DE69828403T2

DE69828403T2 - Thermodynamisches adaptives phasengesteuertes system zur aktivierung thermosensitiver liposomen zur zielgerichteten arzneimittelabgabe

Info

Publication number: DE69828403T2
Application number: DE69828403T
Authority: DE
Inventors: J. Alan FENN
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1997-06-26
Filing date: 1998-06-25
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2018-06-26
Also published as: EP0994725B1; JP3502105B2; EP0994725A1; ES2234124T3; ATE285792T1; CA2294196C; JP2000516841A; WO1999000144A1; CN1268059A; DE69828403D1; CA2294196A1; CN1191862C; US5810888A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen ein minimal invasives, thermodynamisches, adaptives, phasengesteuertes HF-, Mikrowellen- oder Ultraschallsystem, das in Kombination mit wärmeempfindlichen Liposomen und pharmazeutischen Mitteln für eine minimal invasive gezielte Behandlung von großen Tumormassen sowie für die Behandlung von infiziertem oder arthritischem Gewebe oder einem anderen erkrankten Gewebe mit großem Volumen tief innerhalb des menschlichen Körpers verwendet wird. Die thermodynamische adaptive phasengesteuerte Antennengruppe erzeugt Wärme, die wärmeempfindliche Liposome aktiviert und Arzneimittel in gezieltes Gewebe gemäß der Erfindung freigibt. Es ist günstig und anschaulich, auf die Erfindung als adaptive thermodynamische Therapie oder ATDT Bezug zu nehmen.
Die erfolgreiche Behandlung von Brusttumoren, Kopf- und Halstumoren, Prostatatumoren und anderen tief sitzenden Tumoren (bösartig oder gutartig) innerhalb des menschlichen Körpers ist eine schwierige Aufgabe. Das Hauptziel der Behandlung besteht darin, die Tumormasse durch eine oder mehrere Modalitäten, die in der Behandlungseinrichtung zur Verfügung stehen, in der Größe zu verringern oder vollständig zu entfernen. Die üblichsten Modalitäten sind Operation, Strahlungstherapie und Chemotherapie. Die chirurgische Behandlung von Brustkrebs beinhaltet häufig eine beträchtliche Verunstaltung und die Operation für andere tief sitzende Krebse erzeugt häufig Komplikationen für umgebende lebenswichtige Organe und gesundes Gewebe. Die Strahlungstherapie von tief sitzenden Tumoren gefährdet auch umgebende gesunde Gewebe.
Eine allein oder in Kombination mit einer der obigen Modalitäten verwendete Modalität ist die "Gewebeerwärmung" oder Hyperthermie. Insbesondere ist aus klinischen Versuchen bei Menschen gut bekannt, dass die Hyperthermie in Kombination mit einer Röntgenstrahltherapie die vollständige Reaktion eines bösartigen Tumors um einen Faktor von Zwei im Vergleich zur Röntgenstrahltherapie allein verbessert. Von der Hyperthermie ist bekannt, dass sie eine größere Wirkung auf gutartige Tumore oder Tumorzellen in der S-Phase im Vergleich zur Strahlungstherapie hat. Die S-Phase stellt etwa 40 Prozent des Zellenzyklus dar, so dass die Strahlungstherapie versagt, viele Tumorzellen während irgendeiner gegebenen Strahlungstherapie-Behandlungssitzung abzutöten. Die Hyperthermie, die entweder gleichzeitig mit der Strahlungstherapie oder innerhalb eines Zeitraums von etwa einer Stunde vor der Strahlungstherapie angewendet wird, ist beim Verbessern von vollständigen Tumorreaktionen besonders wirksam.
Klinische Versuche bei Menschen haben auch gezeigt, dass beträchtliche Verbesserungen der Tumorreaktion erzielt werden können, wenn die Hyperthermie mit der Chemotherapie kombiniert wird. Von der Chemotherapie, die systemisch über den Blutstrom verabreicht wird, ist bekannt, dass sie toxische Nebenwirkungen auf sowohl Krebs- als auch gesundes Gewebe hat, das dem chemotherapeutischen Mittel ausgesetzt wird. Verfahren zum Abzielen des chemotherapeutischen Mittels auf den Tumor, während benachbartes gesundes Gewebe verschont wird, sind erwünscht.
Von wärmeempfindlichen Liposomen war bekannt, dass sie die Fähigkeit haben, chemotherapeutische Mittel einzukapseln und diese Mittel in erwärmtes Gewebe freizugeben. In letzter Zeit wurde eine erfolgreiche gezielte chemotherapeutische Verabreichung an Gehirntumore bei Tieren unter Verwendung von wärmeempfindlichen Liposomen demonstriert, wie in K. Kakinuma et al., "Drug delivery to the brain using thermosensitive liposome and local hyperthermia", International J. of Hyperthermia, Band 12, Nr. 1, S. 157-165, 1996, beschrieben. Die Studie von Kakinuma wurde unter Verwendung einer invasiven Nadel-Hyperthermie-HF-Antenne durchgeführt, die direkt innerhalb des Tumors angeordnet wurde, um den Tumor und die Liposome lokal zu erwärmen. Die Ergebnisse zeigten, dass, wenn wärmeempfindliche Liposome als Arzneimittelträger verwendet werden, signifikante Chemotherapiearzneimittelspiegel innerhalb Gehirntumoren gemessen wurden, die auf den Bereich von etwa 41 bis 44° C erwärmt wurden. Vermutlich können wärmeempfindliche Liposome entwickelt werden, um chemotherapeutische Arzneimittel und genetische Arzneimittel an andere Körperstellen wie z. B. die Brust, den Hals, die Prostata und andere zu verabreichen. Eine spezifische Formulierung für ein wärmeempfindliches Liposom ist im US-Pat. Nr. 5 094 854 beschrieben, es besteht jedoch keine Erwägung des Verfahrens zur Abgabe von tiefer Wärme.
In der Literatur ist dokumentiert, dass es schwierig ist, Arzneimittel an feste Tumore im menschlichen Körper zu verabreichen. Anomale Gefäße in Tumoren können beispielsweise den lokalen Blutfluss in Tumoren einschränken und daher die Verabreichung von Arzneimitteln an den Tumor behindern. Es ist auch bekannt, dass ein anomal erhöhter Druck innerhalb des Tumors den Durchgang von Arzneimittelmolekülen vom Blutstrom in den Tumor verlangsamt. Die Erfindung ist vorgesehen, um die Konzentration eines Arzneimittels innerhalb des Tumors mittels gezielter Erwärmung von wärmeempfindlichen Liposomen, die das Arzneimittel enthalten, zu steigern.
Bei der Hyperthermie ist eine gesteuerte Wärmedosisverteilung für eine wirksame Behandlung eines tief sitzenden Tumors erforderlich. Typische Temperaturen von lokalisierter Hyperthermie, die für die therapeutische Behandlung von Krebs erforderlich sind, liegen im Bereich von 42,5-45 °C, welcher für ungefähr 30 bis 60 Minuten aufrechterhalten werden muss. Gesundes Gewebe sollte während der Behandlung im Allgemeinen auf Temperaturen unterhalb 42,5 °C gehalten werden. Für die gezielte Chemotherapiearzneimittel-Verabreichung wurde von Temperaturen im Bereich von etwa 40 bis 45 °C demonstriert, dass sie für Tumore wirksam sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist in Anspruch 1 definiert. Sie strebt danach, die Konvergenz der Gradientensuche, wie aus US-A-5 251 645 bekannt, unter Verwendung eines Algorithmus mit schneller Beschleunigung zu beschleunigen.
Eine adaptive, thermodynamische, phasengesteuerte Antenne umgibt einen Zielkörper und sieht eine minimale invasive Erwärmung von Gewebe im Bereich von 40 bis 45 Grad Celsius vor, um wärmeempfindliche Liposome zu aktivieren und vorzugsweise Arzneimittel an erwärmte Bereiche tief innerhalb des Körpers zu verabreichen. Die wärmeempfindlichen Liposome, die die pharmazeutischen Mittel einkapseln, werden in den Blutstrom injiziert, wo sie stabil bleiben, bis sie einen Bereich erreichen, der durch die thermodynamische phasengesteuerte Antennengruppe erwärmt wird. Beim Erreichen des erwärmten Bereichs geben die wärmeempfindlichen Liposome ihr eingekapseltes Arzneimittel frei, das einen Krebstumor oder einen infizierten/erkrankten Bereich des Körpers behandelt. Die Leistung und Phase, die zu den phasengesteuerten Antennenelementen geliefert werden, werden unter Verwendung von Rückkopplungssignalen, die durch nicht-invasive Sensoren für elektrische Felder gemessen werden, die auf der Hautoberfläche des Patienten und innerhalb des zu behandelnden Gewebebereichs angeordnet sind, und unter Verwendung eines adaptiven, zu Null machenden und fokussierenden Gradienten-Suchalgorithmus computergesteuert. Außerdem wird die gesamte zur phasengesteuerten Antennengruppe gelieferte HF-Leistung unter Verwendung einer Temperaturrückkopplung modifiziert, um die gewünschte Temperaturverteilung innerhalb des Tumors oder infizierten Gewebes zu erzeugen, um die wärmeempfindlichen Liposome zu erwärmen.
Die Verwendung von adaptiven, phasengesteuerten Antennengruppen ermöglicht die Erwärmung von großen Gewebemassen tief innerhalb des Rumpfs des menschlichen Körpers und vermeidet gleichzeitig die Erwärmung von umgebenden gesunden Geweben im Körper. Somit können durch die ganze große Gewebemasse mittels der nicht-invasiven adaptiven phasengesteuerten Antennengruppe wärmeempfindliche Liposome aktiviert und pharmazeutische Mittel freigegeben werden. Adaptive Nullen, die vom Tumor entfernt in gesunden Gewebebereichen erzeugt werden, verhindern, dass die wärmeempfindlichen Liposome aktiviert werden, und daher werden pharmazeutische Mittel im Wesentlichen nicht in die gesunden Gewebe freigegeben. Anwendungen für diese Offenbarung umfassen die Krebsbehandlung und die Behandlung von Infektion und Arthritis.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 ist eine perspektivische Ansicht eines minimal invasiven, adaptiven, phasengesteuerten, thermodynamischen HF-Systems zur Behandlung von tief sitzenden Tumoren innerhalb eines Patienten oder Zielkörpers, um die Verabreichung von wärmeempfindlichen Liposomen, die pharmazeutische Mittel enthalten, zu zielen, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung;
2 ist ein schematisches Blockdiagramm des minimal invasiven, adaptiven, phasengesteuerten, thermodynamischen HF-Systems von 1;
3 ist ein schematisches Diagramm der Querschnittsgeometrie eines Experiments, das an adaptiven Nullerzeugungsmessungen durchgeführt wurde, die an einem thermodynamischen, adaptiven, phasengesteuerten HF-System mit vier Kanälen bei 100 MHz durchgeführt wurden;
4 ist ein Graph der gemessenen HF-Leistungsabgabe an den vier Sensoren für elektrische Felder vor und nach der adaptiven Nullerzeugung;
5 ist ein Amplituden- und Phasen-Streudiagramm für N komplexe Sendegewichte in der thermodynamischen, phasengesteuerten Antennengruppe der Erfindung;
6 ist ein Graph der Gütezahl mit Sendegewichtvariation für optimale Suchrichtungen; und
7 ist ein Blockdiagramm für ein adaptives, zu Null machendes, thermodynamisches System, das durch den Gradienten-Suchalgorithmus mit schneller Beschleunigung gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung gesteuert wird.
Ausführliche Beschreibung der dargestellten Ausführungsformen
Der schwierigste Aspekt der Implementierung der thermodynamischen Therapie mit entweder Mikrowellen- oder Hochfrequenzenergie (HF-Energie) ist die Erzeugung einer ausreichenden Erwärmung in der Tiefe. Nicht-invasive adaptive, phasengesteuerte HF-Antennengruppen mit mehreren Anwendungsvorrichtungen mit invasiven und nicht-invasiven Sonden für elektrische Felder können zur Erzeugung eines adaptiv fokussierten Strahls in der Tumorposition verwendet werden, wobei in gesunden Geweben adaptive Nullen erzeugt werden, wie im US-Pat. Nr. 5 251 645, 5 441 532 und 5 540 737 beschrieben. Idealerweise wird ein fokussierter HF-Strahl auf den Tumor konzentriert, wobei minimale Energie zu umgebendem gesunden Gewebe geliefert wird.
Da der Strahldurchmesser der thermodynamischen Antenne zur Wellenlänge des elektrischen Feldes proportional ist, deutet ein kleiner Brennpunktbereich darauf hin, dass die Strahlungswellenlänge so klein wie möglich ist. Aufgrund von Ausbreitungsverlusten im Gewebe nimmt jedoch die Eindringtiefe der elektromagnetischen Welle mit zunehmender Sendefrequenz ab. Eine Strahlungsfrequenz von 915 MHz wird beispielsweise für die nicht-invasive Behandlung von Tumoren bis zu etwa 3 cm unterhalb der Hautoberfläche verwendet. Niedrigere Hochfrequenzen wie z. B. 100 MHz werden für die nicht-invasive Behandlung von tief sitzenden Tumoren bis zu etwa 15 cm unterhalb der Hautoberfläche verwendet.
Eines der signifikanten Probleme beim Erwärmen eines Tumors mit einer nicht-invasiven herkömmlichen Hyperthermieantenne ist die Bildung von unerwünschten "heißen Punkten" im umgebenden Gewebe. Diese zusätzliche unerwünschte Erwärmung erzeugt häufig Schmerz, Verbrennungen und Blasenbildung beim Patienten, was die Beendung der Behandlung erfordert. Ähnliche Schwierigkeiten der versehentlichen Bestrahlung von Oberflächengewebe mit nicht-invasiven Röntgenstrahl-Anwendungsvorrichtungen werden während Behandlungen tiefer Tumore angetroffen. Somit sind Verfahren zum sicheren Verabreichen einer thermodynamischen Therapie an die tiefe Tumorstelle mit nicht-invasiven Anwendungsvorrichtungen erforderlich.
Das US-Pat. Nr. 5 251 645 beschreibt eine adaptive, phasengesteuerte HF-Hyperthermie-Antennengruppe, die Rückkopplungsmessungen von nichtinvasiven Sensoren für elektrische Felder verwendet, um unerwünschte heiße Punkte in gesundem Gewebe zu Null zu machen oder zu verringern, während die Antennengruppenstrahlung unter Verwendung von Messungen von einem invasiven Sensor für elektrische Felder im Tumor fokussiert wird. Ein Gradienten-Suchalgorithmus wird bei der Steuerung der Leistung und Phase, die zu den adaptiven HF-Antennengruppen-Strahlungselementen geliefert werden, verwendet. Computersimulationen zeigten die Brauchbarkeit der adaptiven, zu Null machenden, phasengesteuerten Antennengruppe zur Behandlung von tief sitzenden Tumoren.
Das US-Pat. Nr. 5 441 532 beschreibt eine phasengesteuerte Monopol-Vorrichtung, die zum Erwärmen von tief sitzenden Tumoren unter Verwendung einer adaptiven HF- oder Mikrowellenfokussierung verwendet wird, während gleichzeitig das Auftreten von heißen Punkten im gesunden Gewebe unter Verwendung einer adaptiven Nullerzeugung minimiert wird. Experimentelle Daten für ein adaptives, phasengesteuertes HF-Hyperthermiesystem mit sowohl homogenen als auch heterogenen Modellen zeigte die Fähigkeit, heiße Oberflächenpunkte zu minimieren, während ein tief sitzender Tumor bestrahlt wurde. Computersimulationsdaten für eine fokussierte, phasengesteuerte Hyperthermie-Monopol-Antennengruppe mit 915 MHz wurden präsentiert.
Das US-Pat. Nr. 5 540 737 beschreibt, dass eine adaptive, phasengesteuerte Wellenleiter-Monopol-Antennengruppe auf entgegengesetzten Seiten von komprimiertem Brustgewebe verwendet wird, um tief sitzende Brusttumore mit Mikrowellenenergie zu erwärmen. Von experimentellen Daten eines tiefen fokussierenden elektrischen Feldes für das phasengesteuerte Monopol-Brusthyperthermiesystem mit 915 MHz wurde gezeigt, dass sie mit Computersystemen in guter Übereinstimmung sind.
Eine kurze Beschreibung der Beziehung zwischen der HF-Energieabsorption und dem Temperaturanstieg in Gewebe wird nun beschrieben. Die Absorption elektromagnetischer Energie in Gewebe, die in der Literatur manchmal als SAR (spezifische Absorptionsrate oder absorbierte Leistung pro Einheitsmasse) bezeichnet wird, hat Einheiten von Joule/kg-s (oder W/kg) und kann ausgedrückt werden als:
wobei σ die elektrische Gewebeleitfähigkeit (S/m) ist, ρ die Gewebedichte (kg/m³) ist und |E| der lokale Betrag des elektrischen Feldes (V/m) ist. In Gleichung (1) ist die Größe ½σ|E|² die zeitmittlere HF-Leistungsdichte, die in Wärmeenergie umgewandelt wird, welche als verbrauchte Leistung bezeichnet wird.
Wenn die körperspezifische Wärmeleitung und Wärmekonvektionseffekte ignoriert werden, die nicht bedeutend sind, bis nachdem ein signifikanter Temperaturanstieg auftritt, steht der anfängliche Temperaturanstieg ΔT (°C) im Gewebe mit der spezifischen Absorptionsrate durch
in Beziehung, wobei c die spezifische Wärme des Gewebes (Joule/kg-Grad C) ist und Δt der Aussetzungszeitraum (Sekunden) ist. Das Einsetzen von Gleichung (1) in Gleichung (2) ergibt eine Beziehung zwischen dem induzierten Temperaturanstieg im Gewebe und dem angelegten elektrischen Feld als
Durch Modifizieren der lokalen Amplitude des elektrischen Feldes werden folglich die lokale Energieabsorption und der induzierte Temperaturanstieg im Gewebe beeinflusst. In bösartigem Gewebe ist es beispielsweise erwünscht, ein elektrisches Feld mit ausreichendem Betrag anzulegen, um das Tumorvolumen auf einen Temperaturbereich zu erwärmen, der die lokale Freigabe des pharmazeutischen Mittels aus den wärmeempfindlichen Liposomen aktiviert. Während Tumorbehandlungen ist es erwünscht, den Betrag des elektrischen Feldes in gesundem Gewebe auf weniger als jenen innerhalb des Tumors zu begrenzen, um die Temperatur des gesunden Gewebes unterhalb der Temperatur zu halten, die die wärmeempfindlichen Liposome aktiviert.
Liposome sind mikroskopische, künstliche Lipidteilchen (organische Verbindungen, einschließlich der Fette, der fettartigen Verbindungen und der Steroide), die so konstruiert werden können, dass sie Arzneimittel einschließen, wobei neue Pharmazeutika mit verbesserter Wirksamkeit, besserer Sicherheit oder beidem erzeugt werden. Die Toxizität von wirksamen Arzneimitteln kann durch die Verwendung der Liposomtechnologie auf Krebstumore gezielt werden. Spezielle Lipide werden gewählt, um Liposome mit Flüssigkristall-Phasenübergängen im Bereich von etwa 40 bis 45 °C herzustellen, wo die Liposome abrupte Änderungen in den physikalischen Eigenschaften erleiden. Im Gegensatz dazu weisen dieselben Liposome eine geringe Änderung in den physikalischen Eigenschaften bei Temperaturen zwischen 40 °C und der normalen Körpertemperatur von 37 °C auf. Liposome können eine oder mehrere wässerige Kammern aufweisen, die das pharmazeutische Mittel enthalten. Diese wässerigen Kammern werden von einer Lipiddoppelschicht eingeschlossen.
Die gesamte Freigabe des Liposomgehalts wurde beinahe in vitro demonstriert, wenn die Temperatur des Liposoms auf den Bereich des Flüssigkristall-Phasenübergangs für nur einige Sekunden angehoben wird. Zur Anwendung auf den menschlichen Körper werden die Liposome in den Blutstrom injiziert und, während die Liposome innerhalb der kleinen Arterien, Arteriolen und Kapillaren wiederholt durch einen Bereich zirkulieren, der für 30 bis 60 Minuten erwärmt wird, wird der Arzneimittelgehalt der Liposome in signifikant höheren Niveaus freigegeben als in Bereichen, die keine Wärme empfangen. Die Arzneimittelaufnahmeverbesserung für erwärmte Tumore in Tierstudien ist in den auf den Phasenübergang erwärmten Bereichen 3 bis 4 mal höher im Vergleich zu Bereichen mit Temperaturen, die niedriger sind als die Phasenübergangstemperatur. Der Liposomphasenübergang liegt an einer Zunahme der Bewegung um die C-C-Bindungen der Fettacylketten, die von einem stark geordneten, gelartigen Zustand in einen beweglicheren Fluidzustand übergehen. Während des Phasenübergangs von Gel zu Fluid wird Wärmeenergie absorbiert, was die Doppelschicht, die die wässerigen Räume einschließt, wirksam schmilzt. Eine spezifische Formulierung für ein wärmeempfindliches Liposom ist im US-Pat. Nr. 5 094 854 beschrieben.
Es gibt eine riesige Anzahl von Arzneimitteln, die bei der Behandlung von Krebs, Infektionen und Arthritis verwendet werden. In den letzten paar Jahren wurden verschiedene genetische Arzneimittel (Gentherapie) zur Behandlung von Krebs, Infektionen und Arthritis entwickelt. Die Gentherapie bezieht sich auf den Einschub von normalen oder genetisch veränderten Genen in erkrankte Gewebebereiche, gewöhnlich um defekte Gene auszutauschen. Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs, die mutierte Kopien des Tumorsuppressorgens (p53) haben, werden gesunde Gene in ihre Lungen injiziert. Die Gentherapie (normale BRCA1-Gene) wird für Prostatakrebs- und Brustkrebspatienten entwickelt. Forscher entwickeln derzeit eine Gentherapie für HIV (menschliches Immunschwächevirus). Patienten mit rheumatischer Arthritis leiden unter einer Gelenkerosion und -entzündung aufgrund des biochemischen Abbaus von Interleukin-1 (IL-1). Die Gentherapie führt Zellen ein, die ein Gen enthalten, das den Angriff von Interleukin-1 blockiert.
Durch Wärmeschock induzierte spezifische Genaktivierung ist auch gut bekannt. Die Funktion von Wärmeschockproteinen besteht darin, die Bindung anderer Proteine zu unterstützen und die Verlagerung (oder Förderung) dieser Proteine über Zellmembranen zu unterstützen. Zellen reagieren auf die Wärmebeanspruchung durch Hochregulierung der Transkription und Translation von Wärmeschock-Proteingenen. Es wurde gezeigt, dass die Hyperthermie eine erhöhte Expression von Wärmeschock-Proteinpromotoren schafft. Die schnelle und spezifische Reaktion dieser durch Wärme verstärkten Promotoren sorgt für eine gezielte Genexpression. Das thermodynamische, adaptive, phasengesteuerte System der Erfindung stellt das Mittel für eine gezielte Gentherapie bereit.
Die Erfindung beinhaltet eine einzigartige Kombination von wärmeempfindlichen Liposomen für eine gezielte Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln mit der Verwendung von minimal invasiven, adaptiven, zu Null machenden und fokussierenden, phasengesteuerten Monopol-Antennengruppen zur adaptiven, thermodynamischen Therapie eines Patienten.
1 ist eine perspektivische Ansicht eines minimal invasiven, adaptiven, phasengesteuerten, thermodynamischen HF-Systems 100 zum Behandeln von tief sitzenden Tumoren innerhalb eines Patienten oder Zielkörpers 106, um die Verabreichung von wärmeempfindlichen Liposomen, die pharmazeutische Mittel enthalten, zu zielen, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung. Eine ringförmige, phasengesteuerte Monopol- oder Dipol-Sendeantenne oder eine phasengesteuerte Anwendungsvorrichtung 102 umgibt den Rumpf des Patienten. Die Anwendungsvorrichtung 102, die durch eine Antennengruppen-Steuereinheit 101 gespeist und gesteuert wird, weist eine Vielzahl von Dipol-Sendeantennenelementen 104 auf, die gleichmäßig um den Patienten angeordnet sind. Die Monopol-Antennengruppen-Anwendungsvorrichtung umfasst eine metallische Wellenleiterstruktur, die mit desionisiertem oder destilliertem Wasser gefüllt ist. Jedes Monopol- oder Dipol-Antennenelement ist parallel zu den anderen Monopol- oder Dipol-Antennenelementen und parallel zu einer Achse A-A, die durch das Zentrum eines Zylinders oder Ovals verläuft, der/das durch die Anwendungsvorrichtung 102 definiert ist, orientiert.
Der Patient ist innerhalb der thermodynamischen, phasengesteuerten Anwendungsvorrichtung 102 derart angeordnet, dass der zu behandelnde tief sitzende Tumor 107 im ungefähren Zentrum oder Brennpunkt der phasengesteuerten Anwendungsvorrichtung liegt. Ein Wasserbolus 105 ist zwischen dem Patienten und der phasengesteuerten Anwendungsvorrichtung vorgesehen, um die Temperatur der Haut des Patienten zu steuern und HF-Energie effizient in den Patienten einzukoppeln. Die phasengesteuerte Anwendungsvorrichtung 102 bestrahlt den Zielkörper 106 therapeutisch mit einem elektrischen Feld (E-Feld) oder elektromagnetischer Energie, die von den Monopol- oder Dipol-Antennenelementen 104 abgestrahlt wird und auf den Tumor 107 tief innerhalb des Körpers fokussiert wird.
In der adaptiven, thermodynamischen, phasengesteuerten Antennengruppe der Erfindung werden Nullen elektrischer Felder verwendet, um die zu potentiellen heißen Punkten gelieferte Leistung zu verringern. Nicht-invasive Feldsonden oder Sensoren 112 werden auf der Oberfläche des Zielkörpers 106 für die Beseitigung von heißen Punkten innerhalb des Zielgewebes verwendet. Mit dem adaptiven, thermodynamischen, phasengesteuerten System der Erfindung, das hierin beschrieben wird, werden HF-Energienullen adaptiv erzeugt, um die Energie des elektrischen Feldes, die zu diesen potentiellen heißen Punkten geliefert wird, zu verringern. Wie nachstehend beschrieben wird, sind die durch das adaptive Nullerzeugungsverfahren der Erfindung erzielten Energienullen sowohl für das Ziel invasiv, d. h. erstrecken sich in den Zielkörper, als auch für das Ziel nicht-invasiv, d. h. auf der Oberfläche des Ziels.
Mit Bezug nun auf 2 ist ein schematisches Blockdiagramm des minimal invasiven, adaptiven, phasengesteuerten, thermodynamischen HF-Systems 100 von 1 gezeigt. Das System umfasst die phasengesteuerte Anwendungsvorrichtung 102 mit einer Vielzahl von Sendeantennenelementen 104_n , wobei n = 1,..., N, die den Zielkörper 106 umgeben, um HF-Energie auf den Brennpunkt 107 innerhalb des Zielkörpers zu fokussieren. Die phasengesteuerte Anwendungsvorrichtung 102 wird durch eine HF-Energiequelle 108 mit einem HF-Ausgangssignal gespeist, das zu jedem Sendeantennenelement 104 über eine entsprechende Sendegewichtungsfunktion (W_n) 110_n jeweils mit einem entsprechenden spannungsgesteuerten HF-Leistungsverstärker P_n und einem spannungsgesteuerten HF-Phasenschieber ϕ_n verteilt wird und dieses ansteuert. Jede Gewichtungsfunktion kann die Leistung und Phase der in ihr entsprechendes Antennenelement 104 in der Antennengruppe eingespeisten HF-Energie beeinflussen. Eine Amplitudensteuerspannung, die die Amplitudenkomponente des Sendegewichts darstellt, wird in den spannungsgesteuerten Verstärker eingespeist und eine Phasensteuerspannung, die die Phase des Sendegewichts darstellt, wird in den spannungsgesteuerten Phasenschieber eingespeist.
Der Zielkörper 106 weist eine Vielzahl von E-Feld/Temperatur-Sonden 112_m auf, wobei m = 1,..., N_aux, d. h. Empfangsantennen, die an verschiedenen Stellen auf der Oberfläche des Körpers angeordnet sind, um das E-Feld an jeder speziellen Stelle abzutasten. Eine weitere invasive Sonde 115 ist am gewünschten Brennpunkt der Antennengruppe, z. B. innerhalb des Tumors, angeordnet.
Die Empfangssonden 112_m und 115 steuern jeweils einen Eingang in einen HF-Empfänger 114 an. Die Sendeamplituden- und -phasengewichte jeder Gewichtungsfunktion 110 werden in den Empfänger 114 über Leitungen 103_n eingespeist und werden verwendet, um den Sendepegel jedes Sendeantennenelements 104 zu finden. Die Ausgangssignale 117 des Empfängers 114 stellen die von den Sonden empfangenen komplexen Spannungen, die von der Brennpunktsonde empfangene komplexe Spannung und den Sendepegel der phasengesteuerten Antennengruppe dar. Die Empfängerausgangssignale steuern die Eingänge eines Signalprozessors oder Computers 116 an, der einen adaptiven zu Null machenden/fokussierenden Gradienten-Suchalgorithmus anwendet, um die Gewichtungsfunktionen 110 einzustellen und dadurch das von jeder Empfangssonde 112_m empfangene HF-Signal zu Null zu machen oder zu minimieren, d. h. den SNR_p an jeder Sonde zu minimieren. Bei HF-Frequenzen zwischen etwa 50 und 150 MHz dringen die adaptiven Nullen, die auf der Oberfläche des Zielkörpers erzeugt werden, in den Körper ein, um vom Tumor entferntes gesundes Gewebe zu schützen.
Um die gewünschte Feldverteilung in einem erfindungsgemäßen System zu erzeugen, werden die Empfangssonden so nahe wie möglich am Brennpunkt (der Tumorstelle) und dort, wo hohe Temperaturen vermieden werden sollen (wie z. B. nahe dem Rückenmark, Narbengewebe oder anderem gesunden Gewebe), angeordnet. Für eine ringförmige Antennengruppenkonfiguration können sich die Empfangssonden nicht-invasiv auf der Oberfläche (Haut) des Ziels befinden. Anfänglich wird die Antennengruppe fokussiert, um die erforderliche Feldstärke am Tumor zu erzeugen. Die invasive Sonde 115 wird verwendet, um den optimalen Brennpunkt in der Tiefe zu erzielen. Um unerwünschte heiße Punkte zu vermeiden, ist es erforderlich, die in den gewünschten Nullpositionen empfangene Leistung zu minimieren und die Antennengruppen-Sendegewichte 110 einzuschränken, um einen erforderlichen Betrag von gesendeter oder Brennpunktbereichsleistung zu liefern.
Der Signalprozessor 116 führt entweder einen Abtastmatrix-Inversionsalgorithmus (SMI-Algorithmus) oder einen Gradienten-Suchalgorithmus an den aus dem Empfänger 114 ausgegebenen Signalen 117 durch und aktualisiert die adaptiven Antennengruppengewichte 110 (mit einer Verstärkung P und Phase ϕ), um an den Sonden 112_m schnell die Nullen zu erzeugen, bevor eine signifikante Menge an Zielerwärmung stattfindet. Mit dem adaptiven System der Erfindung ist es möglich, unabsichtliche heiße Punkte in der Nähe 120_m der Sonden 112_m zu vermeiden und eine therapeutische Wärmedosisverteilung am Brennpunkt 107 (Tumor) aufrechtzuerhalten.
Der Signalprozessor 116 kann auch einen Maximierungsalgorithmus durchführen, um die Energie am Brennpunkt 107 zu maximieren. Die Brennpunktsonde 115 wird invasiv am gewünschten Brennpunkt 107 angeordnet und verwendet, um ein maximales Signal oder einen maximalen Rauschabstand (SNR_F) an der Tumorstelle zu erzeugen. Der HF-Empfänger 114 führt eine Amplituden- und Phasenmessung am Ausgangssignal von der invasiven Sonde 115 für jedes Sendeantennenelement 104 durch, wobei eines auf einmal ausstrahlt. Der Signalprozessor 116 verarbeitet diese Messungen und koppelt Gewichtsbefehlssignale zu den Sendegewichtsfunktionen 110 zurück, um die Sendekanäle zu kalibrieren oder hinsichtlich der Phase abzugleichen, um dadurch den SNR_F oder die HF-Leistung an der invasiven Brennpunktsonde zu maximieren. Wenn der Empfänger 114 Messungen nur der Amplitude von der invasiven Brennpunktsonde 115 durchführt, dann kann ein Gradienten-Suchverfahren vom Signalprozessor angewendet werden, wobei alle Elemente gleichzeitig senden, um den SNR_F an der invasiven Brennpunktsonde 115 zu maximieren.
Die Liposome 122 werden in den Blutstrom injiziert und werden durch den Blutfluss in den erwärmten Bereich getragen, wo die Liposome das pharmazeutische Mittel 124 freigeben.
Experimentelle Ergebnisse
Messungen der adaptiven Nullerzeugung wurden an einem thermodynamischen, adaptiven, phasengesteuerten HF-System mit vier Kanälen bei 100 MHz durchgeführt. 3 ist ein schematisches Diagramm der Querschnittsgeometrie des durchgeführten Experiments. Ein elliptischer Modellsimulator 300 für einen menschlichen Rumpf mit einer Breite von 36 cm, einer Höhe von 24 cm und einer Länge von 100 cm wurde im Experiment verwendet. Der Modellrumpf wurde mit einer kommerziellen phasengesteuerten Dipol-Antennengruppe 302 mit einem Durchmesser von 60 cm und einer Vielzahl von Dipol-Antennenelementen 304₁ -304₄ umgeben (BSD 2000 Hyperthermiesystem mit einer Sigma 60 Anwendungsvorrichtung, BSD Medical Corporation, Salt Lake City, Utah, USA), wie in P.F. Turner, A. Tumeh, und T. Schaefermeyer, "BSD-2000 Approach for Deep Local and Regional Hyperthermia: Physics and Technology", Strahlentherapie Onkologie, Band 165, Nr. 10, S. 738-741, 1989, beschrieben. Der elliptische Modellrumpf wurde mit Salzlösung gefüllt, die menschliches Muskelgewebe nachbildet. Die dielektrischen Verluste der Salzlösung waren derart, dass bei 100 MHz die HF-Dämpfung etwa 1 dB pro cm betrug.
Bei 100 MHz ist die HF-Wellenlänge in der Salzlösung ungefähr 30 cm. Der Halbwerts-Strahldurchmesser (oder Nulldurchmesser) einer adaptiven Ringantennengruppe ist ungefähr gleich einer Hälfte der Wellenlänge oder 15 cm. Somit sollte eine starke Null, die auf der Oberfläche des Modells erzeugt wird, das elektrische Feld um etwa 50 Prozent so viel in einer Tiefe von 15 cm verringern. Weniger starke Nullen hätten weniger Wirkung auf die Verringerung der elektrischen Feldstärke in der Tiefe. Der äußere Mantel des elliptischen Modells wurde aus 2 mm dickem harten Kunststoffmaterial aus PVC (Polyvinylchlorid) hergestellt, das elektrische Eigenschaften ähnlich menschlichem Fett aufweist. Drei Nullerzeugungssensoren 306₁ -306₃ für elektrische Felder wurden auf der äußeren Oberfläche des Modells angeordnet, wie in 3 gezeigt. Das Ziel des Experiments bestand darin, ein fokussiertes elektrisches Feld in einer Position 307 eines tief sitzenden simulierten Tumors 8 cm unterhalb der Oberfläche des Modells aufrechtzuerhalten. Um das elektrische Feld in der Tumorposition zu überwachen, wurde ein invasiver Sensor 308 für elektrische Felder verwendet.
Die in jede der vier HF-Strahlungsantennen der Ringantennengruppe eingegebene Leistung und Phase wurden am Beginn des Experiments manuell auf gleiche Werte gesetzt. Die Summe der Eingangsleistung in alle vier Kanäle wurde während des Experiments konstant bei 860 W gehalten. Der Computer begann den Algorithmus für die adaptive Antennengruppe durch automatisches Einstellen der Leistungsverstärker und Phasenschieber über Digital-Analog-Wandler in jedem der vier Kanäle der phasengesteuerten Antennengruppe. Die Computersoftware führte Berechnungen der Änderungsrate der gemessenen HF-Leistung an den Oberflächensensoren (simulierte Bereiche von gesundem Gewebe) nach jeder Einstellung der HF-Leistung und Phase für die Antennengruppen-Sendekanäle durch. Für dieses Experiment wurde das Verfahren des Algorithmus für die Suche nach dem steilsten Abfallsgradienten verwendet, um die Eingangsleistungs- und -phasenbefehle zu bestimmen, die die Summierung der lokalen Leistungsabgabe minimieren, die durch jeden Oberflächen-Rückkopplungssensor für elektrische Felder gemessen wurde. Der Gradientensuch-Computeralgorithmus iterierte durch Sätze von Leistungs- und Phasenbefehlen, die die HF-Leistungsabgabe auf der Oberfläche des Modells adaptiv zu Null machten.
Die gemessene HF-Leistungsabgabe an den vier Sensoren für elektrische Felder vor und nach der adaptiven Nullerzeugung ist im Graphen von 4 gezeigt. Vor der Nullerzeugung ist die HF-Leistungsabgabe in den simulierten gesunden Geweben signifikant höher im Vergleich zur HF-Leistung, die zur simulierten Tumorposition geliefert wird. Nach der Nullerzeugung wurde das elektrische Feld auf der Oberfläche wesentlich verringert und die Tumor-HF-Leistung hat um ungefähr 10 Prozent zugenommen. Diese Daten demonstrieren, dass die adaptive, zu Null machende, thermodynamische, phasengesteuerte Antennengruppe einen tief sitzenden Tumor erwärmen kann, während sie gesundes Gewebe verschont. Diese Daten lassen darauf schließen, dass mit einer adaptiven, zu Null machenden, thermodynamischen, phasengesteuerten Antennengruppe wärmeempfindliche Liposome zur Verabreichung in bestimmten Bereichen, aber nicht in anderen, gezielt werden können.
Nach jeder Iteration des adaptiven, zu Null machenden Gradienten-Suchalgorithmus für elektrische Felder muss die gesamte HF-Leistung eingestellt werden, um die gewünschte Temperatur innerhalb des Tumors festzulegen. Um Temperaturen in dem Bereich zu erzeugen, die die wärmeempfindlichen Liposome aktivieren, wird der von der HF-Quelle gelieferte HF-Leistungspegel auf der Basis einer Rückkopplung von einem invasiven Temperatursensor (oder der durch mehrere Sensoren gemessenen mittleren Temperatur) im zu erwärmenden Gewebe adaptiv gesteuert.
Jüngere Entwicklungen in der nicht-invasiven Thermometrie können den Bedarf für invasive Temperaturmessungen beseitigen. Magnetresonanzabbildung, Radiometrie, Tomographie mit angelegtem Potential und Ultraschall erlangen beispielsweise eine beträchtliche Aufmerksamkeit für die nicht-invasive Thermometrie. Irgendeines dieser nicht-invasiven Thermometrieverfahren kann verwendet werden, um eine Temperaturrückkopplung für die adaptive, phasengesteuerte Antennengruppe zu liefern.
In einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung liegen Strahlungsfrequenzen im Bereich zwischen 50 und 150 MHz für eine tiefe Rumpferwärmung. Für die Erwärmung des Kopfs, des Halses und der Brust liegen beispielhafte Strahlungsfrequenzen im Bereich zwischen 915 MHz und 2450 MHz, die in den Bändern einer industriellen, wissenschaftlichen und medizinischen (ISM) Ausrüstung von 902 bis 928 MHz und 2400 bis 2500 MHz enthalten sind (von der International Telecommunications Union (ITU) zugelassen), wie in DeGauque et al., Electromagnetic Compatibility, Oxford Univ. Press, 1993, S. 136, beschrieben. Die Frequenz von 434 MHz wurde auch für eine Oberflächenhyperthermie verwendet.
In einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung ist eine Mikrowellen-Strahlungsantenne eine phasengesteuerte Monopol-Antennengruppe, die aus Monopol-Strahlern besteht, die innerhalb eines mit Wasser gefüllten metallischen Wellenleiters enthalten sind, der im Allgemeinen einen elliptischen oder kreisförmigen Querschnitt aufweist. Die Länge jedes Monopol-Strahlers ist ungefähr eine Viertel-Wellenlänge bei der gewünschten Strahlungsfrequenz.
In einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung ist eine invasive Sonde für elektrische Felder ein flexibles metallisches Subminiatur-Koaxialkabel (RG-034), das einen Außendurchmesser von 1 mm aufweist, wobei der äußere Mantel über einem Spitzenbereich von 1 cm entfernt ist, wobei eine Monopol-Empfangsantenne gebildet wird. Diese Sonde für elektrische Felder würde innerhalb eines Katheters angeordnet werden. Obwohl das metallische Koaxialkabel HF-Felder von der phasengesteuerten HF-Antennengruppe streut, kompensierte der adaptive zu Null machende und fokussierende Algorithmus diese Streuung. Es ist bekannt, dass metallische Strukturen durch HF-Felder erwärmt werden können, somit kann es erforderlich sein, den das Koaxialkabel enthaltenden Katheter durch Wasser zu kühlen. Innerhalb des Tumors wäre keine Kühlung erforderlich, da die Erwärmung aufgrund des metallischen Koaxialkabels die Tumorerwärmung unterstützt. Auf Faseroptik basierende Sonden für elektrische Felder wären für diese Anwendung gut, da sie weniger Energie streuen und durch HF-Felder nicht erwärmt werden.
Für invasive Temperaturmessungen innerhalb des Körpers umfasst eine beispielhafte Ausführungsform der Erfindung eine Temperaturmesssonde, die eine auf Faseroptik basierende Vorrichtung ist, wie z. B. jene, die von Luxtron Corporation, Santa Clara, Kalifornien, USA, kommerziell erhältlich ist und einen Durchmesser von typischerweise 0,75 mm aufweist. Eine solche auf Faseroptik basierende Temperatursonde koppelt nicht mit HF-Feldern, um die Messungen der elektrischen Felder der adaptiven phasengesteuerten Antennengruppe nicht zu stören. Diese Temperatursonde kann innerhalb desselben Katheters wie die obige invasive Sonde für elektrische Felder angeordnet werden.
Das Konzept eines minimal invasiven, adaptiven, zu Null machenden, phasengesteuerten, thermodynamischen HF-Systems ist im schematischen Blockdiagramm von 2 gezeigt. Um theoretisch die gewünschte Feldverteilung in einem klinischen adaptiven, thermodynamischen System zu erzeugen, werden Empfangssensoren so nahe wie möglich am Brennpunkt (Tumorstelle) und dort, wo hohe Temperaturen vermieden werden sollen (wie z. B. nahe dem Rückenmark und Narbengewebe), angeordnet. Ein nicht-invasives, adaptives, zu Null machendes System wird erreicht, indem Hilfssensoren 1, 2,..., N_aux auf der Zielhaut angeordnet werden, wie gezeigt. Die an jeder Hilfssonde zentrierten Nullzonen erstrecken sich natürlich in den elliptischen Zielbereich, um unerwünschte heiße Punkte zu beseitigen.
Die Breite jeder Nullzone steht direkt mit der Stärke jeder Null in Beziehung. Die Stärke jeder Null (manchmal als Menge an Aufhebung bezeichnet) steht direkt mit dem SNR in der Sensorposition in Beziehung. Ein niedriger SNR erzeugt eine kleine Menge an Nullerzeugung, ein hoher SNR eine große Menge an Nullerzeugung. Die Auflösung oder der minimale Abstand zwischen dem Brennpunkt und den Nullpositionen ist normalerweise gleich der Halbwerts-Strahlbreite der Antenne. Die Auflösung wird unter Verwendung von schwachen Nullen etwas verstärkt, sobald der Abstand zwischen der Null und dem Brennpunkt enger ist als die Halbwerts-Strahlbreite.
Die Halbwerts-Winkelstrahlbreite einer fokussierten Antennenapertur mit einem Durchmesser D in Wellenlängen wird durch
genähert, wobei λ die Wellenlänge ist. Die Halbwerts-Brennpunkt-Strahlbreite (Punktgröße) der Antenne in Einheiten der Länge wird ausgedrückt als
wobei R die Brennweite der Antenne ist. Unter Verwendung von Gleichung (4) und Einsetzen von R = D/2 für eine auf den Ursprung fokussierte Ringantennengruppe in Gleichung (5) ergibt:
Somit ist die ungefähre Brennpunktgröße oder Auflösung einer Ringantennengruppe eine Hälfte der Wellenlänge im Zielkörper und kann über Computersimulation bestätigt werden.
Anfänglich wird die thermodynamische, phasengesteuerte Antennengruppe der Erfindung phasenfokussiert, um die erforderliche Feldstärke am Tumor zu erzeugen. Eine invasive Sonde ist erforderlich, um den optimalen Brennpunkt in der Tiefe zu erreichen. Um heiße Punkte zu vermeiden, ist es erforderlich, die in den gewünschten Nullpositionen empfangene Leistung zu minimieren und die Antennengruppengewichte einzuschränken, um eine erforderliche Menge an gesendeter oder Brennpunktbereichsleistung zu liefern.
Die adaptiven Antennengruppengewichte (mit der Verstärkung g und Phase Φ) werden entweder durch den SMI-Algorithmus oder einen Gradienten-Suchalgorithmus gesteuert, um die Nullen schnell zu erzeugen, bevor eine signifikante Menge an Zielerwärmung stattfindet. Mit diesem adaptiven Verfahren sollte es möglich sein, heiße Punkte zu vermeiden und eine therapeutische Wärmedosisverteilung am Tumor aufrechtzuerhalten. Gemäß dem Prozess der adaptiven Nullerzeugung würde der Phasenfokussierungsalgorithmus wieder angewendet werden, um den Brennpunkt an der Tumorstelle zu verbessern.
Ansatz für adaptive Sendeantennengruppe
Es wird eine thermodynamische, phasengesteuerte Antennengruppe mit N identischen Antennenelementen betrachtet. Das Eingangssignal in jedes der N Antennengruppenelemente wird aus dem gewichteten Signal erhalten, das durch ein Leistungsteilernetz verteilt wird. Die Anzahl von adaptiven Kanälen wird mit N bezeichnet. w = (w₁,w₂,...,w_N)^T soll den Gewichtsvektor des adaptiven Kanals bezeichnen, wie in 2 gezeigt. Der hochgestellte Index T in der Gleichung bedeutet Transponierte.
Für eine adaptive ringförmige Antennengruppe, die auf den Ursprung in homogenem Gewebe fokussiert wird, ist der normierte Ruhegewichtsvektor einfach w_q = (1,1,1...,1)^T. Mit anderen Worten, die Amplituden- und Phasenbestrahlung sind gleichmäßig. Üblicherweise wird der Gewichtsvektor eingeschränkt, um eine erforderliche Menge an Leistung zur thermodynamischen, phasengesteuerten Antennengruppe oder zum Tumor zu liefern. Der Einfachheit halber in der experimentellen Steuersoftware der adaptiven, thermodynamischen Antennengruppe werden die Gewichte derart eingeschränkt, dass
wobei |w_n| die Sendegewichtsamplitude für den n-ten adaptiven Kanal ist und K eine Konstante ist. Um adaptive Nullen zu erzeugen, werden die Sendegewichte (Phase und Amplitude) entweder durch den SMI-Algorithmus oder einen Gradienten-Suchalgorithmus gesteuert. Der SMI-Algorithmus hat die Flexibilität, in einer Rückkopplungsbetriebsart entweder in offener oder geschlossener Schleife zu arbeiten. Der Gradienten-Suchalgorithmus arbeitet nur in einer Rückkopplungsbetriebsart.
Gradienten-Suchalgorithmus für die adaptive Antennengruppe
Gradienten-Suchalgorithmen werden in Anwendungen einer adaptiven Antennengruppe, wo die Kanalkorrelation nicht berechnet oder gemessen werden kann, üblicherweise verwendet. Mit einer Gradientensuche muss nur die Ausgangsleistung der Empfängerkanäle gemessen werden und wird als Rückkopplungssignal für den Algorithmus verwendet. Eine breite Vielfalt von Gradientensuchen existiert.
Unter Bedingungen, unter denen nur die von der Sonde empfangene Leistung gemessen wird, ist es geeignet, einen Gradienten-Suchalgorithmus zu betrachten, um die E-Feldleistung in ausgewählten Positionen zu minimieren. Die Gradientensuche wird verwendet, um die Sendegewichte iterativ zu steuern, so dass das von der Sondenantennengruppe empfangene HF-Signal minimiert wird. Die Sendeantennengruppen-Gewichte (Amplitude und Phase) werden adaptiv in kleinen Schritten geändert und die Ausgangsleistung der Sondenantennengruppe wird überwacht, um Gewichtseinstellungen zu bestimmen, die die Ausgangsleistung am schnellsten auf eine Null verringern. Der mathematische Ansatz für die Gradientensuche wird in einer problemlosen Weise entwickelt und wird nachstehend im Zusammenhang mit der thermodynamischen Therapie beschrieben. Obwohl der mathematische Ansatz als Minimierungsproblem (Problem der adaptiven Nullerzeugung) gegeben wird, werden die Gleichungen leicht auf das Maximierungsproblem (Problem der adaptiven Fokussierung) umgesetzt.
Die Summierung der Leistung, die an den Sonden für elektrische Felder empfangen wird, wird mit p^rec bezeichnet. Das Aufhebungsverhältnis der adaptiven Antennengruppe, das als C bezeichnet wird, wird hier als Verhältnis der Summierung der von den Sonden empfangenen Leistung nach der Anpassung p_a zur Summierung der von den Sonden empfangenen Leistung vor der Anpassung p_b definiert; d. h.
Nun werden J Sätze (oder Iterationen) von N Sendegewichten betrachtet, die auf eine adaptive, thermodynamische, phasengesteuerte Antenne angewendet werden. Hinsichtlich der adaptiven Nullerzeugung treten die optimalen Sendegewichtseinstellungen (von der Sammlung von J Sätzen von N Sendegewichten) auf, wenn die gesamte Interferenzleistung (oder Leistung im gesunden Gewebe), die von der Hilfssondengruppe empfangen wird und mit p^rec bezeichnet ist, minimiert wird. Der Bezeichnungsbequemlichkeit halber soll eine Gütezahl F p^rec bedeuten und ein Verfahren der Suche nach dem am steilsten abfallenden Gradienten verwendet werden, um die optimalen Sendegewichte zu finden, um F zu minimieren; d. h. Fopt = min(Fj) j = 1,2,...,j (9)
Es wird angenommen, dass N komplexe Sendegewichte in der thermodynamischen, phasengesteuerten Antennengruppe vorhanden sind, wie durch das in 5 dargestellte Amplituden- und Phasen-Streudiagramm angedeutet. Das n-te Sendegewicht in der j-ten Konfiguration (oder Iteration) der Sendegewichte wird als
bezeichnet, wobei A_nj die über den Bereich A_min bis A_max verteilte Sendegewichtsamplitude ist und Φ_nj die über den Bereich Φ_min bis Φ_max verteilte Sendegewichtsphase ist. Das Ziel besteht darin, die Werte von Amplitude und Phase für jedes der N Sendegewichte zu finden, so dass die Gütezahl (p^rec) minimiert wird. Wenn die Gütezahl minimiert wird, werden adaptive Strahlungsmusternullen in den Hilfssensorpositionen erzeugt.
Unter der Annahme einer anfänglichen Einstellung der N Sendegewichte werden die Gewichte durch Variieren derselben, bis die optimale Gütezahl erreicht ist, eingestellt. Das Ziel besteht darin, die kollektiven Suchrichtungen für die N Sendegewichte zu finden, so dass F am schnellsten abnimmt. Das heißt, Sendegewichte werden so ausgewählt, dass die Richtungsableitung bei (A_j, Φ_j) minimiert wird, wobei A_j und Φ_j der Amplituden- bzw. Phasenspaltenvektor ist.
Die Richtungsableitung von F_j wird hinsichtlich der Amplituden- und Phasenänderungen der Sendegewichte als
ausgedrückt, wobei ∂ eine partielle Ableitung bedeutet und r_Anj, r_Φnj die (A, Φ)-Richtungen sind, für die F_j am schnellsten abnimmt. Die Richtungen r_Anj, r_Φnj werden eingeschränkt durch
Das Ziel besteht darin, D(F_j), das der obigen Einschränkungsgleichung unterliegt, zu minimieren.
Unter Verwendung von Lagrange-Multiplikatoren wird die Lagrange-Funktion konstruiert
wobei G eine zu bestimmende Konstante ist. Die Anforderung, dass L_j ein Extremwert ist, impliziert
Das Quadrieren der Gleichungen (16) und (17) und das Aufrufen der Gleichung (12) ergibt
Einsetzen von Gleichung (19) in die Gleichungen (16) und (17) ergibt
In den Gleichungen (20) und (21) wurde das Minuszeichen entsprechend der Richtung der maximalen Funktionsabnahme gewählt. Es ist zu erkennen, dass durch Ändern des Minuszeichens in ein Pluszeichen in den Gleichungen (20) und (21) die Suchrichtungen dann der Richtung der maximalen Funktionszunahme entsprechen, d. h. das Pluszeichen wird verwendet, um die zum Brennpunkt oder zur Tumorstelle gelieferte Leistung zu maximieren. Die partiellen Ableitungen
stellen die Gradientenrichtungen für die maximale Funktionsabnahme dar.
Da die Gütezahl F gemessen wird und nicht in analytischer Form ausgedrückt werden kann, werden die partiellen Ableitungen unter Verwendung von endlichen Differenzen numerisch ausgewertet. Somit gilt
wobei, wie in 6 gezeigt, ΔFAnj = Fj(Anj + ΔAAnj;Φnj) – Fj(Anj – ΔAnj;Φnj) (25) ΔFΦnj = Fj(Anj;Φnj + ΔΦnj) – Fj(Anj;Φnj – ΔΦnj) (26)und ΔA_nj und Φ_nj die maximalen Schrittgrößen sind. Vorläufig wird angenommen, dass die Schritte und ΔA_nj und Φ_nj von der Iterationsnummer j und vom Sendeelementindex n abhängen. Das Einsetzen der Gleichungen (23) und (24) in die Gleichungen (20) und (21) ergibt das gewünschte Ergebnis für die Suchrichtungen:
Die neuen Amplituden- und Phaseneinstellungen der (j + 1)-ten Sendegewichtskonfiguration werden gemäß Anj+1 = Anj + ΔAnjrAnj (29) ΦAnj–1 = Φnj + ΔΦnjrΦnj (30)berechnet.
Für die derzeitige Softwareimplementierung der Gradientensuche in diesen Experimenten wird (der Zweckmäßigkeit halber) angenommen, dass die Schrittgrößen sowohl von der Iterationsnummer als auch von der Nummer des adaptiven Kanals unabhängig sind; d. h. ΔAnj = ΔA (31) ΔΦnj = ΔΦ (32)
In einigen Situationen kann es erwünscht sein, die Schrittgröße bei jeder Iteration zu ändern, aber diese Möglichkeit wurde bei diesen Messungen nicht untersucht.
Algorithmus mit schneller Beschleunigung
Um die Konvergenz der Gradientensuche zu beschleunigen, werden die Gleichungen (29) und (30) folgendermaßen ausgetauscht:
Die Amplituden- und Phaseneinstellungen mit schneller Beschleunigung der aktuellen j-ten Sendegewichtskonfiguration werden durch Einführen von Subiterationen berechnet, die als Index k, k = 1, 2, 3,..., bezeichnet werden. An,j,k = Anj + ΔAnjrAnj2k–1 (33) Φn,j,k = Φnj + ΔΦnjrΦnj2k–1 (34)
Mit anderen Worten, bei jeder Iteration j beginnt der Algorithmus eine Subiteration k, die die Amplituden- und Phasenschritte in zunehmenden Potenzen von 2 ändert. Es ist zu erkennen, dass andere Werte außer 2 verwendet werden könnten, wie z. B. 3, 4 usw. Genauer wird der Index IFAST verwendet, um k auszutauschen. Wenn die Subiteration begonnen wird, k = 1, werden die Gewichte A_n,j,1 und Φ_n,j,1 der adaptiven Antennengruppe berechnet und über die Digital-Analog-Wandler in der Hardware festgelegt und die Leistungen der Sonden für elektrische Felder p rec / j,k,i, i = 1, 2, 3,... bei der Iteration j und Subiteration k werden gemessen und im Computer gespeichert. Der Algorithmus kann zum Stoppen veranlasst werden, wenn entweder die einzelnen Leistungen der Sonden für elektrische Felder erwünschte Nullstärkewerte erreichen oder wenn die Summierung der Sondenleistungen einen gewünschten Nullstärkewert erreicht. Während der nächsten Subiteration, k = 2, werden die Gewichte der adaptiven Antennengruppe A_n,j,2 und Φ_n,j,2 gemäß den Gleichungen (33) und (34) berechnet. Diese neuen Gewichte werden durch die Hardware festgelegt und die Sondenleistungen p rec / j,k,i, i = 1, 2, 3... bei der Iteration j und Subiteration k = 2 werden gemessen und im Computer gespeichert.
Wenn
dann hat die Summierung der Sondenleistung für eine adaptive Nullerzeugung abgenommen und die Subiterationen fahren durch Inkrementieren von k auf 3 und Vorgehen in derselben Weise fort. Das heißt, Berechnen und Festlegen von A_n,j,3 und Φ_n,j,3, Messen der empfangenen Sondenleistungen und Vergleichen des Betrags von Σp rec / j,k=3,i mit Σp rec / j,k=2,i wie im vorherigen Fall. Wenn jedoch Σprecj,k=2,i > Σprecj,k=1,i (36)dann hat die Summierung der Sondenleistung zugenommen und die Subiterationen stoppen und die nächste Iteration für j fährt fort.
Für die Gradientensuche mit schneller Beschleunigung wird (der Zweckmäßigkeit halber) angenommen, dass die Schrittgrößen von sowohl der Iterationsnummer als auch der Nummer des adaptiven Kanals unabhängig sind; d. h. ΔAnj = ΔA (37) ΔΦnj = ΔΦ (38)
Systembetrachtungen
7 ist ein Blockdiagramm für ein adaptives, zu Null machendes, thermodynamisches System 700, das durch den erfindungsgemäßen Gradienten-Suchalgorithmus mit schneller Beschleunigung gesteuert wird.
Die Sendegewichte w_1j,..., w_nj,..., w_Nj (702₁ -702_N ) bei der j-ten Iteration sind an der Oberseite der Fig. gezeigt. Die phasengesteuerte Sendeantenne (704₁ -704_N ) induziert eine Spannung über den Anschlüssen der i-ten Empfangs-Feldsondenantenne 706 mit einer Verstärkungseinstellung 708. Für irgendeine gegebene Konfiguration der Sendegewichte wird jedes Gewicht um einen kleinen Betrag in der Amplitude und Phase variiert und die empfangenen Leistungen an den Sonden für elektrische Felder werden in einem Computer 710 zur Berechnung der Gütezahl, der Suchrichtungen und der aktualisierten (j + 1)-ten Sendegewichtskonfiguration gespeichert.
Die Gewichtsvariation von einem Sendegewicht muss mit den restlichen Sendegewichten in ihrem j-ten Zustand durchgeführt werden. Die Gütezahl F_j im adaptiven, thermodynamischen System ist die Leistung, die von der Hilfssondengruppe empfangen wird, wie im Blockdiagramm angegeben. Die Gütezahl ist eine rechteckige Matrix mit den Dimensionen (N × 4). Eine Dimensionalität von Vier liegt an der Plus- und Minus-Variation von sowohl Amplitude als auch Phase. Die Suchrichtungen für die adaptiven Sendegewichte basieren auf der Minimierung der von der Hilfssondengruppe empfangenen Leistung und werden auf der Basis der Gleichungen (27) und (28) berechnet. Die Sendegewichte für die nächste Konfiguration (j + 1) werden aus den Gleichungen (29) und (30) berechnet. Der adaptive Gewichtsvektor w_a wird erreicht, wenn die (j + 1)-te Gewichtskonfiguration konvergiert hat. Der Algorithmus mit schneller Beschleunigung konvergiert in nur einigen Iterationen.
Obwohl die Erfindung besonders mit Bezug auf deren dargestellte beispielhafte Ausführungsformen gezeigt und beschrieben wurde, ist es für Fachleute selbstverständlich, dass verschiedene Änderungen in der Form und den Details darin vorgenommen werden können, ohne vom Schutzbereich der Erfindung, wie durch die beigefügten Ansprüche definiert, abzuweichen. Die hierin beschriebene Vorrichtung ist beispielsweise von niedrigen HF-Frequenzen bis zu Millimeterwellenfrequenzen sowie Ultraschall anwendbar. Das bevorzugte Strahlungselement ist ein Monopol, es wird jedoch erkannt, dass andere Strahlungselemente, wie z. B. ein Dipol-, Helix-, Mikrostrip-, Wellenleiter- oder irgendein anderer Strahler in der adaptiven phasengesteuerten Antennengruppe verwendet werden kann. Obwohl sich diese Offenbarung auf eine spezielle Art von Liposom bezogen hat, wird erkannt, dass andere Liposome entwickelt werden können und zur Verabreichung durch das hierin beschriebene thermodynamische, adaptive, phasengesteuerte System abgezielt werden können. Noch ferner ist die Erfindung auf nicht-medizinische Hyperthermiesysteme wie z. B. jene, die zur Erwärmung von industriellen Materialien verwendet werden, anwendbar.

Claims

Thermodynamisches Therapiesystem, das umfasst: ein thermisch aktiviertes Arzneimittelverabreichungssystem, das im Blutstrom eines in Therapie befindlichen Patienten vorgesehen ist, wobei das thermisch aktivierte Arzneimittelverabreichungssystem wärmeempfindliche Liposome enthält; wobei das thermodynamische Therapiesystem ferner ein adaptives Phased Array System zum Aussenden von Strahlung enthält, das betreibbar ist, um Strahlung auszusenden, zu Null zu machen und zu fokussieren, um einen Behandlungsbereich im Patienten zu erwärmen, wobei das adaptive Phased Array System zum Aussenden von Strahlung umfasst: Mittel zum Aussenden von Strahlung; Mittel zum Steuern der Phase und der Amplitude der Strahlung in Reaktion auf Rückkopplungssignale; Mittel zum Erfassen der Strahlung, die mehrere Strahlungssonden enthalten, die nicht-invasiv längs der Hautoberfläche des Patienten angeordnet sind; Streumittel zum Empfangen der erfassten Strahlung und zum Erzeugen und Einstellung der Rückkopplungssignale, so dass die erfasste Strahlung bei den mehreren Sonden minimal wird; wobei die Steuermittel einen schnellen Beschleunigungsgradient-Suchalgorithmus ausführen, um Strahlung auszusenden, zu Null zu machen und zu fokussieren, wobei der schnelle Beschleunigungsgradient-Suchalgorithmus aus einem Iterationsindex und aus einem Subiterationsindex besteht, wobei der Subiterationsindex Amplituden- und Phasenkomponenten besitzt, die in ganzzahligen Potenzen geändert werden, wobei die ganze Zahl zwei, drei oder vier ist, bis die gewünschte Strahlungsfokussierung oder das gewünschte Verschwinden der Strahlung erzielt wird; wobei das Therapiesystem ferner umfasst: Mittel zum Empfangen der Strahlung wenigstens von einem n-ten Feldstrahler bei einer i-ten Sonde für eine j-te Konfiguration von Sendegewichten w_nj; Mittel zum Berechnen einer Gütezahl F rec / j aus der empfangenen Strahlung, die gegeben ist durch
wobei N_aux die Anzahl der Sonden ist; Mittel zum Variieren der Sendegewichte w_nj um einen kleinen Amplitudenbetrag ΔA_nj und einen kleinen Phasenbetrag ΔΦ_nj; Mittel zum Bestimmen der Gütezahl-Differenzen ΔF_Anj und ΔF_Φnj, die durch Variieren der Amplitude bzw. der Phase hervorgerufen werden; Mittel zum Bestimmen von Gradienten-Suchrichtungen r_Anj und r_Φnj, die gegeben sind durch:
und Mittel zum Erzeugen eines neuen Sendegewichts w_n,(j+1),k für die (j + 1)-te Konfiguration und für Subiterationen k, wobei k = 1, 2, 3,..., wobei die Amplitudenkomponente des neuen Gewichts für die momentane j-te Konfiguration gegeben ist durch An,j,k = Anj + ΔAnjrAnj2k–1 und wobei die Phasenkomponente des neuen Gewichts gegeben ist durch Φn,j,k = Φnj + ΔΦnjrΦnj 2k–1 wobei das Arzneimittelverabreichungssystem in Reaktion auf die Erwärmung des Behandlungsbereichs durch die fokussierte Strahlung ein ausgewähltes Arzneimittel in den Behandlungsbereich freigibt.
System nach Anspruch 1, bei dem die wärmeempfindlichen Liposome ein gewünschtes pharmazeutisches Mittel einkapseln.
System nach Anspruch 2, bei dem das pharmazeutische Mittel ein chemotherapeutisches Mittel enthält.
System nach Anspruch 2, bei dem das pharmazeutische Mittel ein gentherapeutisches Mittel enthält.
System nach Anspruch 2, bei dem die wärmeempfindlichen Liposomen bei einer vorgegebenen Temperatur einem Phasenübergang unterliegen, um die pharmazeutischen Mittel freizugeben.
System nach Anspruch 1, bei dem die Erfassungsmittel eine Strahlungssonde umfassen, die am gewünschten Brennpunkt des Sendesystems angeordnet ist.
System nach Anspruch 6, bei dem die Steuermittel die Rückkopplungssignale so einstellen, dass die erfasste Strahlung bei der Sonde maximal ist.
System nach Anspruch 1, bei dem die Strahlung elektromagnetische Strahlung umfasst.
System nach Anspruch 1, bei dem die Strahlung Ultraschallstrahlung umfasst.