DE69720673T2

DE69720673T2 - Verfahren zum Behandeln von chirugischem Nahtmaterial

Info

Publication number: DE69720673T2
Application number: DE69720673T
Authority: DE
Inventors: Dr. Hinsch; Dr. Huendorf; Dipl.-Ing. Ruthenberg
Original assignee: Ethicon Beteiligungs GmbH
Current assignee: Johnson and Johnson Medical GmbH
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2003-12-18
Anticipated expiration: 2017-12-19
Also published as: EP0853949A3; DE69720673D1; EP0853949A2; CA2227119C; DE19702708C1; EP0853949B1; BR9800339A; BR9800339B1; JP4306823B2; AU734468B2; AU5206598A; JPH10277142A; CA2227119A1; ZA98342B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von hydrolysierbarem resorbierbarem chirurgischem Nahtmaterial.
Resorbierbare chirurgische Nahtmaterialien werden nach dem Einbringen in den Körper im Laufe der Zeit resorbiert. Dabei ist im allgemeinen die Reißfestigkeit bereits deutlich abgesunken, bevor eine nennenswerte Resorption einsetzt.
Als resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial hat sich Polyglactin 910 bewährt. Polyglactin 910 ist ein Copolymer aus Glykolid und Lactid im Verhältnis 9 : 1, das von der Anmelderin unter der Bezeichnung "Vicryl" vertrieben wird. Polyglactin 910 wird durch Hydrolyse abgebaut. Die entstehenden Abbauprodukte, Glykolsäure und Milchsäure, werden im Körper metabolisiert. Chirurgisches Nahtmaterial aus Polyglactin 910 kann monofile oder geflochtene Fäden aufweisen. Geflochtene Fäden sind vorzugsweise beschichtet.
Für Indikationen, bei denen die Naht nach wenigen Tagen ihren Zweck erfüllt hat, ist ein Nahtmaterial mit einer Resorptionsdauer von Vorteil, die kürzer ist als bei herkömmlichen resorbierbaren Nahtmaterialien.
Um die Resorptionsdauer von resorbierbarem Nahtmaterial zu verkürzen, ist es bekannt, das Nahtmaterial während der Fertigung zu bestrahlen, z. B. mit &sup6;&sup0;Co-Gammastrahlung. Dadurch werden Schäden in der Polymerstruktur des Nahtmaterials erzeugt, die nach der Implantation des Nahtmaterials zu einem schnelleren Reißfestigkeitsabfall und einer kürzeren Resorptionsdauer in vivo führen. Das Bestrahlen während der Fertigung ist jedoch aus anlagentechnischen Gründen ohne hohen Aufwand nur unter vorher festgelegten, starren Bedingungen möglich, weshalb sich die Resorptionseigenschaften des Nahtmaterials nicht auf flexible Weise einstellen lassen.
In A. Browning und C. C. Chu: "The effect of annealing treatments on the tensile properties and hydrolytic degradative properties of polyglycolic acid sutures", Journal of Biomedical Materials Research, Bd. 20, S. 613-632 (1986) wird der Effekt von Temperbehandlungen auf die Zugeigenschaften und die hydrolytischen Abbaueigenschaften von Polyglykolsäure-Nahtmaterial durch Eintauchen von Proben in eine Phosphatpufferlösung (pH = 7,4) bei 37ºC für 7, 14, 21 und 28 Tage und durch Messen der Zugfestigkeitseigenschaften nach Entfernung aus der Pufferlösung untersucht:
Der Artikel von K. A. Athanasiou et al.: "Sterilization, toxicity, biocompatibility and clinical applications of polylactic acid/polyglycolic acid copolymers", Biomaterials, Bd. 17, S. 93- 102 (1996) betrifft die Sterilisation, Toxizität, Biokompatibilität und klinische Anwendungen von Polymilchsäure/Polyglykolsäure-Copolymeren. Für Testzwecke werden Proben bei 37ºC in einem Puffer. inkubiert; die Inkubationsdauer ist jedoch nicht offenbart.
C. C. Chu und D. F. Williams: "The effect of gamma irradiation on the enzymatic degradation of polyglycolic acid absorbable sutures", Journal of Biomedical Materials Research, Bd. 17, S. 1029- 1040 (1983) untersuchen den Effekt von Gammabestrahlung auf den enzymatischen Abbau von absorbierbarem Polyglykolsäure-Nahtmaterial. Für Auswertungszwecke werden die Proben für 3, 7 und 14 Tage bei 37ºC inkubiert.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Reduzieren der Resorptionsdauer von hydrolysierbarem resorbierbarem chirurgischem Nahtmaterial zu schaffen, wodurch sich der Reißfestigkeitsabfall beschleunigen und die Resorptionsdauer verkürzen läßt, das eine exakte Einstellung der gewünschten Resorptionseigenschaften ermöglicht und das sich problemlos und kostengünstig in den Fertigungsprozeß einfügen läßt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Reduzieren der Resorptionsdauer von hydrolysierbarem resobierbarem chirurgischem Nahtmaterial mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zum Behandeln von hydrolysierbarem resorbierbarem chirurgischem Nahtmaterial. Das chirurgische Nahtmaterial wird in einem Hydrolysepuffer mit einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 10 inkubiert, und zwar für eine Zeitdauer im Bereich von 10 Stunden bis 100 Stunden. Die Temperatur liegt dabei im Bereich von 30ºC bis 65ºC.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich gut in den Fertigungsprozeß von chirurgischem Nahtmaterial integrieren. Seine Wirkungsweise beruht vermutlich darauf, daß die Molekülstruktur durch einen Hydroprozeß angegriffen wird (hydrolytische Spaltung), was dazu führt, daß das Nahtmaterial in vitro und in vivo schneller abgebaut wird. Durch Wahl der Verfahrensparameter lassen sich der Resorptionsverlauf sowie der Reißfestigkeitsabfall in vitro und in vivo festlegen. Dabei besteht die Tendenz, daß die Resorptionsdauer kürzer ist und die Reißfestigkeit schneller abfällt, wenn das Inkubieren im Hydrolysepuffer für eine längere Zeitdauer oder bei einer höheren Temperatur durchgeführt wird. Ähnliches gilt, wenn der pH-Wert stärker nach oben oder unten von pH = 7 abweicht. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann Nahtmaterial aus Polyglactin hergestellt werden, dessen Reißfestigkeit in vivo fünf Tage nach der Implantation in einem Bereich von 10% bis 90% der Ausgangsreißfestigkeit liegt, und dessen Reißfestigkeit in vivo vierzehn Tage nach der Implantation von 0% bis 30% der Ausgangsreißfestigkeit beträgt. Ein typischer Wert für die Resorptionsdauer (also die Zeit, nach der in vivo keine Substanz des Nahtmaterials mehr nachweisbar ist) von erfindungsgemäß vorbehandeltem Nahtmaterial ist z. B. 35 Tage, während die Resorptionsdauer von herkömmlichem "Vicryl" bei etwa 70 Tagen liegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auf monofiles und auf polyfiles (d. h. geflochtenes) chirurgisches Nahtmaterial anwenden. Im letzteren Fall wird das Inkubieren vorzugsweise durchgeführt, nachdem das für das chirurgische Nahtmaterial verwendete Garn zu einem Faden geflochten und der Faden verstreckt und getempert (d. h. bei einer Temperatur von z. B. 80ºC bis 115ºC wärmebehandelt) und vorzugsweise einem Waschprozeß in einem organischen Lösungsmittel (Scouring) unterzogen worden ist. Die Bedingungen für das Tempern (Annealing) hängen von der Fadenstärke ab. Ziel ist es, nach dem Tempern und den darauf folgenden Verfahrensschritten (einschließlich Inkubieren im Hydrolysepuffer) ein fertiges Nahtmaterial zu erhalten, das eine möglichst hohe Knotenreißkraft (siehe unten) besitzt und dessen Reißfestigkeit in vivo, also nach dem Implantieren, in definierter Weise abfällt.
Nach dem Inkubieren wird das chirurgische Nahtmaterial vorzugsweise mit Wasser gereinigt, was durch die Anwendung von Ultraschall unterstützt werden kann, und anschließend getrocknet. Das Trocknen kann zunächst im Vakuum bei Raumtemperatur und danach im Vakuum bei erhöhter Temperatur erfolgen.
Danach läßt sich das chirurgische Nahtmaterial in üblicher Weise weiterverarbeiten. So kann es beschichtet und anschließend geschmeidig gemacht werden, wonach eine Zwischenlagerung in Dosen erfolgt. Später kann die Endfertigung erfolgen, wobei z. B. ein Faden aus dem chirurgischen Nahtmaterial armiert (d. h. mit einer chirurgischen Nadel versehen) und gewickelt wird. Nach dem Verpacken in einer Primärpackung erfolgt eine Sterilisation, z. B. durch Begasen mit Ethylenoxid. Die Primärpackung kann von einer Sekundärpackung umgeben werden, woraufhin im Falle der Gassterilisation eine zweite Sterilisation durchgeführt wird. Es ist auch möglich, mit einer einzigen Sterilisation, z. B. durch Bestrahlung (z. B. durch Behandlung mit Gammastrahlen, z. B. mit 25 kGy, oder z. B. durch Bestrahlen mit Elektronen), auszukommen. Ein Nachlassen der Reißkraft des Nahtmaterials infolge der Bestrahlung muß bei der Festlegung der Inkubationsbedingungen im Hydrolysepuffer berücksichtigt werden.
Im allgemeinen schließen geeignete synthetische absorbierbare (resorbierbare) Polymere, die mit der vorliegenden Erfindung für chirurgisches Nahtmaterial verwenden werden können, Polymere ein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: aliphatische Polyanhydride (beschrieben im US-Patent 4 757 128), aromatische Polyanhydride (beschrieben im US-Patent 5 264 540), strahlungsstabile Polylactone (beschrieben in den US-Patenten 4 435 590, 4 510 295, 4 532 928 und 4 689 424), Poly(esteranhydride) (wie in der am 14. Mai 1993 eingereichten und auf Ethicori, Inc. übertragenen US-Patentanmeldung Seriennummer 03/062 865 beschrieben), Polyiminocarbonate, durch Stufenwachstumspolymerisation hergestellte Polyester, insbesondere Polyester, die resorbierbar sind, wie die aus Oxalsäure (beschrieben im US-Patent 4 141 087), Apfelsäure oder Traubensäure hergestellten, durch Stufenwachstums- oder Ringöffnungspolymerisation hergestellte Polyamide, nicht toxische strukturelle Polyaminosäuren oder Polypeptide, die durch Ringöffnungspolymerisation von N-Carboxyanhydriden oder Genetic Engineering hergestellt sind, Poly(hydroxybutyrat), Poly(hydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat), andere bakteriell hergeleitete Polyester (beschrieben in Lenz et al., Macromolecules 22, 1106 (1989); 23, 5059 (1990); 24, 5256 (1991); 25, 1852 (1992)), Polyphosphazene, Polyesteramide wie Polymorpholinedione (beschrieben in den US-Patenten 4 441 496 und 4 916 209) und Blockcopolymere aus Polyethylenglykol und Polylactonen (beschrieben im US-Patent 4 452 973). Vorzugsweise ist das resorbierbare Polymer ein synthetisches Polymer. Die bevorzugten synthetischen absorbierbaren Polymere werden aus der Klasse von Monomeren hergeleitet, auf die in dem Sachgebiet allgemein als Lactonmonomere Bezug genommen wird (einschließlich Säureäquivalenten dieser Monomere, die verwendet werden können, um resorbierbare Polymere zu bilden). Beispiele von Lactonmonomeren sind Glykolid, Lactid, 1,4-Dioxanon, Trimethylencarbonat, δ-Valerolacton, &epsi;-Caprolacton, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan- 2-on und substituierte Äquivalente dieser Verbindungen sowie die zyklischen Dimere dieser Verbindungen. Bevorzugt sind Polymere, die zwei oder mehr dieser Monomere enthalten, einschließlich Copolymeren von Glykolid und Lactid, Copolymeren von Caprolacton und Glykolid, Copolymeren von Glykolid und Trimethylencarbonat und Terpolymeren von Glykolid, Trimethylen und p-Dioxanon. Als geeignet werden auch ungeordnete Copolymere sowie Block- oder Pfropfcopolymere von irgendwelchen dieser Lactonmonomere und polymere Mischungen davon angesehen.
Insbesondere sind geeignete chirurgische Nahtmaterialen, die dem erfindungsgemäßen Verfahren unterzogen werden können, zum Beispiel Copolymere aus Glykolid und Lactid, insbesondere Polyglactin 910, Polyglecaprone, Poly-p-dioxanon, Mischungen dieser Substanzen, aber auch andere hydrolysierbare Materialien. Als weitere Beispiele werden Caprolacton/Glykolid-Copolymere, Polyglykolide und Glykolid/Trimethylencarbonat/p-dioxanon-Copolymere genannt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Das resorbierbare chirurgische Nahtmaterial gemäß den ersten Ausführungsbeispielen besteht aus polyfilem Polyglactin 910. Das erfindungsgemäße Verfahren zum Behandeln kann jedoch auch mit monofilem Material durchgeführt werden. Weitere Materialien werden im Beispiel 5 beschrieben.
Für die Vorfertigung wird Garn aus Polyglactin 910 in Dosen angeliefert. Garn aus Polyglactin sollte unter Vakuum oder in einer Inertgasatmosphäre aufbewahrt werden. Nach dem Öffnen der Dosen wird das Garn abgespult und nach einem vorbestimmten Flechtmuster zu einem. Faden einer gewünschten Dicke verflochten. Anschließend wird der Faden verstreckt und getempert. Das Tempern dient dazu, die Kristallinität des Polymers zu erhöhen und ein Schrumpfen des Nahtmaterials in späteren Fertigungsschritten zu verhindern.
Tabelle 1 zeigt den Einfluß der beim Tempern verwendeten Temperatur auf verschiedene Reißkräfte, gemessen an einem Garn von 0,1 mm Nenndurchmesser nach einer Zeitdauer für das Tempern von 2 Stunden. Hier und im folgenden ist unter Linearreißkraft die Kraft zu verstehen, bei der der Prüffaden im gestreckten Zustand reißt. Um die Knotenreißkraft zu bestimmen, wird der Prüffaden vor dem Reißversuch mit einem Knoten versehen. Der Faden reißt dann am Knoten. Die Knotenreißkraft ist absolut gesehen geringer als die Linearreißkraft, da das Nahtmaterial durch das Verknoten geschädigt wird, und in der Praxis von Bedeutung, da chirurgisches Nahtmaterial in der Regel bei einem chirurgischen Eingriff verknotet wird. Die 96 h-in-vitro-Reißkraft ist die Linearreißkraft, die nach dem Einlegen des Prüffadens in einen Hydrolysepuffer mit dem pH-Wert 7,26 bei einer Temperatur von 50, 5ºC für eine Zeitdauer von 96 Stunden gemessen wird. Sie gibt einen Anhaltspunkt für das Nachlassen der Reißfestigkeit in vivo (d. h. nach dem Implantieren des Nahtmaterials im Körper) nach 21 Tagen.
Die Reißkräfte in Tabelle 1 sind auf die Werte bei einer Tempertemperatur von 113ºC bezogen und wurden als Mittelwerte mehrerer Einzelmessungen erhalten. Wie man sieht, sind die Reißkräfte umso höher, je höher die Tempertemperatur war. Tabelle 1 Einfluß der Temperatur beim Tempern auf verschiedene Reißkräfte
Die Bedingungen für das Tempern hängen grundsätzlich von der Fadenstärke ab. Ziel ist es, nach dem Tempern und den darauf folgenden Verfahrensschritten (einschließlich Inkubieren im Hydrolysepuffer) ein fertiges Nahtmaterial zu erhalten, das eine möglichst hohe Knotenreißkraft besitzt und dessen Reißfestigkeit in vivo, also nach dem Implantieren, in definierter Weise abfällt.
Nach dem Tempern erfolgt eine Oberflächenbehandlung durch Scouring. Das Scouring kann auch vor dem Tempern erfolgen. Bis hierhin sind die einzelnen Schritte dem Fachmann geläufig.
Als nächstes wird das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt. Zur Erläuterung dienen einige Beispiele.

Beispiel 1

Geflochtene Fäden mit einem Nenndurchmesser von 0,05 mm, 0,07 mm, 0,10 mm, 0,15 mm, 0,20 mm, 0,30 mm, 0,35 mm oder 0,40 mm (die, wie beschrieben, bei einer optimalen Temperatur, z. B. 113ºC, getempert worden sind und nicht vorbestrahlt sind) wurden auf Spulen aufgewickelt in ein Inkubationsbad eingelegt, dessen Deckel sofort geschlossen wurde. Das Inkubationsbad war mit einem Hydrolysepuffer gefüllt, der sich beim Einsetzen der Spulen bereits auf Betriebstemperatur befand.
Der Hydrolysepuffer wies ein Puffersystem aus Na&sub2;HPO&sub4; (50 mMol/l) und KH&sub2;PO&sub4; (17 mMol/l) in wäßriger Lösung auf.. Der pH-Wert lag bei 7,26.
Die Betriebstemperatur betrug 50,5ºC und wurde mit Hilfe einer Regelschaltung weitgehend konstant gehalten (etwa auf ±0,1 K).
Die Fäden können für eine unterschiedlich lange Zeitdauer im Inkubationsbad verbleiben. Dadurch werden die Resorptionsdauer und der Reißfestigkeitsabfall beeinflußt. Tabelle 2 (siehe unten) gibt Angaben für verschiedene Reißkräfte bei Inkubationszeitdauern von 50 bis 80 Stunden im Vergleich zu den Reißkräften für Fäden, die nicht einem Hydrolysepuffer ausgesetzt waren.
In einer bevorzugten Ausführungsform verbleiben die Fäden für eine Zeitdauer von etwa 41 Stunden bis 48 Stunden im Inkubationsbad, wobei die genaue Zeitdauer in derselben Weise bestimmt werden kann, wie unten im Beispiel 2 angegeben.
Im Beispiel wurden anschließend die Spulen mit den Fäden aus dem Inkubationsbad herausgenommen und unter fließendem demineralisiertem oder destilliertem Wasser abgespült. Danach wurden sie in ein mit demineralisiertem oder destilliertem Wasser gefülltes Ultraschallbad gestellt und dort für ca. 30 Minuten belassen. Zum Abschluß des Reinigungsvorgangs wurden die Spulen nochmals unter fließendem demineralisiertem oder destilliertem Wasser abgespült. Das anhaftende Wasser wurde abgeschüttelt.
Anschließend wurden die Fäden auf den Spulen getrocknet. Zunächst erfolgte ein Vortrocknen in einem Vakuumschrank bei Raumtemperatur für mindestens vier Stunden. Danach wurden die Spulen mit den Fäden unter Vakuum für mindestens 16 Stunden bei ca. 50ºC endgetrocknet.
Tabelle 2 gibt Reißkräfte nach verschiedenen Inkubationszeitdauern an, bezogen auf Fäden, die für 0 Stunden inkubiert waren, also nicht einem Hydrolysepuffer ausgesetzt waren. Die Linearreißkraft und die Knotenreißkraft sind wie im Zusammenhang mit Tabelle 1 definiert. Die 24 h-in-vitro-Reißkraft ist die Linearreißkraft, die nach dem Einlegen des Prüffadens in einen Hydrolysepuffer mit dem pH-Wert 7,26 bei einer Temperatur von 50,5ºC (nämlich den zum Inkubieren verwendeten Hydrolysepuffer) für eine Zeitdauer von 24 Stunden gemessen wird. Sie gibt einen Anhaltspunkt für das Nachlassen der Reißfestigkeit in vivo (d. h. nach dem Implantieren des Nahtmaterials im Körper). Wegen der Normierung auf 100% sind die angegebenen Reißkraftwerte unabhängig vom Durchmesser des jeweiligen Prüffadens, so daß die gemessenen Einzeiwerte für verschiedene Fadendurchmesser (nach der Normierung auf für 0 Stunden inkubierte Fäden des jeweiligen Durchmessers) zusammengefaßt werden können. Die Tabelle 2 zeigt jeweils Mittelwerte über mehrere Einzelmessungen an Fäden verschiedener Durchmesser. Die Stelle, an der der gemessene Prüffäden jeweils reißt, wird auch nicht signifikant dadurch beeinflußt, daß die Fäden auf Spulen gewickelt im Inkubationsbad lagen, denn der Hydrolysepuffer kann dabei praktisch an jeder Oberflächenstelle auf die Fäden einwirken. Tabelle 2 Einfluß der Inkubationszeitdauer auf verschiedene Reißkräfte
Tabelle 2 macht deutlich, daß die Reißkräfte mit steigender Inkubationszeitdauer sinken.

Beispiel 2

Bei geflochtenen Fäden mit einem Nenndurchmesser von 0,04 mm wurde die Zeitdauer, die die auf Spulen gewickelten Fäden in einem Inkubationsbad mit einem Hydrolysepuffer wie in Beispiel 1 bei einer Betriebstemperatur von 50,5ºC verbringen sollten, experimentell ermittelt.
Dazu wurde zunächst eine Probe des zu behandelnden Loses für 40 Stunden inkubiert. Nach dem Trocknen (und Beschichten, siehe unten) wurde die Reißkraft von Fäden der Probe gemessen, und zwar auf zwei verschiedene Weisen. Zum einen wurden Fäden verwendet, die mit einem Knoten versehen waren, aber keiner Nachbehandlung unterzogen wurden. Im Test reißt ein solcher Faden an der Knotenstelle (Knotenreißkraft). Zum anderen wurde die Reißkraft unter Linearzug an Fäden gemessen, die für 24 Stunden bei 50,5ºC in einer in-vitro-Lösung gemäß Beispiel 1 gelegen hatten (24 h-in-vitro-Reißkraft). In Abhängigkeit von den ermittelten Werten für die Reißkraft wurde die Inkubationszeitdauer für den Rest des Loses gemäß Tabelle 3 festgelegt. Je größer die Reißkraft der Probe, umso höher ist die Inkubationszeitdauer für den Rest des Loses. Tabelle 3 Ermittlung der Inkubationszeitdauer für geflochtenes Nahtmaterial aus Polyglactin 910 mit einem Nenndurchmesser von 0,04 mm aus Reißkraftmessungen (Mittelwerte) an 40 Stunden lang inkubierten Proben
Nach dem Inkubieren wurden die auf den Spulen aufgewickelten Fäden gereinigt und getrocknet, wie im Beispiel 1 angegeben.

Beispiel 3

Für geflochtene Fäden mit einem Nenndurchmesser von 0,15 mm, 0,30 mm, 0,35 mm und 0,40 mm wurde der Einfluß der Inkubationstemperatur auf die Reißkraft untersucht. Dazu wurden die Fäden, auf Spulen gewickelt, für 50 Stunden dem Hydrolysepuffer gemäß Beispiel 1 (pH-Wert 7,26) bei einer konstanten Temperatur ausgesetzt.
Tabelle 4 zeigt die Reißkräfte nach der Behandlung bei verschiedenen Inkubationstemperaturen, bezogen auf Fäden, die bei 50,5ºC inkubiert waten. Die Linearreißkraft, die Knotenreißkraft und die 24 h-in-vitro-Reißkraft sind wie im Zusammenhang mit Tabelle 2 definiert. Wegen der Normierung auf 100% sind die angegebenen Reißkraftwerte unabhängig vom Durchmesser des jeweiligen Prüffadens, so daß die gemessenen Einzelwerte für verschiedene Fadendurchmesser (nach der Normierung auf bei 50,5ºC inkubierte Fäden des jeweiligen Durchmessers) zusammengefaßt werden können. In Tabelle 4 sind jeweils Mittelwerte über mehrere Einzelmessungen an Fäden verschiedener Durchmesser angegeben.
Es zeigt sich, daß die Reißkräfte mit steigender Inkubationstemperatur abnehmen. Tabelle 4 Einfluß der Inkubationstemperatur auf verschiedene Reißkräfte

Beispiel 4

Für geflochtene Fäden mit einem Nenndurchmesser von 0,40 mm wurde der Einfluß des pH-wertes des Hydrolysepuffers auf die Reißkraft untersucht. Dazu wurden die Fäden, auf Spulen gewickelt, für 50 Stunden bei einer Inkubationstemperatur von 50,5ºC einem Hydrolysepuffer ausgesetzt. Als Hydrolysepuffer wurde ein Phosphat-Puffersystem mit einer Gesamtkonzentration der Anionen von 67 mMol/l und einem auf den gewünschten Wert eingestellten pH-Wert verwendet.
Tabelle 5 gibt die Reißkräfte nach der Behandlung bei verschiedenen pH-Werten an, bezogen auf Fäden, die bei einem pH-Wert von 7,26 inkubiert waren. Die Linearreißkraft, die Knotenreißkraft und die 24 h-in-vitro-Reißkraft sind wie im Zusammenhang mit Tabelle 2 definiert. In Tabelle 5 sind jeweils Mittelwerte über mehrere Einzelmessungen an Fäden des Nenndurchmessers 0,40 mm angeführt. Tabelle 5 Einfluß des pH-Werts des Hydrolysepuffers auf verschiedene Reißkräfte
Es zeigt sich, daß die Reißkräfte bei Inkubation im stärker alkalischen Hydrolysepuffer geringer sind.
Die weitere Verarbeitung des chirurgischen Nahtmaterials nach dem Inkubieren, Reinigen und Trocknen kann auf herkömmliche Weise erfolgen. Es ist üblich, auf geflochtene Fäden eine Beschichtung aufzubringen. Anschließend werden die Fäden geschmeidig gemacht. Danach können die Fäden in Dosen verpackt zwischengelagert werden.
Die Endfertigung des chirurgischen Nahtmaterials erfolgt ebenfalls auf bekannte Weise. So können Fäden mit Nadeln versehen (armiert) und gewickelt werden. Nach dem Verpacken, z. B. in einer als Primärpackung dienenden Folie, kann eine Sterilisation durchgeführt werden, z. B. durch Bestrahlung oder mit Ethylenoxid. Auch nach dem Umhüllen mit einer Sekundärverpackung kann eine Sterilisation, z. B. durch Bestrahlung, erfolgen.
Als Besonderheit ist hervorzuheben, daß bei dem Verpackungsmaterial der Primärverpackung eine größtmögliche Trockenheit gewährleistet sein sollte. Um dies zu erreichen, werden die gewickelten Fäden, die gegebenenfalls mit einer Nadel armiert sind, z. B. in eine noch nicht verschlossene Folienumhüllung eingelegt. In diesem Zustand wird ein Trocknungsprozeß im Vakuum bei einer Temperatur von z. B. 45ºC bis 65ºC über eine Zeitdauer von z. B. 20 bis 80 Stunden durchgeführt. Anschließend werden die Packungen versiegelt, so daß keine feuchte Luft mehr eindringen kann. Eine weitere Umhüllung dient als Sekundärverpackung. Wenn durch Bestrahlung sterilisiert wird, genügt ein einziger Sterilisationsschritt, der nach dem Anbringen der Sekundärverpackung durchzuführen ist.
Wenn zum Sterilisieren eine Bestrahlung durchgeführt wird, z. B. mit einer Strahlungsdosis von 25 kGy, muß beachtet werden, daß die Reißkraft, insbesondere die 24 h-in-vitro-Reißkraft, von bestrahltem Nahtmaterial geringer ist als die von unbestrahltem. Die Inkubationsbedingungen im Hydrolysepuffer müssen auf die nachfolgende Sterilisationsbestrahlung abgestimmt werden, damit die 24 h-in-vitro-Reißkraft des fertigen, sterilisierten Nahtmaterials die gewünschten Werte hat. In einem solchen Fall wird die Verringerung der Reißfestigkeit also teilweise durch das Inkubieren im Hydrolysepuffer und teilweise durch das Bestrahlen zum Sterilisieren bewirkt. Tabelle 6 Einfluß der Bestrahlung auf verschiedene Reißkräfte von nicht in einem Hydrolysepuffer inkubiertem Nahtmaterial
Die Tabelle 6 gibt Anhaltspunkte für den auf die Bestrahlung zurückzuführenden Effekt. Sie zeigt die Linearreißkraft, die Knotenreißkraft und die 24 h-in-vitro-Reißkraft (jeweils wie im Zusammenhang mit Beispiel 1 definiert) für Fäden, die verschiedenen Strahlendosen (&sup6;&sup0;Co-Gammastrahlung) ausgesetzt wurden, normiert auf unbestrahlte Fäden. Die untersuchten Fäden wurden vor der Bestrahlung nicht in einem Hydrolysepuffer inkubiert.
Die angegebenen Werte sind jeweils Mittelwerte über mehrere Einzelmessungen an geflochtenen Fäden aus Polyglactin 910 von 0,30 mm Nenndurchmesser.
Das folgende Beispiel 5 zeigt, daß das erfindungsgemäße Inkubieren in einem Hydrolysepuffer auch mit anderen hydrolysierbaren chirurgischen Nahtmaterialien als Polyglactin 910 durchgeführt werden kann.

Beispiel 5

Ziel war es, die Linearreißkraft (so wie in Beispiel 1 und im Zusammenhang mit Tabelle 1 definiert) verschiedener handelsüblicher Nahtmaterialien, alle mit einem Nenndurchmesser von 0,4 mm, zu bestimmen, nachdem diese für verschiedene Inkubationszeitdauern (50 h, 60 h, 70 h und 80 h) einem Hydrolysepuffer ausgesetzt waren. Zum Vergleich dienen die entsprechenden unbehandelten Proben (d. h. Inkubationszeitdauer 0 h). Als Hydrolysepuffer wurde das Phosphat-Puffersystem aus Beispiel 1 verwendet (pH- Wert 7,27), bei einer Temperatur von 50,5ºC.
Die folgenden Nahtmaterialien wurden untersucht:
(a) BIOSYN (ein p-dioxanon/Trimethylencarbonat/Glykolid-Copolymer)
(b) MONOCRYL (ein Caprolacton/Glykolid-Copolymer)
(c) POLYSORB (ein Glykolid/Lactid-Copolymer im Verhältnis 90 : 10)
(d) DEXON II (ein Glykolid-Homopolymer oder Polyglykolid)
Die angegebenen Bezeichnungen sind jeweils Handelsnamen.
Von jedem der Nahtmaterialien (a) bis (d) wurden 40 Stücke von jeweils 25 cm Länge verwendet. Die 40 Stücke wurden jeweils in vier Gruppen von je 10 Stücken unterteilt. Jede Gruppe wurde in ein Glasgefäß mit 175 ml Hydrolysepuffer gelegt. Die Glasgefäße wurden dicht verschlossen und für verschiedene vorgegebene Inkubationszeitdauern (nämlich 50 h, 60 h, 70 h und 80 h) in ein Wasserbad von 50,5ºC gesetzt. Nach Ablauf einer vorgegebenen Inkubationszeitdauer wurde für jedes der Nahtmaterialien (a) bis (d) ein Glasgefäß entnommen.
Nach dem Entfernen der Proben aus dem Wasserbad wurde der Hydrolysepuffer aus dem jeweiligen Glasgefäß abgeschüttet, und das Nahtmaterial wurde in demineralisiertem Wasser gespült und für 15 Minuten in ein Ultraschallbad gelegt. Das Nahtmaterial wurde dann nochmals in demineralisiertem Wasser gespült, auf sauberes Löschpapier gelegt, um überschüssiges Wasser zu entfernen, und bei Raumtemperatur für wenigstens vier Stunden vakuumgetrocknet. Dann wurde das Nahtmaterial bei 50ºC für 12 Stunden unter Vakuum endgetrocknet.
Anschließend wurde die Linearreißkraft gemessen, und zwar für jedes der Nahtmaterialien (a) bis (d) und jede der vorgegebenen Inkubationszeitdauern an jedem der 10 Stücke, so daß aus den jeweils 10 Einzelwerten ein Mittelwert gebildet werden konnte. Zum Vergleich wurde für jedes der Nahtmaterialien (a) bis (d) die Linearreißkraft von unbehandelten Proben bestimmt, die nicht dem Hydrolysepuffer ausgesetzt waren (Inkubationszeitdauer 0 h).
Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse für die Linearreißkraft, wobei die jeweiligen Mittelwerte für inkubiertes Nahtmaterial auf die entsprechenden Werte für unbehandeltes Nahtmaterial (Inkubationszeitdauer 0 h, entspricht Linearreißkraft von 100%) bezogen sind. Tabelle 7 Einfluß der Inkubationszeitdauer auf die Linearreißkraft verschiedener Nahtmaterialien

Claims

1» Verfahren zum Reduzieren der Resorptionsdauer von hydrolysierbarem resorbierbarem chirurgischem Nahtmaterial, wobei das chirurgische Nahtmaterial in einem Hydrolysepuffer mit einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 10 für eine Zeitdauer im Bereich von 10 Stunden bis 100 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 30ºC bis 65ºC inkubiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Inkubieren durchgeführt wird, nachdem das für das chirurgische Nahtmaterial verwendete Garn zu einem Faden geflochten und der Faden verstreckt und getempert, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70ºC bis 120ºC, und vorzugsweise einem Waschprozeß in einem organischen Lösungsmittel unterzogen worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial nach dem Inkubieren mit Wasser gereinigt und anschließend getrocknet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Trocknen zunächst im Vakuum bei Raumtemperatur und anschließend im Vakuum bei erhöhter Temperatur erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Hydrolysepuffers im Bereich von 5 bis 9 liegt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Hydrolysepuffers im Bereich von 6 bis 8 liegt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Hydrolysepuffers im Bereich von 7,0 bis 7,5 liegt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydrolysepuffer ein Phosphat-Puffersystem mit einer Konzentration im Bereich von 50 mMol/l bis 100 mMol/l aufweist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß beim Inkubieren die Temperatur im Bereich von 40ºC bis 60ºC liegt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß beim Inkubieren die Temperatur im Bereich von 47ºC bis 530C liegt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß beim Inkubieren die Temperatur im Bereich von 50ºC bis 60ºC liegt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeitdauer für das Inkubieren im Bereich von 30 Stunden bis 70 Stunden liegt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeitdauer für das Inkubieren im Bereich von 40 Stunden bis 55 Stunden liegt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeitdauer für das Inkubieren im Bereich von 10 Stunden bis 50 Stunden liegt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeitdauer für das Inkubieren bestimmtwird, indem zunächst eine Probe des zu inkubierenden Loses an chirurgischem Nahtmaterial bei der zu verwendenden Temperatur für eine vorgewählte Zeitdauer inkubiert wird und danach deren Reißkraft gemessen wird, woraus sich mittels einer experimentell ermittelten Beziehung die Zeitdauer ergibt, für die der Rest des Loses an chirurgischem Nahtmaterial zu inkubieren ist.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial bestrahlt wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial ein Glykolid/- Lactid-Copolymer aufweist, insbesondere Polyglactin 910.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial Poly-p-dioxanon aufweist.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial ein Caprolacton/Glykolid-Copolymer aufweist.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial ein Polyglykolid aufweist.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial ein Glykolid/- Trimethylencarbonat/p-dioxanon-Copolymer aufweist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das chirurgische Nahtmaterial Polyglecaprone aufweist.