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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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A. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Abbilden
von Körpergewebe mittels
Autofluoreszenz. Im einzelnen bezieht sich die vorliegende Erfindung
auf eine endoskopische Vorrichtung zum Abbilden und zum Probenehmen von
Körpergewebe
mittels Autofluoreszenz-Techniken.
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B. Beschreibung des Standes
der Technik
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Der
Gebärmutterhalskrebs
beginnt oft als präkanzeröse Läsion des
Gebärmutterhalses
(d.h. des äußeren Endes
der Gebärmutter)
und wird als zervikale intraepitheläre Neoplasie (CIN = Cervical Intraepithelial
Neoplasia) bezeichnet. Die Läsion kann
sich im Lauf der Jahre vertiefen, und wenn sie unbehandelt bleibt,
kann sie zu einem invasiven Krebs werden. Ein PAP-Schmiertest ist
ein derzeit übliches
Verfahren zum Bereitstellen einer Art Rasterung des Gebärmutterhalskrebses.
Der Test umfasst eine Probenahme von Zellen des Gebärmutterhalses und
das Senden der Probe an ein Labor zur Analyse. Testergebnisse benötigen bis
zum Abschluss für
gewöhnlich
zwei bis drei Wochen.
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Falls
die Laboranalyse ermittelt, dass bei einem PAP-Test anormale Zellen
detektiert wurden, wird typischerweise ein Nachfolgetest durchgeführt. Ein
zweiter anormaler PAP-Schmiertest führt oft zu einer kolposkopischen
Untersuchung, bei der die Zervix für gewöhnlich mit einem Stereo-Mikroskop niedriger
Energie untersucht wird. Bei der Kolposkopie wird oft verdächtiges
anormales Gewebe biopsiert und wieder an ein Labor zur Analyse geschickt. Da
Patientinnen oft weitere zwei bis drei Wochen auf diese Ergebnisse
warten müssen,
ergibt sich ein Zeitraum gesteigerter Besorgnis und Angst für die Frauen
und ihre Familien. Oft resultiert der erste und zweite anormale PAP-Schmiertest
in falschen positiven Testergebnissen. Daher wurde bei der Biopsie
einer Gewebeprobe das Probegewebe oft inkorrekt als kanzerös bestimmt,
musste aber nicht entfernt werden. Spektroskopische Autofluoreszenz,
eine minimal-invasive
Prozedur zur Analyse der zervikalen Zytologie, ist eingesetzt worden,
um einige der normalerweise mit PAP-Schmiertests verbundenen Probleme
zu mindern.
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Spektroskopische
Verfahren zur Unterscheidung einer zervikalen Neoplasie von einem
normalen Gebärmutterhalsgewebe
in-vivo können
angewandt werden, um anormale Zellen außerhalb des Gebärmutterhalses
zu erfassen. Typischerweise hat ein Fluoreszenz-Spektroskop Optikfasern
am Ende einer kleinen Sonde, welche Bereiche des Gebärmutterhalses
beleuchten. Verdächtiges
Gewebe wird ultraviolettem Licht und sichtbarem Laser- oder Lampenlicht
ausgesetzt und bewirkt ein Fluoreszieren von im Gewebe natürlich vorkommenden
Substanzen. Die spezifische Wellenlänge oder die Signatur des von dem
zervikalen Gewebe absorbierten und emittierten Lichts wird analysiert.
Die Fluoreszenzspektren werden dann gemessen und anschließend bei
verschiedenen Intensitäten
und Wellenlängen
verglichen, da anormales oder kanzeröses Gewebe durchgehend unterschiedliche
Ergebnisse zu normalem oder nicht-kanzerösem Gewebe anzeigt. Typischerweise analysiert
ein Computeralgorithmus das Fluoreszenzspektrum und beurteilt den
Grad der Zellanormalität.
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Im
allgemeinen gibt es zwei Typen von Fluoreszenz-Messtechniken: die erste ist eine Emissions-Spektroskopie
und die zweite eine Anregungs-Spektroskopie. Bei der Emissions-Spektroskopie wird
das anregende Licht auf einer festen Wellenlänge gehalten und die Intensität der emittierten Fluoreszenz
wird als Funktion der emittierten Wellenlänge gemessen. Bei der Anregungs-Spektroskopie wird
die Emissionswellenlänge
auf einem festen Wert gehalten, und die Intensität der Fluoreszenz wird als Funktion
der Anregungswellenlänge
gemessen.
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Sowohl
Emissions- als auch Anregungs-Spektrumsmessungen haben ihre Grenzen. Beispielsweise
analysieren beide Arten von Spektralmessungen nur einen einzigen
Parameter, um eine Zellenanormalität zu bestimmen. Die Natur des menschlichen
Gewebes ist jedoch so, dass die Anwendung einer einzigen Methode
eine große
Datenmenge erzeugt, von der der Großteil für die gewünschte Messung irrelevant ist.
Ein Hauptgrund für diese
Situation besteht darin, dass Gewebe eine extensive und breitgestreute
Auswahl an fluoreszenten Spezies enthält. Viele der Spezies sind
in hohen Konzentrationen vorhanden und haben Erregungsbänder, die über den
gesamten ultravioletten und den sichtbaren Spektralbereich verteilt
sind.
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Eine
weitere Einschränkung
besteht darin, dass das Emissionsband eines Fluorophors das Erregungsband
eines anderen Fluorophors überlappen kann,
was konsequenterweise zu einer Energieübertragung zwischen dem Emissions-
und dem Erregungsband führt.
Infolgedessen könnten
Emissionen von einem Fluorphor möglicherweise
ein anderes Fluorophor anregen. Die Nettowirkung ist, dass ein optisches
Anregen einer Gewebeprobe bei fast jeder Wellenlänge im ultravioletten oder
sichtbaren Wellenlängenbereich
eine Gewebe-Autofluoreszenz über einen
breiten Spektralbereich bewirkt. Da diese Emissionen typischerweise
aus Beiträgen
aus einer Vielzahl von Fluorophoren zusammengesetzt sind, macht
die Verwendung eines einzelnen bzw. einzigen analytischen Parameters
das Autofluoreszenzspektrum komplex und in der Auflösung problematisch.
Infolgedessen ist eine klare Unterscheidung zwischen Gewebezuständen oft
schwer zu erreichen.
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Eine
weitere Einschränkung
typischer Fluoreszenz-Messtechniken
besteht darin, dass sie nicht einfach mit einer Vorrichtung oder
einem Verfahren zum Vornehmen einer Biopsie kombiniert werden können. Mit
anderen Worten können,
sobald ein anormaler Gewebebereich erfasst worden ist, Proben von
diesem besonders suspekten Bereich nicht einfach, rasch und genau
entnommen werden. Bei aktuellen, Fluoreszenzmesstechniken einsetzenden Vorrichtungen
bzw. Geräten
muss nach dem Lokalisieren des anormalen Bereichs das Endoskop aus der
Patientin zurückgezogen
werden. Sobald das Endoskop zurückgezogen
ist, kann dann die PAP-Schmierprobe als Blindprobe genommen werden.
Typischerweise besteht keine Korrelation zwischen dem Ort am Gebärmutterhals,
an dem die Probe entnommen wird, und dem Ort, wo das suspekte Gewebe
identifiziert wurde. Das Entnehmen einer Blindprobe ergibt daher
oft Probenahmen aus normalen Bereichen oder vielleicht sogar aus
Bereichen, die vorher nicht untersucht worden sind. Für gewöhnlich wird
die Probe auch durch relativ unpräzise Probegeräte, wie
z.B. Bürsten,
Abschabvorrichtungen oder dergleichen vorgenommen.
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Wenn
die Probe entnommen und aus dem Körper entfernt wurde, wird die
Probe typischerweise auf ein Mikroskop-Plättchen
geschmiert. Dies wird oft von dem den Test durchführenden
Arzt getan. Das Plättchen
wird dann einem entfernten Labor zur zytopathologischen mikroskopischen
Untersuchung übermittelt.
Die zugehörigen
Patientinnendaten, wie z.B. die medizinische Vorgeschichte, der
Tag im Menstruationszyklus, die Familiengeschichte und andere bekannte
Risikofaktoren, müssen
dann zusammen mit dem Plättchen
verschickt werden. Das Sammeln und Zuordnen dieser Patientinnendaten,
die für die
richtige Auswertung einer Probe entscheidend sind, ist ein zeitraubender,
teurer, unwirksamer und arbeitsintensiver Prozess. Das Labor-Verwaltungspersonal,
welches solche Daten sammelt, ist auch für die manuelle Aufzeichnung
der Ergebnisse der PAP-Schmiertests verantwortlich, sowie dafür, dass sichergestellt
wird, dass sowohl das dem Zytotechnologen gelieferte Plättchen als
auch die Unterlagen sich auf die gleiche Patientin beziehen. Mit
zunehmender Komplexität
des Testens, Analysierens, Handhabens und Transportierens der PAP-Schmiertestproben
nimmt die Wahrscheinlichkeit einer falschen positiven Probe, einer
falschen negativen Probe oder einer Verunreinigung der Probe zu.
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Der
typische PAP-Schmiertest hat eine Anzahl weiterer Nachteile. Beispielsweise
wird in fast jedem Fall, bei dem eine Plättchenprobe hergestellt wird,
das Plättchen
an ein Labor gesandt. Keine vorherige Analyse zum Eliminieren möglicher
unnötiger Labortests
wird durchgeführt.
Dies erhöht
die Kosten der Durchführung
eines PAP-Schmiertests, da keine vorherige Ermittlung über die
Möglichkeit
eines normalen Zustands oder des Nicht-Vorhandenseins einer Anormalität stattfindet.
Da außerdem
die Probenahme "blind" vorgenommen wird,
besteht typischerweise keine Sicherheit, ob die verdächtigen
anormalen Zellen in der Tat einer Probe unterzogen worden sind.
Oft wird schließlich
erst nach dem Senden der Probe an die Testeinrichtung und nach einer
Wartezeit von zwei bis drei Wochen entschieden, dass eine weitere
Probe genommen werden muss. Fälle
einer unzulänglichen
Probe- oder Plättchenvorbereitung sind
ebenfalls wegen der zahlreichen menschlichen Kontakte mit jedem
Probeplättchen üblich. Da
darüberhinaus
Probeplättchen
oft an eine entfernte Stelle gesandt werden, besteht ein erhöhtes Risiko,
dass die Probe verlorengeht, zerbricht oder verunreinigt wird. Die
Komplexität
der Bewahrung eines sicheren und sterilen Transportmittels erhöht die Kosten
des Probentransports noch mehr. Außerdem besteht ein psychologischer
Nachteil darin, bis zu zwei Wochen oder länger auf die Testergebnisse
warten zu müssen,
um eine erste Ablesung einer Anormalität entweder zu bestätigen oder
zu entkräften.
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Ein
Beispiel einer Vorrichtung, die Fluoroskopie anwendet, ist in den
Dokumenten
US 4 718 417 und
US 4 905 670 offenbart.
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Abriss der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Vorrichtung zum Abbilden von Gewebe mittels
Autofluoreszenz bereitgestellt mit einem Endoskop mit einen distalen
und einem proximalen Ende, einer Lichtquelle, einer Lichtbehandlungseinheit,
die sich am proximalen Ende des Endoskops befindet, wobei die Lichtbehandlungseinheit
Licht in einem Spektralbereich von der Lichtquelle aufnimmt und
das Licht durch das Endoskop auf das am distalen Ende des Endoskops
befindliche Gewebe richtet, wobei das Licht in dem Gewebe Autofluoreszenz
anregt, einer am distalen Ende des Endoskops befindlichen optischen
Einrichtung, welche die angeregte Autofluoreszenz in einer räumlich aufgelösten Weise
sammelt und sie der Lichtbehandlungseinheit zuleitet, welche das
emittierte Licht von dem reflektierten Licht trennt, und einem Bilddetektor,
der das von der Lichtbehandlungseinheit zugeleitete emittierte Licht
empfängt, wobei
ein Bild entsprechend einer Vielzahl unabhängiger Messungen erzeugt wird,
dadurch gekennzeichnet dass das Endoskop eine Spitze aufweist, die
Spitze eine Position festlegt, die Spitze einen Lichtauslass für von der
Lichtquelle geliefertes Licht sowie einen Positionslokalisierer
zum Liefern von Positionssignalen hinsichtlich der Position der
Spitze aufweist, wobei die optische Einrichtung Fluoreszenzsignale
hinsichtlich der Fluoreszenz des Gewebes nahe der Spitze liefert,
und die Vorrichtung ferner eine Datensammelvorrichtung zum Empfangen
der Positionssignale und Fluoreszenzsignale und zum Liefern von
Information hinsichtlich der Position der Spitze und der Fluoreszenz
des Gewebes umfasst.
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Kurzbeschreibung der Zeichnungen
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Es
zeigen:
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1 eine
schematische Ansicht eines endoskopischen Video-Abbildungssystems,
das eine bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung verkörpert,
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2 eine
schematische Ansicht des in 1 gezeigten
Endoskops,
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3 ein
Ablaufdiagramm eines Dateneingabeblocks zum Erzeugen eines vorbehandelten
Bildes,
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4 ein
Ablaufdiagramm eines Verhältnisblocks
zum Erzeugen eines Verbundverhältnis-Bildes
aus den von dem in 3 gezeigten Ablaufdiagramm erzeugten
Dateneingabeblöcken,
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5 eine
schematische Ansicht einer alternativen Ausführungsform des in 1 gezeigten
Endoskops, und
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6 eine
schematische Ansicht eines endoskopischen Video-Abbildungssystems,
das eine weitere bevorzugte Ausfüh rungsform
der vorliegenden Erfindung verkörpert.
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Detaillierte Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsform
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1 stellt
ein endoskopisches Videosystem 10 dar, das eine bevorzugte
Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung verkörpert.
Das System 10 wird als diagnostisches Werkzeug zum Abbilden von
Gewebe 5 eingesetzt. Vorzugsweise ist das von dem endoskopischen
System 10 untersuchte Gewebe 5 das Gewebe eines
Gebärmutterhalses.
Alternativ ist das endoskopische System 10 ein diagnostisches
Werkzeug, das zum Erzeugen eines Bildes irgendeines Gewebes in vivo
angewandt wird, bei dem der Einsatz minimal-invasiver Prozeduren
von Vorteil ist. Das endoskopische System 10 verwendet
die Autofluoreszenz- und Reflektanz-Eigenschaften von Geweben, um
zwischen normalen und anormalen Geweben zu unterscheiden.
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Das
System 10 umfasst ein Endoskop 30, einen Videomonitor 20,
eine Datensammelvorrichtung oder Berechnungsvorrichtung 110 sowie
eine Lichtquelle 40. Alternativ ist eine zweite Lichtquelle 50 vorgesehen,
die vorzugsweise eine Weißlichtquelle
ist. Das endoskopische Abbildungssystem 10 ist für eine Inspektion
des Gebärmutterhalses
angemessen dimensioniert und geformt. Das Endoskop 30 mit
einem distalen Ende 32 und einem proximalen Ende 31 umfasst
eine Lichtbehandlungseinheit 33, distale optische Einrichtungen 35 und
Bilddetektoren 45. Vorzugsweise ist die Lichtbehandlungseinheit 33 entweder
ein Wellenlängenteilungs-Multiplexer
oder ein Strahlteiler. Wie mit Bezug auf 2 weiter
erläutert wird,
verfügt
das Endoskop 30 auch über
eine Probenahmevorrichtung 220.
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Das
Endoskop 30 funktioniert als Abbildungs-Reflektanz-Fluorometer oder
Reflektanz-Spektrometer, je nachdem, ob die Lichtbehandlungseinheit 33 ein
Wellenlängenteilungs-Multiplexer oder
aber ein Lichtbehandlungseinheits-Strahlteiler ist. Die Lichtbehandlungseinheit 33 nimmt
Licht aus einem Spektralbereich auf, der durch die Lichtquelle 40 erzeugt
wird. Das von der Lichtquelle 40 erzeugte Licht wird an
die Lichtbehandlungseinheit über
ein Optikfaserkabel 55 übertragen.
Alternativ umfasst das Endoskop sowohl einen Wellenlängenteilungs-Multiplexer
als auch einen Strahlteiler, die miteinander verknüpft sein
können,
um beide Funktionsmoden gleichzeitig bereitzustellen.
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Das
von der Lichtquelle 40 oder 50 erzeugte Licht
wird an die Lichtbehandlungseinheit 33 über das Optikfaserkabel 55 übertragen.
Das von der Lichtquelle 40, 50 emittierte Licht
kann ein Kontinuum von Wellenlängen
innerhalb der ultravioletten, sichtbaren und infrarot-nahen Spektralbereiche
umfassen, oder eine oder mehrere Wellenlängen oder Gruppen von Wellenlängen innerhalb
eines oder mehrerer dieser Bereiche. Die Lichtbehandlungseinheit 33,
die für
Fluoreszenz- oder Reflektanzmessungen verwendet wird, akzeptiert
Licht mit der geeigneten Spektralverteilung entweder von der ersten
Lichtquelle 40 oder von der zweiten Lichtquelle 50 über das
Optikfaserkabel 55. Das Licht wird von der Lichtbehandlungseinheit 33 durch
das Endoskop 30 zu dem distalen Ende 32 gerichtet,
an dem das Licht das Gewebe 5 beleuchtet. Das Endoskop 30 umfasst
Optikfasern, welche Licht in beiden Richtungen zwischen dem distalen
Ende 32 und dem proximalen Ende 31 übertragen
können.
Das aus dem distalen Ende 32 des Endoskops 30 austretende
Licht wird durch das Gewebe 5 reflektiert und erregt Autofluoreszenz
in diesem. Das von dem Gewebe 5 reflektierte Licht und
dessen Autofluoreszenz-Emissionen werden von der distalen optischen
Einrichtung 35 gesammelt, die im distalen Ende 32 des
Endoskops 30 enthalten ist. Vorzugsweise wird dieses Licht
von der distalischen optischen Einrichtung 35 gesammelt zum
proximalen Ende 31 des Endoskops in einer räumlich aufgelösten Weise übertragen,
von wo aus es an die Lichtbehandlungseinheit 33 weitergeleitet wird.
Die Lichtbehandlungseinheit 33 trennt das vom Gewebe reflektierte
oder von diesem emittierte Licht von dem entweder von der Lichtquelle 40 oder 50 dem
proximalen Ende 31 des Endoskops zugeführten Licht 41. Die
Lichtbehandlungseinheit trennt ferner von dem Gewebe 5 emittiertes
Licht von durch das Gewebe 5 reflektiertem Licht. Das aus
der Lichtbehandlungseinheit 33 austretende Licht wird an
einen oder mehrere Bilddetektoren 45 weitergeleitet. Jeder
der Bilddetektoren 45 oder Fluoreszenz-Detektoren 45 spricht
auf Licht aus einem unterschiedlichen Spektralband an. Jeder Detektor 45 erzeugt
ein separates Bild, das repräsentativ
für das
diesem Detektor 45 zugeordnete spezifische Spektralband
ist.
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Jedes
erzeugte Bild wird einer Berechungsvorrichtung 110 zum
Behandeln und Speichern der Bilder übermittelt. Vorzugsweise steht
die Berechnungsvorrichtung 110 in Verbindung mit einem
Videomonitor 20, an dem die Bilder entweder individuell oder
als Zusammensetzung mehrerer Bilder nach den Behandlungen auf mögliche Gewebeanormalitäten untersucht
werden können.
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In
einem kombinierten Bild sind infolge des Unterschieds in den Wellenlängen der
Autofluoreszenz zwischen normalen und anormalen Geweben verschiedene
Bereiche des Gewebes 5 mit Anormalitäten sichtbar. In der bevorzugten
Ausführungsform, bei
der ein Gebärmutterhals
untersucht wird, ermöglicht
das zusammengesetzte Bild eine Lokalisierung etwaiger Anormalitäten auf
der Oberfläche
des Gebärmutterhalses.
Die Berechnungsvorrichtung 110 kann alternativ eine Bildverarbeitung
bzw. Bildbehandlung und Bildanalysetechniken durchführen, wie z.B.
eine Randverbreiterung und Segmentierung, die auf diese Bilder entweder
einzeln oder in Kombination angewandt werden können, wodurch die Erfassung
einer Anormalität
und der Interpretierung erleichtert werden. Eine Merkmalserkennung
ermöglicht
ein elektronisches Erstellen visueller Bezugspunkte an dem untersuchten
Gewebe und bezieht sich auf die Lokalisierung von bei diesen Bezugspunkten
interessierenden Merkmalen. Ferner ermöglicht diese Kapazität eine Zusammenfügung mehrerer
aneinandergrenzender Gesichtsfelder, um eine Panoramaanzeige zu
erzeugen. Sobald ein Bereich einer Anormalität in dem Gewebe 5 erfasst
wird, kann dann das Endoskop 30 eine Probe dieses Bereichs entnehmen.
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Auf
den Zustand des Gewebes 5 bezügliche Information kann durch
verschiedene Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden bei
einem Verfahren zur Differenzierung zwischen normalen und anormalen
Geweben die Intensitäten
flavinoider Autofluoreszenz mit mehreren ausgewählten Wellenlängen gemessen.
Die Verhältnisse
zwischen diesen Emissionsintensitäten für normale und anormale Gewebe
variieren in einer charakteristischen Weise. Durch Variieren des
von der Lichtbehandlungsvorrichtung 33 übertragenen Lichts und daher
der Anregungs-Wellenlängen
können
verschiedene andere Zellbestandteile, wie z.B. Porphyrine, in einer
diagnostisch verwertbaren Weise zur Autofluoreszenz gebracht werden,
und ähnlich
charakteristische Verhältnisse
können
berechnet werden. Das Berechnen eines solchen Verhältnisses
auf einer Pixel-um-Pixel-Basis aus einem in geeigneter Weise gewählten Bilderpaar
kann ein abgeleitetes ratiometrisches Bild erzeugen, bei dem die
Unterschiede zwischen normalem und anormalem Gewebe akzentuiert
sind. Diese abgeleiteten Bilder können ferner durch Verfahren
wie Randverbreiterung und Segmentierung behandelt werden, um eine
etwaige Differenzierung noch besser hervorzuheben.
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Es
ist allgemein bekannt, dass man zwischen normalen und anormalen
Geweben durch Anregen von Autofluoreszenz mittels Bestrahlen des Gewebes
mit Licht in einem Wellenlängenband, durch
Messen der Intensität
des gemessenen Lichts in einem oder mehreren Wellenlängenbändern, durch
Berechnen von Verhältnissen
zwischen emittierten Intensitäten
und durch Unterscheidung zwischen Normalität und Anormalität auf der
Basis dieser Verhältnisse
differenzieren kann. Da eine Gewebe-Autofluoreszenz aus Emissionsbeiträgen einer Vielzahl
von Fluorophoren besteht und auch unter idealen Bedingungen die
Emissionen von einem einzigen Fluorophor spektral breit zu sein
tendieren, tendiert das Autofluoreszenzspektrum von Gewebe dazu,
relativ undifferenziert mit wenigen hervorragenden Merkmalen zu
sein. Ferner stehen die Fluoreszenz-Emissionsintensitäten bei
mehreren Wellenlängen
unter einer einzigen Anregungsbedingung in starker Korrelation.
Daher stellt die von der Berechnung von Intensitätsverhältnissen zwischen mehreren
Paaren von Emissionswellenlängen
gewonnene Information nur eine schrittweise Verbesserung gegenüber derjenigen
dar, die aus der Berechnung des Verhältnisses zwischen einem einzelnen
Paar von Emissionswellenlängen
erhalten wird.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
verwendet das System 10 aus einer Vielzahl von Emissionswellenlängen erhaltene
Information, die mit einer Vielzahl von Anregungs-Wellenlängen erzeugt wird,
wobei jede Wellenlängenkombination
für, in
und aus sich ausgewählt
ist, um ein Unterscheidungsvermögen
zwischen normalen und anormalen Geweben zu maximieren. Daher verwendet
das System 10, statt sich auf eine einzelne Messung zum
Erhalt der gewünschten
Differenzierung zu verlassen, eine Vielzahl unabhängiger Messungen,
die kombiniert werden, um eine wesentlich verbesserte Unterscheidung zu
erzielen. Ferner ermöglicht
das System 10, wie weiter unten beschrieben wird, dass
die durch die Verwendung einer Vielzahl unabhängiger Messtechniken erhaltenen
Ergebnisse kombiniert werden, um die Robustheit bzw. Unverfänglichkeit
der Diskriminierung zwischen normalen und anormalen Geweben weiter
zu verbessern. Die Anwendung von auf Statistiken basierenden Klassifizierungsfunktionen und
von multidimensionalen Strukturvergleichstechniken zur Ausführung dieser
Zusammenmischung und Interpretierung anhand der Vielzahl unabhängiger Datensätze fördert diese
Zielsetzung.
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Vorzugsweise
wird zusätzliche
Information durch Erfassen der Autofluoreszenzsignale in einer zeitlich
aufgelösten
Weise abgeleitet und interpretiert. Die Relaxationszeiten bzw. Abklingzeiten
und Fluoreszenz-Lebensdauern verschiedener Fluorophore, die aus
den zeitlich aufgelösten
Messungen bestimmt werden, unterscheiden sich zwischen Fluorophoren
wesentlich. Die verschiedenen Relaxationszeiten können daher
eine Angabe der Identität eine
Fluorophors liefern. Diese Parameter werden häufig durch die das Fluorophor
umgebende Umwelt so beeinflusst, dass sie ihrerseits die Normalität oder Anormalität des umgebenden
Gewebes reflektieren. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
liefert die Reflektanz-Spektrometrie ein weiteres Mittel der Sondierung
eines Gewebezustands, da Änderungen
in dem Gewebezustand oft durch die Änderungen in den gefärbten Bestandteilen
des Gewebes sichtbar gemacht werden. Obwohl sie normalerweise in
dem sichtbaren Spektralbereich praktiziert wird, kann die Reflektanz-Spektrometrie
auch in den infrarot-nahen Bereich ebenso wie in den ultravioletten Bereich
erweitert werden. Die Reflektanz-Spektrometrie wird auf eine Tiefe
erweitert, bei der das auftreffende Licht das Gewebe 5 ausreichend
durchdringt, so dass eine zusätzliche
Gewebeinformation erhalten werden kann. Diese Information könnte Eigenschaften
wie z.B. die Konzentrationen bestimmter Metaboliten und den Grad
der Sauerstoffversorgung des Bluts umfassen. Ein Raman-Streuung könnte wegen
der erhöhten
Lichtdurchdringung auftreffenden Lichts und der Tatsache, dass Fluorophore mit
Anregungsbändern
in dem infrarot-nahen Bereich relativ rar sind, ebenfalls eingesetzt
werden.
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Die
vorstehend erläuterten
Verfahren können
individuell als Mittel zur Erfassung und in einigen Fällen zur
Interpretation von Unterschieden im Gewebezustand eingesetzt werden.
Unglücklicherweise ist
die Natur menschlichen Gewebes so, dass die Anwendung eines dieser
Verfahren eine Redundanz von Daten erzeugt, von denen die meisten
für die
beabsichtige Messung irrelevant sind. Was zu dieser Situation hauptsächlich beiträgt ist,
dass Gewebe eine extensive und vielfältige Auswahl an fluoreszenten Spezies
enthalten. Viele der fluoreszenten Spezies sind in hohen Konzentrationen
vorhanden und haben Erregungsbänder,
die über
den gesamten ultravioletten und den Großteil des sichtbaren Spektralbereichs verteilt
sind.
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Wie
vorstehend erläutert
wurde, kann das Emissionsband eines Fluorophors das Erregungsband
eines anderen Fluorophors überlappen
und dadurch zu einer Energieübertragung
zwischen den beiden führen.
Infolgedessen besteht eine andere Möglichkeit, nämlich dass
Emissionen von einem Fluorophor ein anderes anregen können. Diese
Nettowirkung besteht darin, dass das optische Anregen einer Gewebeprobe
mit einer Wellenlänge
in dem ultravioletten oder sichtbaren Wellenlängenbereich eine Autofluoreszenz
des Gewebes über
einem breiten Spektralbereich bewirkt. Da diese Emissionen typischerweise
aus Beiträgen
einer Vielzahl von Fluorophoren zusammengesetzt sind, ist das Autofluoreszenzspektrum
komplex und schwer aufzulösen. Dies
wiederum erschwert es, eine robuste Diskriminierung zwischen Gewebezuständen mittels
eines einzigen Verfahrens zu erhalten.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung löst
die Probleme durch Anwenden von Verfahren, die für Anwendungsgebiete wie das
Abbilden natürlicher
Ressourcen und für
die militärische
Aufklärung
bzw. Erkundung entwickelt worden sind. Diese "multispektralen" Verfahren "verschmelzen" oder kombinieren in der Tat die Ausgaben
einer Vielzahl von Abtastmodalitäten,
um ein Ergebnis zu erhalten, das wesentlich robuster bzw. unverfälschter
ist als die mittels irgendeiner Modalität für sich allein erhaltenen Ergebnisse.
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Beispielsweise
besteht der klassische Lösungsweg
zur Bestimmung einer Gewebe-Autofluoreszenz darin, das Gewebe als
eine einzige homogene Einheit zu behandeln, dieses mit einer Wellenlänge anzuregen
und die Emissionen mit einer anderen Wellenlänge zu messen. Diese Art von
Messung hängt
entscheidend von der Verwendung eines stabilen, gut geeichten Instruments
ab, und davon, dass man über
eine vernachlässigbare
oder zumindest relativ niedrige irrelevante Hintergrundfluoreszenz
bei der emittierten Wellenlänge
verfügt.
Im Gegensatz zur klassischen Lösung
werden robuste Bestimmungen vorzugsweise durch Messen der Fluoreszenz
mit zwei oder mehr Emissionswellenlängen vorgenommen. Die Verwendung
von mehreren Emissionswellenlängen
führt interne
Konsistenz-Checks durch. Die Berechnungsverhältnisse zwischen den Emissionsintensitäten liefert
ein weiteres Mittel zur Diskriminierung zwischen relevanten Änderungen
von Hintergrundrauschen.
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Da
beim klassischen Lösungsweg
das Gewebe 5 als einzelne homogene Einheit behandelt wird,
liefert die klassische Lösung
keine räumliche Auflösung, die
zu der Bestimmung erforderlich ist, ob eine Anormalität lokal
vorhanden oder ob eine Anormalität
weit verbreitet ist. Das Erstellen der oben beschriebenen Fluoreszenzmessungen
an einer Vielzahl diskreter Punkte auf einem Bild liefert die räumliche
Information, die zur Bestimmung der Position etwaiger Anormalitäten benötigt wird.
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In
einer alternativen Ausführungsform
werden mehrere Anregungs-Wellenlängen
eingesetzt und weitere Techniken angewandt, wie z.B. eine zeitlich
aufgelöste
Spektrometrie. Jeder zusätzlich
angewandte Parameter liefert eindeutige Information, die zur Diskriminierung
zwischen Gewebezuständen verwendet
werden kann. Die Vielzahl von Parametern liefert jedoch redundante
oder irrelevante Information. Das Hinzufügen abgeleiteter Parameter,
wie z.B. von Intensitätsverhältnissen,
zu dem Datensatz kann signifikante Gewebeeigenschaften definieren oder
reflektieren, die ihrerseits eine Interpretation erleichtern können.
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Die
bevorzugte Lösung
zur Interpretation dieser voluminösen Datenmasse ist eine "vorwiegende Evidenz", bei der jeder Datensatz
durch die Berechnungsvorrichtung 110 unabhängig von
irgendeinem anderen Datensatz interpretiert wird. Ein Mehrheitsvotums-Verfahren
wird auf die Sammlung von Schlussfolgerungen, die aus den Datensätzen abgeleitet
werden, angewandt. Ein alternativer, ausgeklügelterer Lösungsweg wendet einen vielseitigen
Klassifizierer oder eine Diskriminierungsfunktion an, der/die Information
aus den verschiedenen Datensätzen
in einer vorgeschriebenen und statistischen Weise kombiniert. Ein
einziges Verbundergebnis wird dann erhalten. Solche Verfahren werden
für gewöhnlich an
jedem Punkt oder Pixel eines Bildes in einem räumlich aufgelösten Bild
angewandt. Die Einbeziehung mehrfacher Evidenzlinien in eine einzige
Bestimmung dient dazu, irrelevante und redundante Information herauszufiltern,
während
die Robustheit der endgültigen
Bestimmung verbessert wird.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
werden fortgeschrittenere Techniken, wie z.B. eine Konturnachführung verwendet.
Wenn beispielsweise die Datensätze
als eine Schichtung von Bildebenen betrachtet werden, die jeweils
unter unterschiedlich definierten Bedingungen gesammelt werden,
beschreibt eine Kontur durch den Stapel bzw. die Schichtung die Änderungen
oder die Evolution des Signalpegels bei jedem Pixel als Funktion
der Messparameter. Die Form oder Formen der Konturen bieten eine
zusätzliche
Diskriminierung zwischen verschiedenen möglichen Interpretationen.
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Das
endoskopische System 10 der 1 erfasst
Daten unter einer Vielfalt von Bedingungen, wie vorher beschrieben
wurde. Die Berechnungsvorrichtung 110 wertet die unter
diesen Bedingungen erfassten Bilddaten aus. Die erzeugten Daten
werden interpretiert, und zwar nicht isoliert von jedem einzelnen erzeugten
Parameter, sondern in ihrer Gesamtheit als verbundenes bzw. zusammengesetztes
Ganzes. Diese bevorzugte Verbundanalyse verbessert die Genauigkeit
und Robustheit der endgültigen
Bestimmung hinsichtlich der Normalität oder Anormalität des Gewebes 5.
Infolge der großen
Datenmengen, die bei dieser bevorzugten Lösung vom Verbundtyp beteiligt
sind, kann es erwünscht
sein, eine sogenannte Fuzzy-Logik anzuwenden. Alternativ kann ein neurales
Netzwerk oder ein "Selbstlernverfahren" für die Interpretation
entweder des gesamten Datensatzes oder von Untersätzen hiervon
eingesetzt werden.
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Zusätzlich zu
den einzelnen, unter mehreren Bedingungen aufgenommenen Bildern
wird die zweite Lichtquelle 50 dazu verwendet, ein "Weißlicht"-Bild durch direkte
Verwendung einer Breitbandbeleuchtung zu erzeugen. Alternativ wird
das Weißlicht-Bild aus
mehreren Schmalbandbildern synthetisiert.
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Zusätzlich zu
dieser möglichen
Bezugnahme auf seine diagnostische Nützlichkeit ermöglicht das Weißlicht-Bild
eine visuelle Identifizierung von Positionsbezugsmerkmalen innerhalb
des Sichtfeldes des Endoskops. In einer bevorzugten Ausführungsform werden
auf das Weißlicht-Bild
Markierungen gelegt. Die Markierungen bezeichnen bestimmte Bezugsmerkmale,
Stellen oder Bereiche des Gewebes, das analytische Methoden, wie
z.B. die oben beschriebenen als anormal oder suspekt identifiziert
haben. Solche Bezugsmerkmale erleichtern die Fähigkeit bzw. Möglichkeit
eines untersuchenden Arztes, zu einem späteren Zeitpunkt zu einer vorher
untersuchten Stelle des Gebärmutterhalses
zurückzukehren.
Wenn der Arzt beispielsweise einen Vorabtest durchführt, um
eine vor kurzem vorgenommene Probe auszuwerten und anschließend entscheidet,
dass aus dem einen oder dem anderen Grund eine Folgeprobe erforderlich
ist, kann die Stelle, aus der die ursprüngliche Probe entnommen wurde,
rasch und genau identifiziert werden.
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Vorzugsweise
werden zwei Arten von Interpretationsschemata angewandt, um die
Vielzahl von durch das System 10 erzeugten Datensätzen zu
interpretieren. Bevor diese Interpretationsschemata beschrieben
werden, wird jedoch die Behandlung bzw. Verarbeitung der erzeugten
Datensätze
erläutert.
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3 stellt
ein Ablaufdiagramm 300 eines Dateneingabeblocks dar, das
zeigt, wie eine bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ein vorbehandeltes Bild 310 erzeugt.
Zunächst
werden Bilddaten 305 beim Bilderfassungsschritt 305 erfasst.
Die Bilddaten beziehen sich auf eine bestimmte Anregungs-Wellenlänge N und
eine bestimmte Emissions-Wellenlänge
M, die zusammen ein ursprüngliches
Bild NM definieren. Sobald die Bilddaten und daher das ursprüngliche
Bild NM erfasst worden sind, wird eine Schattierungskorrektur während eines Schattierungskorrekturschritts 307 angewandt. Nachdem
das Bild hinsichtlich der Schattierung korrigiert worden ist, wird
eine Krümmungskorrektur
bei einem Krümmungskorrekturschritt 309 angewandt. Das
vorbehandelte Bild NM wird dann als Bildblock NM definiert. Verschiedene
Bildblöcke
können
auf ähnliche
Weise für
jedes Paar einer Anregungs-Wellenlänge N und einer Emissions-Wellenlänge M erzeugt
werden. Vorzugsweise werden mehrere Bildblöcke NM erzeugt und als Dateneingabeblöcke konfiguriert,
die ihrerseits zur Herstellung eines zusammengesetzten Bildes verwendet
werden. Ein resultierendes vorbehandeltes Bild NM 310 wird
dann dazu verwendet, mehrere Verhältnisblöcke gemäß 4 zu erzeugen.
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4 stellt
ein Verhältnisblock-Ablaufdiagramm 400 zum
Erzeugen eines Zusammensetzungs-Verhältnisbildes aus den in 3 erzeugten Dateneingabeblöcken 320 dar.
Zunächst
werden im Verhältnisblock-Ablaufdiagramm 400 mehrere
Intensitäts-Verhältnisse 410 während des
Intensitäts-Verhältnisschritts
erzeugt. Ein Intensitäts-Verhältnis 415 wird
aus variierenden Dateneingabeblöcken 320 berechnet.
Beispielsweise wird ein erstes Intensitäts-Verhältnis RATIO NM12 415 für die Dateneingabeblöcke NM1
und NM2 berechnet. Ein zweites Intensitätsverhältnis RATIO NM23 417 wird
aus den Dateneingabeblöcken
NM2 und NM3 berechnet. Dieser Vorgang wiederholt sich für jede andere
Emissions-Wellenlänge
M. Vorzugsweise wird ein Intensitätsverhältnis für jedes Pixel des resultierenden
Bildes berechnet. Die Erzeugung von Intensitätsverhältnissen wird für jedes
Paar von Anregungs-Wellenlängen N und
Emissions-Wellenlängen
M wiederholt. Vorzugsweise werden mindestens zwei Emissions-Wellenlängen M für jede Anregungs-Wellenlänge erzeugt.
Die sich ergebende Matrix erzeugter Intensitätsverhältnisse wird dann angewandt,
um ein Verhältnisbild
zu erzeugen, das anschließend
interpretiert wird, um den Zustand des Gewebes zu analysieren.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wendet ein erster Lösungsweg
zum Interpretieren des Verhältnisbildes
einen ersten und zweiten Schwellenwert auf jedes Pixel in dem Verhältnisbild
an. Das Verhältnisbild
wird dann in verschiedene Bereiche segmentiert, kategorisiert oder
definiert. Vorzugsweise werden die Pixel des Verhältnisbildes
in normale, suspekte oder anormale Bereiche segmentiert. Vorzugsweise
werden die ersten und zweiten Schwellenwerte empirisch basierend
auf der statistischen Verteilung von Verhältniswerten in einer großen Zahl von
Bezugsbildern abgeleitet. Beispielsweise wird eine obere Schwelle
Tu und eine untere Schwelle Tb definiert und für die Bildinterpretation verwendet.
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Wenn
z.B. ein Verhältniswert
bei einer gegebenen Pixelposition als R definiert wird, sind drei Szenarien
möglich.
Erstens wird, falls der Verhältniswert
R größer ist
als der obere Schwellenwert Tu, das Pixel als anormal klassifiziert.
Falls der Verhältniswert
R größer ist
als der untere Schwellenwert Tb, aber kleiner als der obere Schwellenwert
Tu, wird zweitens das Pixel dann als suspekt klassifiziert. Drittens
wird das Pixel, falls der Verhältniswert
R kleiner ist als der untere Schwellenwert Tb, als normal klassifiziert.
Ein resultierendes Bild kann dann erzeugt und gemäß der Pixelklassifizierung
analysiert werden.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
wird ein Segmentierungsalgorithmus angewandt, um das Verhältnisbild
zu interpretieren. Zunächst
wird das gesamte Verhältnisbild
nach lokalen Minima abgesucht. Alternativ wird eine Suche an dem
gesamten Verhältnisbild
nach lokalen Maxima vorgenommen. In dem Fall, in dem eine Suche
nach lokalen Minima gemacht wird, wird bei jedem gefundenen lokalen
Minimum ein temporärer
Schwellenwert definiert und mit dem Verhältniswert auf dem Minimum plus
eins gleichgesetzt. Die Verhältniswerte an
allen benachbarten Pixelstellen werden dann untersucht. Falls der
Wert an dem untersuchten, benachbarten Pixel kleiner oder gleich
dem temporären Schwellenwert
ist, wird das benachbarte Pixel mit dem Identifizierer für das Minimum
gekennzeichnet, dem es nun zugeordnet ist. Falls das Pixel bereits vorher
gekennzeichnet wurde, wird die Kennzeichnung nicht geändert. Dieser
Zyklus wiederholt sich, bis alle das Verhältnisbild zusammensetzenden
Pixel "gekennzeichnet" sind. Alle Pixel
mit dem gleichen Kennzeichnungswert werden als zum gleichen Bereich
gehörig
betrachtet, unabhängig
davon, ob dieser Bereich als normal, anormal oder suspekt definiert
ist.
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Vorzugsweise
wird ein herkömmliches Übereinstimmungsfilter
angewandt, um spezielle Merkmale oder Merkmalsformen innerhalb des
ursprünglich
vorbehandelten Bildes oder des Verhältnisbildes oder alternativ
in den Schwellenwertergebnissen dieser Bilder zu erfassen. Ein Filtervorgang,
für gewöhnlich in
Kombination mit einer Dilatation und einer Erosion, glättet die
Grenzen zwischen Bereichen und entfernt ein Rauschen aus den resultierenden
Bildern.
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Die
vorbehandelten Bilder, die gemäß 3 erzeugt
wurden, oder das Verhältnisbild,
das gemäß 4 erzeugt
wurde, können
auch mittels linearer oder statistischer Klassifizierer interpretiert
werden. Bevorzugt sind die Klassifizierer von der Form: Figure of
Merit = F(I1, I2, I3, ..., In), wobei I Pixelwerte in dem vorbehandelten
Bild oder dem Verhältnisbild darstellt.
Vorzugsweise wird die Funktion "F" durch die vielseitige
statistische Analyse einer großen
Population von Bezugsbildern bestimmt. Statistische Standard-Signifikanztests
bestimmen, welche Bilder oder Pixel bei der Interpretation von auf
einem bestimmten Typ von Gewebebild vorgenommenen Messungen angewandt
wird. Die vielseitige statistische Analyse bestimmt wirksam, wieviel
Gewicht jedem der restlichen Parameter zu geben ist.
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2 veranschaulicht
die Details des in 1 gezeigten Endoskops 30.
Das Endoskop 30 kann starr oder flexibel sein. Das Endoskop 30 umfasst
ein Umhüllungselement 205,
ein distales Ende oder eine Endoskopspitze 32 sowie eine
Probenahmevorrichtung 220, die sich am distalen Ende oder der
Spitze 32 befindet. Die Probenahmevorrichtung 220 wird
dazu verwendet, Proben aus dem zu untersuchenden Gewebe 5 zu
entnehmen. Vorzugsweise wird die Probenahmevorrichtung 220 durch
einen Arzt gehandhabt, während
er eine Autofluoreszenz-Abbildung nach obiger Beschreibung durchführt. Die
Probenahmevorrichtung 220 ist ebenfalls steuerbar. Unter "steuerbar" versteht man, dass
die Probenahmevorrichtung 220 innerhalb der Endoskopumhüllung 205 drehbar,
schwenkbar und zurückziehbar
ist, und zwar so, dass die Umhüllung 205 nicht
manipuliert oder gesteuert werden muss.
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Vorzugsweise
ist die Probenahmevorrichtung 220 als Bürste 225 mit mehreren
Probenahmeelementen 226 konfiguriert. Um eine Probe des
Gewebes 5 zu entnehmen, wird die Probenahmevorrichtung 220 zu
einer Stelle nahe dem verdächtigen Gewebe 5 gelenkt.
Die Bürste 225 dreht
sich vor zugsweise im Gegenuhrzeigersinn. Die Probenahmevorrichtung 220 oder
besser gesagt die Bürste 225 erstrecken
sich zu dem Gewebe 5 hin so, dass die Probenahmeelemente 226 in
Kontakt mit dem Gewebe 5 kommen. Die sich drehenden Probenahmeelemente 225 entfernen
sicher eine äußere Zellschicht
des zu untersuchenden Gewebes 5.
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Alternativ
umfasst die Probenahmevorrichtung 220 ein Probenahmeband,
eine Abwickelspule und eine Aufwickelspule. Bevor irgendwelche Proben entnommen
worden sind, befindet sich das gesamte Probenahmeband auf der Abwickelspule.
Wenn Proben entnommen werden, wird eine vorbestimmte Länge des
Probenahmebandes von der Abwickelspule auf eine Aufwickelspule gewickelt.
Während der
Probenahme kommt ein Teil des Bandes in Kontakt mit dem Gewebe 5,
wodurch eine Gewebeprobe gesichert wird. Wenn anschließende Proben
entnommen werden, nimmt die Aufwickelspule das die Gewebeprobe enthaltende
Probenahmen-Bandsegment auf. Anschließend kann eine weitere Probe
entnommen werden. Wenn das gesamte Probenahmenband vollständig von
der Abwickel- zur Aufwickelspule übertragen worden ist, kann
die auf dem Band der Aufwickelspule gelagerte Gewebeprobe aus dem
Endoskop 30 entnommen und getestet werden. Das Probeband
kann dann in der Arztpraxis getestet und einem Labor für weitere
Untersuchungen zugesandt werden.
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Während der
vorher mit Bezug auf 1 beschriebenen Abbildungsprozedur
bleibt die Probenahmevorrichtung 220 in einem zurückgezogenen Zustand.
In diesem zurückgezogenen
Zustand bleibt die Probenahmevorrichtung 220 innerhalb
der Umhüllung 205 des
Endoskops 200 und verringert jegliche Interferenz, welche
die Probenahmevorrichtung 220 während des Abbildungsvorgangs
verursachen kann. Wenn der das Oszilloskop 30 bedienende
Arzt entscheidet, dass eine Probe des untersuchten Gewebes 5 entnommen
werden soll, wird die Probenahmevorrichtung 220 über das
distale Ende des Oszilloskops 30 hinaus zu dem Gewebe 5 hin
ausgefahren. Nachdem eine Probe entnommen worden ist, kann die Probenahmevorrichtung 220 dann
in das distale Ende 206 des Endoskops 200 zurückgezogenen
werden. Eine weitere Abbildung oder Probenahme kann dann stattfinden.
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Vorzugsweise
entfernt die Probenahmevorrichtung 220 mehrere Gewebeproben
aus dem Gewebe 5 in einer bestimmten Reihenfolge. Dies
ermöglicht
der Bedienungsperson der Vorrichtung, einen Satz von Proben entweder
aus der gleichen verdächtigen
Stelle oder alternativ aus mehreren unterschiedlichen Bereichen
zu entnehmen. Die Möglichkeit,
mehrere Gewebeproben während
einer minimal-invasiven Prozedur zu entnehmen, bringt eine Reihe
von Vorteilen mit sich. Wenn mehrere Proben von der gleichen Stelle
oder von verschiedenen Stellen entnommen werden, besteht bei Einzelproben
allgemein eine erhöhte
Wahrscheinlichkeit, dass sie anormale Zellen enthalten. Außerdem erhöht die Tatsache,
dass man über
eine Sammlung von Proben verfügt,
die aus einem anormalen Gewebebereich entnommen wurden, die Wahrscheinlichkeit,
dass die Proben einen Teil des suspekten Gewebes enthalten, welches
ursprünglich
zu der Entscheidung führte, dass
eine Probenahme vorgenommen werden sollte. Indem der Arzt über einen
Satz Proben verfügt,
die nicht blind entnommen wurden, ist es ihm möglich, nochmals einzugreifen
und weitere Untersuchungen verschiedener vorher untersuchter suspekter
Bereiche vorzunehmen.
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Vorzugsweise
wird die Probe, sobald die Probenahmevorrichtung 220 diese
entnommen hat, in eine Verschlusseinheit 260 eingebracht.
Vorzugsweise ist die Verschlusseinheit 260 ein steriler
Behälter,
wie z.B. eine Hülle,
eine Kapsel oder eine ähnliche
Vorrichtung. Noch bevorzugter enthält das Endoskop 30 mehrere
Verschlusseinheiten 260, so dass jedes Mal, wenn eine Gewebeprobe
entnommen wird, die Probe in ihre eigene, separate sterile Verschlusseinheit 260 eingebracht
wird. Die Verschlusseinheit 260 kann mit einem Identifizierungsmittel,
wie z.B. einem Etikett, einem Ausdruck, einem Log bzw. Merkzeichen
oder einer ähnlichen
Art von Identifizierer versehen sein bzw. werden. Die Verschlusseinheit 260 ist
vorzugsweise von der Probenahmevorrichtung 220 abnehmbar
und daher auch vom Endoskop 30 abnehmbar. Daher können die
Verschlusseinheiten 260 als Lager- oder Versandbehälter verwendet
werden. Der Lagerbehälter
vereinfacht den Transport, die Markierung und die Identifizierung
verschiedener Aspekte der Probe.
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Vorzugsweise
sind die Verschlusseinheiten 260 entsorgbar. Nach einem
abschließenden
Test einer Probe kann daher eine Verschlusseinheit 260, welche
ursprünglich
die Probe enthielt, entsorgt werden. Alternativ ist die Verschlusseinheit 260 wiederverwendbar,
so dass sie zu wiederholten Malen sterilisiert und wieder eingesetzt
werden kann.
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Die
entnommenen Proben, die in den Verschlusseinheiten 260 enthalten
sind, können
zunächst
in der Arztpraxis untersucht werden und dann im Anschluss an ein
Labor zur weiteren Untersuchung geschickt werden. Vorzugsweise führt der
Arzt einen Eingangstest an der Probe durch. Der Eingangstest kann
dazu verwendet werden, zu bestimmen, ob die Proben wirklich Proben
aus dem untersuchten verdächtigen
Gewebe sind. Der Eingangstest ermöglicht es dem Arzt auch, eine
relativ schnelle Entscheidung zu treffen, ob etwaige zusätzliche Proben
des Patienten erforderlich sind. Ein Testen an Ort und Stelle ermöglicht es
dem Arzt auch, relativ rasch zu bestimmen, ob die Probe tatsächlich anormal
ist. Dies ist eine wichtige Überlegung,
da dokumentiert worden ist, dass über 90% von PAP-Schmiertests,
die Labors zum Testen zugesandt werden, ein negatives Resultat ergeben.
Indem dem Arzt ein vorläufiger
Rastertest bereitgestellt wird, um zu bestimmen, ob die Probe Anormalitäten enthält, ergeben
sich daraus eine Anzahl von Vorteilen.
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Beispielsweise
ist es nicht erforderlich, dass die Patientin zusätzlich zwei
oder drei Wochen von Besorgnis durchsteht, während er auf die Testergebnisse
wartet. Die mittels der vorher erläuterten Methode entfernten
Proben können
auch durch irgendein Standardverfahren untersucht werden. Der Eingangstest
wird durch den Arzt vorgenommen, indem er einen Teil des Probegewebes
entnimmt und es auf ein Mikroskop-Plättchen streicht. Dieses Plättchen kann
dann an der gleichen Stelle, an der die Probe entnommen wurde, analysiert
werden. Falls dieser vom Arzt durchgeführte Vorabtest oder Rastertest
eine anormale Ablesung ergibt, kann die gesamte Verschlusseinheit
dann zu einem Labor transportiert werden, indem die Standardanalyse
durchgeführt
werden kann.
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Indem
es möglich
ist, mehrere Proben vorzunehmen, wird eine "Karte" von Gebärmutterhals-Probenahmestellen
geschaffen. Durch ein Abbilden bzw. Mapping früherer Probestellen und durch
Verwendung der vorher erläuterten
visuellen Bezugspunkte können
eben diese Probenahmestellen bei anschließenden Folgeuntersuchungen
nochmals untersucht werden. Außerdem
bietet das vorgeschlagene System, in dem mehrere Gewebeproben entnommen werden
und dadurch die Wahrscheinlichkeit der Erfassung anormaler Zellen
und deren Sammlung verbessert wird, auch ein kostengünstiges
und wirksames Mittel für
Folgetests, die auf einem anormalen PAP-Schmiertest basieren.
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Ein
bevorzugtes Mittel zum Durchführen
einer unmittelbaren Untersuchung einer Probe besteht darin, die
Probe fluorimetrischen Messungen zu unterziehen, die ähnlich den
oben beschriebenen sind. Bei dieser bevorzugten Methode kann ein
sogenanntes Aliquot der von der Probenahmevorrichtung entnommenen
Probe in seinem aktuellen Zustand (das heißt "so wie es ist"), getestet werden. Alternativ wird die
Probe in einer Verschlusseinheit in einem geeigneten Fluidmedium
in Suspension gehalten. Bei dieser alternativen Ausführungsform
bringt die Probenahmevorrichtung jede Probe in eine Verschlusseinheit
ein. Die Einheit enthält
sowohl die extrahierte Probe als auch ein Fluidmedium. Dieses Verfahren eliminiert
mehrere problematische Bereiche, die normalerweise mit der Zubereitung,
dem Transport und dem Test von PAP-Testproben zusammenhängen. Außerdem reduziert
dieses Verfahren die Anzahl von Proben, die zu einer kostspieligen
Analyse an einen anderen Untersuchungsort gesandt werden. Da die Anzahl
von falschen positiven Testergebnissen des PAP-Schmiertests abnimmt,
kann die Besorgnis von Frauen, die auf Folgetestergebnisse warten,
gemindert werden.
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Da
die Bedingungen im Umfeld der vorgeschlagenen Verfahren eines neuerlichen
Testens von PAP-Schmiertests besser definiert und kontrolliert sind
als die für
die in-situ-Identifizierung
von Probenahmebereichen eingesetzten, liefert ein positiver zweiter
Test mit hoher Wahrscheinlichkeit die Bestätigung, dass das Probegewebe
anormal war. Diese Information kann dann als Mittel zur Überprüfung verwendet
werden, ob die beabsichtigte Probe wirklich entnommen wurde und
könnte
für eine
Entscheidung genutzt werden, welche Proben einer eingehenderen Analyse
unterzogen werden sollen.
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Gemäß 1 kann
das vorliegende System 10 sowohl intrinsische als auch
extrinsische Testverfahren verwenden. Daher setzt eine alternative
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, obzwar dies für den Einsatz des Systems 10 nicht
entscheidend ist, eine photodynamische Therapie 3 ein.
Bei einem solchen extrinsischen Testverfahren wird ein photodynamischer
Wirkstoff oder eine photodynamische Arznei an dem zu untersuchenden
Gewebe angewendet. Das Medikament wird dann im allgemeinen in atypische
oder kanzeröse
Zelle eingegliedert.
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In
einigen Fällen
verwendet das System 10 ein Medikament, um atypische oder
kanzeröse
Zellen zu kennzeichnen. Das System 10 kann aber auch andere
geeignete Sonden verwenden, die bei der Identifizierung von atypischen
oder kanzerösen
Zellen mithelfen. Die Anmelder stellen jedoch fest, dass die Verwendung
von Sonden oft Vorteile bietet.
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Bei
der photodynamischen Therapie ("PDT") ist ein PDT-Medikament
eine Sonde, welche anormales Gewebe in dem untersuchten Bereich
kennzeichnen kann. Diese Kennzeichnung erfolgt, wenn das photodynamische
Medikament metabolisch in eine atypische oder kanzeröse Zelle
in wesentlich höherer (oder
einfach in unterschiedlicher) Konzentration als typische Zellen
oder nicht-kanzeröse
Zellen aufgenommen wird.
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Tests,
die auf der metabolischen Eingliederung eines Medikaments in eine
Zelle beruhen, bieten eine Anzahl von Vorteilen gegenüber Gewebeanalysen
nur mit Autofluoreszenz. Beispielsweise können durch metabolische Aufnahme
eines Medikaments in eine Zelle oder einen Gewebebereich atypische
Zellen oder atypische Gewebebereiche zum Fluoreszieren gebracht
werden. Eine induzierte Fluoreszenz, die durch Erregung mit einer
Beleuchtung oder Lichtquelle bewirkt wird, ergibt eine erhöhte Sensibilität und eine
erhöhte
Spezifizität
im Vergleich zu einer visuellen Untersuchung des Gewebes.
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Das
photodynamische Therapiemedikament oder der therapeutische Wirkstoff
("Wirkstoff") kann in einer Anzahl
unterschiedlicher Verfahren verabreicht werden. Typischerweise ist
es erforderlich, dass der Wirkstoff eine vorbestimmte Zeitspanne
vorher angewandt wird, bevor der betroffene Bereich untersucht werden
kann. Beispielsweise kann es nach der Anwendung eines Wirkstoffs
60 Minuten oder länger
dauern, bis der Wirkstoff metabolisch in in-vivo-Gewebe aufgenommen ist. Diese etwas
lange Aufnahmezeit führt
beispielsweise dazu, dass eine Patientin eine Stunde oder länger warten
muss, bevor eine in-vivo-Untersuchung beginnen kann.
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Um
die Notwendigkeit einer solchen Wartezeit in der Arztpraxis (z.B.
einer Gynäkologenpraxis) zu
reduzieren oder zu eliminieren, kann der Wirkstoff verabreicht werden,
bevor die Patientin zur Untersuchung kommt. Beispielsweise kann
das Medikament von der Patientin selbst verabreicht werden. Eine Selbstverabreichung
kann anhand mehrerer unterschiedlicher Methoden erfolgen. Beispielsweise
kann ein Tampon oder ein Zervikalschwamm verwendet werden. Vor dem
Untersuchungstag und der Untersuchungszeit kann der Patientin ein
Tampon oder Zervikalschwamm, der den Wirkstoff enthält, zugesandt
werden. Die Patientin kann dann den Tampon oder Schwamm eine vorbestimmte
Zeitspanne vor einer Untersuchung in ihren gynäkologischen Trakt einführen. Alternativ
kann der versorgende Arzt, wenn hohe Wirkstoffkonzentrationen notwendig
sind, verlangen oder vorschlagen, dass der Wirkstoff vom Arzt oder
irgendeiner anderen erfahrenen Be handlungsperson vor der Untersuchung
verabreicht wird.
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Dementsprechend
kann der Wirkstoff eine ausreichende Zeitspanne vor der Gebärmutterhalsuntersuchung
angewandt werden. Auf diese Weise erreicht der Wirkstoff allmählich ein
angemessenes Niveau an metabolischer Aufnahme. Sobald ein adäquates metabolisches
Niveau erreicht ist, kann der Wirkstoff dadurch genügend Sensibilität zur Unterscheidung
zwischen normalen und anormalen Gewebe bieten. Eine solche Prozedur
der Anwendung des Testwirkstoffs kann auch den Zeitaufwand reduzieren,
den eine Frau im Untersuchungszimmer oder im Wartezimmer verbringt.
Zusätzlich
hat dieses Anwendungsverfahren psychologische Vorteile. Die Frau
kann beispielsweise den Wirkstoff privat und bequem bei sich zu
Hause anwenden. Ferner können die
Konzentrationspegel des Wirkstoffs sowie die Anwendungsstellen des
Wirkstoffs am Gewebe überwacht
werden und die Sicherheit und die Wirksamkeit des Test aufrechterhalten
werden.
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Sobald
der Wirkstoff eingebracht wurde und ihm genügend Zeit gegeben wurde, um
Fluoreszenz zu initiieren, wobei die Zeit allgemein mit dem Grad eines
atypischen Verhaltens des Gewebes korreliert, können vorzugsweise die fluoreszierenden
Bereiche durch Einführen
eines Endoskops 30 in den Genitaltrakt untersucht werden.
Das Endoskop 30 kann entweder flexibel oder starr sein.
In beiden Fällen
ermöglicht
es das Endoskop 30 einem Arzt oder einer Bedienungsperson
(1) das Gewebe abzubilden, (2) Fluoreszenz zu induzieren, (3) Bilddaten
einem Analysegeräte,
wie z.B. einem Computersystem bereitzustellen, und (4) ortsspezifische
Gewebeproben zu sammeln.
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Das
Computersystem kann die Berechnungsvorrichtung 110 und
einen Videomonitor 20 umfassen, wie bei dem in 1 dargestellten
diagnostischen Werkzeug gezeigt ist. Alternativ kann das Computersystem
das in 6 gezeigte System umfassen. Das Computersystem 204 der 6 weist ein
Endoskop 214, ein Optikfaserkabel 224, eine Verhältnis(berechnungs)einheit 234,
Verstärker 234 und eine
Computereinheit 244 auf. Die Verhältnis(berechnungs)einheit 234 führt die
Wellenlängenanalyse nach
vorstehender Beschreibung durch. Die Computereinheit 244 umfasst
einen Monitor 245. Das in 6 gezeigte
Endoskop 214 kann das in 1 oder in 5 gezeigte
Endoskop 30 sein.
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Die
photodynamische Therapie (PDT) bietet eine Anzahl von Vorteilen
gegenüber
anderen Verfahren. Medikamente können
gegenüber
atypischen Zellen oder kanzerösen
Zellen sensibler und spezifischer sein. So kann beispielsweise die
Verwendung von PDT-Medikamenten eine frühere Erfassung von Läsionen in
dem Gewebe ermöglichen.
Dies ergibt sich aus einer zunehmenden Sensibilität gegenüber atypischen
Zellen. Eine frühere
Erfassung und folglich eine frühere
Behandlung kanzerösen
Gewebes ist möglich.
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Durch
Erhöhen
der Sensibilität
gegenüber atypischen
Zellen, und wenn der Test einen hohen Grad an Spezifizität ergibt,
können
außerdem
unnötige
PAP-Tests vermieden werden. Daher können die Kosten und die mit
PAP-Tests zusammenhängenden Unannehmlichkeiten
in einem klar negativen Fall ebenfalls vermieden werden. Die Anwendung
von PDT-Wirkstoffen bietet auch psychologische Vorteile bei Patientinnen,
die sich einem PAP-Schmiertest unterziehen. Beispielsweise braucht
ein PAP-Testergebnis typischerweise zwei Wochen zur Bearbeitung an
einem entfernten, psychopathologischen klinischen Diagnoselabor.
Durch Vermeiden der Notwendigkeit eines PAP-Tests wird die Patientin
beispielsweise nicht mit der unangenehmen Aussicht belastet, zwei
Wochen warten zu müssen,
nachdem eine anfängliche
Gewebeuntersuchung vorgenommen wurde, um zu erfahren, ob die Diagnose
bei ihr auf Krebs lautet oder nicht. Viele Patientinnen würden lieber nicht
wochenlang warten, um die Ergebnisse ihrer PAP-Tests zu erfahren.
Ein weiterer Vorteil von PDT-Wirkstoffen besteht darin, dass die
PDT-Medikamente im allgemeinen nicht vom menschlichen Körper angesammelt
werden, da die Medikamente allgemein entweder metabolisch zersetzt
oder über die
natürlichen
menschlichen Körperfunktionen
ausgeschieden werden.
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Wie
im folgenden erläutert
wird, kann das System 10 eine größere Sensibilität und Spezifizität durch
Erfassen von (im wesentlichen) punktförmigen oder regionalen Messungen
des untersuchten Gewebes erreichen. Der untersuchende Arzt kann
daher präzise
Daten zu atypischen oder kanzerösen
Zellen sowie die Position des untersuchten Gewebes erhalten.
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Ferner
verwendet das System 10 oder 204 eine einzige
Licht-Wellenlänge
zum Überwachen
von Fluoreszenz, wobei nach einer starken (oder geringen) Reflexion
einer bestimmten Wellenlänge
gesucht wird. Eine solche Reflexion ist mit einem atypischen oder
kanzerösen
Gewebe korreliert. Alternativ analysiert das System zwei oder mehr
Wellenlängen reflektierten
Lichts, um ein Verhältnis
der unterschiedlichen Wellenlängen-Reflexionen
zu bestimmen. Die im System 204 dargestellte Verhältniseinheit 234 kann
eine solche Funktion ausüben.
Durch Analysieren von zwei oder mehr Wellenlängen bestimmt die vorliegende
Erfindung, ob ein bestimmtes Gewebe atypisch oder kanzerös ist.
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In
der in 6 gezeigten exemplarischen Ausführungsform
empfängt
die Berechnungsvorrichtung 244 die Fluoreszenzsignale,
welche reflektiertes Licht aus dem gynäkologischen Trakt darstellen.
Der Computer berechnet das Verhältnis
zweier unterschiedlicher Wellenlängen,
die von dem mit dem Endoskop 214 untersuchten, beleuchteten
Gewebe zurückgestrahlt
werden. Das Verhältnis
wird berechnet, um zu bestimmen, ob ein bestimmter in Frage kommender
Gewebebereich in dem gynäkologischen Trakt
atypisch oder kanzerös
ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
berechnet der Computer das Verhältnis
der zwei unterschiedlichen Wellenlängen und analysiert sie, wobei
die verglichenen Wellenlängen
(a) 400–500 μm und (b)
300–400 μm betragen. Eine
solche Analyse vergleicht das Niveau von (a) Flavinoiden bis (b)
Collagen in dem untersuchten Gewebe.
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In
einer alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung führt
das System eine komplexere Analyse der Reflexionen mehrerer Wellenlängen durch.
Beispielsweise könnte
eine Funktion, die durch die Stärke
der Reflexion einer oder mehrerer Wellenlängen zusammen mit einer oder mehreren unterschiedlichen
Verhältnissen
der Reflexionsniveaus unterschiedlicher Wellenlängen gewichtet wird, dazu verwendet
werden, ein Ergebnis zu einer noch stärkeren Korrelation zu atypischem
Gewebe in dem gynäkologischen
Trakt zu erhalten.
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Die
vorliegende Erfindung kann bei einer breiten Vielfalt photodynamischer
Medikamente angewandt werden. Ein solches Medikament ist Levulan.
Dieses photodynamische Medikament wird unter dem Warenzeichen Levulan
(5-Amino-Levulinsäure) vertrieben
und wird von DUSA Pharmaceuticals, Inc., ("DUSA"),
Toronto, Ontario hergestellt. Das Medikament wird derzeit hinsichtlich
der Anwendung bei der Erfassung von Blasenkrebs untersucht.
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DUSA
hat angekündigt,
dass es bei der U.S. Food and Drug Administration eine "Investigational New
Drug-Anmeldung" eingereicht
hat, um einen klinischen Phase-I/II-Multicenter-Test zu beginnen. Die Anwendung des
Medikaments ist allgemein beispielsweise in J. C. Kennedy et al. "Photodynamic Therapy
(PDT) and Photodiagnosis (PD) Using an Endogenous Photosensitization
Induced by 5-Aminolevulinic Acid (ALA): Mechanisms and Clinical
Results", Journal
of Clinical Laser Medicine & Surgery, Volumen
14, Nr. 5, 1996, Seiten 289–304,
und E. W. Jeffes "Photodynamic
Therapy of Actinic Ceratosis with Topical 5-Aminolevulinic Acid", Arch Dermatol, Volumen
133, Juli 1997, Seiten 727–732,
beschrieben, wobei diese beiden Referenzen in ihrer Gesamtheit durch
Bezugnahme eingegliedert sind.
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Wenn
es auf Gewebe in niedrigen Konzentrationen angewandt wird, fluoreszieren
mit einem PDT-Medikament behandelte Zellen. Dies ermöglicht die
Erfassung (Photodiagnose) von atypischen oder kanzerösen Zellen.
Wenn es in hohen Konzentrationen angewandt wird, kann das Medikament
atypische Zellen abtöten.
Die oben aufgelisteten Artikel von Kennedy et al. schlagen vor,
dass eine topische Lösung
mit einer 20%igen Konzentration von Levulan, angewandt auf nicht
von Melanomen befallene Haut- und Kopf- und Halskrebse, zur Photodiagnose verwendet
werden kann.
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Jeffes
et al. schlagen vor, dass topisch basierende Lösungen mit PDT-Konzentrationen
von 10–30%
verwendet werden können,
um Gesichts- und Kopfhaut-Läsionen
zu behandeln.
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Die
Anmelder stellen fest, dass ein PDT, wie z.B. Levulan, auch erfolgreich
bei dem in 1 gezeigten vorliegenden System 10 oder
dem in 6 gezeigten System 204 eingesetzt werden
können.
Im einzelnen kann Levulan zur Erfassung und Behandlung atypischer
oder kanzeröser
Zellen im gynäkologischen
Trakt eingesetzt werden. Bei niedrigen Konzentrationen kann das
Medikament für
Anwendungen wie für
die Erfassung, Sichtbarmachung, Lokalisierung, Abtastung und Diagnose
atypischer und kanzeröser
Zellen verwendet werden. Abgesehen von solchen diagnostischen Anwendungen
glauben die Anmelder, dass PDT-Medikamente auch für therapeutische
Anwendungen im gynäkologischen
Trakt eingesetzt werden können.
Beispielsweise kann durch Anwenden des Medikaments in allgemein
hohen Konzentrationen das Medikament Läsionen im gynäkologischen
Trakt behandeln. Daher wird bei einer Ausführungsform das PDT-Medikament
sowohl dazu verwendet, bei der Diagnose atypischen oder kanzerösen Gewebes
im gynäkologischen
Trakt zu helfen sowie dieses Gewebe zu behandeln.
-
Wie
vorstehend erläutert
wurde, können
die photodynamischen therapeutischen Wirkstoffe über eine Anzahl unterschiedlicher
Verfahren angewandt werden. 5 stellt
eine alternative Ausführungsform
zur Anwendung einer photodynamischen Sonde dar und zeigt ein ein
Gewebe 5 untersuchendes Endoskop. Das in 5 gezeigte
Endoskop 505 kann zur Anwendung photodynamischer Wirkstoffe
ebenso verwendet werden wie als Hilfsmittel bei der Untersuchung
einer Gewebefluoreszenz. Wie in 5 gezeigt
ist, umfasst das Endoskop ein Umhüllungselement 505,
einen Anwendungsmechanismus 525 und einen Katheter 530.
Typischerweise wird der photodynamische Wirkstoff über das
Endoskop 505 mit einem Anwendungs- bzw. Einbringungsmechanismus 525 angewandt.
Der Anwendungsmechanismus kann beispielsweise eine Bürste, ein
Schwamm oder eine ähnliche
Anwendungsvorrichtung sein.
-
Bürsten sind
für solche
Zwecke ("Zyto-Bürsten") von verschiedenen
Händlern
verfügbar,
wie z.B. Andwin Scientific aus Canoga Park, California; Globe Scientific
von Paramus, New Jersey; IMEB Inc. aus San Marcos, California; Medical
Packaging Corp. aus Camarillo, California; Medscand (USA) Inc. aus Hollywood,
Florida; Shandon Lipshaw aus Pittsburgh, Pennsylvania und Surgipath
Medical Industries aus Richmond, Illinois. Das Endoskop 305 kann eingesetzt
werden, um bei der Lokalisierung eines suspekten Gewebebereichs 5 zu
helfen, und dann bei der Anwendung eines Wirkstoffs, sobald das
suspekte Gewebe lokalisiert oder identifiziert worden ist.
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Unabhängig von
den zur Diagnose und Behandlung atypischen oder kanzerösen Gewebes
eingesetzten Mechanismus können
die spezifischen Bereiche des Vaginalkanals, die abgetastet und
behandelt werden, von einer Datensammelvorrichtung überwacht
und aufgezeichnet werden. Demgemäß kann die
Bedienungsperson beispielsweise über
Dokumentation verfügen,
dass der gesamte relevante Bereich vorher untersucht worden ist,
zusammen mit einer Aufzeichnung einer etwaigen Fluoreszenz-Erfassung.
Eine Aufzeichnung bzw. ein Bericht, wie solche Gewebebereiche behandelt
werden, kann ebenfalls abgespeichert werden.
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Durch Überwachen
und Aufzeichnen des Bereichs, in dem eine Fluoreszenz während einer vorhergehenden
Untersuchung bemerkt wurde, kann ein Arzt später leichter erkennen, wo eine
zusätzliche Behandlung
stattfinden soll. Eine solche zusätzliche Behandlung könnte die
Anwendung einer hochkonzentrierten Lösung eines PDT-Medikaments
umfassen. Auf ähnliche
Weise kann ein Arzt durch Überwachen
und Aufzeichnen der Stelle einer Wirkstoffanwendung, beispielsweise
die Behandlung des Bereichs dokumentieren. Ein Arzt kann daher bei
einer zusätzlichen
Untersuchung eine Untersuchungsvorrichtung, wie z.B. die in 1 oder
in 5 gezeigten Endoskope, zu dem gleichen verdächtigen
Gewebebereich für
eine Folgebehandlung zurückführen.
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In
einer alternativen Ausführungsform
ist das Endoskop 535 mit einer einzelnen Diagnose- und Therapievorrichtung
versehen. Bei dieser Ausführungsform
wird das bei dem vorliegenden System 10 verwendete Medikament über die
Einzelvorrichtung angewandt. Die Einzelvorrichtung wird sowohl zum Sammeln
von Gewebeproben als auch zum Anwenden des Wirkstoffs verwendet.
Das Endoskop 535 kann entweder flexibel oder starr sein.
Unabhängig davon,
ob es flexibel oder starr ist, setzt eine bevorzugte Ausführungsform
ein steuerbares Endoskop ein. Die Vorrichtung wird von einem Ende
des Endoskops (oder des Katheters 530) aus nach Einführen des
anderen Endes in den Endozervikalkanal ferngesteuert.
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Der
Anwendungsmechanismus 525 kann eine Bürste enthalten, die zum Sammeln
verdächtigen
Gewebes verwendet werden kann, ebenso wie beispielsweise eine Bürste oder
einen Schwamm, um den Wirkstoff topisch anzuwenden. Auch hier kann
der Wirkstoff in variierenden Konzentrationen angewandt werden.
Bei niedrigen Konzentrationen stimuliert der Wirkstoff eine Fluoreszenz
von atypischen oder kanzerösen
Zellen. In hoher Konzentration tötet
der Wirkstoff atypische oder kanzeröse Zellen ab. Das Endoskop
kann eine Anzahl unterschiedlicher Arten von Spitzen umfassen, um
mehrere unterschiedliche Anwendungen für das gleiche Endoskop zu ermöglichen.
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In
einer noch anderen alternativen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung umfasst das Endoskop mehrere Endoskopröhren. Eine der Röhren kann
die mit einer Lichtquelle gekoppelten Optikfasern enthalten. Andere
Röhren
könnten
einen Katheter enthalten. Die Gewebeprobe könnte dann mittels einer der
endoskopischen Röhren
aus dem Patienten entfernt werden. Auf diese Weise könnte die Probe
oder mehrere Gewebeproben von ein- und derselben Patientin entnommen
werden.
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Bei
dem in 1 gezeigten System ist das Endoskop 10 vorzugsweise
mit der Berechnungsvorrichtung 110 gekoppelt. Die Berechnungsvorrichtung überwacht
und zeichnet auf:
(1) die von einem Arzt vorgenommenen diagnostischen
Prozeduren bei der Untersuchung des gynäkologischen Trakts nach lumineszentem
Gewebe, und (2) therapeutische Prozeduren, die von einem Arzt durch
Anwendung einer höheren
Konzentration des Wirkstoffs auf für atypisch oder kanzerös gehaltenes
Gewebe vorgenommen werden. Das Endoskop liefert an die Vorrichtung 110 Daten
zur Aufzeichnung dieser vom Arzt vorgenommenen Prozeduren. Auf diese
Weise wird ein Archiv hinsichtlich der Gewebebereiche erstellt,
die der Arzt hinsichtlich Luminanzen analysiert, und welche Bereiche
als atypisch oder kanzerös
erfasst wurden. Solche Daten können dann
während
zusätzlicher
Untersuchungen wieder abgerufen werden, wodurch der Arzt zu den
gleichen Bereichen geleitet wird, so dass ein Behandlungsmedikament
auf das richtige Gewebe angewandt werden kann. Das in 6 gezeigte
System arbeitet auf ähnliche
Weise.
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In
einer alternativen Ausführungsform
umfasst das System 10 einen Richtungszeiger. Beispielsweise
umfasst die in 1 gezeigte Berechnungsvorrichtung 110 einen
Richtungszeiger 212. Der Richtungszeiger leitet die den
Endoskop bedienende Person dazu an, wie sie das steuerbare Endoskop 30 handhaben
muss, um das distale Ende oder die Spitze 32 des Endoskops 30 zu
einem bestimmten Gewebebereich hinzuführen. Dieser Bereich kann ein
Bereich sein, der vorher von dem Arzt als lumineszierend bemerkt
wurde, wodurch atypische oder kanzeröse Zellen identifiziert werden.
Das in 6 gezeigte System kann auf ähnliche Weise arbeiten.
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Alternativ
kann der Gewebebereich vorher als Bereich, der schon behandelt worden
war, bemerkt worden sein (beispielsweise bei einer hochkonzentrierten
Lösung
der PDT-Arznei), und der Richtungsanzeiger 212 unterstützt den
Arzt bei der Rückkehr
zu demselben Bereich für
eine weitere Behandlung, um zu bestätigen bzw. festzustellen, dass die
Behandlung erfolgreich war.
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Daher
zeichnet eine Datensammelvorrichtung, wie z.B. die Berechnungsvorrichtung
die Stelle des Gewebes auf, die während einer anfänglichen Untersuchung
fluoreszierte. Ferner liefert eine Aufzeichnung dem untersuchenden
Arzt eine Dokumentation hinsichtlich der Position im Trakt. Eine Aufzeichnung überprüft auch,
dass der Arzt alle über
den Wirkstoff identifizierten, suspekten Bereiche untersucht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
enthält
das Endoskop 30 einen Positions-Lokalisierer oder einen
Positionsmechanismus 34 (1). Der Positionsmechanismus
sorgt für
eine Bestimmung der absoluten und/oder relativen XYZ-Positionskoordinaten
des Endoskops 30. Diese Information kann dann von der Datensammelvorrichtung
für eine
medizinische Aufzeichnungsdokumentation, für eine Lokalisierung während des
Abtastvorgangs und der Diagnostik und für eine Neu-Positionierung des
Endoskops 30 sowie des Medikamenten-Fördersystems zur Patiententherapie
verwendet werden.
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Der
Positionsmechanismus 34 kann beispielsweise ein Positionsermittler
mit einem Radiofrequenzsender sein. Der Sender kann sich am distalen
Ende 32 des Endoskops befinden. Das distale Ende oder die
Endoskopspitze 32 kann austauschbar sein.
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Die
elektrische Energie für
das System kann über
die Optikfasern des Endoskops gebündelt werden. Vorzugsweise
ist der Positionsmechanismus ein räumlicher XYZ-Koordinaten-Sensor. Der Positionsmechanismus
ermöglicht
es dem Endoskop 30 und dem zugehörigen Sensor, die absolute
und/relative Position des distalen Endes des Endoskops innerhalb
des Kanals zu bestimmen. Durch Aufzeichnen der Position der Endoskopspitze,
während
die Spitze sich in Nähe
bestimmter Bereiche innerhalb des Kanals befindet (wie z.B. Bereiche,
die Lumineszenz aufweisen oder Bereiche, die einer Behandlung unterzogen
werden), können
die Koordinaten vom Arzt später
wieder abgerufen werden. Dies ermöglicht es dem Arzt, die Endoskopspitze
bei einer späteren, weitergehenden
Analyse und Behandlung zurückzuführen.
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Der
Positionsmechanismus 34 bietet eine Anzahl von Vorteilen.
Beispielsweise liefert er einen Referenzpunkt zum Zurückkehren
innerhalb des gynäkologischen
Trakts für
einer Erweiterung der Suche und eine nochmalige Anwendung eines
Medikaments. Dies gestattet es dem untersuchenden Arzt, zu einem
Anwendungsbereich zurückzukehren,
um zu bestimmen, ob die suspekten Zellen immer noch atypisch sind.
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Bei
einer weiteren alternativen Ausführungsform
enthält
das Endoskop eine Probenahmevorrichtung. Wie vorher mit Bezug auf 2 erläutert wurde,
kann die Probenahmevorrichtung mehrere Gewebeproben enthalten, die
aus suspekten oder nicht-suspekten
Bereichen entnommen wurden. Diese Proben können beispielsweise über einen
Katheter eines Endoskops, wie z.B. den in 5 gezeigten Katheter 530,
extrahiert werden.
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Vorzugsweise
bringt die Probenahmevorrichtung das Gewebe in einen Probebehälter mit mehreren
Fächern,
Abteilungen, Sektionen oder dergleichen ein. Die Fächer erleichtern
die Isolierung verschiedener Gewebeproben. Daher können eine Anzahl
unterschiedlicher Proben aus derselben oder aus unterschiedlichen
Patientinnen entnommen werden, ohne die Proben zu verwechseln.
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Der
Behälter
weist auch ein Protokoll zur Identifizierung, von wem die Probe
entnommen wurde, auf. Das Protokoll könnte auch die exakte Stelle identifizieren,
von der aus die Probe in der Patientin entnommen wurde. Diese verschiedenen
Proben können
dann individuell analysiert werden.
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Somit
ermöglicht
das vorliegende System einem Arzt:
- (1) das
Gewebe abzubilden,
- (2) Fluoreszenz zu induzieren,
- (3) Bilddaten an ein analytisches Instrument zu liefern, wie
z.B. ein Computersystem, und
- (4) ortsspezifische Gewebeproben auf genaue, wiederholbare und
wirksame Weise zu sammeln.
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Das
System zur Diagnose und Behandlung erhöht den Umfang eines invasiven
Eingriffs nicht erheblich. Außerdem
reduziert das System die Zeit für die
Untersuchung und die Entnahme von Gewebeproben im Vergleich zu herkömmlichen
PAP-Tests.
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Da
die Spitze 32 des Endoskops sterilisiert oder ersetzt werden
kann, kann die Spitze 32 auch zum Einsatz in einer Arztpraxis
angepasst werden. Das System unterstützt die Untersuchung der gesamten
Zervix und Vagina und ist für
die überwiegende
Mehrheit von Patientinnen einsetzbar, die sich PAP-Tests unterziehen.
Das System ist relativ kostengünstig
und einfach von einer einzelnen Bedienungsperson anzuwenden. Die
Bedienungsperson kann visuell feststellen, dass alle atypischen
oder kanzerösen
Bereiche registriert oder abgetastet wurden. Die verwendete Vorrichtung
kann in Massenproduktion hergestellt werden und ist mit den meisten der
relevanten Wirkstoffe kompatibel.
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Ferner
ermöglicht
die Überwachungs-
und Aufzeichnungsvorrichtung den Anwendern atypische oder kanzeröse Gewebe
aus dem menschlichen gynäkologischen
Trakt abzubilden, zu erfassen, zu lokalisieren, quantitativ zu kennzeichnen
und zu visualisieren. Ferner liefert das System eine Dokumentation
und Aufzeichnung der von dem Anwender untersuchten Bereiche, wenn
er eine Diagnose der Patientin abgibt. Das System liefert auch Aufzeichnungen und
Dokumentationen zu dem bei der Behandlung der Patientin, beispielsweise
mit einem PDT-Medikament, durchgeführten Aktionen.
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Die
Erfindung ist zwar im Zusammenhang mit den derzeit bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung beschrieben worden, Fachleuten ist es jedoch ersichtlich,
dass Variationen vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang
der Erfindung abzuweichen. Dieser wahre Schutzumfang wird in einer
Interpretation hinsichtlich der vorstehenden Ausführungen
durch die beigefügten
Ansprüchen
definiert.