DE69605698T2 - Acetylsalicylsäurederivate mit einer Vinylgruppe - Google Patents

Acetylsalicylsäurederivate mit einer Vinylgruppe

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Acryl- oder Methacrylsäure-Derivate von Acetylsalicylsäure, die als Monomer verwendet werden können, und ein Polymermaterial, welches das Monomer umfaßt. Das Polymermaterial ist bioverträglich und besitzt Antithrombogenizität.
    • Beschreibung des verwandten Standes der Technik
  • Polymermaterialien werden in der Medizintechnik verwendet. Zahlreiche medizinische Geräte, z. B. ein Katheter, ein Schlauch, ein Behälter, eine Membran usw., bestehen aus Polymermaterialien. Die Membran kann beim Abtrennen von Blutkomponenten, z. B. bei der Dialyse, verwendet werden.
  • Bei medizinischen Geräten, die mit Blut in Berührung kommen, besteht das Problem, daß Blut bei Kontakt mit einer Oberfläche des medizinischen Geräts gerinnt. Das medizinische Gerät kann aus einem bioverträglichen Material hergestellt werden, das keine Blutgerinnung bewirkt. Alternativ wird eine Oberfläche des medizinischen Geräts mit dem bioverträglichen Material beschichtet.
  • Im allgemeinen enthalten bioverträgliche Polymere eine hydrophile Gruppe, wie z. B. eine Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, ein Carboxylat-Ion und eine Aminogruppe, zur Verringerung der Energie an der Grenzfläche zu einer Körperflüssigkeit, wie z. B. Blut. Die bioverträglichen Polymere enthalten sowohl eine hydrophile Gruppe als auch eine lipophile Gruppe, um eine Struktur mit mikroskopisch kleinen Domänen zu bilden, um das Anhaften eines Proteins daran und die Ansammlung von Blutplättchen darauf zu verhindern.
  • Die japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 44902 und Nr. 5-281502 offenbaren Polymermaterialien, die Biomaterial, das aus lebenden Geweben stammt, wie z. B. Heparin, enthalten, um die Ansammlung von Blutplättchen zu verhindern. Die Polymermaterialien denaturieren jedoch leicht und die Herstellung und Verarbeitung des Polymermaterlals ist kostspielig und arbeitsaufwendig. Des weiteren erfordert das Polymermaterial ein hohes Maß an Qualitätskontrolle.
  • J. San Roman schlägt vor, Salicylsäure-Derivate an eine Polymerkette zu binden, um die Bioverträglichkeit zu verbessern (Journal of Polymer Science: Teil A: Polymer Chemistry, Band 25, 203-214 (1987) und Biomaterial, Band 15, Nr. 10, 759-765 (1994). Die Hydroxygruppe an der zweiten Position in Salicylsäure geht eine Esterbindung mit der Carboxylgruppe von Acylsäure oder Methacrylsäure ein, um ein Monomer und ein Polymer davon zu ergeben.
  • Im menschlichen Körper sind jedoch Radikale, wie z. B. Superoxid, vorhanden, und die Radikale können die Esterbindung in den Salicylsäure-Derivaten mit der Vinylgruppe spalten, wodurch Salicylsäure im menschlichen Körper freigesetzt wird. Des weiteren bietet sich die Position der speziellen Esterbindung dazu an, durch Enzymaktivität eine Hydrolyse zu erfahren. Des weiteren spielt die Hydroxygruppe von Salicylsäure, welche die Esterbindung eingeht, eine wichtige Rolle bei der Aktivität der Salicylsäure und die Bildung der Esterbindung hindert sterisch die Aktivität der Salicylsäure, solange sie in die Polymerkette eingebunden ist.
  • Es wurde vorgeschlagen, Salicylsäure-Derivate durch Einführen einer anderen Bindung, wie z. B. einer Esterbindung und einer Amidbindung, in die Salicylsäure- Einheit an eine Polymerkette zu binden (japanische Patentanmeldungs- Offenlegungsschriften Nr. 3-240762 und Nr. 4-323283). Die japanische Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift Nr. 3-240762 offenbart 5-Methacrylamidosalicylsäure und 5-Acrylamidosalicylsäure, die als Monomer dienen. Das das Monomer umfassende Polymer setzt langsam 5-Aminosalicylsäure frei, welche als entzündungshemmender Stoff und Analgetikum wirkt. Die japanische Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift Nr. 4-323283 offenbart Salicylsäure(meth)acrylat. Die Offenbarung der japanischen Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift Nr. 4-323283 ist jedoch auf die Anwendung in Klebern beschränkt.
  • (Meth)acrylamidosalicylsäure-Derivate besitzen jedoch begrenzte Antithrombogenizität und es bleibt mehr Spielraum zur Verhinderung der Blutgerinnung.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verhinderung der Blutgerinnung auf einer Oberfläche eines Polymermaterials und die Bereitstellung eines Vinylmonomers für das Polymermaterial.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Acetylsalicylsäure-Derivat oder ein Salz davon mit der folgenden Formel bereitgestellt:
  • worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NH-; und
  • W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Etherrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Aralkyloxy, Acyloxy und -N(R³)(R&sup4;), wobei R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Hydroxy und Alkoxy, wobei das Niederalkoxy, das Niederalkenyloxy, das Niederalkinyloxy, der cycloaliphatische Etherrest, das Aryloxy, das Aralkyloxy, das Acyloxy gegebenenfalls mit Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro und Amino substituiert sind.
  • W ist vorzugsweise Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy und -N(R³)(R&sup4;), wobei R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. W ist noch weiter bevorzugt Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy und Amino (-NH&sub2;), und am meisten bevorzugt Hydroxy.
  • R² ist vorzugsweise -NH-.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein neues Polymermaterial bereitgestellt, welches ein Acetylsalicylsäure-Derivat oder ein Salz davon mit der folgenden Formel umfaßt:
  • worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NH-; und
  • W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Etherrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Aralkyloxy, Acyloxy und -N(R³)(R&sup4;), wobei R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Hydroxy und Alkoxy, wobei das Niederalkoxy, das Niederalkenyloxy, das Niederalkinyloxy, der cycloaliphatische Etherrest, das Aryloxy, das Aralkyloxy, das Acyloxy gegebenenfalls mit Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro und Amino substituiert sind; und
  • n eine ganze Zahl ist.
  • Vorzugsweise umfaßt ein Polymermaterial weiter eine monomere Einheit mit der folgenden Formel:
  • worin R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Halogen;
  • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer direkten Bindung, Wasserstoff, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -N(R&sup6;)-C(=O)-, -C(=O)-N(R&sup6;)- und Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei R&sup6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei das Niederalkyl gegebenenfalls mit Amino oder Alkylamino substituiert ist;
  • B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, 4- bis 8-gliedrigem heterocyclischem Ring, welcher 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome mindestens eines von N und O sind, und Aralkyl, wobei das Alkyl, das Alkenyl, das Alkinyl, der cycloaliphatische Rest, das Aryl, der heterocyclische Ring und das Aralkyl gegebenenfalls mit Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino und Alkylamino substituiert sind; und
  • m eine ganze Zahl ist.
  • Vorzugsweise ist R&sup5; ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Chlor;
  • A ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(=O)-O- und -C(=O)-NH-; und
  • B ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, und 5- bis 7-gliedrigem heterocyclischem Ring, welcher 1 oder 2 Heteroatome enthält.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein medizinisches Gerät bereitgestellt, welches das Polymermaterial umfaßt.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1 ist ein ¹H-NMR-Spektrum der in Beispiel 3 erhaltenen 2-Acetyl-5- methacrylamidosalicylsäure.
  • Fig. 2 ist ein ¹H-NMR-Spektrum der in Beispiel 4 erhaltenen 2-Acetyl-4- methacrylaminosalicylsäure.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der folgenden Formel I:
  • worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NH-; und
  • W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Etherrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Aralkyloxy, Acyloxy und -N(R³)(R&sup4;), wobei R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Hydroxy und Alkoxy, wobei das Niederalkoxy, das Niederalkenyloxy, das Niederalkinyloxy, der cycloaliphatische Etherrest, das Aryloxy, das Aralkyloxy, das Acyloxy gegebenenfalls mit Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro und Amino substituiert sind.
  • Eine Verbindung (I) umfaßt ein Amid-Derivat (Ia) und ein Ester-Derivat (Ib) welches weiter Derivate (Ic) und (Id) beinhaltet, wenn W Hydroxy ist. Es wird erwartet, daß das Amid-Derivat (Ia) weniger zur Hydrolyse neigt und in einigen Anwendungen deshalb vorzuziehen ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "(Meth)acrylsäure" auf Acryl- oder Methacrylsäure. Ähnlich bezieht sich der Ausdruck "(Meth)acrylat" auf Acrylat oder Methacrylat.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet Alkyl, das 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für derartiges "Niederalkyl" beinhalten Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und dergleichen. "Alkyl" enthält vorzugsweise 1 bis 40 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt enthält es 1 bis 20 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt handelt es sich um Niederalkyl.
  • Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezieht sich auf einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoff, sofern er mindestens eine Doppelbindung enthält. Das Niederalkenyl enthält 2 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Niederalkenyl beinhalten Ethenyl, Propenyl, 1-Methylvinyl, Butenyl, 2-Methylbuten-1- yl, Penten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, 2,2-Methylbuten-1-yl und Octen-1-yl und dergleichen. "Alkenyl" enthält vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt enthält es 2 bis 20 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt handelt es sich um Niederalkenyl.
  • Der Ausdruck "Niederalkinyl" bezieht sich auf einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoff, sofern er eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält. Das "Niederalkinyl" enthält 2 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für das Niederalkinyl beinhalten Ethinyl, Propinyl, 1-Methylethinyl, Butinyl, 2-Methylbutin-, 1-yl, Pentin-1-yl, 3-Methylbutin-1-yl, Hexin-1-yl, 2,2-Methylbutin-1-yl und Octin-1-yl und dergleichen. "Alkinyl" enthält vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt enthält es 2 bis 20 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt handelt es sich um Niederalkinyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen aliphatischen Rest in einem Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignetes Cycloalkyl beinhalten Cyclopropyl, Cyclopropenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexen-1-ylenyl und Cyclohexenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl" beinhaltet 3 bis 16 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignetes Aryl beinhalten Phenyl, Naphthyl, Indacenyl und Anthracenyl und dergleichen.
  • Ein "heterocyclischer Ring" kann gesättigt oder ungesättigt sein. Beispiele für einen gesättigten N-haltigen heterocyclischen Ring beinhalten Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Indol, Benzimidazol und Chinolin und dergleichen. Ein N-haltiger heterocyclischer Ring beinhaltet weiter Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin" Piperazin, Indolin und dergleichen. Beispiele für einen gesättigten O-haltigen heterocyclischen Ring beinhalten Furan und Benzofuran und dergleichen. Ein O-haltiger heterocyclischer Ring beinhaltet weiter Tetrahydrofuran und Chroman und dergleichen. Beispiele für einen gesättigten N- und O-haltigen heterocyclischen Ring beinhalten Oxazol, Furazan und Benzoxazol und dergleichen. Beispiele für einen N- und O-haltigen heterocyclischen Ring beinhalten weiter Dihydrooxazol, Morpholin und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Niederalkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylether- Rest, wobei der Ausdruck Alkyl wie oben definiert ist. Das "Niederalkoxy" enthält vorzugsweise 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignetes "Niederalkoxy" beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy" Isobutoxy, sek.- Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenyloxy" bedeutet einen Alkenylether-Rest, wobei der Ausdruck Alkenyl wie oben definiert ist. Das "Niederalkenyloxy" enthält vorzugsweise 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkenyloxy beinhalten Ethenyloxy, Propenyloxy, 1- Methylvinyloxy, Butenyloxy, 2-Methylbuten-1-yloxy, Penten-1-yloxy, 3-Melhylbuten-1- yloxy, Hexen-1-yloxy, 2,2-Methylbuten-1-yloxy und Octen-1-yloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkinyloxy" bedeutet einen Alkinylether-Rest, wobei der Ausdruck Alkinyl wie oben definiert ist. Das "Niederalkinyloxy" enthält vorzugsweise 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkinyloxy beinhalten Ethinyloxy, Propinyloxy, 1- Methylethinyloxy, Butinyloxy, 2-Methylbutin-1-yloxy, Pentin-1-yloxy, 2-Methylbutin-1 - yloxy, Hexin-1-yloxy, 2,2-Methylbutin-1-yloxy und Octin-1-yloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyloxy" bedeutet einen Cycloalkylether-Rest, wobei der Ausdruck Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele beinhalten Cyclopropyloxy, Cyclopropylenyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, 2-Cyclohexen-1- ylenyloxy und Cyctohexenyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet einen Arylether-Rest, wobei der Ausdruck Aryl wie oben definiert ist. Geeignete Beispiele beinhalten Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy und Naphthyloxy und dergleichen.
  • Beispiele für "Aralkyl" beinhalten Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cinnamyl und dergleichen. Beispiele für "Aralkyloxy" beinhalten Benzyloxy, Phenethyloxy, Styryloxy, Cinnamyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Acyloxy" beinhaltet Alkanoyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy und dergleichen. Beispiele für Alkanoyloxy beinhalten Formyloxy, Acetoxy, Ethylcarbonyloxy, Propylcarbonyloxy und Butylcarbonyloxy und dergleichen. Beispiele für Cycloalkylcarbonyloxy beinhalten Cyclobutylcarbonyloxy, Cyclopentylcarbonyloxy, Cyclohexylcarbonyloxy, 2- Cyclohexen-1-ylenylcarbonyloxy und Cyclohexenyl und dergleichen. Beispiele für Arylcarbonyloxy beinhalten Benzoyloxy, Benzoldicarbonyloxy und Naphthalincarbonyloxy und dergleichen. Beispiele für Aralkylcarbonyloxy beinhalten Phenylmethylcarbonyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogen" beinhaltet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wenn Halogen als Ersatz für Wasserstoff in einer Alkyl-Einheit verwendet wird, sind Fluor, Chlor und Brom vorzuziehen. Wenn Halogen als Ersatz für Wasserstoff in einer Aryl-Einheit verwendet wird, sind Chlor und Brom vorzuziehen.
  • Der Ausdruck "Alkylamino" bedeutet einen Alkylamin-Rest, wobei der Ausdruck Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele für Alkylamino beinhalten N-Methylamino, N,N- Dimethylamino, N-Ethylamino und N-Methyl-N-ethylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Carbonsäure-Derivat" beinhaltet folgendes:
  • 1. Ester (COOR)
  • wobei R Niederalkyl, Cycloalkyl oder Aryl sein kann
  • 2. Amid (CONR'R")
  • wobei R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Hydroxy oder Alkoxy
  • 3. Säureanhydrid (CO-O-CO-R''')
  • wobei R''' Niederalkyl, Cycloalkyl oder Aryl sein kann.
  • Der Ausdruck "Salz" bezieht sich auf ein durch Kontaktieren einer Verbindung der Formel (I) mit einer Base hergestelltes Salz. Beispiele für Salze beinhalten aus Alkalimetall, wie z. B. Na und K, Erdalkalimetall, wie z. B. Ca und Mg, Aluminium und Zink, hergestellte Metallsalze oder aus Tetraalkylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin hergestellte organische Salze. All diese Salze können auf herkömmliche Weise durch Umsetzen von z. B. der geeigneten Base mit der entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
  • Bei den Strukturen und Formeln hierin kann die Bindung, die über eine Bindung eines aromatischen Rings erfolgt, mit jedem verfügbaren Atom an dem aromatischen Ring eingegangen werden.
  • Die Verbindungen in dieser Erfindung können in verschiedenen isomeren Formen vorliegen und alle derartigen isomeren Formen sollen inbegriffen sein. Tautomere Formen sind ebenfalls in der Erfindung inbegriffen.
  • Die oben aufgeführten Verbindungen können durch herkömmliche Synthese- Verfahren hergestellt werden. Zwei allgemeine Syntheseabfolgen sind in Schemata 1 und 2 umrissen. Schema 1 Schema 2
  • (R¹, R² und W haben die obenstehende Bedeutung. X bezieht sich auf eine bevorzugte Abgangsgruppe einschließlich Halogen, wie z. B. Chlor und Brom, Alkoxy, Aryloxy und Acyloxy. Y bezieht sich auf Hydroxy (-OH) oder Amin (-NH&sub2;)).
  • In Schema 1 wird (Meth)acrylsäure-Derivat (II) mit Acetylsalicylsäure-Derivat (III) umgesetzt, um Acetylsalicylsäure-Derivat (I) zu ergeben. Bei dem (Meth)acrylsäure- Derivat (II) kann es sich um Alkyl(meth)acrylat, (Meth)acrylsäureanhydrid und (Meth)acrylathalogenid handeln.
  • Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen durchgeführt werden. Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise frei von Wasser. Vorzugsweise ist ein Inhibitor zur Verhinderung der Polymerisation in dem Lösungsmittel vorhanden. Der Inhibitor beinhaltet Hydrochinon, Dimethyl-1,4-cyclohexandicarboxylat und tert.- Butylhydroxytoluol.
  • Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von -77ºC bis Raumtemperatur, bei Raumtemperatur oder Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 150ºC durchgeführt werden. Temperaturen im Bereich von 40ºC bis 150ºC sind vorzuziehen, um die Reaktion zu erleichtern. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. in Stickstoff oder in Argon, durchgeführt.
  • In Schema 2 wird Salicylsäure-Derivat (IV) acetyliert, um Acetylsalicylsäure-Derivat (I) zu ergeben. Typischerweise dient eine Mischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel und Lösungsmittel. Alternativ können entweder Essigsäure oder Essigsäureanhydrid verwendet werden. Schema 3
  • (R¹, R² und W haben die obenstehende Bedeutung. W¹ entspricht W, mit der Ausnahme, daß W¹ Hydroxy nicht beinhaltet).
  • In Schema 3 kann eine Verbindung der Formel (Ie) in eine andere Verbindung der Formel (f) umgewandelt werden und umgekehrt. Ein Vinyl-Derivat von Acetylsalicylsäure (Ie) kann mit einer Verbindung W¹-Z umgesetzt werden, um ein anderes Acetylsalicylsäure-Derivat (If) zu ergeben, worin Z eine Abgangsgruppe ist.
  • Alternativ kann Acetylsalicylsäure-Derivat (If) hydrolysiert werden, um Acetylsalicylsäure (Ie) zu ergeben. Die Hydrolyse-Reaktion kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Bei den Transformationsreaktionen in Schema 3 ist vorzugsweise ein Inhibitor zur Verhinderung der Polymerisation vorhanden. Der Inhibitor beinhaltet Hydrochinon, Dimethyl-1,4-cyclohexandicarboxylat und tert.-Butylhydroxytoluol.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt. Zum Beispiel wird eine starke Säure als Katalysator zugegeben. Die Säure kann anorganisch sein, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Die organische Säure kann ebenfalls verwendet werden.
  • Zum Beispiel wurden zur Herstellung von Alkylester einer Lösung eines Monomers in Alkohol 1 bis 2 Gew.-% eines Polymerisationsinhibitors und 0,1 bis 1% Schwefelsäure zugegeben und die Lösung wird mehrere Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand durch eine Mischung von Wasser und dem Alkohol umkristallisiert.
  • Die so erhaltene Verbindung wird bevorzugterweise gereinigt, z. B. durch Chromatographie und Umkristallisation. Die Reinigung ist insbesondere bei Verwendung zur Herstellung eines Polymers erforderlich.
  • Die Verbindung von Formel (I) kann mit Hilfe einer herkömmlichen radikalischen Polymerisation in Gegenwart eines Initiators, z. B. 2,2'-Azobisisobutyronitril, Benzoylperoxid und dergleichen, polymerisiert werden.
  • Alternativ kann die Verbindung (I) einer anionischen Polymerisation in Gegenwart einer starken Base, z. B. Alkalimetall, wie z. B. Lithium und Natrium, und einer Organometall-Verbindung, wie z. B. Aluminiumlithiumhydrid, unterzogen werden.
  • Das Acetylsalicylsäure-Derivat der vorliegenden Erfindung kann mit einem anderen Monomer copolymerisiert werden. Bei dem resultierenden Copolymer kann es sich um ein statistisches Copolymer, ein alternierendes Copolymer, ein Blockcopolymer oder ein Pfropfcopolymer handeln.
  • Das bevorzugte Monomer zur Copolymerisation beinhaltet CH&sub2;=C(R&sup5;)-A-B, worin R&sup5; A und B die obenstehende Bedeutung haben. Beispiele für die Gruppe -A-B sind wie folgt:
  • (I ist eine ganze Zahl von 1 bis 40, vorzugsweise 1 bis 30, und noch mehr bevorzugt 1 bis 20).
  • Bei dem Monomer kann es sich um ein Vinyl-Monomer einschließlich eines (Meth)acrylsäure-Derivats handeln. Das (Meth)acrylsäure-Derivat beinhaltet (Meth)acrylsäure, Metallsalze von (Meth)acrylat, wie z. B. Natrium(meth)acrylat und Kalium(meth)acrylat; Alkyl(meth)acrylat, wie z. B. Methyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Tridecyl(meth)acrylat und Octadecyl(meth)acrylat; Aralkyl(meth)acrylat, wie z. B. Benzyl(meth)acrylat; Aryl(meth)acrylat, wie z. B. Phenyl(meth)acrylat; und (Meth)acrylnitril. Das (Meth)acrylsäure-Derivat beinhaltet weiter substituiertes Alkyl(meth)acrylat, wie z. B. Alkoxyalkyl(meth)acrylat, z. B. 2- Methoxyethyl(meth)acrylat, 3,6-Dioxaoctan-8-ol-1-yl(meth)acrylat; Hydroxyalkyl- (meth)acrylat, z. B. 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat; halogeniertes Alkyl(meth)acrylat, z. B. 2,2,2-Trifluorethyl(meth)acrylat; Alkylaminoalkyl(meth)acrylat, z. B. 2-(Dimethylamino)ethyl(meth)acrylat; und Glycidyl(meth)acrylat. Das (Meth)acrylsäure-Derivat beinhaltet weiter (Meth)acrylamid-Derivat, z. B. (Meth)acrylamid, N-Methyl- (meth)acrylamid, N,N-Dimethyl(meth)acrylamid, N-[3-(N,N-Dimethylamino)propyl]- (meth)acrylamid. Das (Meth)acrylsäure-Derivat kann einen heterocyclischen Ring enthalten und Beispiele für ein derartiges Derivat beinhalten Tetrahydrofurfuryl- (meth)acrylat und (Meth)acryloylmorpholin.
  • Alternativ beinhaltet das Vinyl-Monomer: α-Olefin, wie z. B. Ethylen, Propylen und 2- Methyl-1-propen; Acyloxyvinyl, wie z. B. Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylpivalat und Vinylbenzoat; Vinylether, wie z. B. Vinylethylether und Vinylbutylether; Vinylchlorid; und N-Vinylpyrrolidon.
  • Das Monomer ist nicht auf das Vinyl-Monomer beschränkt. Bei dem Monomer kann es sich um Vinylidenchlorid und Maleinsäureanhydrid handeln.
  • Das medizinische Gerät beinhaltet einen Katheter, einen Schlauch, einen Behälter und ein künstliches Organ, z. B. Herz. Das medizinische Gerät kann aus dem Polymermaterial der vorliegenden Erfindung bestehen. Alternativ ist eine Oberfläche des medizinischen Geräts mit dem Polymermaterial beschichtet.
  • Das Polymermaterial der vorliegenden Erfindung enthält Acetylsalicylsäure-Derivate, um die Aggregation von Blutplättchen darauf zu verhindern. Außerdem sind in dem Polymermaterial der vorliegenden Erfindung Acetylsalicylsäure-Derivate mit Hilfe der Esterbindung oder Amidbindung in der Acetylsalicylsäure-Einheit derart an eine Polymerkette gebunden, daß die 2-Acetyl-Einheit und die Carboxyl-Einheit in der Acetylsalicylsäure-Einheit intakt bleiben, weshalb erwartet wird, daß die Acetylsalicylsäure-Einheit als Aspirin wirkt, solange sie daran gebunden ist. Deshalb wird erwartet, daß das Polymermaterial als antibakterielles Mittel wirkt.
  • Des weiteren werden in dem Polymermaterial der vorliegenden Erfindung Acetylsalicylsäure-Derivate, das heißt Aminoacetylsalicylsäure oder Hydroxyacetyl salicylsäure, langsam in ein Fluid, das mit dem Polymermaterial in Kontakt kommt, freigesetzt, um eine Entzündung zu verhindern und Schmerz und Fieber zu lindem.
    • BEISPIELE Beispiel 1 Synthese von 2-Acetyl-4-methacryloyloxysalicylsäure (1) 2-Acetyl-4-hydroxysalicylsäure (Zwischenprodukt)
  • 2,4-Dihydroxybenzoesäure (32,4 Millimol, 5,0 g) wurden in einer Mischung von Essigsäureanhydrid (4,0 g) und Essigsäure (5,0 g) suspendiert. Nach dem luftdichten Verschließen der Suspension wurde ihre Temperatur auf 60ºC erhöht und die Suspension wurde 30 Minuten lang unter Rühren bei 60ºC gehalten. Dann wurde eine Mischung (1,0 g) von konzentrierter Schwefelsäure (1 Teil) mit Salzsäure (10 Teile) zu der Suspension gegeben, gefolgt von dem Erhöhen ihrer Temperatur auf 90ºC, und eine Stunde lang bei 90ºC gehalten, um ein Fortschreiten der Reaktion zu bewirken.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Suspension auf 0ºC herabgekühlt, um farbloses Pulver auszufällen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und mit warmem Wasser bei 50ºC umkristallisiert.
  • Nach der Filtration wurde das Pulver unter vermindertem Druck getrocknet, um ein farbloses Pulver von 2-Acetyl-4-hydroxysalicylsäure zu ergeben: Ausbeute 3,82 g, 60,1%.
    • (2) 2-Acetyl-4-methacryloyloxysalicylsäure (die vorliegende Erfindung)
  • 2-Acetyl-4-hydroxysalicylsäure (15,0 Millimol, 2,9 g) und Butylhydroxytoluol (10 mg) wurden in Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Der Lösung wurde Triethylamin (0,5 g) zugegeben und die Lösung wurde mit Hilfe eines Eisbades auf 0ºC herabgekühlt. Unter Rühren unter einem Stickstoffgasstrom wurde Methacrylsäurechlorid (20 Millimol, 2,41 g) der Lösung unter Verwendung einer Spritze über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben und die Lösung wurde nach Beendigung der Zugabe eine weitere Stunde lang weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel eingedampft, um ein blaßgelbes Pulver zu ergeben. Das Pulver wurde mit Dichlormethan gewaschen und mit einer wässrigen Lösung von 0,5% Hydrochinon umkristallisiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurden nadelförmige farblose Kristalle erhalten: Schmelzpunkt 152,7ºC; Ausbeute 2,54 g, 64,1%.
  • Elementaranalyse (berechnet als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;O&sub6;).
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;, ppm)
  • δ 13,08 (COOH), 8,00, 7,96, 7,21, 7,20, 7,16, 7,15, 7,10, 7,09 (C&sub6;H&sub3;), 5,87, 5,62 (=CH&sub2;), 2,25 (OCOCH&sub3;), 1,99 (CH&sub3;).
    • Beispiel 2 Synthese von 2-Acetyl-5-methacryloyloxysalicylsäure (1) 2-Acetyl-5-hydroxysalicylsäure (Zwischenprodukt)
  • 2,5-Dihydroxybenzoesäure wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Die gleichen Vorgehensweisen wie Schritt (1) in Beispiel 1 ergaben 2-Acetyl-5- hydroxysalicylsäure als farbloses Pulver: Ausbeute 4,33 g, 68,1%.
    • (2) 2-Acetyl-5-methacryloyloxysalicylsäure (die vorliegende Erfindung)
  • 2-Acetyl-5-hydroxysalicylsäure wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Die gleichen Vorgehensweisen wie Schritt (2) in Beispiel 1 ergaben 2-Acetyl-5- methacryloyloxysalicylsäure als farblose Kristalle: Schmelzpunkt 149,6ºC; Ausbeute 3,27 g, 82,5%.
  • Elementaranalyse (berechnet als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;O&sub6;)
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;, ppm)
  • δ: 12,74 (COOH), 7,96, 7,30, 7,27 (C&sub6;H&sub3;), 6,21, 5,89 (=CH&sub2;), 2,19 (OCOCH&sub3;), 1,97 (CH&sub3;).
    • Beispiel 3 Synthese von 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure (1) 5-Methacrylamidosalicylsäure (Zwischenprodukt)
  • 5-Aminosalicylsäure (50,0 Millimol, 7,7 g), Methacrylsäureanhydrid (60,0 Millimol, 9,3 g) und Butylhydroxytoluol (20,0 mg) wurden in Dimethylsulfoxid (50,0 ml) suspendiert. Nach dem luftdichten Verschließen der Suspension wurde ihre Temperatur auf mit einem Ölbad unter Rühren auf 60ºC erhöht und die Suspension wurde schnell homogen. Die Mischung wurde weiter 5 Stunden lang unter Rühren bei 60ºC gehalten, um eine viskose Flüssigkeit mit einer dunkelbraunen Farbe zu ergeben. Man ließ die Reaktion fortschreiten, bis die viskose Flüssigkeit einen braunen Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, um ein bräunlich-graues Pulver zu ergeben. Das Pulver wurde mit einer Lösung von 0,5% Hydrochinon in Methanol umkristallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet, um bräunlich-graue Kristalle von 5-Methacrylamidosalicylsäure zu ergeben: Ausbeute 9,27 g, 83,8%.
    • (2) 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure (die vorliegende Erfindung)
  • 5-Methacrylamidosalicylsäure (30 Millimol, 6,7 g) wurde mit Butylhydroxytoluol (20 mg), Essigsäureanhydrid (10,0 g) und Essigsäure (15,0 g) gemischt. Nach dem luftdichten Verschließen der Lösung wurde ihre Temperatur auf 60ºC erhöht und die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rühren bei 60ºC gehalten. Dann wurde eine Mischung (1,0 g) von konzentrierter Schwefelsäure (1 Teil) mit Salzsäure (10 Teilen) zu der Lösung gegeben, gefolgt von dem Erhöhen der Temperatur auf 90ºC, und eine Stunde lang bei 90ºC gehalten, um die Reaktion fortschreiten zu lassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Lösung zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen, um braune Kristalle zu ergeben. Die Kristalle wurden filtriert und mit einer Lösung von 0,5% Hydrochinon in Methanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurde 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure als nadelförmige blaß rötlich-braune Kristalle erhalten: Schmelzpunkt 192,4ºC, Ausbeute 2,54 g, 64,1%.
  • Elementaranalyse (berechnet als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;O&sub5;N)
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;, ppm)
  • δ: 13,11 (COOH), 9,99 (CONH), 8,27, 7,96, 7,93, 7,92, 7,16, 7,12 (C&sub6;H&sub3;), 5,85, 5,55 (=CH&sub2;), 2,23 (OCOCH&sub3;), 1.96 (CH&sub3;).
  • Ein ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ist in Fig. 1 gezeigt.
    • Beispiel 4 Synthese von 2-Acetyl-4-methacrylamidosalicylsäure (1) 4-Methacrylamidosalicylsäure (Zwischenprodukt)
  • 4-Aminosalicylsäure wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Die gleichen Vorgehensweisen wie Schritt (1) in Beispiel 3 ergaben 4-Methacrylamidosalicylsäure als gelbes Pulver: Ausbeute 7,64 g, 68,9%.
    • (2) 2-Acetyl-4-methacrylamidosalicylsäure (die vorliegende Erfindung)
  • 4-Methacrylamidosalicylsäure wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Die gleichen Vorgehensweisen wie Schritt (2) in Beispiel 3 ergaben 2-Acetyl-4- methacrylamidosalicylsäure als nadelförmige blaßgelbe Kristalle: Schmelzpunkt 178,1ºC; Ausbeute 3,51 g, 44,8%.
  • Elementaranalyse (berechnet als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;O&sub5;N)
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;, ppm)
  • δ: 12,86 (COOH), 10,18 (CONH), 7,93, 7,92, 7,88, 7,74, 7,65, 7,61 (C&sub6;H&sub3;), 5,85, 5,60 (=CH&sub2;), 2,25 (OCOCH&sub3;), 1,95 (CH&sub3;).
  • Ein ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ist in Fig. 2 gezeigt.
    • Beispiel 5 Synthese von 2-Acetyl-4-acrylamidosalicylsäure (1) 4-Acrylamidosalicylsäure (Zwischenprodukt)
  • Acrylsäureanhydrid wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Die gleichen Vorgehensweisen wie Schritt (1) in Beispiel 4 ergaben 4-Acrylamidosalicylsäure als gelbes Pulver: Ausbeute 8,22 g, 79,3%.
    • (2) 2-Acetyl-4-acrylamidosalicylsäure (die vorliegende Erfindung)
  • 4-Acrylamidosalicylsäure wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Die gleichen Vorgehensweisen wie Schritt (2) in Beispiel 4 ergaben 2-Acetyl-4- acrylamidosalicylsäure als nadelförmige gelblich-weiße Kristalle: Schmelzpunkt 171,2ºC; Ausbeute 3,51 g, 44,8%.
  • Elementaranalyse (berechnet als C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;O&sub5;N)
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;, ppm)
  • δ: 12,81 (COOH), 10,56 (CONH), 7,90, 7,65, 7,54, 7,53 (C&sub6;H&sub3;), 6,44, 6,39, 5,86, 5,85, 5,81, 5,80 (=CH&sub2;), 6,35, 6,34 (CH), 2,25 (OCOCH&sub3;).
    • Beispiel 6 Synthese von 2-Acetyl-4-methacryloyloxysalicylsäure (1) 4-Methacryloyloxysalicylsäure (Zwischenprodukt)
  • 2,4-Dihydroxybenzoesäure (64,88 Millimol, 10,0 g) wurde in einer wässrigen Lösung (300 g) von Natriumhydroxid (1,7 Gew.-%) gelöst, um eine orange Lösung zu ergeben, und die Lösung wurde mit Hilfe eines Eisbades auf 0ºC herabgekühlt. Unter Rühren unter einem Stickstoffgasstrom wurde eine Lösung von Methacrylsäurechlorid (8,0 g) in Dichlormethan (100 ml) der Lösung über einen Zeitraum von 60 Minuten zugegeben und die Lösung wurde nach Beendigung der Zugabe 4 Stunden lang bei 0ºC weitergerührt. Nachdem die Lösung stehengelassen worden war, um sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen, wurde die Lösung über Nacht weitergerührt. Die wässrige Schicht wurde von der organischen Schicht getrennt und der wässrigen Schicht wurde eine wässrige Lösung von 1 N HCl zugegeben, um ihren pH auf 1 einzustellen. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen, um ein farbloses Pulver zu ergeben, und das Pulver wurde filtriert. Das Pulver wurde dreimal mit kaltem Wasser mit saurem pH (100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen des Pulvers unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur wurde das Pulver bei 60ºC mit einer wässrigen Lösung von Methanol, die eine geringe Menge an Hydrochinon enthielt, umkristallisiert, um nadelförmige farblose Kristalle zu ergeben: Ausbeute 10,11 g, 70,1%.
    • (2) 2-Acetyl-4-methacryloyloxysalicylsäure (die vorliegende Erfindung)
  • 4-Methacryloyloxysalicylsäure (45 Millimol, 10,0 g) wurde in einer Mischung von Essigsäureanhydrid (8,0 g) und Essigsäure (10,0 g) suspendiert. Mach dem luftdichten Verschließen der Suspension wurde ihre Temperatur auf 60ºC erhöht und die Suspension wurde 30 Minuten lang unter Rühren bei 60ºC gehalten. Dann wurde eine Mischung (2,0 g) von konzentrierter Schwefelsäure (1 Teil) mit Salzsäure (10 Teilen) zu der Suspension gegeben, gefolgt von einem Erhöhen ihrer Temperatur auf 90ºC, und eine Stunde lang bei 90ºC gehalten, um die Reaktion fortschreiten zu lassen.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Suspension auf 0ºC abgekühlt, um farbloses Pulver auszufällen, und das Pulver wurde filtriert. Nach dem Trocknen des Pulvers unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur wurde das Pulver bei 60ºC mit einer wässrigen Lösung von Methanol, die eine geringe Menge an Hydrochinon enthielt, umkristallisiert, um nadelförmige farblose Kristalle zu ergeben: Ausbeute 9,32 g, 78,4%.
  • Elementaranalyse (berechnet als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;O&sub6;)
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;, ppm)
  • δ: 13,08 (COOH), 8,00, 7,96, 7,21, 7,20, 7,16, 7,15, 7,10, 7,09 (C&sub6;H&sub3;), 5,87, 5,62 (=CH&sub2;), 2,25 (OCOCH&sub3;), 1,99 (CH&sub3;).
    • Beispiel 7 Synthese von Natrium-2-acetyl-5-methacrylamdiosalcylat
  • 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure und Hydrochinon (0,5 Gew.-%) wurden in einer wässrigen Lösung mit einem Überschuß an Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde bei Temperaturen von 40ºC bis 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter sauren Bedingungen entfernt. Das verbleibende Pulver wurde mit einer Mischung von Wasser und Ethanol umkristallisiert, um Natrium-2-acetyl-5- methacrylamidosalicylat zu ergeben.
    • Beispiel 8 Synthese von Methyl-2-acetyl-5-methacrylamidosalicylat
  • Einer Lösung von 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure und 1 Gew.-% Hydrochinon in Methanol wurden 0,5 Gew.-% konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die Lösung wurde mehrere Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der verbleibende Rückstand mit einer Mischung von Wasser und Methanol umkristallisiert, um Methyl-2-acetyl-5-methacrylamidosalicylat zu ergeben.
    • Beispiel 9 Synthese von Phenyl-2-acetyl-5-methacrylamidosalicylat
  • 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure (1 Molteil), Dicyclohexylcarbodiimid (1, 1 Molteil), Phenol (1, 1 Molteil) und Dimethylaminopyridin (etwa 0,1 Molteil), die als Katalysator dienen, werden in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Nach der Reaktion wird der Dicyclohexylcarbodiimid-Harnstoff enthaltende Niederschlag durch Filtration entfernt. Die Lösung wird dreimal mit destilliertem Wasser, dreimal mit einer wässrigen Lösung von 5 Gew.-% Essigsäure und weiter dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen.
    • Beispiel 10 Synthese von Salicyl-2-acetyl-5-methacrylamidosalicylat
  • Einer Lösung von 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure (1 Molteil), Dicyclohexylcarbodiimid (1, 1 Molteil) in trockenem Dichlormethan wird N- Hydroxysuccinimid zugegeben. Der Lösung wird weiter Salicylsäure (1,1 Molteil) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Reaktion wird der Dicyclohexylcarbodiimid-Harnstoff enthaltende Niederschlag durch Filtration entfernt. Die Lösung wird dreimal mit destilliertem Wasser, dreimal mit einer wässrigen Lösung von 5 Gew.-% Essigsäure, und weitere dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen. Die Lösung wird erneut filtriert, um den Niederschlag zu entfernen. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt und der Rückstand wird umkristallisiert, um Salicyl-2-acetyl-5-methacrylamidosalicylat zu ergeben.
    • Beispiel 11 Synthese von 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylamid
  • Die gleichen Vorgehensweisen wie in Beispiel 10, mit der Ausnahme, daß eine wässrige Lösung von 30% Ammoniak Salicylsäure ersetzt, um 2-Acetyl-5- methacryllamidosalicylamid zu ergeben.
    • Beispiele 12-15
  • Polymere von 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure wurden durch radikalische Polymerisation einer Mischung der entsprechenden Monomere in N,N- Dimethylformamid hergestellt. 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) wurde als Initiator verwendet und die Reaktion wurde 48 Stunden lang unter hohem Vakuum bei 60ºC durchgeführt. In den Beispielen 12-14 wurde 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure mit 2-Hydroxyethylmethacrylat polymerisiert, um ein statistisches Copolymer zu ergeben. In Beispiel 15 wurde 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure in den gleichen Vorgehensweisen polymerisiert, um ein Homopolymer zu ergeben. Polymere wurden durch Ausfällen des Reaktionsmediums in einer Diethylether-Hexan-Mischung (4 : 1, Vol./Vol.) bei niedriger Temperatur isoliert. Die gefällten Proben wurden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck auf konstantes Gewicht getrocknet.
  • Die experimentellen Bedingungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. 2-Acetyl-5- methacrylamidosalicylsäure und 2-Hydroxyethylmethacrylat werden in Tabelle 1 und Tabelle 3 als Verbindung 5 bzw. HEMA bezeichnet.
  • Das Zahlenmittel des Molekulargewichts, das als Mn bezeichnet wird, und das Gewichtsmittel des Molekulargewichts, das als Mw bezeichnet wird, wurden durch Gelpermeationschromatographie gemessen. Das Ergebnis ist in Tabelle 2 zusammengefaßt. TABELLE 1 TABELLE 2
    • Vergleichsbeispiele 1 und 2
  • 5-Methacrylamidosalicylsäure, die in Schritt (1) in Beispiel 3 erhalten worden war, wurde mit 2-Hydroxyethylmethacrylat in den gleichen Vorgehensweisen wie in Beispielen 12-14 polymerisiert, um ein Copolymer zu ergeben. 5-Methacrylamidosalicylsäure wird in Tabelle 3 als Verbindung 6 bezeichnet.
    • Vergleichsbeispiel 3
  • 5-Methacrylamidosalicylsäure wurde in den gleichen Vorgehensweisen wie in Beispiel 15 polymerisiert, um ein Homopolymer zu ergeben.
    • Bioverträglichkeitstest
  • Jedes der Polymermaterialien wurde auf eine Innenoberfläche eines Reagenzglases aufgetragen und frischem Ziegenblut ausgesetzt. Der Lee-White-Test zeigte die Koagulationszeit und das Auftreten von Hämolyse. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 zusammengefaßt.
  • Die Polymere der Beispiele 12, 14 und 15 enthalten eine die Acetylgruppe enthaltende 2-Acetyl-5-methacrylamidosalicylsäure-Einheit, während die Polymere der Vergleichsbeispiele 1, 2 und 3 eine 5-Methacrylamidosalicylsäure-Einheit enthalten, die frei von der Acetylgruppe ist. Die Koagulationszeiten erhöhen sich in den Beispielen 12, 14 bzw. 15 verglichen mit den Vergleichsbeispielen 1, 2 bzw. 3. Das Ergebnis zeigt, daß das Vorhandensein der Acetylgruppe in der Salicylsäure- Einheit die Koagulationszeit erhöht. TABELLE 3 Ergebnis des Bioverträglichkeits-Tests

Claims (9)

1. Acetylsalicylsäure-Derivat oder Salz davon mit der Formel:
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Methyl besteht;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -O- und -NH- besteht; und
W aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Etherrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Aralkyloxy, Acyloxy und -N(R³)(R&sup4;) besteht, wobei R³ und R&sup4; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Hydroxy und Alkoxy besteht, wobei das Niederalkoxy, das Niederalkenyloxy, das Niederalkinyloxy, der cycloaliphatische Etherrest, das Aryloxy, das Aralkyloxy und dass Acyloxy gegebenenfalls mit Hydroxy, Carboxy, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro und Amino substituiert ist.
2. Acetylsalicylsäure-Derivat oder Salz davon nach Anspruch 1, in welchem W aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy und -N(R³)(R&sup4;) ausgewählt ist, wobei R³ und R&sup4; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht.
3. Acetylsalicylsäure-Derivat oder Salz davon nach Anspruch 1, in welchem W aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy und -N(R³)(R&sup4;) besteht, wobei R³ und R&sup4; für Wasserstoff stehen.
4. Acetylsalicylsäure-Derivat nach Anspruch 1, in welchem R² für -NH- steht; und W aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy und -N(R³)(R&sup4;) besteht, wobei R³ und R&sup4; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht.
5. Acetylsalicylsäure-Derivat oder Salz davon nach Anspruch 1, in welchem R² für -NH- steht; und W aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy und -N(R³)(R&sup4;) besteht, wobei R³ und R&sup4; Wasserstoff sind.
6. Polymermaterial, umfassend ein Acetylsalicylsäure-Derivat oder ein Salz davon mit der Formel:
worin R¹, R² und W wie in irgendeinem der vorangehenden Ansprüche definiert sind und n eine ganze Zahl ist.
7. Polymermaterial nach Anspruch 6, weiter umfassend eine Monomer-Einheit mit der Formel:
worin R&sup5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Methyl und Halogen besteht;
A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer direkten Bindung, Sauerstoff, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -N(R&sup6;)-C(=O)-, -C(=O)-N(R&sup6;)- und Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht, wobei R&sup6; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit Amino oder Alkylamino substituiert ist;
B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, 4- bis 8-gliedrigem heterocyclischem Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome aus mindestens einem von N und O ausgewählt sind, und Aralkyl besteht, wobei das Alkyl, das Alkenyl, das Alkinyl, der cycloaliphatische Rest, das Aryl, der heterocyclische Ring und das Aralkyl gegebenenfalls mit Hydroxy, Carboxyl, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino und Alkylamino substituiert sind; und m eine ganze Zahl ist.
8. Polymermaterial nach Anspruch 7, in welchem R&sup5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Methyl und Chlor besteht;
A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C(=O)-O- und -C(=O)-NH- besteht; und
B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischem Rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 oder 2 Heteroatome enthalten, besteht.
9. Medizinische Ausrüstung, umfassend ein Polymermaterial nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 8.
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