DE731072C

DE731072C - Process for the preparation of carboxylic acids of the cyclopentanoperhydrophenanthrene series

Info

Publication number: DE731072C
Application number: DESCH113254D
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Dannenbaum
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1937-07-08
Filing date: 1937-07-08
Publication date: 1943-02-06

Description

Verfahren zur Darstellung von Carbonsäuren der Cyclopentanoperhydrophenanthrenreihe Die vorliegende Erfindung betrifft die Einführung von Carboxylgruppen in Derivate des Cyclopentanopolyhydrophenanthrens. Wie gefunden wurde, kann diese Reaktion dadurch vollzogen werden, daB halogenhaltige Stoffe der genannten Reihe, z. B. der Sterine und Gallensäuren oder der Sexualhormonklasse, in metallorganische Verbindungen mittels Alkalimetalle, wie z. B. Lithium, übergeführt werden, die in an sich bekannter Reaktion durch Einwirkung von Kohlensäurederivaten in Carbonsäuren übergehen. Das Ausgangsmaterial kann auf die verschiedenste Art, z. B. durch Halogenierung von Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihen mit P Cls u. dgl., gewonnen werden, wie dies in Helvetica Chimica. Acta, Bd. 18, S. 998 bis 1003, beschrieben ist.Process for the preparation of carboxylic acids of the cyclopentanoperhydrophenanthrene series The present invention relates to the introduction of carboxyl groups into derivatives of cyclopentanopolyhydrophenanthrene. As has been found, this reaction can be carried out in that halogen-containing substances of the series mentioned, e.g. B. the sterols and bile acids or the sex hormone class, in organometallic compounds by means of alkali metals, such as. B. lithium, are transferred, which are converted into carboxylic acids in a known reaction by the action of carbonic acid derivatives. The starting material can be in a variety of ways, e.g. B. by halogenation of Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihen with P Cls and the like., Can be obtained, as in Helvetica Chimica. Acta, Vol. 18, p is described 998-1003.

Es empfiehlt sich, im Ringsystem an anderen Stellen als an-derjenigen der einzuführenden Carboxylgruppe vorhandene Hydroxylgruppen durch Überführung in die Ester oder Äther zu sperren.It is advisable to use other places in the ring system than those hydroxyl groups present in the carboxyl group to be introduced by conversion into to lock the esters or ethers.

Für die Überführung in die metallorganischen Verbindungen eignen sich die Alkalimetalle und von diesen insbesondere L ithium, die in üblicher Weise in indifferenten Lösungsmitteln auf die genannten Verbindungen zur Einwirkung gebracht werden.For the conversion into the organometallic compounds are suitable the alkali metals and of these in particular lithium, which are commonly used in Brought indifferent solvents on the compounds mentioned to act will.

Die Einführung der Carboxylgruppe erfolgt in bekannter Weise durch Einwirkung von Kohlendioxyd, Orthokohlensäureestern, Kohlensäureestern u. dgl., wie es beispielsweise in Houben-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, 1923, Bd. 3, S. 674 ff., beschrieben ist. Die Reaktion sei durch folgendes Formelschema, das die Darstellung der 3-Oxy-45-ätiocholen-17-carbonsäure aus 3-Acetoxy-17-chlor-A5-ätiocholen schildert, näher erläutert: Beispiel i 39 Cholesterylchlorid werden mit 5o ccm absolutem Äther, 3 g Lithium und io ccm trockenem Äthylcarbonat über Nacht in der Kälte geschüttelt; dann wird die Reaktion unterbrochen, zersetzt, kräftig schwefelsauer gemacht und erschöpfend ausgeäthert. Der gründlich mit Wasser gewaschene Äther wird abgedampft und der Abdampfrückstand nun mit einer Lösung von 5 g Ätzkali in ioo ccm Methylalkohol i Stunde unter Rückflur gekocht. Hierauf wird mit Eisessig schwach angesäuert, im Vakuum stark eingeengt, dann ausgeäthert und der mit Wasser gewaschene Äther erschöpfend mit kleinen Portionen wäßriger z n-Kalilauge ausgezogen. Aus dem Äther lärt sich durch chromatographische Adsorptionsanalyse noch schön kristallisiertes Ausgangsmaterial (1,5 g) gewinnen, während sich aus der Lauge durch Ansäuern und Ausäthern 1,3 g eines Gemisches der beiden am C3 epimeren Cholesterincarbonsäuren gewinnen lärt, das unscharf bei 15o bis 16o° und 21o bis 22o° schmilzt; es bildet ein unlösliches Ba-Salz und rötet feuchtes Lackmuspapier leicht. Der Umsatz kann bei längerer Versuchsdauer und unter entsprechenden Bedingungen quantitativ gestaltet werden. Beispiel: :3g Cholesterylchlorid werden mit 5o ccm absolutem Äther und io ccm Diäthylcarbonat versetzt und mit Raschigringen aus Glas und einigen Natriumwürfeln lebhaft geschüttelt. Schon nach 4 Stunden ist aus dem Cholestery 1-chlorid eine beträchtliche Halogenablösung ana1@tisch festzustellen. Der Versuch wird dann abgebrochen, die ätherische Suspension zersetzt, mit verdünnter H2 S 04 und danach mit Wasser gewaschen und über \ atriumsulfat getrocknet. Der schön kristallisierende Rückstand, der nach Verdampfen erhalten wird, wird durch Erwärmen iin Vakuum möglichst von restlichem Kohlensäureester befreit und danach durch einstündiges Erhitzen mit 5°/oiger methanolischer Kalilauge verseift. Das Verseifungsprodukt wird in Äther aufgenommen und die gebildeten Säuren durch Ausschütteln mit Lauge abgetrennt, aus der 3o erhaltenen Lösung durch Ansäuern und Ausäthern isoliert und durch Abdampfen des gereinigten Ätherextraktes gewonnen. Sie stellen eine schön kristallisierende, in Aceton schwer lösliche Substanz dar. Die Ausbeute beträgt etwa Zoo mg; diese kann jedoch bei Verlängerung der Reaktionsdauer beträchtlich gesteigert werden. Beispiel 3 2001119 3-Chlor-i7-acetoxy-A,5-androsten (gewonnen aus Dehydroandrosteron durch Ersatz des 3ständigen OH durch Cl mittels P C15 und katalytische Reduktion der Uständigen CO-Gruppe mit Raney-Nickel und Wasserstoff zu CH-OH, gefolgt von einer Acetylierung der neuen OH-Gruppe an Cl,) werden in einer Schüttelente mit io Lithiumwürfeln von Erbsengröße, 5o ccm absolutem Äther und 30 gläsernen Raschigringen 2o Stunden geschüttelt. Nach Zersetzung mit Methanol und feuchtem Äther und quantitativer Trennung in wasser- und ätherlösliche Anteile wurde in der wäßrigen Phase das neu gebildete ionogene Cl bestimmt und eine quantitative Ablösung des zuvor organisch gebundenen Cl gefunden (gegeben 20,z mg, gefunden 24 mg). Die ätherlöslichen Anteile wurden durch alkalische Verseifung in Säuren und Neutralteile und diese mit Äther und Lauge getrennt. Die durch Ansäuern und erneutes Ausäthern gewonnenen Säuren (2I8 mg) wurden mit Diazomethan in ihre Ester und diese durch Behandeln mit Pyridinessigsäureanhydrid in ihre a7-Acetate verwandelt. Ausbeute 222 mg. Durch chromatographische Aufteilung an Aluminiumoxyd werden hieraus neben 45,8 ä eines gelben, zunächst nicht kristallisierenden Öles und 62 mg brauner Farbstoffe go mg eines fast farblosen, von schön ausgebildeten Kristallen durchsetzten Öles gewonnen, das mit 5 mg pro Dosis eine nebennierenlose Katze am Leben erhält und als der Methylester des 3-Carboxy-i 7-acetoxy-d,- androstens anzusprechen ist.The carboxyl group is introduced in a known manner by the action of carbon dioxide, orthocarbonic acid esters, carbonic acid esters and the like, as described, for example, in Houben-Weyl, The Methods of Organic Chemistry, 1923, Vol. 3, p. 674 ff. The reaction is explained in more detail by the following equation, which describes the representation of 3-oxy-45-etiocholene-17-carboxylic acid from 3-acetoxy-17-chloro-A5-etiocholes: EXAMPLE i 39 cholesteryl chloride are shaken overnight in the cold with 50 cc of absolute ether, 3 g of lithium and 10 cc of dry ethyl carbonate; then the reaction is interrupted, decomposed, made strong sulfuric acid and exhaustively etherified. The ether, which has been thoroughly washed with water, is evaporated and the evaporation residue is now refluxed for one hour with a solution of 5 g of caustic potash in 100 cc of methyl alcohol. It is then weakly acidified with glacial acetic acid, strongly concentrated in vacuo, then extracted with ether, and the ether washed with water is exhaustively extracted with small portions of aqueous ZN potassium hydroxide solution. From the ether it is possible to obtain nicely crystallized starting material (1.5 g) by means of chromatographic adsorption analysis, while 1.3 g of a mixture of the two cholesterol carboxylic acids epimeric at C3 can be obtained from the lye by acidification and etherification, which is fuzzy at 15o to 16o ° and 21o to 22o ° melts; it forms an insoluble Ba salt and easily reddens damp litmus paper. The conversion can be made quantitative with a longer test duration and under appropriate conditions. Example: 3 g of cholesteryl chloride are mixed with 50 cc of absolute ether and 10 cc of diethyl carbonate and vigorously shaken with glass Raschig rings and a few sodium cubes. After only 4 hours, a considerable amount of halogen detachment from the cholestery 1-chloride can be determined analytically. The experiment is then terminated, the ethereal suspension decomposes, washed with dilute H2S04 and then with water and dried over atrium sulfate. The residue, which crystallizes nicely and is obtained after evaporation, is freed from residual carbonic acid ester as far as possible by heating in vacuo and then saponified by heating for one hour with 5% methanolic potassium hydroxide solution. The saponification product is taken up in ether and the acids formed are separated off by shaking with lye, isolated from the solution obtained by acidification and etherification and obtained by evaporating the purified ether extract. They are a nicely crystallizing substance that is sparingly soluble in acetone. The yield is about zoo mg; however, this can be increased considerably if the reaction time is extended. Example 3 2001119 3-chloro-17-acetoxy-A, 5-androstene (obtained from dehydroandrosterone by replacing the 3-position OH with Cl using P C15 and catalytic reduction of the residual CO group with Raney nickel and hydrogen to give CH-OH, followed of acetylation of the new OH group at Cl,) are shaken in a shaking duck with 10 lithium cubes the size of a pea, 50 cc of absolute ether and 30 glass Raschig rings for 20 hours. After decomposition with methanol and moist ether and quantitative separation into water- and ether-soluble components, the newly formed ionic Cl was determined in the aqueous phase and a quantitative detachment of the previously organically bound Cl was found (given 20, z mg, found 24 mg). The ether-soluble parts were separated into acids and neutral parts by alkaline saponification and these were separated with ether and lye. The acids (218 mg) obtained by acidification and renewed etherification were converted into their esters with diazomethane and these into their α7-acetates by treatment with pyridine acetic anhydride. Yield 222 mg. Chromatographic division of aluminum oxide yields 45.8 Å of a yellow, initially non-crystallizing oil and 62 mg of brown coloring matter, plus mg of an almost colorless oil interspersed with beautifully formed crystals, which, with 5 mg per dose, keeps an adrenal-free cat alive and as the methyl ester of 3-carboxy-i 7-acetoxy-d, - androstens is to be addressed.

In gleicher Weise läßt sich auch das aus dem 3-Chlor-i7-acetoxy-d,- androsten durch katalytische Hydrierung mit Palladinmcalciumcarbonatkatalysator in Methanol gewonnene gesättigte 3=Chlor-i7-acetoxyandrostan in ähnlicher Ausbeute zum 3-Carbomethoxy-i7-acetoxyandrostan umsetzen. Beispiel 4 2 g Cholesterylchloridwerden in 5o ccm absolutem Äther mit mehreren etwa erbsengroßen Stücken Kaliummetall in einer Kohlensäureatmosphäre unter Schütteln zum Umsatz gebracht. Nach etwa i5stündiger Reaktionsdauer ist der größte Teil des Cholesterylchlorides verbraucht; der Inhalt des Reaktionsgefäßes wird in bekannter Weise zersetzt und die Reaktionsprodukte in neutrale und saure Bestandteile zerlegt. Die entstandenen Carbonsäuren, die sehr schwer lösliche Alkalisalze bilden, lassen sich gut aus Aceton umkristallisieren und zeigen einen oberhalb 220- liegenden Schmelzpunkt. Die Ausbeute an Säuren beträgt ietwa 2 i o mg Rohprodukt.In the same way, the 3-chloro-i7-acetoxy-d, - and rust by catalytic hydrogenation with palladium calcium carbonate catalyst saturated 3 = chloro-i7-acetoxyandrostane obtained in methanol in similar yield convert to 3-carbomethoxy-i7-acetoxyandrostane. Example 4 Become 2 g of cholesteryl chloride in 50 cc of absolute ether with several pea-sized pieces of potassium metal in brought a carbonic acid atmosphere to conversion with shaking. After about 15 hours Reaction time is most of the cholesteryl chloride consumed; the content of the reaction vessel is decomposed in a known manner and the reaction products broken down into neutral and acidic components. The resulting carboxylic acids that very Form poorly soluble alkali salts, can easily be recrystallized from acetone and show a melting point above 220. The acid yield is about 2 10 mg of crude product.

Beispiel 5 2 g Cholesterylchlorid werden, wie im Beispiel 4 beschrieben, jedoch in 5o ccm absolutem Benzol, mit Kaliummetall und Kohlensäure zur Umsetzung gebracht; nach 7stündiger Einwirkungsdauer ist etwa ein Drittel des Cholesterylchlorids verbraucht. Die Ausbeute an Säure beträgt etwa 8o mg. Beispiel 6 25 ccm trockenes Diisoamylcarbonat werden in einer Schüttelente unter absolutem Ausschluß jeder Feuchtigkeit mit 8 bis io erbsengroßen Natriumstückchen und etwa 6o gläsernen Raschigringen zusammengebracht und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Nach einiger Zeit, wenn die Ente mit blitzendiem Natriumstaub gefüllt ist und wenn sich an den größeren Stückchen keine oder nur eine sehr geringe Wasserstoffentwicklung zeigt (Folge einer Nebenreaktion), trägt man 440 mg scharf getrocknetes 3-Acetoxy-ds-i7-chlorandrosten ein, erneuert die Stickstoffüllung und schüttelt die Ente 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Der Inhalt verfärbt sich rasch gelblich. Nach Ablauf der Zeit wird die Lösung samt dem feinen Staub abdekantiert, die Ente mit Äther ausgespült und nach Entfernung der groben Na-Teilchen die Lösung unter Kühlung mit wenig Alkohol zersetzt. Dann wird reichlich Äther zugefügt, mit Wasser, verdünnter Säure und Wasser gewaschen und dann erst der Äther abdestilliert und anschließend im -Vakuum mit Wasserdampf auch das restliche Amylcarbonat möglichst vollständig abgeblasen. Der nicht flüchtige Rückstand wird dann mit i ao%iger methanolischer K O H 4 Stunden in einer N2 Atmosphäre verseift (Rückflußkochung) und dann in der üblichen Weise durch Neutralisieren, Abdestillieren der Hauptmenge des Lösungsmittels, Verdünnen, Ansäuern und Ausäthern die gebildete i7-Carbonsäure isoliert, die beim Abdampfen des gereinigten Ätherauszuges als weißes Kristallisat neben etwas Öl in einer Ausbeute von; 78,8 mg (= etwa 30 0% der Theorie) hinterbleibt.Example 5 2 g of cholesteryl chloride are, as described in Example 4, but in 50 ccm of absolute benzene, with potassium metal and carbonic acid for conversion brought; after 7 hours of exposure there is about one third of the cholesteryl chloride consumed. The acid yield is about 80 mg. Example 6 25 cc dry Diisoamyl carbonate are shaken in a shaking duck with absolute exclusion of any moisture brought together with 8 to 10 pea-sized pieces of sodium and about 60 glass Raschig rings and shaken in a dry nitrogen atmosphere. After a while, though the duck is filled with flashing sodium dust and when it comes to the larger ones Shows little or no hydrogen evolution (consequence of a Side reaction), you carry 440 mg of sharply dried 3-acetoxy-ds-i7-chlorandrostene on, renews the nitrogen filling and shakes the duck for 2 hours at room temperature. The contents quickly turn yellow. After the time has elapsed, the solution becomes complete decanted from the fine dust, rinsed the duck with ether and removed the coarse Na particles decompose the solution while cooling with a little alcohol. then plenty of ether is added, washed with water, dilute acid and water and only then the ether is distilled off and then in a vacuum with steam also blown off the remaining amyl carbonate as completely as possible. The non-volatile one The residue is then treated with 10% strength methanolic K O H for 4 hours in an N2 atmosphere saponified (reflux) and then in the usual way by neutralizing, Distilling off most of the solvent, diluting, acidifying and etherifying the i7-carboxylic acid formed is isolated, which is removed when the purified ether extract is evaporated as white crystals in addition to some oil in a yield of; 78.8 mg (= about 30 0% of theory) remains behind.

Man hat bereits vorgeschlagen, 3-Carboxy-45-cholestem durch Einwirkung von Kohlendioxyd auf Cholesterylmagnesiumchlorid herzustellen, doch muß die Gewinnung außerordentlich schwierig sein und besondere Maßnahmen erforderlich machen, da unter bekannten Bedingungen die erwähnte Säure nicht erhalten werden konnte, wie sich durch nachstehende Versuche ergeben hat. Vergleichsversuche Bildung einer metallorganischen Verbindung aus Cholesterylhalogenid und Magnesium bzw. Lithium bei Raumtemperatur: In zwei gläsernen Schüttelenten, von deren -eine jede mit 25 g Raschigringen gefüllt und mit 25 ccm Äther (absolut) und i g Sterinhalogenid beschickt ist, werden bei Raumtemperatur, also ohne jedes zusätzliche Erhitzen, je 1,3 g der zu prüfenden Metalle geschüttelt. Geprüft werden Magnesium (Grignardspäne, unter absolutem Benzol im Mörser blank gerieben und im Vakuum getrocknet) und Lithium (in rechteckige, etwa erbsengroße Würfel geschnitten). Es wurde ferner kein besonderes Aktivierungsmittel (Jod, Aluminiumchlorid) verwendet, da das Schütteln mit Füllkörpern stets für eine frische Metalloberfläche während der ganzen Reaktion sorgt und da dadurch die spätere Titration gestört werden würde. Das Schütteln dauerte je 3 Stunden; sowohl Lithium wie Magnesium lieferten in dieser Zeit blanken Metallstaub und blanke Metallstücke; die Vorbedingungen für einen Umsatz waren demnach in beiden Fällen gleich günstig. Als Maßstab für die Reaktionsfähigkeit des Metalls und für das Fortschreiten der Reaktion wurde diejenige Menge ionogenen wasserlöslichen Halogens betrachtet, die nach quantitativ geleiteter Zersetzung der Ansätze nach V o 1 1i a r d mit Silbernitrat/Ammonrhodanid titriert werden konnte. Ergebnis: Bei Verwendung von reinstem Cholesterylbromid (F. - 96°) löste Lithium von 177,8m9 organisch gebundenem Brorn (entsprechend i gCholesterylbromid) 17.I,oing = 97,9 % ab.It has already been proposed to produce 3-carboxy-45-cholestem by the action of carbon dioxide on cholesteryl magnesium chloride, but the recovery must be extremely difficult and require special measures, since the acid mentioned could not be obtained under known conditions, as demonstrated by the following experiments has revealed. Comparative experiments Formation of an organometallic compound from cholesteryl halide and magnesium or lithium at room temperature: In two glass shaking ducks, each of which is filled with 25 g of Raschig rings and charged with 25 cc of ether (absolute) and ig sterol halide, are placed at room temperature, i.e. without each additional heating, each 1.3 g of the metals to be tested shaken. Magnesium (Grignard shavings, rubbed bare in a mortar under absolute benzene and dried in a vacuum) and lithium (cut into rectangular, pea-sized cubes) are tested. Furthermore, no special activating agent (iodine, aluminum chloride) was used, since shaking with packing always ensures a fresh metal surface during the entire reaction and since this would interfere with the subsequent titration. The shaking lasted 3 hours each; Both lithium and magnesium produced bare metal dust and bare metal pieces during this period; the preconditions for conversion were therefore equally favorable in both cases. The measure of the reactivity of the metal and the progress of the reaction was considered to be the amount of ionic, water-soluble halogen that could be titrated with silver nitrate / ammonium rhodanide after quantitatively controlled decomposition of the batches according to V o 11i ard. Result: When using the purest cholesteryl bromide (F. - 96 °), lithium from 177.8m9 of organically bound bromide (corresponding to 1 g of cholesteryl bromide) replaced 17.I, oing = 97.9 % .

Unter gleichen Bedingungen war im Parallelversuch mit Magnesium auch nicht die Spur einer Halogenablösung zu erkennen.A parallel experiment with magnesium also took place under the same conditions no trace of halogen detachment to be seen.

Unter gleichen Bedingungen löste Lithium aus i g Cholesterylchlorid 85,6 ing Chlor = 97,6 % der Theorie ab (S7,5 mg = 100 °/o).Under the same conditions, lithium dissolved from ig cholesteryl chloride 85.6 mg chlorine = 97.6% of theory (S7.5 mg = 100%).

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of carboxylic acids of the Cyclopentanopolyhydrophenanthrene series, characterized in that halogen derivatives of the sterol, bile acids and sex hormone classes in alkali metal organic compounds transferred and this by the action of carbonic acid or carbonic acid derivatives in converts in a manner known per se into carboxylic acids or their derivatives, the the latter into the free carboxylic acids by treatment with alkalis and / or acids be transformed. -z. Method according to claim i, characterized in that as Starting substance 3-acyloxy-i7-halogen-A5-etiocholen is used. 3. Procedure according to claims i and 2, characterized in that lithium is used to form the organometallic compound used.