DE69906009T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyliden-4-Bromacetessigsäureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyliden-4-BromacetessigsäureesternInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureesters, der als Zwischenprodukt von Arzneimitteln, insbesondere als Zwischenprodukt eines Seitenkettenteils von Antibiotika, die im japanischen Patent Nr. 2618119 offenbart sind, verwendbar ist.
- Im japanischen Patent Nr. 2618119 ist ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureesters offenbart, wobei in diesem Verfahren Methyl-2-propyliden-4- chloracetoacetat einer Halogenaustauschreaktion mit Natriumbromid unterzogen wird, wobei das Methyl-2-propyliden- 4-chloracetoacetat durch Kondensation von Methyl-4- chloracetoacetat und Propionaldehyd unter Verwendung von Piperidin und Essigsäure als Katalysatoren erhalten wurde.
- Dieses Verfahren ist jedoch insofern nicht immer zufriedenstellend, als es eine Halogenaustauschreaktion erfordert, wobei die Umwandlungsrate nicht zufriedenstellend ist und teures Methyl-4-chloracetoacetat erforderlich ist. Daher werden neue Herstellungsverfahren gewünscht.
- Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Bildung des gewünschten 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureesters unter Verwendung von 4-Bromacetoessigsäureester als Ausgangsmaterial, das ohne weiteres von einem Acetoessigsäureester in guter Ausbeute in großtechnischem Maßstab abgeleitet werden kann.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von: einem Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkylidenbromacetoessigsäureesters der Formel (3):
- worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für eine Niederalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen, durch Umsetzen von einem 4-Brom-acetoessigsäureester der Formel (1):
- worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Aldehyd der Formel (2):
- R²CHO (2)
- worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösemittel in Gegenwart eines Amins und einer Carbonsäure.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete 4-Bromacetoessigsäureester der Formel (1) kann ohne weiteres hergestellt werden, indem Acetoessigsäureester der Formel (4):
- worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Brom in Gegenwart eines organischen Lösemittels gemäß dem Verfahren, das in J. Org. Chem., 12, 342 (1947), Helvetica Chemica Acta, 66, 1475 (1983) offenbart ist, umgesetzt wird.
- Obwohl der nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte 4-Bromacetoessigsäureester als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung nach einer Reinigung durch Destillation verwendet werden kann, kann ein konzentriertes Reaktionsgemisch, das nach einem teilweisen oder vollständigen Abdampfen des Lösemittels aus dem Reaktionsgemisch erhalten wurde, so wie es ist, ohne Reinigung verwendet werden.
- Beispiele für die Niederalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen für R¹ im 4-Bromacetoessigsäureester der Formel (1) umfassen eine Methylgruppe, eine Ethygruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe und eine n-Pentylgruppe.
- Spezielle Beispiele für den 4-Bromacetoessigsäureester der Formel (1) umfassen Methyl-4-bromacetoacetat, Ethyl-4- bromacetoacetat, n-Propyl-4-bromacetoacetat, Isopropyl-4- bromacetoacetat, n-Butyl-4-bromacetoacetat, tert-Butyl-4- bromacetoacetat und n-Pentyl-4-bromacetoacetat. Beispiele für die Niederalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen für R² im Aldehyd der Formel (2) in der vorliegenden Erfindung umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n- Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe und eine n-Pentylgruppe.
- Spezielle Beispiele für den Aldehyd der Formel (2) umfassen Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Valeraldehyd, Trimethylacetaldehyd und Hexanal.
- Die zu verwendende Menge des Aldehyds der Formel (2) beträgt üblicherweise 1-10 mol, vorzugsweise 1,2-5 mol pro mol des 4-Bromacetoessigsäureesters der Formel (1).
- Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird in Gegenwart eines Amins und einer Carbonsäure als Katalysatoren durchgeführt. Spezielle Beispiele für das Amin umfassen:
- primäre Amine, beispielsweise Ammoniak, ein (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylamin (beispielsweise Methylamin, Ethylamin und n-Propylamin),
- sekundäre Amine beispielsweise ein Di(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkylamin, wobei das Alkyl gleich oder unterschiedlich sein kann und beide Alkyle optional mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff oder Stickstoff, unter Bildung eines Rings verbunden sein können (beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin und Morpholin),
- tertiäre Amine, beispielsweise ein Tri(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkylamin, wobei das Alkyl gleich oder unterschiedlich sein kann, (beispielsweise Triethylamin) und ein (C&sub5;-C&sub9;)aromatisches tertiäres Amin (beispielsweise Pyridin) und Gemische derselben. Die sekundären Amine werden zweckmäßigerweise verwendet, bevorzugt ist Piperidin.
- Spezielle Beispiele für die Carbonsäure umfassen eine (C&sub2;-C&sub6;)Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure und Gemische derselben, vorzugsweise wird Essigsäure verwendet.
- In einer bevorzugten Ausführungsform werden Piperidin und Essigsäure als Amin und Carbonsäure verwendet.
- Die zu verwendende Menge des Amins beträgt üblicherweise 0,001-1 mol, vorzugsweise 0,01-0,5 mol pro mol des 4-Bromacetoessigsäureesters der Formel (1).
- Die zu verwendende Menge der Carbonsäure beträgt üblicherweise 0,1-10 mol, vorzugsweise 0,5-5 mol pro mol des Amins.
- Die Reaktion Wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösemittel durchgeführt. Dieses inerte organische Lösemittel ist nicht speziell beschränkt, sofern es nicht die Reaktion nachteilig beeinflusst. Spezielle Beispiele hierfür umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, die Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, 1-Chlorbutan und Chlorbenzol, Ether, wie Diethylether, tert-Butylmethylether und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Methylethylketon und Methylisobutylketon und dergleichen.
- Diese organischen Lösemittel können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren derselben verwendet werden. Die zu verwendende Menge des inerten organischen Lösemittels ist nicht speziell beschränkt und sie beträgt üblicherweise 0,5- 100 Gewichtsteile, vorzugsweise 1-30 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des 4-Bromacetoessigsäureesters der Formel (1).
- Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von -80 bis 30ºC, vorzugsweise im Bereich von -50 bis 0ºC.
- Die Art und Weise der Zufuhr der Ausgangsmaterialien und Katalysatoren zur Reaktion ist von Bedeutung, um Nebenreaktionen, wie Eigenkondensation des Aldehyds der Formel (2), zu kontrollieren und eine gute Ausbeute zu erreichen.
- Die Reaktion kann üblicherweise durch Zugabe des Amine zu einer Lösung des 4-Bromacetoessigsäureesters der Formel (1), des Aldehyds der Formel (2) und der Carbonsäure in einem inerten organischen Lösemittel durchgeführt werden.
- Alternativ kann sie vorzugsweise auf die folgende Weise, die vorteilhafterweise die Kontrolle der Reaktionstemperatur der exothermen Reaktion aus großtechnischer Sicht erleichtert, durchgeführt werden:
- die Reaktion kann durch parallele Zugabe des 4-Bromacetoessigsäureesters der allgemeinen Formel (I) des Aldehyds der Formel (2) und des Amins zu einer Lösung des Carbonsäurekatalysators in dem inerten organischen Lösemittel durchgeführt werden; oder
- die Reaktion wird durch parallele Zugabe des 4-Bromacetoessigsäureesters der Formel (1) des Aldehyds der Formel (2), des Amins und der Carbonsäure zu einem inerten organischen Lösemittel durchgeführt.
- Nach Durchführung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer wässrigen sauren Lösung, Wasser und dergleichen gewaschen, und das Lösemittel wird eingeengt, wobei der gewünschte 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester der Formel (3) erhalten wird. Die Lösung des 2-Alkyliden-4- bromacetoessig-säureesters der Formel (3) wird nach dem Waschen vorzugsweise so wie sie ist verwendet.
- Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ein 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester, der als Zwischenprodukt von Arzneimitteln und dergleichen verwendbar ist, in guter Ausbeute und aus großtechnischer Sicht in vorteilhafter Weise hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung im Detail, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht hierauf beschränkt.
- In 679 g Dichlormethan wurden 116 g Methylacetoacetat gelöst und auf -5ºC gekühlt. Zu diesem Gemisch wurden tropfenweise 160 g Brom bei 0-5ºC während eines Zeitraums von 1 h gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei dieser Temperatur gehalten, anschließend auf 20ºC erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach einstündigem Einblasen von Luft in das Reaktionsgemisch ergab das Einengen des Gemischs unter Vakuum 212 g eines öligen Rückstands. Die Destillation dieses öligen Rückstands unter vermindertem Druck ergab 54,5 g Methyl-4- bromacetoacetat mit einer Reinheit von 95,6%.
- In 2613 g 1-Chlorbutan wurden 523 g Methylacetoacetat gelöst und auf 0ºC gekühlt. Zu diesem Gemisch würden tropfenweise 719 g Brom bei 5 ± 5ºC während eines Zeitraums von 1 h gegeben und das Gemisch wurde 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1161 g einer 10%-igen Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Auftrennen des Gemischs in eine wässrige und eine organische Schicht ergab das Einengen der organischen Schicht unter Vakuum bei einer Temperatur von 40ºC oder weniger 782,9 g rohes Methyl-4-bromacetoacetat. Die gaschromatographische Analyse ergab, daß der Gehalt von Methyl-4-bromacetoacetat im rohen Produkt 72% (564 g, 64% Ausbeute) betrug.
- In 34 g Dichlormethan wurden 5,0 g (Reingewicht: 4,78 g) Methyl-4-bromacetoacetat, das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, 2,23 g Propionaldehyd und 0,15 g Essigsäure gelöst und auf -30ºC gekühlt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Mischlösung von 0,26 g Piperidin und 1,18 g Dichlormethan bei -27ºC ± 2ºC während eines Zeitraums von 30 min gegeben. Nach dem Beibehalten dieser Temperatur während 3,5 h wurden 15 g von 0,7%iger wässriger Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde auf 3ºC erwärmt. Das Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit 15 g einer 1%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 g Wasser in dieser Reihenfolge bei 0-5ºC gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 15ºC oder darunter eingeengt, wobei 8,57 g einer konzentrierten Lösung von Methyl-2-propyliden-4- bromacetoacetat erhalten wurden. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatographie ergab, daß die konzentrierte Lösung 5,31 g Methyl-2-propyliden-4- bromacetoacetat enthielt (92,0% Ausbeute, E/Z-Verhältnis = 49/51).
- Eine Mischlösung von 39,9 g Methylisobutylketon und 2,61 g Essigsäure wurde auf -27ºC gekühlt, und zu dieser Lösung wurden parallel 38,1 g (Reingewicht: 27,43 g) des rohen Methyl-4-bromacetoacetats, das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, 25,44 g Propionaldehyd und eine Lösung, die durch Auflösen von 2,30 g Piperidin in 2,63 g Methylisobutylketon erhalten wurde, tropfenweise bei -27 ± 2ºC während eines Zeitraums von 6 h zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 h bei dieser Temperatur gehalten und danach wurde das Gemisch mit 68,85 g von 1,4%iger wässriger Salzsäure und 85,13 g Methylisobutylketon versetzt. Das entstandene Gemisch wurde auf 3ºC erwärmt und in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatographie der organischen Schicht ergab, daß diese Schicht 29,56 g Methyl-2-propyliden- 4-bromacetoacetat enthielt (89,4% Ausbeute, E/Z-Verhältnis = 54/46).
- Zunächst wurden 39,9 g Methylisobutylketon auf -27ºC gekühlt und zu diesem wurden parallel 38,1 g (Reingewicht: 27,43 g) des rohen Methyl-4-bromacetoacetats, das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, 25,44 g Propionaldehyd, eine Lösung, die durch Auflösen von 2,30 g Piperidin in 2,63 g Methylisobutylketon erhalten wurde, und 2,61 g Essigsäure tropfenweise bei -27ºC ± 2ºC während eines Zeitraums von 6 h gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 h bei dieser Temperatur gehalten und danach wurden 68,85 g von 1,4%iger wässriger Salzsäure und 85,13 g Methylisobutylketon zu dem Gemisch gegeben. Die Temperatur des entstandenen Gemischs wurde auf 3ºC erhöht und das Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatographie der organischen Schicht ergab, daß diese Schicht 29,56 g Methyl-2-propyliden- 4-bromacetoacetat (88,2% Ausbeute, E/Z-Verhältnis = 53/47) enthielt.
- 22,7 kg Methylacetoacetat wurden in 113,3 kg 1-Chlorbutan gelöst und auf 0ºC gekühlt. Zu diesem Gemisch wurden tropfenweise 31,4 kg Brom bei 5ºC während 2 h gegeben und das Gemisch wurde danach 8 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC gekühlt und tropfenweise mit 22,7 kg Wasser bei einer Temperatur von 10ºC oder geringer innerhalb von 2 h versetzt, danach gewaschen und getrennt, wobei eine organische Schicht erhalten wurde. Die erhaltenen organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40ºC oder geringer eingeengt, wobei 42,0 kg rohes Methyl-4-bromacetoacetat erhalten wurden. Die gaschromatographische Analyse ergab, daß der Gehalt an Methyl-4- bromacetoacetat in dem rohen Produkt 65,3% (27,4 kg, 72% Ausbeute) betrug, wobei der Gehalt an 1-Chlorbutan 19,7% betrug.
- 38,0 kg rohes Methyl-4-bromacetoacetat, das im Herstellungsbeispiel 3 erhalten wurde, das 24,8 kg der Verbindung enthielt, 16,5 kg Propionaldehyd und 1,22 kg Piperidin wurden gleichzeitig tropfenweise bei -24 ± 3ºC während 9 h zu einer auf -27ºC vorgekühlten Mischlösung von 28,6 kg 1-Chlorbutan und 2,55 kg Essigsäure gegeben und die entstandene Lösung wurde 3 h bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 36,1 kg von 1,4%iger Salzsäure versetzt und getrennt. 78,8 kg der erhaltenen organischen Schicht wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie analysiert, die einen Gehalt an Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat von 25,9 kg (86,6% Ausbeute, E/Z-Verhältnis = 55/45) ergab.
- In 16,98 g Methylisobutylketon wurden 12,04 g Methyl-4- chloracetoacetat, 6,79 g Propionaldehyd und 0,48 g Essigsäure gelöst und das Gemisch wurde auf -30ºC gekühlt. Zu der entstandenen Lösung wurde tropfenweise eine Mischlösung von 0,41 g Piperidin und 0,54 g Methylisobutylketon mit -27 ± 2 C während eines Zeitraums von 30 min gegeben. Nach dem Beibehalten dieser Temperatur während 3 h wurden 48 g von 0,35%iger wässriger Salzsäure zu der entstandenen Lösung gegeben und diese auf 3ºC erwärmt, und das Gemisch wurde danach in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit 48 g einer 1%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 48 g Wasser in dieser Reihenfolge bei 0-5ºC gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 15ºC oder darunter eingeengt, wobei 31,17 g einer konzentrierten Lösung von Methyl-2-propyliden-4- chloracetoacetat erhalten wurden. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatographie ergab, daß die konzentrierte Lösung 12,44 g Methyl-2-propyliden-4- chloracetoacetat (81,6% Ausbeute, E/Z-Verhältnis = 46/54) enthielt.
- In 10,23 g N,N-Dimethylformamid wurden 11,45 g der konzentrierten Lösung (Reingewicht von Methyl-2-propyliden-4- chloracetoacetat: 4,57 g) gelöst und auf 10ºC gekühlt. Zu diesem Gemisch wurden 6,17 g Natriumbromid gegeben und danach wurde auf 22ºC erwärmt und 2 h bei 22 ± 2ºC kräftig gerührt. Die entstandene Reaktionslösung wurde auf 5ºC gekühlt und mit 20 g Wasser gewaschen und anschließend in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatographie der organischen Schicht ergab, daß diese Schicht 4,66 g Methyl-2-propyliden-4- bromacetoacetat (82,6% Ausbeute, E/Z-Verhältnis = 52/48) enthielt und 9,7% des Ausgangsmaterials Methyl-2-propyliden- 4-chloracetoacetat verblieben waren.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyliden-4-
bromacetoessigsäureesters der Formel (3):
worin R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils für eine
Niederalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen,
durch Umsetzen von einem 4-Bromacetoessigsäureester der
Formel (1):
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem
Aldehyd der Formel (2):
R²CHO (2)
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem
inerten organischen Lösemittel in Gegenwart eines Amins und
einer Carbonsäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der
4-Bromacetoessigsäureester der Formel (1), der Aldehyd der Formel (2) und das
Amin parallel zu einer Lösung des Carbonsäurekatalysators in
dem inerten organischen Lösemittel gegeben werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der
4-Bromacetoessigsäureester der Formel (1), der Aldehyd der Formel (2), das
Amin und die Carbonsäure parallel zu dem inerten organischen
Lösemittel gegeben werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Di(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkylamin,
wobei das Alkyl gleich oder unterschiedlich sein kann und
beide Alkylreste optional mit einem Heteroatom unter Bildung
eines Rings verbunden sein können, und eine
(C&sub2;-C&sub6;)Carbonsäure als das Amin und die Carbonsäure verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das sekundäre Amin
Piperidin ist und die Carbonsäure Essigsäure ist.
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