-
QUERBEZUG ZU VERWANDTEN
ANMELDUNGEN
-
Diese
Anmeldung beansprucht Priorität
gegen die provisorische US-Anmeldung No. 60/012,500, eingereicht
am 29. Februar 1996.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung einer
Mehrzahl von Öffnungen
in einem Dosierformling wie in Oberbegriff von Anspruch 1. Ein solches
Verfahren ist in der
US
5 092 350 A offenbart.
-
Es
gibt in der pharmazeutischen Industrie einen Bedarf, eine Öffnung in
der Oberfläche
von vielen Typen von Dosierformlingen zu erzeugen. Z.B. stützen sich
gewisse Einrichtungen mit kontrollierter Freisetzung auf eine Öffnung durch
eine Außenummantelung
oder Gehäuse
und in den Kern der Einrichtung als ein Mittel einer Freisetzung
von im Kern gespeichertem Material zur Gebrauchsumgebung.
-
Häufig stützen sich
diese Einrichtungen mit kontrollierter Freisetzung auf osmotischen
Druck, Diffusion oder Oberflächenhydratation,
um den Inhalt des Kerns durch die Öffnung abzugeben.
-
Das
US-Patent 4,088,864 berichtete den Gebrauch eines Lasers, um einen
Auslassdurchlassweg in den Wänden
von Tabletten zu erzeugen, die ihren Inhalt osmotisch abgeben. Diese
Technik umfasste: Hintereinanderbewegen der Dragees entlang einem vorbestimmten
Pfad mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit; Verfolgen der sich
bewegenden Dragees der Reihe nach mit einem Laser einer Wellenlänge, die
durch die Wände
absorbierbar ist. Die Laserstrahlabmessungen an der Wand, die Laserleistung
und die Feuerdauer waren derart, um zu bewirken, dass der Laserstrahl
die Wand aufheizt und durchstößt und einen
Auslassdurchlassweg von 4 bis 2000 Mikrometern im Durchmesser durch
die Wand und in den Einrichtungskern erzeugt.
-
Es
gibt weiter einen Bedarf, Dosierformlinge zu erzeugen, die mehrere
Löcher
durch die Außenummantelung
und in den Kern enthalten. Die Löcher legen
mehrere Teile des Dosierformlingkerns gegen die Gebrauchsumgebung
frei, wobei eine Abgabe des im Kern gespeicherten Arzneimittels
ermöglicht wird.
-
Jain,
N.K. und Naik S.U., J.Pharm Sci., 73, 1806–1811 (1984) haben über die
Verwendung eines Lasers berichtet, um Löcher in Kapseln zu bohren. Um
die Anzahl von Poren zu variieren, wurde die Kapsel auf einen linearen
Antrieb montiert und mit einer Geschwindigkeit von 2 mm/sec bewegt.
Indem die Laserfrequenz geändert
wurde und die Leistung und Impulsbreite konstant gehalten wurden,
wurden 25 bis 100 Poren auf dem Körper der Kapselhülle gebohrt.
-
Eine
Technologie, die erforderlich ist, um mehrere Muster von Öffnungen durch
die Dosierformlingshülle
oder -ummantelung zu erzeugen, ohne dass der Dosierformling neupositioniert
wird, ist früher
nicht verfügbar
gewesen. Ein Verfahren, das für
einen schnellen Durchsatz von Dosierformlingen sorgt, das ein solches
Muster von Öffnungen
ohne eine solche Manipulation bereitstellen kann, ist wünschenswert.
-
Kürzlich sind
Lasersysteme, die ein lineares Array von einzelnen Laserrohren verwenden,
entwickelt worden. Diese Systeme ermöglichen, dass der Benutzer
nur diejenigen Laser pulst, die benötigt werden, um ein lineares
Array von Laserstrahlen zu erzeugen. Im US-Patent 5,049,721 wurde
ein solches System verwendet, um für Markierungen in einem Außenmantel
von wiederholt im Abstand angeordneten Abschnitten entlang der Länge eines
sich bewegenden Kabels zu sorgen. Wenn das Kabel vorwärtsbewegt
wurde, wurden die Laser über
ein Computerprogramm gepulst, um Buchstaben und Symbole zu erzeugen.
In der
US 5,376,771 wurde
diese Technologie angewandt, um mehrere Arrays von Löchern in Dosierformlingseinrichtungen
schnell und prezise zu erzeugen.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Ein
Verfahren nach Anspruch 1 zur Erzeugung einer Mehrzahl von Öffnungen
in Dosierformlingen unter Verwendung eines Lasers, dessen Strahl durch
eine akustooptische Ablenkvorrichtung abgelenkt wird, wird dargestellt.
Unter Verwendung dieses Verfahrens können die Öffnungen durch einzelne Impulse
von Laserenergie erzeugt werden, wobei der Laserstrahl durch einen
synchronisierten Spiegel oder synchronisierte Spiegel umgeleitet
wird, um ähnliche
Mehrzahlen von Öffnungen
bei weiteren Flächen
oder Bereichen desselben Dosierformlings zu reproduzieren. Die resultierenden Öffnungen
können
in der Form einer m mal n – Matrix
angeordnet sein, um ein gewünschtes
Muster von Öffnungen
zu erzeugen, wobei m und n von 1 bis etwa 1000 und bevorzugter von
etwa 10 bis etwa 200 reichen. Diese Technologie ist besonders bei
einer Erzeugung von Öffnungen
in pharmazeutischen Dosierformlingen, wie z.B. Tabletten, Kapseln,
Pastillen, Arzneikugeln, Dragees, Oblaten, Scheiben, schaumfähigen Einrichtungen,
Pflastern, Zäpfchen,
Ringen, Pillen, Einrichtungen mit kontrollierter Freisetzung, Einrichtungen
mit langsamer Freisetzung und anderen Medikamentenabgabeeinrichtungen
und besonders, wenn der Dosierformling filmummantelt ist, wirkungsvoll. Wenn
die Filmummantelung wasserunlöslich
und wasserundurchlässig
ist, bietet dieses Verfahren ein schnelles und wirkungsvolles Mittel
einer Erzeugung von Öffnungen
zum Kontakt des Dosierformlingskerns mit der Gebrauchsumgebung,
da die Öffnung durch
die Ummantelung und in den Kern des Dosierformlings gebohrt werden
kann, um eine Freilegung des Kerns bei Gebrauch sicherzustellen.
Während die Öffnungen
von einer beliebigen Größe und Form sein
können,
umfasst eine bevorzugte Ausführungsform Öffnungen,
die kreisförmig
sind, wobei der Durchmesser von etwa 100 Mikrometern bis etwa 2000
Mikrometern reicht. Während
es keine theoretische Grenze für
die Anzahl von Öffnungen
gibt, die unter Verwendung dieses Verfahrens in einen Dosierformling
gebohrt werden können,
werden in einer bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens von 5 bis etwa 1000 Öffnungen in jede Fläche jedes
Dosierformlings gebohrt. In einer bevorzugteren Ausführungsform
dieser Erfindung werden von etwa 10 bis etwa 200 Öffnungen
in jede Fläche
jedes Dosierformlings gebohrt.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
-
1 ist
eine Seitenansicht des Verfahrens, bei dem Dosierformlinge auf einem
Kettenzufuhrmechanismus kontinuierlich durch die optische Umschließung bewegt
werden.
-
2 ist
eine schematische Ansicht der optischen Umschließung des Systems.
-
3 ist
eine Draufsicht auf einen mit Öffnungen
versehenen Dosierformling, der 22 Öffnungen auf jeder Fläche enthält.
-
4 ist die Laserbohrzeitsteuersequenz.
-
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung ist auf ein neues Verfahren nach Anspruch
1 zur Erzeugung einer Mehrzahl von Öffnungen in chemischen Dosierformlingen
mit hoher Geschwindigkeit unter Verwendung eines Lasers gerichtet,
dessen Strahl durch eine akustooptische Ablenkvorrichtung abgelenkt
wird.
-
Dieses
neue Verfahren sorgt für
die Erzeugung von Dosierformlingen, die imstande sind, ihren Inhalt
einmal in einer Gebrauchsumgebung abzugeben. Z.B. kann ein pharmazeutisch
aktives Produkt an ein Tier, einschließlich eines Menschen, das/der denselben
benötigt,
abgegeben werden; Aromastoff, Zucker oder Zuckeraustauschstoffe
können
von Latwergen abgegeben werden; Chemikalien, die bei der Aufbereitung
von Wasser nützlich
sind, können
zu Wasserreservoiren unter Verwendung von Dosierformlingen hinzugegeben
werden, die unter Verwendung dieses neuen Verfahrens angefertigt
sind. Mit "Dosierformling" ist eine beliebige
Einrichtung gemeint, die eine Chemikalie abgeben kann, die eine Mehrzahl
von Öffnungen
erfordert, durch die sich die Chemikalie in die Gebrauchsumgebung
bewegen kann. Der Term "pharmazeutischer
Dosierformling", wie
hierin verwendet, bezieht sich auf einen Dosierformling, der bei
der Abgabe eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an einen Patienten
nützlich
ist, der denselben benötigt,
wobei der Dosierformling unter Verwendung des Verfahrens dieser
Erfindung angefertigt worden ist.
-
Die
Gebrauchsumgebung ist nicht beschränkt. Sie kann von einer biologischen
Beschaffenheit sein, z.B., wenn die Einrichtung zur pharmazeutischen
Arzneimittelabgabe oder zur Anfertigung einer Latwerge verwendet
wird. Dieses neue Verfahren kann auch in industriellen Umgebungen,
wie z.B. Wasser- oder Luftaufbereitung, oder einem beliebigen anderen
Bereich verwendet werden, der eine Abgabe einer Chemikalie durch
eine Mehrzahl von Öffnungen
benötigt.
-
Der
Term "Dosierformling" umfasst weiter,
ist aber nicht darauf beschränkt,
Gegenstände,
wie z.B. ummantelte oder nicht ummantelte Tabletten, Kapseln, Pastillen,
Arzneikugeln, Dragees, Oblaten, Scheiben, schaumfähige Einrichtungen,
Pflaster, Zäpfchen,
Ringe, Pillen, Einrichtungen mit kontrollierter Freisetzung, Einrichtungen
mit langsamer Freisetzung, Raumfrischlufteinrichtungen, Wasseraufbereitungsabgabeeinrichtungen,
Latwerge, Süßwaren und
andere chemische Abgabeeinrichtungen. Dieses Verfahren ist besonders
nützlich,
wenn es verwendet wird, um einen pharmazeutischen Dosierformling
zu erzeugen, der filmummantelt ist, da die Öffnungen dann verwendet werden
können,
um Teile des Kerns des pharmazeutischen Dosierformlings gegen die Umgebung,
wo der Dosierformling schließlich
verwendet wird, wie z.B. den Magen und Darm, freizulegen.
-
Dieses
Verfahren ist besonders bei der Erzeugung eines pharmazeutischen
Dosierformlings nützlich,
wenn die auf den Dosierformling aufgebrachte Filmummantelung in
einer wässrige
Umgebung unlöslich
oder undurchlässig
für wässrige Lösungen ist,
oder wo die Ummantelung sowohl undurchlässig als auch unlöslich in
einer wässrigen
Umgebung ist. Mit einer "wässrigen
Umgebung" ist eine Umgebung
gemeint, die mindestens teilweise Wasser ist. Beispiele für den Typ
von Umgebung, wo ein solcher Dosierformling verwendet werden würde, umfasst,
ist aber nicht darauf beschränkt,
den Mund, das Vestibulum Oris, Magen, Dick- und Dünndarm, Vagina
und Nasenwege.
-
Da
eine Freisetzrate des Inhalts des pharmazeutischen Dosierformlings,
der zum Gebrauch bei diesem Verfahren betrachtet wird, eine Funktion
der Anzahl und Größe der Öffnungen
ist, ist es kritisch, dass das Verfahren Öffnungen erzeugt, die in sowohl Größe als auch
Anzahl gleichförmig
sind. Das hierin dargestellte Verfahren sorgt für sowohl ein schnelles als
auch genaues Bohren von Dosierformlingen, wo die Öffnungsdurchmesser
reproduzierbar sind und die Anzahl von Öffnungen im Dosierformling
konstant sind.
-
In
einer bevorzugten Umgebung dieser Erfindung werden die Öffnungen
in die Fläche
des Dosierformlings gebohrt. Mit "Fläche" ist die signifikanteste oder
hervortretendste Oberfläche
oder Oberflächen eines
Dosierformlings gemeint. Z.B. wird, wenn die Flächen eines pharmazeutischen
Dosierformlings, wie z.B. einer Tablette oder Kapsel, erörtert werden, das
Wort "Fläche" oder "Flächen" verwendet, um die entgegengesetzten
Oberflächen
mit dem größten Bereich
zu beschreiben.
-
Während die Öffnungen
von einer beliebigen Größe und Form
sein können,
umfasst eine bevorzugte Ausführungsform Öffnungen,
die kreisförmig sind,
wobei der Durchmesser von etwa 100 Mikrometern bis etwa 2000 Mikrometern
reicht. Während
es keine theoretische Grenze für
die Anzahl von Öffnungen
gibt, die in einen Dosierformling unter Verwendung dieses Verfahrens
gebohrt werden können, werden
in einer bevorzugten Ausführungsform
dieses Verfahrens von etwa 5 bis etwa 1000 Öffnungen in jede Fläche jedes
Dosierformlings gebohrt. In einer bevorzugteren Ausführungsform
dieser Erfindung werden von etwa 10 bis etwa 200 Öffnungen
in jede Fläche
jedes Dosierformlings gebohrt.
-
Der
zu verarbeitende Dosierformling wird mit konstanter Geschwindigkeit
durch eine optische Umschließung
hindurchgeführt,
währenddessen
er eine Anzahl von Malen durch Impulse von Laserenergie bombardiert
wird, wodurch eine Mehrzahl von Öffnungen
erzeugt wird. Die gewünschte
räumliche Trennung
der Öffnungen
wird erreicht, indem die Impulse bei vorbestimmten Strahlablenkwinkeln
abgegeben werden, wenn sich der Dosierformling in seiner Bewegungsrichtung
durch spezifische Positionen bewegt. Auf eine solche Weise kann
ein Muster, wie z.B. eine rechteckige Matrix oder Array, auf einer
Fläche
oder in einem allgemeinen Bereich des Dosierformlings erzeugt werden.
-
Nach
Erzeugung des ersten Musters auf einem speziellen Dosierformling
kann der Laserstrahl mittels eines Spiegels oder von Spiegeln umgeleitet werden,
die mit der Bewegungsgeschwindigkeit synchronisiert sind, um ähnliche
Muster an weiteren Flächen
oder Bereichen desselben Dosierformlings zu reproduzieren.
-
Das
Muster wird durch eine Computerdatei definiert, die die Abgabezeitsteuerungen
der Laserimpulse zusammen mit den entsprechenden Strahlablenkwinkelwerten
enthält.
Es ist dadurch möglich, unterschiedliche
Muster für
einzelne Dosierformlinge, oder üblicher,
für unterschiedliche
Chargen oder Typen von Dosierformlingen zu definieren.
-
Mit "optischer Umschließung" ist der Bereich gemeint,
in dem der Laserstrahl enthalten ist und durch den die Dosierformlinge
hindurchtreten, um gebohrt oder verarbeitet zu werden.
-
Mit "Öffnungen" sind Löcher und Öffnungen gemeint, die an der
Oberfläche
des Dosierformlings beginnen und sich in den Dosierformling bis
zu einer vorbestimmten Tiefe erstrecken. Alternativ können die Öffnungen
vollständig
durch den Dosierformling hindurchgehen. Die Öffnungen können die Ummantelung eines
Dosierformlings durchstoßen,
wodurch das Innere des Dosierformlings zur Gebrauchsumgebung freigelegt
wird. Zusätzlich
können
die Öffnungen
ein Austrittsmittel für
die im Innern eines Dosierformlings gespeicherte Chemikalie bereitstellen,
um unter osmotischem Druck, Diffusion, Oberflächenhydratation, Erosion oder
mechanischer Kraft ausgestoßen
zu werden.
-
Die Öffnungen
können
eng beieinander angeordnet sein, um Durchlöcherungen zu erzeugen, die
einen Bereich des Dosierformlings begrenzen, der vor Gebrauch abgestoßen oder
während
eines Gebrauchs ausgestoßen
werden soll. Weiter können die Öffnungen
auf eine weise angeordnet sein, die ein Muster erzeugt, das den Dosierformling
vor oder während
eines Gebrauchs kennzeichnet. Zusätzlich können die Muster verwendet werden,
um ein Design zu erzeugen, einen Code, eine Schutzmarke oder ein anderes
Symbol zu schreiben.
-
Das
Muster kann ein Array bilden, das eine beliebige Anzahl von Öffnungen
enthält.
Wenn Arzneikugeln und andere große Dosierformlinge angefertigt
werden, können
z.B. m × n-Arrays,
die von 1 bis 1000 oder mehr Öffnungen
enthalten, notwendig sein. Folglich würde es nicht außerhalb
dieser Erfindung liegen, dass ein Dosierformling 1000 Säulen von Öffnungen
enthält,
die jeweils 50 bis 100 Öffnungen
enthalten (d.h. m = 1000 und n = 50 bis 100).
-
Wenn
andere kleinere Dosierformlinge angefertigt werden, können m × n-Arrays, die zwischen
10 und 50 Öffnungen
enthalten, erforderlich sein. Folglich würde es innerhalb dieser Erfindung
liegen, dass ein Dosierformling jeweils 5 Säulen von 10 Öffnungen
(d.h. m = 5 und n = 10) enthält.
-
Das
Laserbohrsystem kann entweder allein oder in Verbindung mit einer
Druckeinrichtung verwendet werden, um alphanumerische Zeichen oder andere
Symbole auf dem Dosierformling unter Verwendung einer Technologie,
wie z.B. derjenigen, die im US-Patent 5,049,721 beschrieben ist,
die hierdurch durch Bezug aufgenommen ist, auf eine solche Weise
einzuschreiben, dass die Zeichen die Öffnungen maskieren oder verdecken.
-
Die
Anzahl und Größe der Öffnungen
wird durch den Endgebrauch des Dosierformlings bestimmt. Z.B. könnten solche Öffnungen
verwendet werden, um die Abgaberate der Chemikalie an die Gebrauchsumgebung
zu begrenzen oder zu steigern.
-
Im
pharmazeutischen Gebiet kann der Dosierformling aus einer Tablette
oder anderen Arzneimittelabgabeeinrichtung bestehen. Die Arzneimittelabgabeeinrichtung
kann ummantelt oder nicht ummantelt sein. Nicht ummantelte Tabletten
können Öffnungen
enthalten, um eine schnelle Auflösung
der Tablette sicherzustellen oder um Einschnitte zu erzeugen, die
beim Brechen der Tablette helfen. Ummantelte Tabletten können Öffnungen
enthalten, um einen Eintritt von Fluid aus der Gebrauchsumgebung zu
fördern,
einen Durchgang eines Arzneimittels vom Kern der Tablette zur Umgebung
zuzulassen oder den Betrag an Kernbereich zu begrenzen, der zur Umgebung
freiliegt.
-
Der
Dosierformling kann ein Kern sein, der ein Polymer umfasst, das
bei Hydratation gelatineartige mikroskopische Teilchen und ein Medikament
bildet, wobei der Kern vollständig
mit einer wasserunlöslichen
und wasserundurchlässigen
Ummantelung ummantelt ist. Dieses Verfahren zur Erzeugung einer Mehrzahl
von Öffnungen
kann dann verwendet werden, um eine vorbestimmte Anzahl von Öffnungen
in die Oberfläche
des Dosierformlings zu bohren. Wenn der Dosierformling ausgeprägte Flächen aufweist, können in
sämtliche
Flächen
entweder sequenziell oder gleichzeitig Öffnungen gebohrt werden. In
einem System von diesem Typ gewähren
die Öffnungen
einen Zugang zur Lösung,
die die Gebrauchsumgebung bildet. Die Lösung hydratisiert das Polymer an
den freiliegenden Oberflächen.
Das Polymer bildet gelatineartige mikroskopische Teilchen, die sich von
der Tablette in die Gebrauchsumgebung bewegen, wobei sie das aktive
Ingrediens mit sich führen.
-
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN
AUSFÜHRUNGSFORM
-
Ein
Beispiel der vorliegenden Erfindung wird nun mit Bezug auf die begleitenden
Zeichnungen beschrieben. Dieses Beispiel ist nicht konzipiert, um den
Bereich dieser Erfindung auf irgendeine Weise zu beschränken.
-
In 1 werden
Dosierformlinge (12) aus einem Speicherbehälter (11)
an ein sich bewegendes Förderersystem
(10) abgegeben. Der Speicherbehälter (11) weist ein
Fassungsvermögen
von bis zu 200000 Dosierformlingen auf. Das sich bewegende Förderersystem
(10), vorzugsweise ein Ketten- oder Bandtransportmechanismus,
transportiert den Dosierformling in die und aus der optischen Umschließung (13)
des Lasers (14). Die mit Öffnungen versehenen Dosierformlinge
werden in einem endgültigen Speicherbehälter (15)
gesammelt.
-
Der
Laser (14) ist auf einer Seite der Vorrichtung vertikal
montiert, wobei der Strahl vertikal aufwärts durch eine Polarisationsdrehvorrichtung
auf einen Spiegel gerichtet ist. Der Spiegel richtet den Strahl
in eine optische Umschließung
(13), die aus einer Anzahl von optischen Komponenten besteht,
die unter ungefähr
90° zum
Kettentransportmechanismus montiert sind.
-
Die
Komponenten in der optischen Umschließung sind in 2 dargestellt
und bestehen in erster Linie aus dem folgenden:
Einer akustooptischen
Ablenkvorrichtung (16), die ein Festkörper-Strahlführungsgerät ist. Dies
wird verwendet, um den Strahl zu führen, der schließlich über die
Tablette scannt. Sie besteht aus einem Germaniumkristall mit 10
(typischen) Lithiumniobatschallwandlern in einem phasengesteuerten
Array auf einer Seite. Diese lassen eine Schallwelle über den Kristall
laufen, die mit dem optischen Strahl wechselwirkt.
Drei Zylinderlinsen
(33, 34, 35), die verwendet werden, um
den Strahl in die Apertur der akustooptischen Ablenkvorrichtung
(16) zu fokussieren und anschließend neu zu kollimieren. Diese
sind plankonvexe antireflektionsummantelte Zinkselenidlinsen mit Brennweiten
von 5 Inch.
Einem speziellen sich drehenden Aluminiumspiegel (17)
mit einer 180°-Keule.
Durch maschinelle Bearbeitung aus Aluminium hergestellt, nickelgalvanisiert und
goldummantelt. Der Spiegel dreht sich einmal für jede Tablette, die den Laserwirkungspunkt
passiert und lenkt den Strahl um, zuerst zu einer Seite jeder Tablette
und dann zur anderen, wenn die Keule in den Strahlpfad eintritt
und aus ihm austritt.
Zwei Ablenkspiegeln (18, 19),
um den Strahl auf den Laserwirkungspunkt zu lenken. Dies sind goldummantelte
flache Siliziumspiegel.
Zwei Linsen (22, 23)
(eine auf jeder Seite) von 5'' Brennweite, um den
Strahl auf die Tablette zu fokussieren.
Unter gewissen Bedingungen,
zwei speziellen Sensoreinheiten (24, 25) (jeweils
eine auf jeder Seite), die die Strahlenergie in jedem Impuls und
die Anwesenheit der entsprechenden sichtbaren Lichtblitze überwachen,
um zu bestätigen,
dass ein Bohren stattgefunden hat. Der Leistungssensor umfasst eine 45°-Zinkselenidkomponente
mit einer 90°-Restreflexion
von typischerweise 1%, eine sekundäre Kondensorlinse, und ein
Pyrodetektor ist enthalten. Der Sensor analysiert die Änderung
in der Leistungsbelastung auf dem Pyrodetektor und schließt dadurch auf
die Laserleistung während
des Impulses.
Zwei kleinen Spiegeln (26, 27)
und Strahlabsorptionsstellen (28, 29) (1''-Durchmesser goldummanteltes wassergekühltes schwarz
eloxiertes Siliziumstrahlabsorptionsstellenpassstück mit konischer strahlabsorbierender Öffnung).
Diese absorbieren die Strahlenergie, wenn sie nicht zum Target abgelenkt
wird.
-
Der
ganze optische Hohlraum wird durch ein kleines Gebläse, das
Luft von außerhalb
der Maschine hereinsaugt, auf Überdruck
gehalten, um einen Eintritt von jeglichem Staub zu verhindern, der
durch das Bohrverfahren erzeugt wird.
-
Ein
mögliches
Array von 22 findet sich in 3. Alternative
Konzepte können
durch Steuern der Zeitsteuerung und Ablenkung von Strahlimpulsen erzeugt
werden, wenn die Tablette durch die optische Umschließung hindurchtritt.
-
Mit
Bezug zurück
zu 1 ermöglicht
die Maschinenschnittstelle (30) der Bedienperson, eine Steuerung
der Maschine auszuüben.
Die Laserleistungsversorgungseinheit (31) ist in der Basis
der Maschine angeordnet, und der akustooptische Ablenkvorrichtungstreiber
(32) ist in naher Nachbarschaft zur Ablenkvorrichtung auf
einer der äußeren Flächen der
optischen Umschließung
angeordnet.
-
Mit
Bezug auf 3 sind die Öffnungen (40) eine
Mehrzahl von gebohrten Öffnungen,
die die äußere Oberflächenummantelung
des Dosierformlings durchstoßen.
-
Der
Durchmesser und die Tiefe der Öffnungen
im Dosierformling sind eine Funktion der Dauer von jedem Impuls,
der Laserleistung, der optischen Auflösung und bis zur einem gewissen
Maß der
Zusammensetzung des Dosierformlings.
-
In
alternativen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung können
andere Lasersysteme verwendet werden, um die Öffnungen im Dosierformling
zu erzeugen. Die Laserbohrung der bevorzugten Ausführungsform
umfasst einen Kohlendioxidlaser (150W, 225W oder größer). Andere
Laser, einschließlich
aber nicht darauf beschränkt,
ein Argonlaser, ein anderer Kohlendioxidlaser, ein Neodymium:YAG-Laser,
ein Erbium:YAG-Laser und ein Excimerlaser können verwendet werden, vorausgesetzt, dass
der Laser Öffnungen
im Dosierformling (12) erzeugen kann.
-
Das
Führungssystem
für den
Laser ist eine akustooptische Ablenkvorrichtung, die durch ein Modul
getrieben wird, das aus einem spannungsgesteuerten Oszillator und
einem Breitbandleistungsverstärker
besteht. Eine bevorzugte akustooptische Ablenkvorrichtung und Ansteuermodul
ist von IntraAction Corp., Bellwood, Illinois, Modelle AGD402A1 bzw.
DE4020, im Handel erhältlich.
Die letztgenannte ist konzipiert, um einen Frequenzdurchlaufbereich von
30 bis 50 MHz mit einer +/–0,25%igen
Frequenzlinearitätsspezifikation
bereitzustellen. Der Hochfrequenz-Leistungsverstärker kann 20 Watt abgeben und
kann einer beliebigen fehlangepassten Last standhalten, sei es einen
Kurzschluss, eine unendliche oder komplexe Impedanz. Das System
ist auch mit einer Verriegelungsschaltung zum Wärmeschutz versehen.
-
Zusätzlich zu
den optischen Komponenten, die oben beschrieben sind, ist der Hauptantriebsmotor
auch in der optischen Umschließung
angeordnet. Der letztgenannte ist ein Gleichstrommotor mit einem als
Einheit ausgebildeten Tachometer, um ein Geschwindigkeitssteuervermögen bereitzustellen
und dadurch Abweichungen in Betriebsbedingungen zu verhindern, die
jenseits des Vermögens
des Lasers sind.
-
Der
sich drehende Spiegel ist direkt mit der Motorwelle gekoppelt.
-
Ein
Zahnriemenantrieb, der auch von der Hauptmotorwelle abkommt, treibt
den Tablettenzufuhrmechanismus über
ein Harmonic-Drive-Reduktionsgetriebe. Das letztgenannte ist ein
kompaktes Schaltgetriebe von hoher Qualität, sowohl hinsichtlich mechanischem
Spiel als auch Nichtlinearität.
-
Ein
Codierer ist auch mit der Motorwelle gekoppelt. Dies liefert Ausgangssignale,
die verwendet werden, um die Zeitsteuerung von Strahlimpulsabgaben
zu regeln. Auf diese Weise ist, wenn die Maschinengeschwindigkeit
geringfügig
unter unterschiedlichen Betriebsbedingungen variiert, das Auftreten
von Strahlimpulsen in Bezug zur Tablettenposition und folglich das
erzeugte Muster unbeeinträchtigt.
-
Da
Fremdkörper
durch das Laserbetriebssystem erzeugt werden, werden sie durch ein
Staubgewinnungssystem unter Verwendung von Düsen und filternden Luftreinigungseinheiten
entfernt. Die letztgenannten sind im Handel erhältlich und können aufgebaut
werden, um allgemein akzeptierten internationalen Standards zur
Entfernung von pharmazeutischen Stäuben zu entsprechen.
-
Die
Laserbohrzeitsteuersequenz kann am besten durch Bezug auf 4 verstanden werden, wo die Buchstaben
A bis K an jedem gegebenen Punkt in der Sequenz die Aktivität anzeigen.
Der folgende Zyklus stellt das Bohren von Löchern in beiden Flächen eines
Dosierformlings dar:
- (A) ein Verfahrenszyklusfreigabebit
wird durch die Start/Stoptaste aufgerastet, dies ermöglicht,
dass die Codiererimpulse nun den Laser treiben;
- (B) die Vorderkante der nächsten
zu bohrenden Tablette wird detektiert, wenn sie in ihrem Träger sitzt;
- (C) der Indeximpuls wird einmal pro Umdrehung der Motorwelle
detektiert;
- (D) auf der Hinterflanke des Indeximpulses ist die Strahlablenkvorrichtung
für das
erste Loch positioniert;
- (E) selbst Impulse von Übergängen tief-zu-hoch werden
durch einen Computer detektiert und werden als ein Trigger verwendet,
um den analogen Computerausgang einzuschalten und den Laser zu feuern;
- (F) der analoge Computerausgabebefehl, den Laser zu feuern,
wird eingeschaltet;
- (G) die Laserfernbedienungsschnittstelle feuert den Laser;
- (H) der Laser wird ausgeschaltet;
- (I) das Energieschwaden-Detektionssensorsystem wird in Gang
gesetzt; die Schritte (E), (F), (G) und (H) werden nach Bedarf wiederholt,
bis sämtliche Öffnungen
auf der ersten Fläche
der Tablette gebohrt worden sind, der Spiegel kann dann durch 180° gedreht
werden, und ein Bohren auf der Rückseite
oder zweiten Fläche
wird initiiert;
- (J) wenn ein Bohren auf einer zweiten Fläche gewünscht wird, wird der Laserstrahl
positioniert, um das erste Loch in der Rückseite des Dosierformlings
zu bohren;
- (K) der Laser wird gefeuert, und das Verfahren setzt sich wie
oben fort.
-
BEISPIEL
-
Tablettenkerne,
die Lovastatin, CARBOPOL 974 P®, Trinatriumcitratdihydrat
und Lactose in Verhältnissen
von 5:2:4:2 enthielten, wurden durch Zusammendrücken unter Verwendung von 1/4''-Standardhohlstanzmaschinen nach Feuchtgranulierung mit
5% Polyvinylpyrrolidon und 90% Ethanol 10% Wasser hergestellt. Die
Tabletten wurden bis auf eine Dicke von 100 Mikrometern mit einer
Ummantelungszusammensetzung, die Celluloseacetatbutyrat und Triethylcitrat
umfasste, unter Verwendung eines Glatt-GPCG-3-Säulenummantlers ummantelt.
-
Zweiundzwanzig Öffnungen
wurden in jeder Fläche
der ummantelten Tabletten, wie in 3 dargestellt,
unter Verwendung des Laserbohrsystems, das beschrieben wurde, bei
voller Leistung und bei einer Oberflächenzufuhrrate gebohrt, die
ungefähr 48000
Tabletten pro Stunde entspricht. Die Tabletten wurden in den Trägergliedern
mit einem Abstand von zwei bis zu einem Inch angeordnet, und beide
Flächen
für die
Tablette wurden seriell gebohrt, d.h. eine Seite und dann die andere.
Die ungefähre
Lochgröße, wie
durch Mikroskopabbilden unter Verwendung eines Analytical Imaging
Concepts IM4000 gemessen, ist 0,45 mm im Durchmesser.
-
Die
In-vitro-Freisetzratenleistungsfähigkeit wird
bei 37°C
in isotonischem Phosphatpuffer bei pH 7,4, der 0,4 Gew.-% Natriumdodecylsulfat
enthielt, unter Verwendung einer USP-Apparatus 2 bei 50 U/min bestimmt.
Der kumulative Prozentsatz Lovastatin, der freigesetzt wurde, wurde
gegen die Zeit gemessen. Ungefähr
80% des Inhalts wurden in 8 Stunden freigesetzt. Die letzten 20%
Arzneimittel wurden mit einer konstanteren Rate freigesetzt, und
mehr als > 95% Lovastatingehalt
wurden in weniger als 20 h freigesetzt.