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Hintergrund
der Erfindung
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Morphin
ist der Prototyp der Klasse opioider analgetischer Arzneimittel,
welche ihre Wirkungen durch Aktivieren von Opioid-Rezeptoren im
Gehirn entfalten. Wenn in dieser Anmeldung im Einzelnen auf Morphin Bezug
genommen wird, soll dieser Bezug andere opioide Arzneimittel umfassen
und soll nicht ausschließlich Morphin
bedeuten. In der Geschichte werden Betäubungsmittel seit dem 18. Jahrhundert
in Form von oralem oder injizierbarem Morphin oder Opium verwendet,
um Schmerzlinderung zu bewirken. Morphin wird als unübertroffenes
Analgetikum bei starken Schmerzen angesehen.
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Bedauerlicherweise
besitzen Morphin und andere opioide Arzneimittel zahlreiche starke
Nebenwirkungen, welche ihre weitreichende Verwendung und Akzeptanz
sowohl bei Ärzten
als auch Patienten behindern. Diese Nebenwirkungen beinhalten: Abhängigkeit, Übelkeit,
Atemhemmung, Somnolenz und Dysphorie, die alle durch die Wirkung
von Morphin im Gehirn vermittelt werden. Es ist noch immer gängige Überzeugung, dass
ingestierte oder injizierte Betäubungsmittel
die Blutbahn durchqueren und von dort in das Gehirn gelangen, wo
es Morphin-Rezeptoren gibt. Damals glaubte man, dass die Betäubungsmittel
sich an diese Morphin-Rezeptoren anlagern und eine Dämpfung des
Schmerzes hervorrufen, jedoch mit all diesen oben beschriebenen
Nebenwirkungen. Selbstverständlich
ist die schlimmste mögliche
Wirkung die Abhängigkeit,
welche auftreten kann, wenn das Morphin länger als wenige Tage oder Wochen
kontinuierlich verwendet wird.
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Wegen
der Angst vor Abhängigkeit
wurde die Verwendung von Morphin als Betäubungsmittel eingeschränkt. Außerdem wurden
hauptsächliche
Forschungsanstrengungen auf die Entwicklung von Morphin-ähnlichen
Arzneimitteln gerichtet, welche im Gehirn wirken, aber frei von
den Nebenwirkungen sind. Der Markt für diese anderen Arzneimittel
wurde nie völlig
verwirklicht, weil von diesen Arzneimitteln niemals dieselben analgetischen
Eigenschaften von Morphin anerkannt wurden, und weil diese Arzneimittel üblicherweise
nicht sowohl für
orale als auch injizierbare Aufmachungen hergestellt wurden.
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GB
2 287 404 offenbart Zusammensetzungen zur Behandlung entzündlicher
Erkrankungen und Schmerzen, umfassend einen Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten
und eine antientzündliche/analgetische Verbindung.
Die antientzündliche/analgetische
Verbindung kann aus einer großen
Anzahl an Substanzen ausgewählt
werden. Ferner wird eine ausschließlich lokale Wirkung nicht
beabsichtigt.
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EP 0 704 206 A1 offenbart
eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens ein topisch
applizierbares Mittel, ausgewählt
aus einer großen
Anzahl von Substanzklassen, welche verschiedene pharmakologische
Wirkungen aufweisen. Insbesondere betrifft
EP 0 704 206 A1 flüssige pharmazeutische
Zusammensetzungen in Form eines Sprays zur Verabreichung auf der
Haut oder Mucosa. Die pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine
flüssige
Konsistenz, welche geeignet ist, eine erhöhte Konzentration an feinverteiltem
Wirkstoff bereitzustellen, um den Transport des Wirkstoffs zu Körperflüssigkeiten,
beispielsweise Blut (ein systemischer Transport) zu verbessern.
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G.
Joshi, The Lancet (1993), Vol. 342, 320–324, offenbart die Verabreichung
opioider Analgetika durch Injektion in Gelenke.
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In
den letzten 10 Jahren wurde das intraspinale Verfahren zur Schmerzbehandlung
enorm weiterentwickelt, aber da dieses Verfahren weitreichender
verwendet wurde, entwickelten sich zahlreiche gravierende Probleme.
Das erste Problem ist, dass das intraspinale Behandlungsverfahren
einen spinalen Kontakt erfordert, welches selbstverständlich die
Anwendung einer Nadel am Rückenmark
erforderlich macht. Das zweite Problem resultiert aus dem ersten,
da, wenn es erforderlich ist, das intraspinale Verfahren über einen
Zeitraum, wie beispielsweise zwei oder drei Wochen, anzuwenden,
die Medikation über
diesen Zeitraum in das Rückenmark
injiziert werden muss und der wiederholte Nadeleinstich in das Rückenmark
mögliche
Gefahren aufweist. Außerdem
besteht, obwohl die Dosierung verglichen mit oralen oder intravenösen Dosierungen
wesentlich geringer ist, immer noch eine hohe Wahrscheinlichkeit
der Abhängigkeit,
wenn es erforderlich ist, das intraspinale Verfahren über einen
längeren
Zeitraum anzuwenden, und bei einer solchen Abhängigkeit die resultierenden Probleme
des Entzugs damit verbundener Nebenwirkungen.
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Obwohl
intraspinale Applikation von Betäubungsmitteln
noch immer zur Schmerzlinderung nach Operationen eingesetzt wird,
besitzt diese Technik die Einschränkungen hinsichtlich der Abhängigkeitswahrscheinlichkeit,
wie oben beschrieben. Außerdem
wurde ermittelt, dass bei gebrechlichen Patienten das Risiko besteht,
dass der Patient möglicherweise
aufhört
zu atmen und es gab zahlreiche Fälle
von Atemstillstand nach der Verabreichung von Betäubungsmitteln
unter Verwendung des intraspinalen Verfahrens. Außerdem ruft
das intraspinale Verfahren zur Betäubungsmittelverabreichung bei
männlichen
Patienten, und speziell bei älteren männlichen
Patienten insofern Schwierigkeiten hervor, als es Probleme beim
Urinieren und daraus folgende Probleme der Urinverhaltung geben
kann. Schließlich
ruft dieses intraspinale Verfahren ein Problem von Juckreiz hervor,
und die Folge von kontinuierlichem Juckreiz kann eine Schwächung sein.
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In
neueren Studien wurde entdeckt, dass sich Opioid-Rezeptoren auch
in anderen peripheren Geweben befinden können. Dies wurde in Stein,
C. et al., Peripheral effect of fentanyl upon nociception in inflamed tissue
of the rat. Neurosci. Lett. 84: 225–228 (1988), und in Stein,
C. et al., Antinociceptve effects of mu- and kappa-agonists in inflammation
are enhanced by a peripheral opioid receptor-specific mechanism
of action. Eur. J. Pharmacol. 155: 255–264 (1988) berichtet. Anschließend wurden
in Dr. Steins Labor Tierversuche zur Charakterisierung peripherer
Opioid-Rezeptoren und ihrer Aktivierung durch Morphin und andere
opioide Arzneimittel durchgeführt.
Einen Überblick
darüber
gibt Stein, C., Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesth.
Analg. 76: 182–191
(1993), und Stein, C., Lehrgerger, K., Yassouridis, A., Khoury,
G: Opioids as novel intraarticular agents in arthritis. In: Progress
in Pain Research and Management, Fields, H. L., Liebeskind, J. C.,
eds., 1: 289–296,
IASP Press, Seattle, (1994). Eine wichtigste Feststellung aus diesen
verschiedenen Studien ist, dass die Dosierungen der Arzneimittel,
die erforderlich sind, um Analgesie in den peripheren Geweben hervorzurufen,
extrem gering sind und daher die oben erwähnten Nebeneffekte, die durch
Dosierungen hervorgerufen werden, welche ausreichend sind, um auf
das Gehirn zu wirken, nicht vorliegen.
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Außerdem wurde
ermittelt, dass die endogenen Liganden peripherer Opioid-Rezeptoren (Endorphine, körpereigene
Schmerzkiller) sich in dem entzündeten
Gewebe befinden. Es wurde außerdem
ermittelt, dass die Endorphine sowohl in Tieren als auch in Menschen
intrinsische Analgesie in peripheren Geweben hervorrufen können (Stein
(1993), ibid.). Es wurde ferner festgestellt, dass die peripheren
opioiden Wirkungen in entzündetem
Gewebe ausgeprägter
waren als in nicht entzündeten
Geweben.
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Eine
einzelne vorhergehende Studie berichtete von einem Versuch, transdermal
lokal 1–3
mg Morphin an dem Rücken
von Patienten zu verabreichen, die misslungene Rückenoperationen erlebt hatten,
wobei erstmals mechanische Verfahren zur Steigerung von Hautdurchdringung
und -Absorption des Morphins (Ultraschall, Massage, Wärme) angewendet
wurden, ebenso wie durch die Verwendung des okklusiven topischen Vehikels
Aquaphor (F. Tennant et al., Topical morphine for peripheral pain.
Lancet 342: 1047–1048
(1993). Eine gewisse Verbesserung der Schmerzlinderung wurde beobachtet,
und die Autoren vermuteten, dass dies aufgrund von Bindung des Morphins
an periphere Opioid-Rezeptoren in entzündetem (vermutlich myofascialen) Gewebe
direkt unter der Haut, auf welcher das Morphin appliziert wurde,
zurückzuführen war,
und die Abwesenheit von Morphin in dem systemischen Kreislauf wurde
behauptet. Dieses Ergebnis ist jedoch wissenschaftlich fraglich,
basierend auf den Daten der vorliegenden Erfindung: es musste ausreichender
transdermaler Transport erfolgen, um das Morphin vollständig durch
die Haut und in die darunter liegenden entzündeten myofascialen Gewebe
zu tragen, was fast selbstverständlich
dazu führen
würde,
dass eine nachweisbare Menge an Morphin in den systemischen Kreislauf
eingebracht wird. Alternativ ist es möglich, dass die beobachtete
Schmerzlinderung nicht reproduzierbar war. Es ist bemerkenswert,
dass seither keine weiteren Berichte dieser Art der Verabreichung
mehr berichtet wurden, weder von dieser Gruppe noch von irgendwelchen
anderen.
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Keiner
dieser Berichte diskutierte die Möglichkeit, dass Schmerzlinderung
in entzündeter
Haut topisch induziert werden könnte,
noch war überhaupt
bekannt, ob in menschlicher Haut periphere Opioid-Rezeptoren vorhanden
sind.
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Schwere
Schmerzen, verursacht oder begleitet von Entzündung der Haut, sind ein besonders
schwer zu bewältigendes
Problem, da dessen zugrunde liegende Ursachen dazu neigen, langfristig,
und doch an sich nicht lebensbedrohlich zu sein, wie z. B. Zoster
und verschiedene Arten von Verbrennungen, welche beide gegen die
chronische systemische Verwendung opioider Mittel sprechen. Es wäre daher
ein großer
Nutzen, in solchen Fällen
wirksame opioide Analgesie induzieren zu können, ohne die negativen Wirkungen
systemischer Opioid-Verabreichung.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Diese
Erfindung stellt ein Verfahren zur Induktion von Analgesie in entzündeter Haut
oder Mucosagewebe bereit, umfassend topisches Verabreichen bei einem
Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer topisch wirksamen
Menge eines opioiden analgetischen Mittels, wobei die Menge systemisch
zur Induktion von Analgesie wirkungslos ist, vermischt mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger
zur topischen Verabreichung, wobei wirksame Analgesie in der entzündeten Haut
oder dem entzündeten
Mucosagewebe bevorzugt im wesentlichen in Abwesenheit transdermaler
oder transmucosaler Beförderung
des opioiden analgetischen Mittels induziert wird.
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Es
ist ein weiteres Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung,
umfassend eine Beimischung eines opioiden analgetischen Mittels
und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers für topische Verabreichung auf
entzündeter
Haut oder Mucosagewebe bereitzustellen, wobei
eine Dosierungseinheitsmenge
der Beimischung eine systemisch wirkungslose Menge des opioiden
analgetischen Mittels enthält,
und der Träger
transdermalen oder transmucosalen Transport des opioiden analgetischen
Mittels nicht fördert,
unter
der Bedingung, dass, wenn die Beimischung eine Flüssigkeit
ist, sie ferner eine Verbindung enthält, welche pharmazeutisch für parenterale
Verabreichung nicht annehmbar ist.
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Nach
weiterem Studium der Beschreibung und der Ansprüche werden weitere Ziele und
Vorteile dieser Erfindung dem Fachmann ersichtlich werden.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Verschiedene
andere Ziele, Merkmale und begleitende Vorteile der vorliegenden
Erfindung werden vollständiger
bewusst, wenn diese im Zusammenhang betrachtet mit den begleitenden
Zeichnungen betrachtet besser verständlich ist, in denen Bezugszeichen
dieselben oder ähnliche
Teile aus unterschiedlichen Gesichtswinkeln bezeichnen, und wobei:
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1 ein Verfahren und eine
Apparatur der vorliegenden Erfindung veranschaulicht und insbesondere einen
Patienten 10 zeigt, der eine topische Applikation eines
opioiden Arzneimittels, wie beispielsweise Morphinsulfat, durch
ein Spray 12 erhält.
Insbesondere wird dann eine kleine Menge der Morphinsulfatlösung auf eine
entzündeten
Bereich 14 an einem Patienten 10 aufgesprüht, um die
oben beschriebene besondere Schmerzlinderung bereitzustellen.
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Als
ein spezielles Beispiel können
90 mg Morphinsulfat in 120 cc Saline gelöst werden um das Spray 12 zu
bilden. Das Morphinsulfat wird ursprünglich als eine Lösung von
10 mg/cc bereitgestellt, wobei die letztendliche Spraylösung 90
mg in insgesamt 129 cc enthält.
Somit ist die letztendliche Konzentration an Morphin in dem Spray
0,69 mg/cc. Die spezielle Anwendung kann dazu führen, dass ungefähr 2–3 mg Morphin
in Lösung
einen ungefähr
232 cm2 (6 × 6 Quadratinch) großen Bereich
bedecken.
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2 veranschaulicht denselben
Patienten 10 mit einem entzündeten Bereich 14,
an dem ein Opioid, wie beispielsweise Morphinsulfat, topisch entweder
als ein Gel oder eine Creme appliziert wird.
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Als
ein spezielles Beispiel können
90 mg Morphinsulfat mit 120 cc eines topischen Gels, beispielsweise
eines K-Y-Gels gemischt werden. Das Morphinsulfat wird wieder ursprünglich in
Lösung
als 10 mg/cc bereitgestellt und die resultierende Mischung 16 umfasst
90 mg Morphinsulfat in insgesamt 129 cc. Das resultierende Fett
oder Creme wird auf dem entzündeten
Bereich 14 appliziert, wobei 2–3 mg Morphinsulfat einen Bereich
von ungefähr
232 cm2 (6 × 6 Quadratinch) bedecken.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Obwohl
es eine Gruppe von Studien gab, welche feststellten, dass Opioid-Rezeptoren
in verschiedenen peripheren Geweben vorhanden sind und dass periphere
Opioide ausgeprägter
in entzündeten
als in nicht entzündeten
Geweben wirken würden,
gab es keine spezielle Bestimmung, wie eine analgetische Wirkung
unter Verwendung von Betäubungsmitteln,
wie beispielsweise Morphin, anders als durch Injektion von Morphin in
eine geschlossene Fläche,
wie ein Gelenk, bereitgestellt werden kann. Die vorliegende Erfindung
ist auf ein Verfahren und eine Vorrichtung für eine topische Applikation
eines opioiden Arzneimittels, wie beispielsweise Morphin, gerichtet,
für eine
direkte Aktivierung der peripheren Opioid-Rezeptoren an der Oberfläche der
Haut, besonders der menschlichen Haut, ohne irgendeinen wesentlichen
transdermalen Transport des Opioids.
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Die
Tatsache, dass die opioiden Wirkungen in entzündeten Geweben ausgepägter sind
als in nicht entzündeten,
ist ein beachtlicher Vorteil, wenn man berücksichtigt, dass die schmerzvollsten
Erkrankungen von Entzündung
begleitet werden, beispielsweise Krebs, Arthritis, Trauma, postoperativer
Schmerz, Hautläsionen etc.
In der vorliegenden Erfindung wurde ermittelt, dass extrem geringe
systemisch wirkungslose Dosierungen von sowohl konventionellen opioiden
Arzneimitteln, wie Morphin, ebenso wie anderen opioiden Mitteln
starke analgetische Wirkungen nach lokaler Applikation an peripherem
Gewebe hervorrufen können.
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Ursprünglich wurde
gedacht, dass es notwendig sein würde, das Morphin in einen entzündeten Bereich
zu injizieren, da die Entzündung
die Opioid-Rezeptoren aktiviert, und es wurde ebenfalls angenommen, dass
das Morphin in einem eingeschlossenen Bereich vorliegen müsste, um
in Kontakt mit der Fläche,
die entzündet
ist, zu bleiben. Die ursprünglichen
Experimente wurden im Zusammenhang mit Arthroseoperationen des Knies
durchgeführt,
und zahlreiche Patienten wurden nach Arthroseoperationen mit injiziertem
Morphin behandelt. Diese Patienten wurden entweder mit Morphin allein,
mit einem lokalen Anästhetikum,
wie beispielsweise Marcaine, oder einer Kombination von Marcainen
und 1 mg Morphin behandelt. Es wurde gezeigt, dass Patienten, die
Morphin in das Gelenk erhielten, deutlich mehr Schmerzlinderung
erfuhren, als Patienten, die dieselbe Dosis intravenös erhielten
(zeigt eine lokale Wirkung) und dass diese Wirkung durch intraartikulare
Opioid-Rezeptoren vermittelt wurde. Außerdem erfuhren Patienten,
die nur Marcaine nach der Operation erhielten, eine Linderung, aber
die Linderung hielt normalerweise nicht länger als 12 Stunden oder meistens den
Tag nach der Operation an. Die Patienten, welche Marcaine plus 1
mg Morphin in das Knie erhielten, erfuhren wesentlich bessere Linderung,
die mindestens doppelt so lange anhielt, wie bei denen, welche nur
Marcaine erhielten.
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Zu
diesem Zeitpunkt wurde noch immer angenommen, dass es notwendig
wäre, das
Morphin in einer geschlossenen Fläche zu halten, wie beispielsweise
in einem Knie, und die Ergebnisse solcher kontrollierter klinischer
Studien, die von Analgesie, welche durch die Injektion von Morphin
in das Kniegelenk hervorgerufen wird, berichten, wurden in Stein
et al., N. Engl. J. Med., 325: 1123–1126 (1991); Comment in N.
Engl. J. Med., 325: 1168–1169
(1991) und Khoury et al., Anethes. 77: 236–266 (1992) berichtet. Diese
Studien wurden von verschiedenen anderen Gruppen auf der Welt wiederholt,
aber diese Applikation von Morphin war relativ beschränkt auf
die Praxis orthopädischer
Chirurgen, welche die Morphininjektion in ein Gelenk nach Arthrose-Operationen anwendeten,
und weiterer Fortschritt war beschränkt, weil davon ausgegangen
wurde, dass das Morphin in der geschlossenen Fläche enthalten sein muss, um
so die Medikation in engem Kontakt mit dem entzündeten Bereich zu halten.
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Während der
Bedarf an adäquater
Behandlung und Schmerzlinderung in entzündeter Haut eindeutig war,
mangelte es dennoch in den klinischen Praxen der Erfinder an Überzeugung,
dass menschliche Haut periphere Opioid-Rezeptoren enthält, und
es bestand Zweifel, ob topische Verabreichung ohne die eingeschlossenen
Bedingungen bei Verabreichung in die intraartikuläre Fläche funktionieren
würden.
Dennoch planten und entwickelten die Erfinder, basierend auf ihrer
Laborarbeit und im Hinblick auf das Leiden, das sie zu lindern hofften,
ein Verfahren für
die Durchführung
des Konzepts, topische lokale Analgesie in entzündeter Haut mit opioiden Mitteln
zu bewirken.
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Ohne
daran gebunden sein zu wollen, wird theoretisch angenommen, dass
der Entzündungsprozess in
peripherem Gewebe von einer Steigerung der Empfindlichkeit gegenüber antinozizeptiven
Wirkungen von opioider Mittel begleitet wird, möglicherweise durch Aktivierung
von Opioid-Rezeptoren, die sich auf primären afferenten Neuronen befinden.
Dies kann durch ein oder mehrere Mittel erfolgen, z. B. de novo
Synthese von Opioid-Rezeptoren, welche die Anzahl der Rezeptoren
erhöht;
axonalen Transport bereits existierender Rezeptoren zu peripheren
Nervenenden unter Erhöhung
ihrer Konzentration und somit Empfindlichkeit; einige andere Mittel
der Aktivierung bereits existierender neuronaler Opioid-Rezeptoren
durch den Entzündungsprozess.
Siehe z.B Stein, C., Peripheral and non-neuronal opioid effects.
Curr. Opin. Anaesth. 7: 347–351
(1994).
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Verschiedene
Versuche wurden durchgeführt,
um die Erfindung zu testen. Die Ergebnisse sind in den Beispielen
und in den Tabellen 1 und 2 dargelegt. Insbesondere wurden solche
Patienten topisch mit verschiedenen Morphinsulfat-Formulierungen behandelt,
denen verschiedene Arten von sowohl akuten als auch chronischen
entzündlichen
Hauterkrankungen starken Schmerz verursachten, der durch systemische
Verabreichung von Opioiden nicht ausreichend gelindert wurde. Tabelle
1 beschreibt eine repräsentative
Probe von behandelten Patienten, und Tabelle 2 beschreibt die erzielten
Ergebnisse:
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Die
obigen Ergebnisse wurden erreicht bei der Verwendung von nur 2 oder
3 mg des opioiden Arzneimittels, wie beispielsweise Morphin, verdünnt um gesprüht oder
auf einen relativ großen
Hautbereich, wie beispielsweise 15 cm2 (6
Quadratinch), aufgebracht zu werden und ohne irgendwelche Nebenwirkungen,
wie beispielsweise Abhängigkeit,
Gehirndumpfheit, Atembeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Juckreiz.
Dies alles wurde erreicht, ohne irgendeine beachtliche Absorption
des Morphins in den Blutkreislauf, da das Morphin bloß topisch
auf die Haut oder Schleimhäute
ohne irgendein transdermales Mittel aufgebracht wurde.
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Zusätzlich zu
der topischen Applikation des Opioids, z. B. Morphins, unter Verwendung
eines Sprays, kann das Opioid unter Verwendung einer Vielzahl verschiedener
topischer Formulierungen, wie beispielsweise Gels, Cremen etc. appliziert
werden. Abhängig
von der speziellen Art der entzündlichen
Hautläsion
wird die topische Applikation Schmerz in Läsionen, wie beispielsweise
Sonnenbrand, Dermatitis, Psoriasis, Brandverletzungen, Strahlungsverbrennungen,
Hautkrebs, Herpes simplex (Kältewundstellen
oder Genitalherpes), Herpes zoster (Zoster) oder nach Hauttransplantationen
verringern. Der Hauptvorteil ist die hervorragende Schmerzlinderung
ohne die typischen Nebenwirkungen, von denen systemisch wirksame
Mengen oraler oder injizierbarer Betäubungsmittel, die im zentralen
Nervensystem funktionieren, begleitet werden. Das Potenzial der
vorliegenden Erfindung ist weitreichend und die topische Anwendung
eröffnet
eine völlig
neue Verwendung für
Betäubungsmittel
ohne die bisherigen begleitenden Probleme.
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Bei
beiden Applikationsverfahren, wie in den 1 und 2 gezeigt,
ist die Linderung wesentlich und bei fortgesetzter wiederholter
Applikation, zur Andauerung dieser Linderung, ohne irgendwelche
der typischen Nebenwirkungen, wie beispielsweise Abhängigkeit, Übelkeit,
Schläfrigkeit
und Dysphorie, welche sich normalerweise ergeben würden, wenn
Morphin das Gehirn erreichen würde.
Die Mengen des oben beschriebenen applizierten Opioids sind nur
beispielhaft und es muss davon ausgegangen werden, dass geringere
und größere Mengen
verwendet werden können,
was durch einen Fachmann routinemäßig optimiert werden kann.
Im Allgemeinen werden analgetisch äquivalente Mengen zu 1–3 mg Morphinsulfat
auf einem Bereich von 38,7 cm2 (6 in2) oder 0,0012–0,0042 mg/kg Körpergewicht
bevorzugt. Jede Menge des zur topischen Applikation der vorliegenden
Erfindung verwendeten Opioids ist jedoch ein kleiner Bruchteil der
typischen Dosis, die bei anderen Verfahren der Opioidbehandlung
verwendet wird. Man muss verstehen, dass die ganze vorliegende Erfindung
in erster Linie in Bezug auf die Verwendung von Morphin in Form
von Morphinsulfat beschrieben wurde. Andere opioide analgetische
Arzneimittel und andere Formen von Morphin können verwendet werden, um mit
den peripheren Opioid-Rezeptoren,
welche sich in entzündeten
peripheren Geweben in verschiedenen Bereichen des Körpers befinden
zu wechselwirken, und die Erfindung soll nicht speziell auf Morphin
oder Morphinsulfat begrenzt sein.
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Geeignete
opioide analgetische Mittel beinhalten Verbindungen, welche durch
Bindung an beliebige Opioid-Rezeptoren, z. B. an einen mu-, delta-
oder kappa-Rezeptor, eine analgetische Wirkung aufweisen, wobei
antinozizeptive Eigenschaften des Mittels an der Stelle der Entzündung zweckdienlich
sind. Beispiele solcher opioider analgetischer Mittel beinhalten,
sind jedoch nicht begrenzt auf, Morphin, Cyclazocin, Piperidin, Piperazin,
Pyrrolidin, Morphiceptin, Meperidin, Trifluadom, Benzolacetamin,
Diacylacetamid, Benzomorphan, Alkaloide, Peptide, Phenantrene und
pharmazeutisch annehmbare Salze, Arzneimittelvorläufer oder
Derivate davon. Spezielle Beispiele von Verbindungen, die für die vorliegende
Erfindung als geeignet betrachtet werden, beinhalten, sind jedoch
nicht begrenzt auf, Morphin, Heroin, Hydromorphon, Oxymorphon, Levophanol, Methadon,
Meperidin, Phentanyl, Kodein, Hydrocodon, Oxycodon, Propoxyphen,
Buprenophin, Butorphanol, Pentazocin und Nalbuphin. Wie hierin verwendet,
betreffen „pharmazeutisch
annehmbare Salze, Arzneimittelvorläufer und Derivate" Derivate der opioiden
analgetischen Verbindungen, welche modifiziert sind durch beispielsweise
Bildung von Säure-
oder Basesalzen davon, oder durch modifizierende funktionelle Gruppen,
die auf eine solche Weise in den Verbindungen vorhanden sind, dass
die Modifikationen entweder durch Routinebehandlung oder in vivo
abgespalten werden, um die analgetisch wirksame Mutterverbindung
zu bilden. Beispiele beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf,
mineralische oder organische Salze von sauren Resten, wie beispielsweise
Aminen, Alkali- oder organischen Salzen von Säureresten, wie beispielsweise
Carboxylsäuren, Acetat,
Formiat, Sulfat, Tartrat und Benzoatderivate etc. Geeignete opioide
analgetische Mittel einschließlich der
oben erwähnten,
sind auch Goodman und Gilman: Pharmaceutical Basis of Therapeutics.
9. Edition, McGraw Hill 1995, Kapitel 28, S. 521–555, beschrieben.
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Zusätzlich können selbstverständlich andere
wirksame Mittel je nach Bedarf in der pharmzeutischen Zusammensetzung
enthalten sein, z. B. topisch wirksame Anästhetika, wie beispielsweise
Xylocain, Kokain, Lidocain, Benzocain etc., wodurch, falls langfristig
weniger wirksam, ein sofortigerer Grad an Schmerzlinderung bereitgestellt
werden kann, bis das opioide Mittel voll wirksam wird. Andere Wirkstoffe,
welche in den pharmazeutischen Zubereitungen vorhanden sein können, beinhalten
beispielsweise Antibiotika und insbesondere solche Mittel, die selbst,
wenn sie auf der entzündeten
Stelle appliziert werden, aufgrund der ihnen innewohnenden Eigenschaften,
wie beispielsweise pH-Wert, Schmerz verursachen können.
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Topische
Arzneistoffträger:
Die Wahl eines topischen Arzneistoffträgers als ein Vehikel für das analgetische
Mittel ist, obwohl Routine, ein wichtiger Aspekt der beanspruchten
Erfindung. Das wichtigste Kriterium für die Auswahl eines geeigneten
topischen Arzneistoffträgers
ist, dass er nicht den Transport des analgetischen Mittels in den
systemischen Kreislauf, z. B. transdermalen oder transmucosalen
Transport fördert.
Beispielsweise ist es im Allgemeinen bevorzugt, dass der topische
Arzneistoffträger
speziell für
die Applikation auf entzündeter
Haut keine wesentlichen okklusiven Eigenschaften aufweist, welche
perkutane Beförderung
des opioiden analgetischen Mittels fördern. Solche okklusiven Vehikel
beinhalten Kohlenwasserstoff-Grundstoffe, wie
beispielsweise weißes
Oleum Vaselini (z. B. Vaseline); wasserfreie Absorptionsgrundstoffe,
wie beispielsweise hydrophiles Oleum Vaselini und wasserfreies Lanolin
(z. B. Aquaphor); und Wasser-in-Öl-Emulsion Grundstoffe,
wie beispielsweise Lanolin und kalte Creme.
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Mehr
bevorzugt werden Vehikel, welche im wesentlichen nicht okklusiv
sind und beinhalten im Allgemeinen solche, die wasserlöslich sind,
wie beispielsweise Öl-in-Wasser-Emulsion-Grundstoffe
(Cremes oder hydrophile Salben) und wasserlösliche Grundstoffe, wie beispielsweise
Vehikel auf Polyethylenglycol-Basis und wässrige, mit verschiedenen Mitteln
wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose
(z. B. K-Y-Gelee), gelierte wässrige
Lösungen.
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Geeignete
topische Arzneistoffträger
und Vehikel können
durch den Fachmann für
eine einzelne Verwendung routinemäßig ausgewählt werden, besonders im Hinblick
auf einen von vielen Standardtexten im Stand der Technik, wie beispielsweise
Remington's Pharmaceutical
Sciences, Vol. 18, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), insbesondere
Kapitel 87.
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Andere
Zusatzstoffe, z. B. zur Verbesserung der Haftungseigenschaften der
pharmazeutischen Zubereitung auf verschiedenen speziellen Hautbereichen,
z. B. der axillaren, plantaren und palmaren Haut und Mucosagewebe,
z. B. im Mund, am Rachen, an den Genitalien, insbesondere der äußeren weiblichen
Genitalien, können
auf einfache Weise routinemäßig ausgewählt werden,
und die Zubereitung kann durch einen gewöhnlichen Fachmann an solche
Verwendungen angepasst werden.
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Andere
Definitionen: Mit „Mucosagewebe" ist Gewebe gemeint,
umfassend eine oberflächliche
epitheliale Membran, welche mit Schleim als Gleitmittel bedeckt
ist. Dies beinhaltet, inter alia, die Schleimhaut von Mund, Rachen,
Nase, Membrana tympani, äußere weibliche
Genitalien, Vagina, Urethra, Rektum und Anus. Nicht beinhaltet ist
die Bindehaut des Auges.
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Mit „direkte
Aktivierung peripherer Opioid-Rezeptoren in der entzündeten Haut
oder Mucosagewebe, aber nicht ausreichend, um Opioid-Rezeptoren
des zentralen Nervensystems zu aktivieren" ist gemeint, dass die analgetische
Wirkung des Opioids durch Wechselwirkung mit dem peripheren Opioid-Rezeptor
vermittelt wird und beispielsweise nicht durch Wechselwirkung mit
ZNS-Rezeptoren. Siehe z. B. Stein (1993), supra, welcher Kriterien
zur Beurteilung peripherer Opioid-Rezeptor-Antinozizeption darlegt.
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Mit „im Wesentlichen
Abwesenheit von" oder „fördert nicht" transdermalen oder
transmucosalen Transport des opioiden analgetischen Mittels ist
gemeint, dass bei Induktion von Analgesie weniger als 25%, bevorzugt
weniger als 10%, mehr bevorzugt weniger als 5%, noch mehr bevorzugt
1% und am meisten bevorzugt nichts von dem opioiden analgetischen
Mittel durch das Stratum corneum durchdringt, z. B. in den systemischen
Kreislauf.
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Ohne
weitere Ausführungen
wird angenommen, dass ein Fachmann bei Verwendung der vorhergehenden
Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Ausmaß verwenden
kann. Die folgenden bevorzugten speziellen Ausführungen sind daher lediglich
als veranschaulichend zu verstehen und nicht in irgendeiner Weise
den Rest der Offenbarung begrenzend. Im vorhergehenden und in den
folgenden Beispielen werden alle Temperaturen unkorrigiert in °C angegeben,
und wenn nicht anders angegeben sind alle Teile und Prozentsätze auf
Gewicht bezogen.
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BEISPIELE
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Beispiel 1: Analgesie
zur Reinigung infizierter Haut rund um eine Kolostomie
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Die
erste Studie eines Patienten, der die topische Applikation eines
opioiden Arzneimittels und speziell von Morphin entsprechend der
vorliegenden Erfindung verwendete, erfolgte mit einem Kolostomie-Patienten. Der
Patient hatte speziell eine schwere Infektion auf der Haut rund
um die Kolostomie, und die Haut war roh, rot und zu einem solchen
Grad entzündet,
dass es sehr schwierig war, die Kleidung zu wechseln und die Wunde
und die Haut zu reinigen, da dies starken Schmerz hervorrief. Der
Patient erhielt 15 oder 30 mg Morphin i. v. und hatte dennoch starke
Schmerzen beim Wechsel der Kleidung.
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Ursprünglich wurde
davon ausgegangen, dass eine Morphininfusion den Schmerz ausreichend
betäuben
könnte,
um so einen Wechsel der Kleidung und Reinigung der Wunde zu erlauben,
aber dies erwies sich als unwirksam und der Patient berichtete weiter
von starkem Schmerz, und Behandlung mit einer topischen Applikation
von Morphin wurde versucht. Eine sehr geringe Menge an Morphin wurde
mit Xylocain gemischt und auf das entzündete infektiöse Gebiet
gesprüht.
Dem Patient wurde vor dem Wechsel der Kleidung kein Morphin i. v.
verabreicht und der Patient erfuhr hervorragende Schmerzlinderung
ohne irgendeine der üblichen Nebenwirkungen
von Morphin. Aufgrund der topischen Anwendung von Morphin konnte
das Pflegepersonal die Wunde auf eine sehr ausgedehnte Weise reinigen
mit verhältnismäßig keinen
Schmerzen für
den Patienten und dies wurde bei täglicher Verwendung des Sprays
für fast
einen Monat in dem Krankenhaus ohne irgendwelche Nebenwirkungen
fortgesetzt und mit hervorragender Schmerzlinderung.
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Beispiel 2: Analgesie
bei Verbrennungen durch Bestrahlungstherapie
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Eine
zweite Verwendung der topischen Applikation von Morphin war bei
einer Reihe von Patienten, welche Verbrennungen durch Bestrahlungstherapie
aufwiesen. Beispielsweise verursacht Bestrahlungstherapie, die für Brustkrebs
verwendet wird, ziemlich häufig
Bereiche, die sehr wund und empfindlich sind. Andere Bereiche, in
denen Bestrahlung Verbrennungen verursacht, sind am Hinterteil,
wenn Bestrahlungstherapie bei Prostatskrebs angewendet wird. Es
wurde daher entschieden, diese verschiedenen Verbrennungen unter
Verwendung einer topischen Applikation von Morphin, wie beispielsweise
durch ein Morphinspray zu behandeln. Eine Reihe solcher Patienten
wurde unter Verwendung von Morphin allein, verdünnt mit einer Salinelösung behandelt,
wobei das Morphin über
den entzündeten
Bereich gesprüht
wurde. Eine sehr kleine Menge an Morphin, wie etwa 2 oder 3 mg Morphin,
verdünnt
mit der Saline, wurde über
die entzündete
Fläche
gesprüht.
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Alle
der so behandelten Patienten berichteten über hervorragende Schmerzlinderung,
wobei die Linderung innerhalb 10–15 Minuten der topischen Applikation
begann. Außerdem
dauerte die Linderung für
mindestens 6–8
Stunden und bis zu 12 Stunden an. Dies war entscheidend, da viele
der Patienten berichteten, dass sie nicht eine ganze Nacht schlafen
konnten. Dies war deshalb schwierig, weil die Patienten sich während dem
Schlaf auf die verbrannte Fläche
drehten und aufwachten. Dieselbe Erfahrung wurde bei Patienten gemacht,
die aufgrund von Bestrahlungsverbrennungen Schmerz auf der Zunge
oder im Mund hatten.
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Ein
Patient hatte schwere Verbrennungen am Hinterteil aufgrund von Prostatakrebs
und bei Applikation des Sprays erfuhr der Patient eine hervorragende
Schmerzlinderung. Vor diesem Zeitpunkt konnte der Patient aufgrund
der Bestrahlungsverbrennungen nicht sitzen oder auf dem Rücken liegen,
um Übungen
zu machen. Nach der topischen Applikation des Morphins konnte der
Patient für
1,5 Stunden sitzen und Übungen machen
und dadurch seine Fitness erhalten.
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Beispiel 3: Analgesie
bei Sonnenbrand
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Nach
der Reihe von getesteten Patienten, welche Bestrahlungsverbrennungen
hatten, wurden andere Patienten getestet, die Hautverbrennungen
von der Sonne hatten. In diesen Fällen konnten wir den Schmerz mit
weniger als 1 mg Morphin lindern, das verdünnt und auf die Schulterbereiche
aufgesprüht
wurde.
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Beispiel 4: Analgesie
bei Zoster
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Andere
Patienten, denen geholfen wurde, waren solche, die akuten Zoster
hatten, welcher fürchterliche
Schmerzen auf der Brust hervorrufen würde. Dieser Schmerz wurde nicht
durch irgendwelche Arten von Betäubungsmitteln
gelindert, aber mit der Applikation des Morphinsprays, typischerweise
dreimal täglich,
berichteten die Patienten, dass der Schmerz deutlich verringert
wurde, und dass sie ihre Kleidung ohne Überempfindlichkeit tragen konnten.
Die Patienten heilten normalerweise auch schneller bei Verwendung
des topischen Sprays und nach beispielsweise 2 oder 3 Tagen Verwendung
des Sprays schritt der Heilungsprozess ohne irgendwelche postherpetische
Neuralgie voran.
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Beispiel 5: Analgesie
für postchirurgische
Schmerzen nach Tonsillektomie
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Das
Morphinspray in Saline wurde auf dem Tonsillbett angewendet an Kindern,
die sich einer Tonsillektomie unterzogen hatten. Im Gegensatz zur
vorherigen Situation, die im Allgemeinen die Unfähigkeit zu schlucken für 3–4 Tage
war, berichteten diese Kinder nach der Operation von keinen Schmerzen
und sie konnten schlucken und Eiscreme essen am selben Tag, an dem
sie operiert worden waren.
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Die
vorhergehenden Beispiele können
mit ähnlichem
Erfolg wiederholt werden durch Ersetzen der allgemeinen oder speziellen
beschrieben Reaktanden und/oder Durchführungsbedingungen dieser Erfindung durch
die in den vorgehenden Beispielen beschriebenen.
