JP3502105B2 - 標的化されたドラックデリバリーにおける熱感性リポソームを活性化する熱力学適応整相列システム - Google Patents

標的化されたドラックデリバリーにおける熱感性リポソームを活性化する熱力学適応整相列システム

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JP3502105B2 JP50572099A JP50572099A JP3502105B2 JP 3502105 B2 JP3502105 B2 JP 3502105B2 JP 50572099 A JP50572099 A JP 50572099A JP 50572099 A JP50572099 A JP 50572099A JP 3502105 B2 JP3502105 B2 JP 3502105B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、熱感性リポソーム及び治療薬剤と組み合わ
せて使用し、腫瘍の大きな塊に対して侵入性を最小限に
抑えて（minimally invasive）治療する、ならびに人体
の深部に位置する大体積の感染組織又は関節炎（arthri
tic）組織あるいは他の罹病組織を治療する、最小侵入
性のRF、マイクロ波、又は超音波を用いた熱力学適応整
相列システム（thermodynamic adaptive phased array
system）に関する。熱力学適応整相列システムは、本発
明にしたがって、熱感性リポソームを活性化する熱を生
成し、目標組織において薬剤を解放する。ここでは、適
当な表現として、また説明のために、本発明を適応熱力
学療法（adaptive thermodynamic therapy）又はATDTと
呼ぶ。
胸部腫瘍、頭部及び頸部の腫瘍、前立腺腫瘍及び人体
内深部に定着した他の腫瘍（悪性又は良性）の治療は非
常に難しい。かかる治療の主たる目的は、治療施設で利
用可能な１つ以上の物理療法により腫瘍塊を縮小させる
か完全に除去することである。最も一般的な物理療法
は、外科手術、放射線療法及び化学療法である。胸部癌
の外科手術による治療は実質的な傷（disfigurement）
を伴うことが多く、他の深部癌の外科手術ではしばしば
周囲の生体器官及び健全な組織の合併症を併発する。深
部腫瘍の放射線治療でも、周囲の健全な組織に危険が及
ぶ。
単独でまたは上記の物理療法の１つと組み合わせて使
用される物理療法に、「組織加熱」又は高熱療法（hype
rthermia）がある。特に、人間の臨床実験により、高熱
療法をＸ線治療と組み合わせた場合、Ｘ線治療だけの場
合に比べて悪性腫瘍の完全反応（complete response）
を２倍改善することが知られている。高熱療法は、放射
線療法に比べ、Ｓ期の良性腫瘍または腫瘍細胞に大きな
効果があることが知られている。Ｓ期は細胞周期の約40
％を占めるため、放射線療法では任意の所与の治療期間
において多くの腫瘍細胞を死滅させることができない。
放射線治療と同時にあるいは放射線治療の開始前約１時
間以内のいずれかにおいて高熱療法を適用すれば、腫瘍
の完全反応に特に効果的である。
さらに、人間の臨床実験から、高熱療法を化学療法と
組み合わせた場合に腫瘍反応を実質的に改善できること
が示された。血流によって全身的に提供された化学療法
は、薬剤を受けた癌組織と健全な組織のいずれにも毒性
の副作用を及ぼすことが知られている。よって、隣り合
う健康な組織を考慮しつつ腫瘍に化学療法の薬剤を投与
できる方法が望ましい。
感熱性リポソームは、化学療法の薬剤を被覆し、これ
を加熱された組織内に解放させる能力を備えることが知
られている。近年、K.Kakinuma et al.,"Drug delivery
to the brain using thermosensitive liposome and l
ocal hyperthermia",International J.of Hyperthermi
a,Vol.12,No.1,pp.157−165,1996に記載されるように、
熱感性リポソームを用いた動物の脳腫瘍に対する化学療
法薬剤の指標投与の成功例が例示された。上記Kakinuma
による研究は、侵入性のある針による高熱RFアンテナを
腫瘍内部に直接配置して腫瘍及びリポソームを局所的に
加熱することにより行われた。この結果、感熱性リポソ
ームを薬剤のキャリアとして使用する場合、41−44℃の
範囲に加熱された脳腫瘍内に、かなりの量の化学療法薬
剤が検出された。おそらく、熱感性リポソームを開発し
て、胸部、頸部、前立腺などの他の身体部位に化学療法
薬剤及び遺伝子薬剤を搬送することが可能である。熱感
性リポソームの特定処方が米国特許第5,094,854号に記
載されているが、体内深部への薬剤搬送方法については
考慮されていない。
人体中の塊となった（solid）腫瘍へ薬剤の搬送が困
難であることが文献に記されている。例えば、腫瘍中の
異常血管は腫瘍中の血液の流れを制限し、この結果その
腫瘍への薬剤の搬送を妨げる可能性がある。また、腫瘍
内の異常な圧力上昇も、血流から腫瘍への薬剤分子の通
過を妨害することが知られている。本発明は、薬剤を内
包する熱感性リポソームを指標して加熱することにより
腫瘍内において薬剤の密度を高めることを目的とする。
高熱治療の場合、深部に定着した腫瘍の効果的な治療
には、熱投与の分布（thermal dose distribution）を
制御することが求められる。癌の治療処理に要求される
一般的な局部高熱（localized−hyperthermia）温度
は、42.5−45℃の範囲であり、かつ約30分から60分維持
されなければならない。一方、健康な組織は処理中一般
的に42.5℃以下の温度に保たなければならない。化学療
法薬剤の指標搬送に関し、40−45℃の温度が腫瘍に効果
的であることが実証されている。
発明の要約 適応性熱力学整相列アンテナは、目標人体を包囲し、
摂氏40から45度の範囲で組織を最小侵入的に加熱し、熱
感性リポソームを活性化して体内の深部に位置する加熱
領域に選択的に薬剤を搬送する。治療薬剤を被膜した熱
感性リポソームは血流に注入され、熱力学整相列により
加熱された領域に到達するまでは安定状態を維持する。
熱感性リポソームは、加熱領域に達すると、被膜した薬
剤を解放し、これにより癌腫瘍または体内の感染罹病領
域を処置する。整相列アンテナ素子に供給される電力及
び相は、患者の皮膚表面及び治療される組織領域内に配
置された非侵入性の電磁場センサが測定したフィードバ
ック信号により、かつ適応ヌリング（adaptive nullin
g）及び集束勾配サーチアルゴリズム（focusing gradie
nt search algorithm）によりコンピュータ制御され
る。さらに、整相列に供給された全RF電力を、温度フィ
ードバックによって修正することにより腫瘍又は感染組
織内部に望ましい温度分布を生成して熱感性リポソーム
を加熱する。
本発明による適応整相列の使用により、人体のトルソ
（胴部）内深部に位置する大きい組織塊を加熱できると
同時に体内の周辺健康組織への加熱を避けることができ
る。このようにして、非侵入性適応整相列により熱感性
リポソームを活性化し、大きい組織塊全体に治療薬剤を
解放することができる。一方、腫瘍から離れて健康な組
織領域に形成される適応ヌル（adaptive nulls）によ
り、熱感性リポソームの活性化が妨げられ、この結果、
健康な組織には治療薬剤は実質的に解放されない。本発
明の適用例には、癌の治療及び感染症や関節炎の治療が
含まれる。
本発明の例示的な実施形態によれば、治療対象の患者
の血流内に提供された熱活性型薬剤搬送システムと、放
射線を伝達（transmit）し集束させて患者の体内の治療
領域を加熱する適応整相列放射線透過システムとを含む
熱力学治療システムが提供される。前記薬剤搬送システ
ムは、集束した放射線により加熱されている治療領域に
反応してこの治療領域に選択された薬剤を解放する。
図面の簡単な説明 図１は、治療薬剤を内包する熱感性リポソームの搬送
目標である、患者又は目標体内部に深く位置する腫瘍を
治療するための、本発明の例示的な実施形態による最小
侵入性適応RF整相列熱力学システムの斜視図である。
図２は、図１の最小侵入性適応RF整相列熱力学システ
ムの概略ブロック図である。
図３は、100MHzで４チャネルRF熱力学適応整相列シス
テムにおいて行われた適応ヌリング測定についての実験
の断面形状を表す概略図である。
図４は、適応ヌリングの前後において、４つの電界セ
ンサで測定されたRF電力堆積（power deposition）を表
すグラフである。
図５は、本発明の熱力学整相列におけるＮ個の複合送
信重み（complex transmit weights）に対する振幅及び
相の分散図である。
図６は、送信重みが最適な検索方向を求めて散乱して
いる性能指数のグラフである。
図７は、本発明の例示的な実施形態による、高速加熱
勾配サーチアルゴリズムで制御される適応ヌリング熱力
学システムのブロック図である。
例示的実施形態の詳細な説明 マイクロ波又は無線周波数（RF）エネルギのいずれか
を用いた熱力学療法の実施における最も困難な側面は、
体内深部における十分な熱の生成である。侵入性又は非
侵入性の電界プローブを備えた非侵入性複数アプリケー
タRF適応整相列を用いて、米国特許第5,251,645号、第
5,441,532号、及び第5,540,737号に記載されるように、
健康な組織には適応ヌルを形成する一方で、腫瘍位置に
適応するように集束させた光線を生成することができ
る。理想的には、集束されたRF放射線は腫瘍に集中さ
せ、周囲の健康な組織には最小限のエネルギが搬送され
るようにする。
熱力学アンテナビームの直径は電界波長に比例するの
で、小さい焦点領域は放射波長ができるだけ小さいこと
を示唆する。しかしながら、組織における伝搬損失によ
り、電磁波の浸透深さ（depth−of−penetration）は送
信周波数の増加に伴って減少する。例えば、皮膚の表面
下約３センチメートルまでは915MHzの放射周波数が腫瘍
の非侵入性治療に用いられる。皮膚表面下約15センチメ
ートルまでの深く位置する腫瘍の非侵入性治療には、10
0MHzといった低無線周波数が用いられる。
従来の非侵入性高熱アンテナによる腫瘍の加熱におけ
る重大な問題のひとつに、周辺組織における望ましくな
い「高温スポット（hot spot）」の形成がある。このよ
うな余計な望ましくない加熱のために、患者はしばしば
痛み、火傷及び火膨れを体験することになり、このため
治療の終了を余儀なくされる。深部の腫瘍の治療中に非
侵入性Ｘ線アプリケータによって表面組織を意図せず照
射してしまうという同様の問題もある。したがって、非
侵入性アプリケータによって、深部の腫瘍部位に熱力学
治療を安全に施すための技術が要求される。
参考のため本願に包含された米国特許第5,251,645号
には、非侵入性電界センサからのフィードバック測定値
を使用して健康な組織における望ましくない高温スポッ
トをゼロにする又は減少させると共に、腫瘍内の侵入性
電界センサからの測定値を用いてアレイ放射を集束させ
る、適応RF高熱整相列が開示されている。適応RF列放射
素子に供給される電力及び相の制御には勾配サーチアル
ゴリズムが用いられる。コンピュータシュミレーション
により、深部に定着した腫瘍を治療する適応ヌリング整
相列の実行可能性（viability）が示された。
参考のため本願に組み込まれた米国特許第5,441,532
号には、適応RF又はマイクロ波集束を用いて深部に位置
する腫瘍を加熱すると同時に、適応ヌリングを用いて健
康な組織における高温スポットの発生を最小限に抑える
ために用いられる単極整相列装置が開示されている。同
種と異種の両方の模型（phantoms）を使ったRF適応高熱
整相列システムの実験データにより、表面の高温スポッ
トを最小化すると同時に深部に位置する腫瘍を照射する
能力が示された。915MHzの集束された高熱単極整相列の
コンピュータシュミレーションデータが提示された。
参考のため本願に組み込まれた米国特許第5,540,737
号には、圧縮された胸部細胞の対向する両側に設けら
れ、マイクロ波エネルギによって深部に位置する胸部腫
瘍を加熱する適応単極導波整相列が開示されている。91
5MHzにおける、単極整相列の胸部高熱システムの深部集
束電界データが、コンピュータシュミレーションとの好
ましい一致を示した。
組織中のRFエネルギ吸収と温度上昇との関係を簡単に
説明する。組織中の電磁エネルギ吸収は、技術文献では
SAR（特定吸収率または単位質量あたりの吸収された電
力）と呼ばれることもあり、ジュール/kg−秒（又はW/k
g）の単位を有し、以下のように表すことができる。
ここで、σは組織の導電率（S/m）、ρは組織の密度（k
g/m^3）、|E|は局部電界の大きさ（V/m）である。式
（１）において、量1/2σ|E|2は熱エネルギに変換さ
れ、散逸電力（dissipated power）と呼ばれる時間平均
RF電力密度である。
人体特有の熱伝導及び熱伝達効果はかなりの温度上昇
の発生後までは重要でないため、これを無視すると、組
織中の初期温度上昇ΔＴ（℃）は、以下のように特定吸
収率に関連づけられる。
ここで、ｃは組織の特定熱（ジュール/kg−℃）、Δｔ
は露出時間（秒）である。式（１）を式（２）に代入す
ると、組織中の誘導温度上昇と印加された電界との関係
は次のようになる。
したがって、局部電界の大きさを修正すれば、局部エ
ネルギ吸収及び組織中の誘導温度上昇が影響を受ける。
例えば、悪性組織においては、十分な大きさの電界を堆
積して、治療薬剤を熱感性リポソームから局所的に解放
する温度範囲にまで腫瘍を加熱することが望ましい。一
方、このような腫瘍の治療中、健康な組織における電界
を腫瘍に印加した範囲より小さく制限し、健康な組織の
温度を熱感性リポソームを活性化する温度以下に保つこ
とが望ましい。
リポソームとは、微細な人工の脂質粒子（脂肪、脂肪
に似た化合物、ステロイドなどを含む有機化合物）であ
り、これは薬を捕獲（被覆）するように設計することも
できる。これにより向上した効力や安全性またはその両
方を備える新しい薬を作ることができる。効率のよい薬
の有毒性を、リポソーム技術の使用により、癌にかかっ
た腫瘍に向けることができる。ここではリポソームを構
成するために特定の脂質が選ばれ、40℃から45℃の範囲
に液体と結晶との相転移を有するリポソームが作られ
る。この相転移では、リポソームの物理的な性質に大き
な違いが生じる。これに対して、これと同じリポソーム
は、40℃と通常の体温である37℃との間ではその物理的
な性質は少ししか変わらない。リポソームは、一つまた
は複数の水性の区画を有し、この区画に薬剤を含めるこ
とができる。これらの水性の区画は、脂質二重層によっ
て覆われている。
インヴィトロ（in vitro）では、たった数秒の間だけ
リポソームの温度が液体から結晶への相転移の範囲に上
げられた時に、ほぼ完全にリポソームの中身が解放され
ることが立証されている。人体に応用する場合、リポソ
ームは、血流に注入され、30分から60分間、リポソーム
が小動脈や細動脈、毛細管などの中の、加熱された場所
を通って繰り返し循環することにより、リポソーム内の
薬が、加熱されない領域よりも顕著に高い割合で解放さ
れる。動物実験では、加熱した腫瘍での薬品の取込み
は、相転移まで加熱された領域では、相転移温度よりも
低い温度の領域に比べて３倍から４倍であった。リポソ
ームの相転移は、脂肪性のアシル鎖のＣ−Ｃ結合の動き
が増えることによるものであり、これにより、高い規則
性を持つジェル状の状態からより動きやすい流体の状態
になる。ジェルから流体への相転移の間は、熱エネルギ
が吸収され、これにより水性の空間を覆うバイレイヤが
効率的に溶かされる。感熱性のリポソームの特定の形成
方法は、米国特許第5,094,854号に記載され、ここに参
照することに本願に包含される。
癌、伝染病、関節炎などを治療するために、多数の薬
が存在する。最近の数年間では、いくつかの遺伝子薬剤
（遺伝子療法）が、癌、伝染病、関節炎などの治療のた
めに開発されている。遺伝子療法とは、一般的には欠陥
のある遺伝子を交換するために、通常のまたは遺伝子的
に変化された遺伝子を、病んでいる組織の領域に挿入す
ることである。腫瘍抑制遺伝子（p53）の変異したコピ
ーを持つ進行した肺癌の患者では、健康な遺伝子が肺に
注入される。遺伝子療法（通常BRCA1遺伝子）は、前立
腺癌および乳癌の患者のために開発されている。研究者
は現在、HIV（人間の免疫不全ウィルス）のための遺伝
子療法を開発している。慢性関節リウマチを持つ患者
は、インターロイキン１（IL−１）による生化学的な変
性による関節の腐食および炎症に苦しんでいる。遺伝子
療法は、インターロイキン１からの攻撃を防ぐ遺伝子を
含む細胞を導入する。
熱ショックにより引き起こされる特定の遺伝子の活性
化も広く知られている。熱ショックタンパク質の機能
は、他のタンパク質の結合を助け、これら細胞膜を横切
るタンパク質の転置（または促進）を助けることであ
る。細胞は、熱ストレスに対して熱ショックタンパク質
遺伝子の転写および翻訳を上向き調節するように反応す
る。高熱は、熱ショックタンパク質のプロモータの発現
を増加させることが知られている。これらの熱により促
進されたプロモータの迅速で特定な応答は、目的とする
遺伝子の発現を提供する。本発明の熱力学適応整相列シ
ステムは、目的とする遺伝子療法の手段を提供する。
本発明は、薬剤の目標への輸送のための感熱性リポソ
ームの独特の組み合わせに関し、患者の適応熱力学療法
のための最小進入性適応ヌリング及び焦点合わせ単極整
相列を使用する。
図１は、本発明の例示する実施形態における、薬剤を
含む感熱性リポソームを目標へ輸送し、患者または目標
体106の深部にある腫瘍を治療するための最小進入性適
応RF整相列熱力学システム100の斜視図である。環状の
単極または双極子整相列送信アンテナまたは整相列塗布
器102が患者の胴体を囲む。塗布器102は、列コントロー
ラ101によって電力を供給され制御され、複数の双極子
送信アンテナ素子104を有し、これらのアンテナ素子104
は患者の周りに均等に配置される。単極列塗布器は、金
属の導波管構成を有し、これは脱イオンされた水または
蒸留水によって満たされている。各単極または双極子ア
ンテナ素子は、他の単極または双極アンテナ素子と平行
に配置され、塗布器102によって決定される円柱または
長円形の中心を通る軸Ａ−Ａとも平行に配置されてい
る。
患者は、深部にある治療される腫瘍107が、整相列塗
布器のぼぼ中心または焦点になるように、熱力学整相列
塗布器102内に配置される。水丸薬105が、患者と整相列
塗布器との間に設けられ、患者の肌の温度を制御し効率
的にRFエネルギを患者につなぐ。整相列塗布器102は、
単極または双極子アンテナ素子104から放射され、体内
深部の腫瘍107に焦点を合わされた電場（Ｅ場）または
電磁エネルギで、治療学的に目標体106を照らす。
本発明の適応熱力学整相列では、電場ヌルが使われ、
潜在的に熱いスポットに輸送される電力を低減する。非
侵入性の場のプローブまたはセンサ112を目標体106の表
面で使い、目標組織内部の熱いスポットを除去する。こ
こで説明される本発明による適応熱力学整相列システム
では、RFエネルギヌルが適応して形成され、これらの潜
在的に熱いスポットに輸送される電場エネルギを低減す
る。後述するように、本発明の適応ヌリング技術によっ
て達成されるエネルギヌルは、たとえば目標体内へと伸
びるときは目標に対して侵入性であり、そして同時に目
標の表面では、目標に対して非侵入性でもある。
ここで図２において、図１の最小侵入性適応RF整相列
熱力学システム100の概要ブロック図を示す。このシス
テムは、整相列塗布器102を有し、この塗布器102は、複
数の送信アンテナ素子104nを目標体106を囲み目標体内
の焦点107にRFエネルギの焦点をあわせるように有し、
ここでｎは１からＮである。整相列塗布器102は、対応
する送信重み関数（Wn）110nを通じて各送信アンテナ素
子104nに分配され各送信アンテナ素子104nを駆動するRF
エネルギ源108からエネルギを供給される。送信重み関
数110nはそれぞれ、対応する電圧により制御されるRF電
力増幅器Pnおよび電圧によって制御されるRF位相シフタ
φｎを備える。各重み関数は、列内の対応するアンテナ
素子104nへ供給されるRFエネルギの電力および位相に影
響を及ぼす場合もある。送信重みの振幅成分をあらわす
振幅制御電圧は、電圧によって制御される増幅器に供給
され、送信重みの位相をあらわす位相制御電圧は電圧に
よって制御された位相シフタに供給される。
目標体106は、複数のＥ場／温度プローブ112m（ｍ＝
1,...,Naux）、すなわち受信アンテナを体のさまざまな
場所に配置され、特定の場所の各々で電場をサンプルす
る。他の侵入性プローブ115は、列の望まれる焦点、た
とえば腫瘍内に配置される。
受信プローブ112m及び115は、それぞれRF受信器114へ
の入力を駆動する。各重み関数110nの送信振幅および位
相重みは、ライン103nを通じて受信器114に供給され、
各送信アンテナ素子104nの送信レベルを探すために使わ
れる。受信器114の出力117は、プローブ受信複素数電圧
と、焦点プローブ受信複素数電圧と、位相アレイの送信
レベルと、をあらわす。受信器出力は、信号処理装置ま
たはコンピュータ116への入力を駆動し、このコンピュ
ータ116は、勾配サーチ適応ヌリング／焦点合わせアル
ゴリズムを使い、重み関数110nを調整することでヌルを
調整し、または各受信プローブ112mで受信したRF信号を
最小化、すなわち各プローブにおけるSNRpを最小化す
る。50MHzから150MHzの範囲内のRF周波数では、目標体
の表面に形成された適応ヌルは体内に浸透し、腫瘍から
離れた健康な組織を保護する。
本発明によるシステムにおいて、望まれる場の分布を
発生させるために、受信プローブは、焦点（腫瘍サイ
ト）および高温を避けるべき場所（脊髄や痛んだ組織、
またはその他の健康な組織などの近く）にできる限り近
く配置される。環状列構成では、受信プローブは、非侵
入性で目標の表面（肌）に配置することができる。最初
に列は、必要な場の強度を腫瘍において発生させること
に集中する。侵入性プローブ115は、深部において最適
な焦点合わせを達成するために使われる。望まれないス
ポットでの加熱を避けるために、望まれるヌル位置にお
いて受信する電力を最小化し、列送信重み110nを抑えて
必要な量の送信または焦点領域電力を送る必要がある。
信号処理装置116は、サンプルマトリクスインバージ
ョン（sample matrix inversion）（SMI）アルゴリズム
または勾配サーチアルゴリズムのいずれかを、受信器11
4からの信号出力117に用いて、順応アレイ重み110nを更
新し（利得Ｐ及び位相φとともに）、プローブ112mにお
いて目標が顕著に加熱される前に迅速にヌルを形成す
る。本発明の適応システムでは、プローブ112mの近辺12
0mでの故意ではない加熱されたスポットの形成を避ける
ことが可能で、焦点107（腫瘍）において、薬学的な熱
投与量を保つことが可能である。
信号処理装置116はまた、最大化アルゴリズムを実行
し、焦点107においてのエネルギを最大化することもで
きる。焦点プローブ115は、望まれる焦点107まで侵入さ
せて配置され、最大の信号または最大の信号対雑音比
（SNRf）を腫瘍サイトで発生させる。RF受信器114は、
一回に一つづつ放射する各送信アンテナ素子104nの侵入
性プローブ115からの出力信号に対して振幅および位相
計測を行う。信号処理装置116は、これらの計測を処理
し、重み命令信号を送信重み関数110nにフィードバック
し、送信チャネルを較正または位相整列させ、侵入性焦
点プローブにおいてのSNRFまたはRF出力を最大化する。
もし受信器114が、侵入性焦点プローブ115からの振幅計
測のみを行った場合、信号処理装置は勾配サーチ技法を
使い、すべての素子が同時に送信し侵入性焦点プローブ
115においてのSNRFを最大化することもできる。
リポソーム112は血流に注入され、血の流れによっ
て、加熱された領域に運ばれ、そこでリポソームが薬剤
124を解放する。
実験結果 適応ヌリング計測が４チャネルRF熱力学適応整相列シ
ステムに対して100MHzで行われた。図３は行われた実験
の断面を示す概要図である。楕円形の模型人間胴体シミ
ュレータ300が使われ、その幅は36cm、高さ24cm、長さ
は100cmであった。模型胴体は、市販されている双極子
整相列302［米国ユタ州ソルトレークシティのBSDメディ
カルコーポレーションが販売するシグマ60塗布器を備え
るBSD2000高温システム（BSD 2000 Hyperthermia Syst
em with Sigma 60 applicator,BSD Medical Corporatio
n,Salt Lake City,Utah,USA）によって囲まれ、この整
相列302は直径が60cmであり複数の双極子アンテナ素子3
041−3044を備える。これは、P.F.Turner及びA.Tumeh及
びT.Shaefermeyerによる「BSD−2000 Approach for Dee
p Local and Regional Hyperthermia:Physics and Tech
nology,Strahlentherapie Onkologie,Vol.165,No.10,p
p.738−741,1989」に記載されている。楕円形の模型胴
体は、人間の筋肉組織をモデル化するために塩水で満た
された。塩水の誘電損は、100MHzでのRF減衰が、1cm辺
り約1dBであった。
100MHzでは、塩水の水溶液でのRF波長は約30cmであ
る。適応リング列の電力半値ビーム直径（またはヌル直
径）は、波長の約半分と等しく、すなわち約15cmであ
る。したがって、模型の表面に形成された強度の高いヌ
ルは、15cmの深さまで、電場を約50％低減するはずであ
る。強度が低めのヌルは、深部においての電場の強度の
低減に、少なめの効果を及ぼす。楕円形の模型の外殻
は、2mmの厚さのPVC（塩化ポリビニール（Polyvinyl−c
hloride））の硬いプラスチック物質によって形成さ
れ、この物質の電気的な性質は、人間の脂肪と類似す
る。３つの電場ヌリングセンサ3061−3063が、図３に示
すように胴体の外側の表面に配置された。実験の目的
は、焦点を合わせた電場を、胴体の表面から8cmほど下
の深部に配置された模擬腫瘍位置307に保つことであ
る。腫瘍の位置における電場を監視するために、侵入性
電場センサ308が使われた。
環状列の４つのRF放射アンテナの各々への電力および
位相入力は、実験の開始時に、同一の値に手動で設定さ
れた。４つのチャネル全てへの入力電力の和は、実験中
は860Wの一定値に保たれた。コンピュータがディジタル
アナログ変換機を通じて、整相列の４つのチャネルの各
々の電力増幅器及び位相シフタを自動的に調節し適応列
アルゴリズムを開始した。コンピュータソフトウェア
が、列送信チャネルへのRF出力及び位相の各調節の後
に、表面センサ（模擬健康組織領域）における計測され
たRF出力の変化率を計算した。この実験のために峠点法
勾配サーチアルゴリズムを使い、各表面電場フィードバ
ックセンサによって計測される狭い範囲での電力堆積の
和を最小にする入力電力及び位相命令を決定した。勾配
サーチコンピュータアルゴリズムは、模型の表面のRF電
力堆積を適応してヌルした電力及び位相命令の集合に対
して反復された。
４つの電場センサにおける適応ヌリングの前及び後の
計測されたRF出力堆積を図４のグラフに示す。ヌリング
の前は、RF出力堆積は、模擬腫瘍位置に送られたRF出力
に比べて模擬健康組織においても顕著に高い。ヌリング
の後では、表面上の電場は大幅に低減され、腫瘍RF出力
は約10％増加している。これらのデータから、適応ヌリ
ング熱力学整相列が深部に位置する腫瘍を加熱し同時に
健康な組織を守ることができることがわかる。これらの
データから、適応ヌリング熱力学整相列を使うことによ
り、感熱性リポソームを特定の領域に輸送し他の領域に
は輸送しないようにすることができることがわかる。
電界勾配サーチ適応ヌリング勾配アルゴリズム（elec
tric−field gradient search adaptive nulling algor
ithm）を繰り返す毎に、全RFパワーを調整して、腫瘍内
の所望の温度に設定しなくてはならない。感熱性リポソ
ームを活性化させる範囲の温度にするために、RFソース
から供給されるRFパワーのレベルを適応的に調整する。
これは、加熱される組織内の侵入性温度センサ（また
は、複数のセンサによって測定された平均温度）からの
フィードバックに基づいて行う。
非侵入性温度測定に関する近年の発達は、侵入性温度
測定の必要性を排除するかもしれない。例えば、磁気共
鳴イメージング、放射測定、応用電位断層撮影（applie
d potential tomography）および超音波は、非侵入性温
度測定のために多くの注目を集めている。こうした非侵
入性温度測定技術の任意の技術を用いて、適応性整相列
（adaptive phased array）のための温度フィードバッ
クを供給できる。
本発明の例示的な実施の形態では、50〜150MHzの範囲
の放射周波数を用いて深在トルソ（deep torso）の加熱
を行う。頭部、頚部、胸部の加熱に対して、例示的な放
射周波数は915MHz〜2450MHzの範囲である。これらは、I
ndustrial,Scientific,and Medical（ISM）Equipment
Bandsの902〜928MHzおよび2400〜2500MHz（Internati
onal Telecommunications Uion（ITU）により公認）
に含まれる。これは、DeGaque et al.,Electromagnet
ic Compatibility,Oxford Univ.Press,1993,p.136に
記載されている。434MHzの周波数は、表面高熱療法（su
per ficial hyperthermia）のためにも使用されてい
る。
本発明の例示的な実施の形態では、マイクロ波放射ア
ンテナは単極整相列である。これは、一般に楕円または
円形の断面を有する、水が満たされた金属導波管内に含
まれる単極ラジエータからなる。各単極ラジエータの長
さは、所望の放射周波数において約1/4波長である。
本発明の例示的な実施の形態では、侵入性電界プロー
ブは可撓性サブミニチュア金属同軸ケーブル（RG−03
4）である。この外径は1mmであり、単極受信アンテナを
形成する先端の1cmの領域にわたって外部ジャケットが
除去されている。この電界プローブをカテーテル内に配
置する。金属同軸ケーブルはRF電界をRF整相列から分散
させるが、適応性ヌリングおよび集束アルゴリズムによ
って、この分散を補償する。金属構造はRF電界によって
加熱されることが周知である。したがって、同軸ケーブ
ルを含むカテーテルを水で冷却する必要がある。腫瘍内
では冷却の必要はない。これは、金属同軸ケーブルによ
る加熱が、腫瘍の加熱を助けるからである。ファイバー
オプティックを有する電界プローブはエネルギーをあま
り分散させず、RF電界によっても加熱されないので、こ
のような適用に適している。
体内で侵入性温度測定を行うために、本発明の例示的
な実施の形態は、ファイバーオプティックを用いた装置
である温度測定プローブを含む。これは、Luxtron Cor
poration,Santa Clara,California,USAから販売されて
商用的に入手可能なもの等で、一般に直径0.75mmを有す
る。このようなファイバーオプティックを用いた温度プ
ローブは、適応性整相列電界測定を妨害しないように、
RF電界とは連結しない。この温度プローブを上記の侵入
性電界プローブとして同じカテーテル内に配置すること
ができる。
侵入が最小限である適応性ナリングRF整相列熱力学シ
ステムの概念を、図２の概略ブロック図に示す。理論的
には、臨床適応性熱力学システム内に所望の電界分布を
生じるために、焦点（腫瘍位置）および高温を回避すべ
き場所（例えば、脊髄や瘢痕繊維）にできるだけ近い位
置に受信センサを配置する。非侵入性適応性ナリングシ
ステムを実現するためには、図示するように、補助セン
サ１、2...Nauxを標的皮膚（target skin）上に配置す
る。各補助プローブの中心にあるヌルゾーンは楕円形の
標的領域まで自然に延び、望ましくないホットスポット
を排除する。
各ヌルゾーンの幅は各ヌルの力と直接関連する。各ヌ
ルの力（キャンセル量と呼ぶこともある）は、センサ位
置のSNRと直接関連する。低SNRの場合に生じるヌリング
量は少なく、高SNRの場合に生じるヌリング量は多い。
焦点とヌル位置との間の解像度または最小空間は、通
常、アンテナの半パワービーム幅と等しい。解像度をい
くらかでも向上するために、ヌルと焦点との間が半パワ
ービーム幅より近い場合はいつも、弱いヌルを用いる。
合焦したアンテナ装置の半パワー角ビーム幅は、アン
テナが直径Ｄの波長を有する場合、 で近似される。ここでλは波長である。単位長でのアン
テナ半パワー焦点ビーム幅（スポットサイズ）は、 ｓ＝θHPBW×Ｒ （５） で表わされる。ここで、Ｒはアンテナの焦点距離であ
る。等式（４）を用い、等式（５）の原点で合焦したリ
ング列に対してＲ＝D/2を代入すると、 となる。つまり、リング列の近似焦点スポットサイズま
たは解像度は、標的体における波長の1/2であり、コン
ピュータシュミレーションで確認できる。
初めに、本発明の熱力学整相列の相焦点を合わせて、
腫瘍において必要な電界強度を生成する。深部で最適な
合焦を行うためには、侵入性プローブが必要である。ホ
ットスポットを回避するために、所望のヌル位置におい
て受ける力を最小限にし、列の重み（array weights）
を抑えて、必要な伝達または焦点領域パワーを伝達する
ことが必要である。
SMIアルゴリズムまたは勾配サーチアルゴリズムを用
いて、適応列重み（adaptive array weights）（ゲイン
ｇ、相Φ）を制御し、標的が多く加熱される前に迅速に
ヌルを形成する。この適応性技術により、ホットスポッ
トを回避し、腫瘍において治療上の熱量分布を維持する
ことが可能なはずである。適応性ヌリング処理に続いて
相焦点アルゴリズムを再度適用して、腫瘍位置での焦点
を改善する。
適応性送信列（adaptive transmit array）の形成 Ｎ個の同一アンテナ要素を有する熱力学整相列を考え
る。Ｎ個の列要素の各々への入力信号を、パワー分割網
によって分配された加重信号から得る。適応性チャネル
の数をＮで示す。図２に示すように、ｗ＝（w1、w2、・
・・wN）Ｔが適応性チャネル重みベクトルを表すとす
る。等式の肩付文字Ｔは、転置行列（transpose）を意
味する。
同質繊維中の原点で合焦した適応性環状列に対して、
正規化した静止重みベクトル（quiescent weight vecto
r）は単純にwq＝（ｌ、ｌ、ｌ・・・ｌ）Ｔである。つ
まり、振幅および相照度（phase illumination）は均一
である。一般的に、重みベクトルを抑制して、必要量の
パワーを熱力学整相列あるいは腫瘍に伝達する。実験用
の適応性熱力学列制御ソフトウェアにおいて単純化のた
めに、重みを のように抑制する。ここで、|wn|はｎ番目の適応性チャ
ネル用の送信重み振幅であり、Ｋは定数である。適応性
ヌルを生成するために、SMIアルゴリズムまたは勾配サ
ーチアルゴリズムによって送信重み（相および振幅）を
制御する。SMIアルゴリズムは可撓性を有し、開または
閉ループフィードバックモードで動作する。勾配サーチ
アルゴリズムはフィードバックモードでのみ動作する。
勾配サーチ適応性列アルゴリズム 勾配サーチアルゴリズムは、一般に、チャネル相関が
計算または測定できない適応性列の適用において用いら
れる。勾配サーチでは、受信チャネルの出力パワーのみ
を測定する必要があり、これをアルゴリズムに対するフ
ィードバック信号として用いる。非常に多様な勾配サー
チが存在する。
プローブが受信したパワーのみを測定するという条件
下では、選択位置でのＥ電界パワーを最小化するために
勾配サーチアルゴリズムを考慮することが適切である。
勾配サーチを用いて送信重みを反復的に制御し、プロー
ブ列が受信するRF信号を最小限度にする。送信列重み
（振幅および相）を僅かな増加において適応的に変化さ
せ、プローブ列の出力パワーをモニタして、出力パワー
を最も早く減少させてヌルにする重み設定を検出する。
勾配サーチの数学的公式を直接的な方法で発展させる。
これについて以下で説明する。ここでは、熱力学セラピ
ーの状況で説明する。この数学的公式を最小化（適応性
ナリング）の問題として示すが、この公式を最大化（適
応性フォーカシング）の問題に容易に変換できる。
電界プローブが受信した力の合計をprecで表す。適応
性列キャンセル比率Ｃは、ここでは、適応前にプローブ
が受信した力の合計paに対する、適応後にプローブが受
信した力の合計paの比率として規定する。つまり、 適応性熱力学整相列アンテナに適用されるＮ個の送信
重みのＪ個の設定（または反復）を考える。適応性ナリ
ングの面から、（Ｎ個の送信重みのＪ個の設定の集合の
内）最適な送信重み設定は、補助プローブ列が受信した
全干渉パワー（または、健康な繊維内のパワー）precが
最小化される場合に生じる。表記上の便宜のために、性
能指数Ｆがprecを示し、急降下勾配サーチ（steepest−
descent gradient search）方法を用いて、性能指数Ｆ
を最小化する最適送信重みを発見する。つまり、 Fopt＝min（Fj）ｊ＝1,2,…,j （９） 図５に示す振幅および相分散図によって示唆されるよ
うに、熱力学整相列中にＮ個の複合送信重みがあると想
定する。送信重みのｊ番目の構成（または反復）中にお
けるｎ番目の送信重みを と示す。ここで、AnjはAmin〜Amaxの範囲に分配される
送信重み振幅であり、ΦnjはΦmin〜Φmaxの範囲に分配
される送信重み相である。目標は、性能指数（prec）が
最小化されるような振幅および相の値をＮ個の送信重み
毎に見つけることである。性能指数が最小化されると、
補助センサ位置に適応性放射パターンヌルが形成され
る。
Ｎ個の送信重みの最初の設定を想定し、最適性能指数
が達成されるまで、重みをディザー（dither）して調節
する。目標は、Ｆが最も早い速度で減少するような集合
的サーチ方向をＮ個の送信重みに対して発見することで
ある。つまり、（Aj,Φｊ）において方向導係数（direc
tional derivative）が最小化されるように送信重みを
選択する。ここで、AjおよびΦｊは、それぞれコラムベ
クトルの振幅および相である。
Fjの方向導係数を、送信重みの振幅および相の変化と
いう点から と表現する。ここで＊は偏導関数であり、rAnj,rΦnjは
Fjが最も早く減少する方向（A,Φ）である。これらの方
向rAnj,rΦnjは、 によって抑制される。目標は、上記の抑制等式に影響さ
れるＤ（Fj）を最小化することである。
ラグランジェ乗数を用いて、ラグランジェ関数 を構成する。ここで、Ｇは検出すべき定数である。Ljが
極値であるという必要条件は、 または を含意する。
等式（16）および（17）を二乗し、等式（12）を呼び
出すと、 となる。したがって、 となる。
式（19）を式（16）および（17）に代入すると、 となる。
式（20）および（21）において、マイナス符号は、最
大関数減少の方向に対応するように選択された。式（2
0）および（21）においてマイナス符号をプラス符号に
変えると、サーチ方向が最大関数増加の方向に対応する
ことが分かる。つまり、プラス符号を用いて焦点または
腫瘍の場所に伝達されるパワーを最大化する。偏導関数 は、最大関数減少の勾配方向を示す。
性能指数Ｆは測定しても、分析的な形式で表現できな
いので、偏導関数を階差（finite differences）を用い
て数的に評価する。つまり、 ここで、図６に示すように、 ΔFAnj＝Fj（Anj＋ΔAAnj;Φnj）−Fj（Anj−ΔAnj;Φnj） （25） ΔＦΦnj＝Fj（Anj;Φnj＋ΔΦnj）−Fj（Anj;Φnj−ΔΦnj） （26） および、ΔAnjおよびΔΦnjは最大ステップサイズであ
る。増分、ΔAnjおよびΔΦnjは反復の数ｊや送信要素
指数ｎによって異なると仮定する。式（23）および（2
4）を式（20）および（21）に代入すると、サーチ方向
に対する所望の結果が得られる。
（ｊ＋１）番目の送信重み構成の新しい振幅および位
相設定は、以下に従って計算される。
Ａn,j＋１＝Anj＋ΔAnjrAnj （29） Φn,j＋１＝Φnj＋ΔΦnjrΦnj （30） これらの実験における勾配サーチの現在のソフトウェ
アでの実施では、（便宜上）ステップサイズは反復数お
よび適応性チャネル数の両数から独立していると仮定す
る。すなわち、 ΔAnj＝ΔＡ （31） ΔΦnj＝ΔΦ （32） 場合によっては、各反復においてステップサイズを変更
することが望ましいかもしれないが、その可能性はこれ
らの測定では調査していない。
高速加速アルゴリズム 勾配サーチの集束を速めるためには、式（29）および
（30）を以下のように置換する： 現在のｊ番目の送信重み構成の高速加速振幅および位
相設定は、指数ｋ（ｋ＝1,2,3,・・・，）で示されるサ
ブ反復数を導入することによって計算される。
Ａn,j,k＝Anj＋ΔAnjrAnj2k-1 （33） Φn,j,k＝Φnj＋ΔΦnjrΦnj2k-1 （34） すなわち各反復ｊにおいてアルゴリズムは、２のベキ
数を増加することによって振幅および位相増分を変化さ
せるサブ反復ｋを開始する。３や４などの２以外の他の
値も使用できると理解される。より明確には、指数IFAS
Tを用いてｋを置換する。サブ反復が開始されｋ＝１の
時、適応性列重みＡn,j,1およびΦn,j,1を算出し、ハー
ドウェア内のデジタル−アナログコンバータを通じて設
定する。反復ｊおよびサブ反復ｋにおける電界プローブ
パワーprec j,k,i,ｉ＝1,2,3,・・・を測定しコンピュー
タに記憶する。個別の電界プローブパワーが所望のヌル
強度値に達した時またはプローブパワーの和が所望のヌ
ル強度値に達した時に、アルゴリズムを停止させてもよ
い。次のサブ反復ｋ＝２の時は、式（33）および（34）
に従って適応性列重みＡn,j,2およびΦn,j,2を算出す
る。これらの新しい重みがハードウェアによって設定さ
れ、反復ｊおよびサブ反復ｋ＝２における電界プローブ
パワーprec j,k,i,ｉ＝1,2,3,・・・を測定しコンピュー
タに記憶する。
適応ヌリングでは、 の場合は、プローブパワーの和は低減しており、ｋを３
に増加して同様に処理することでサブ反復を継続する。
すなわち前回と同様に、Ａn,j,3およびΦn,j,3を算出し
て設定し、受信したプローブパワーを測定し、Σprec
j,k＝3,iの大きさをΣprec j,k＝2,iと比較する。ただし Σprec j,k＝2,i＞Σprec j,k＝1,i （36） の場合は、プローブパワーの和は増大しており、サブ反
復を停止して、ｊの次の反復を続ける。
高速加速勾配サーチでは、（便宜上）ステップサイズ
は反復数および適応性チャネル数の両数から独立してい
ると仮定する。すなわち、 ΔAnj＝ΔＡ （37） ΔΦnj＝ΔΦ （38） システム考察 図７は、本発明の代表的実施形態による高速加速勾配
サーチアルゴリズムによって制御される、適応ヌリング
熱力学システム700を示すブロック図である。ｊ番目の
反復における送信重みw1j,・・・wnj,・・・wNj（7021
−702N）を、図の上部に示す。送信用整相列アンテナ
（7041−704N）が、利得調節708を有するｉ番目の受信
フィールドプローブアンテナ706の端子上に、電圧を誘
導する。送信重みのいずれの所定の構成においても、各
重みには振幅および位相において少量のディザが導入さ
れる（dithered）。電界プローブの受信パワーは、性能
指数、サーチ方向、および更新される（ｊ＋１）番目の
送信重み構成の算出のために、コンピュータ710に記憶
される。
一つの送信重みの重みディザリングは、残りの送信重
みがそれらのｊ番目の状態にある時に実施しなければな
らない。適応性熱力学システムの性能指数Fjは、ブロッ
ク図に示すように、補助プローブ列によって受信される
パワーである。性能指数は、（Ｎ×４）の寸法の方形行
列である。４という寸法は、振幅および位相の両方のプ
ラスおよびマイナスディザに起因するものである。適応
性送信重みのサーチ方向は、補助プローブ列が受信する
パワーの最少化に基づき、式（27）および（28）をベー
スに計算する。次の構成（ｊ＋１）の送信重みは、式
（29）および（30）によって計算する。適応重みベクト
ルwaは、（ｊ＋１）番目の重み構成が集束した時に達成
される。高速加速アルゴリズムでは、ほんの数回の反復
で集束する。
図示した代表的実施形態を参照しながら本発明を特定
的に示し説明したが、添付の請求の範囲に規定される本
発明の精神および範囲から逸れることなく実施形態の形
態および詳細に多様な変更を加えることができると、当
業者によって理解される。たとえば、本明細書で説明し
た装置には超音波に加えて、低無線周波の周波数からミ
リメータ波周波数にまで適用できる。好適な放射エレメ
ントは単極であるが、双極、ヘリックス、マイクロスト
リップパッチ、導波管、または他のいずれかの放射体な
どの他の放射エレメントを適応性整相列に使用できると
認識される。本開示では一つの特定の種類のリポソーム
に言及したが、他のリポソームを開発し、本明細書で説
明した熱力学適応性整相列システムによる輸送のための
ターゲットとすることが可能であると認識される。また
さらに、本発明は工業的材料の加熱用などの医療用以外
の高熱システムに適用可能である。
以下を請求する：
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｎ 5/02 Ａ６１Ｎ 5/02 (56)参考文献 特開 平７−213622（ＪＰ，Ａ) 米国特許5251645（ＵＳ，Ａ) 柿沼健一 他４名，熱感受性リポゾー ムを用いた悪性脳腫瘍に対する温熱化学 療法の臨床応用の検討，日本ハイパーサ ーミア学会誌，日本，1997年 ９月，13 巻３号，158ページ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 37/00 A61N 1/40,5/02 A61K 9/127

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】熱力学的治療システムであって、 治療中の患者の血流内に設けられ、感熱性リポソームを
    含み、熱活性化される薬物輸送システムと、 放射を送信および集束して前記患者の治療領域を加熱す
    るよう動作可能であり、放射の送信および集束を実施す
    る高速加速勾配サーチアルゴリズムを含む、適応性整相
    列放射送信システムと、を有し、 前記薬物輸送システムは、前記治療領域が前記集束され
    た放射によって加熱されるのに応じて、選択された薬物
    を前記治療領域において解放することを特徴とする熱力
    学的治療システム。
  2. 【請求項２】前記感熱性リポソームが所望の薬剤をカプ
    セル化することを特徴とする請求の範囲１に記載のシス
    テム。
  3. 【請求項３】前記薬剤が化学治療剤を含むことを特徴と
    する請求の範囲２に記載のシステム。
  4. 【請求項４】前記薬剤が遺伝子治療剤を含むことを特徴
    とする請求の範囲２に記載のシステム。
  5. 【請求項５】前記感熱性リポソームが所定温度で相転移
    を経ることで前記薬剤を解放することを特徴とする請求
    の範囲２に記載のシステム。
  6. 【請求項６】請求の範囲１に記載のシステムにおいて、
    前記適応性整相列放射送信システムは、 放射を送る手段と、 フィードバック信号に応じて前記放射の位相および振幅
    を制御する手段と、 前記放射を検出する手段と、 検出した放射を受信し前記フィードバック信号を生成
    し、さらに前記フィードバック信号を前記検出した放射
    に応じて調節するよう動作可能な制御手段と、を有する
    ことを特徴とする熱力学的治療システム。
  7. 【請求項７】前記検出手段は、前記患者の皮膚表面から
    侵入させることなくそれに沿って設けられる複数の放射
    プローブを含むことを特徴とする請求の範囲６に記載の
    システム。
  8. 【請求項８】前記複数のプローブにて検出される放射が
    最少になるよう、前記制御手段が前記フィードバック信
    号を調節することを特徴とする請求の範囲７に記載のシ
    ステム。
  9. 【請求項９】前記制御手段が前記高速加速勾配サーチア
    ルゴリズムを実行することで前記フィードバック信号を
    生成することを特徴とする請求の範囲８に記載のシステ
    ム。
  10. 【請求項１０】請求の範囲９に記載のシステムにおい
    て、前記制御手段は、 送信重みwnjのｊ番目の構成において少なくともｎ番目
    のフィールド放射器からの前記放射をｉ番目のプローブ
    にて受信する手段と、 受信した放射から、 によって表される性能指数Frec jを計算する手段であっ
    て、ここでNauxはプローブ数である計算手段と、 前記送信重みwnjにおいて振幅および位相にそれぞれ少
    量のディザΔAnjおよびΔΦnjを導入する手段と、 前記振幅および位相のそれぞれにディザを導入すること
    によって発生した性能指数の下ΔFAnjおよびΔＦΦnjを
    検出する手段と、 それぞれ 並びに によって表される勾配サーチ方向rAnjおよびｒΦnjを検
    出する手段と、 （ｊ＋１）番目の構成およびサブ反復ｋのための新しい
    送信重みｗn,（ｊ＋１）,kを生成する手段であって、こ
    こでｋ＝1,2,3,・・・であり、現在のｊ番目の構成のた
    めの新たな重みの振幅成分は Ａn,j,k＝Anj＋ΔAnjrAnj2k-1 で表され、新たな重みの位相成分は Φn,j,k＝Φnj＋ΔΦnjrΦnj2k-1 で表される生成手段と、を有することを特徴とするシス
    テム。
  11. 【請求項１１】前記検出手段が、前記送信システムの所
    望の集束箇所に備えられる放射プローブを含むことを特
    徴とする請求の範囲６に記載のシステム。
  12. 【請求項１２】前記プローブにて検出される放射が最大
    になるよう、前記制御手段が前記フィードバック信号を
    調節することを特徴とする請求の範囲11に記載のシステ
    ム。
  13. 【請求項１３】前記放射が電磁放射を含むことを特徴と
    する請求の範囲１に記載のシステム。
  14. 【請求項１４】前記放射が超音波放射を含むことを特徴
    とする請求の範囲１に記載のシステム。
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