DE69600323T2

DE69600323T2 - Herstellungsverfahren von Indol-Verbindungen

Info

Publication number: DE69600323T2
Application number: DE69600323T
Authority: DE
Inventors: Alain Lagrange; Michel Philippe; Remy Tuloup
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1995-12-06
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2016-10-30
Also published as: FR2742162B1; DE69600323D1; EP0776977B1; US5717108A; EP0776977A1; FR2742162A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen auf enzymatischem Wege.
Indol und seine Derivate stellen Ausgangsmaterialien dar, die in erheblichem Umfang in der Färbemittelindustrie, der kosmetischen Industrie, in der Pharmazie oder in der Lebensmittelindustrie eingesetzt werden. Indol stellt insbesondere eines der Ausgangsmaterialien dar, die zur Synthese von Tryptophan verwendbar sind, das eine im Hinblick auf die Ernährung essentielle Aminosäure darstellt. Die Indolverbindungen können insbesondere zum Färben von Keratinfasern Verwendung finden, wie dies beispielsweise in der Patentanmeldung FR-A-2 649 009 beschrieben ist.
Die Synthese der Indole geschieht allgemein in mehreren Stufen, was langwierig und teuer ist. Darüber hinaus erfordert diese Synthese kräftige Oxidationsstufen bei erhöhten Reaktionstemperaturen, die oft über 140 ºC liegen, was Handhabungsrisiken mit sich bringt.
Es wurden daher bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen angegeben, wie beispielsweise in der Patentanmeldung FR-A-2 606 405 beschrieben ist, wobei entweder die katalytische Hydrierung unter Druck oder die Wasserstof fübertragung angewandt oder auch die katalytische reduzierende Cyclisierung eingesetzt wird, wie beispielsweise in dem Patent US-A-4 595 765 beschrieben ist.
Diese Verfahren erfordern die Verwendung von Indolvorläufern, die Gruppen aufweisen, die mit einer Hydrierungsreaktion verträglich sind, was eine Komplizierung des vorgeschalteten Verfahrens mit sich bringt. Darüber hinaus führen diese Verfahren allgemein zur Entstehung von Nebenprodukten, welche die Produktreinheit der Reaktion beeinträchtigen.
Es wurde ferner angegeben, Indolverbindungen durch Dehydrierung von Indolinderivaten herzustellen, wie beispielsweise in der Patentanmeldung DE-A-4 204 089 beschrieben ist, oder durch basische Hydrolyse unter Verwendung von Indol-5,6-diacetat als Ausgangsmaterial, wie beispielsweise von R. J. S. BEER et al. in Journal of Chemical Society 1948, 2223-2226, beschrieben ist.
Der Nachteil dieser beiden letztgenannten Verfahren besteht darin, daß die Umsetzung bevorzugt in Wasser in Gegenwart eines alkalischen Mittels abläuft, was allgemein einen raschen Abbau der erhaltenen Indolverbindung mit sich bringt.
Die Synthese von 5,6-Dihydroxyindol aus 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) auf chemischem Wege ist ebenfalls bekannt und beispielsweise in der Patentanmeldung EP-A- 0 682 014 beschrieben.
Bei der Suche nach Möglichkeiten, diese Probleme zu überwinden, wurde von der Anmelderin das erfindungsgemäße Verfahren gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist entsprechend ein neues Verfahren zur einstufigen Herstellung von Indolverbindungen, das gekennzeichnet ist durch Inkontaktbringen mindestens einer Hydrolase mit mindestens einer Indolverbindung, die eine oder zwei über eine Estergruppierung mit dem Benzolring verbundene Gruppen aufweist, in einem Lösungsmittelmedium unter Erhalt eines Monohydroxyindols oder eines Dihydroxyindols.
Nach diesem Verfahren bilden sich keine Nebenprodukte, was hinsichtlich der Reinheit des erhaltenen Endprodukts als auch hinsichtlich der Ausbeute an Endprodukt bei dieser Reaktion von Wichtigkeit ist. Darüber hinaus erfordert dieses einfache Syntheseverfahren keine Anwendung eines alkalischen Mittels im Reaktionsmedium, wodurch der schnelle Abbau der erhaltenen Indolverbindung vermieden werden kann.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Indolverbindungen, die eine oder zwei über eine Estergruppierung mit dem Benzolring verbundene Gruppen aufweisen, vorzugsweise ausgewählt unter Verbindungen der nachstehenden Formel (I):
in der bedeuten:
- n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2;
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
- R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, wie Sauerstoff oder Stickstoff, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy mit 1 bis 3 Heteroatomen, wie Sauerstoff oder Stickstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Acyl oder eine unter folgenden Gruppen ausgewählte Gruppe:
worin R&sub7; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet,
und
- R&sub5; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-aryl oder C&sub2;&submin;&sub8;-Acyl-C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-aryl.
In der obigen Formel (I) können die Alkyl- und Alkoxygruppen geradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein.
Acyl bezeichnet vorzugsweise eine von einer aliphatischen Carbonsäure mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkanoylgruppe, wie beispielsweise Formyl und Acetyl, oder eine von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitete Aroylgruppe, wie Benzoyl.
Die Mono- und Dihydroxyindole, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind, wenn es auf Ausgangsverbindungen der obigen Formel (I) angewandt wird, besitzen entsprechend die nachstehende Formel (II):
in der bedeuten:
- n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2
und
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub6; dasselbe wie oben in Formel (I).
Beispiele für Indolverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können, sind:
- 5,6-Dihydroxyindol,
- 6-Hydroxyindol,
- 4-Hydroxyindol,
- 5-Hydroxyindol,
- 7-Hydroxyindol und
- 5,7-Dihydroxyindol.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind
- 5,6-Dihydroxyindol,
- 6-Hydroxyindol,
- 4-Hydroxyindol und
- 7-Hydroxyindol.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die Art der Hydrolase nicht von entscheidender Bedeutung. Unter Hydrolasen werden alle Enzymsubstanzen verstanden, die unter Einwirkung von Wasser zur Spaltung einer Esterbindung führen. Derartige Hydrolasen sind beispielsweise von H.G. Davis, R.H. Green, D.R. Kelly und S.M. Roberts in "Biotransformations in preparative organic chemistry", Academic Press, 1989, beschrieben.
Beispiele für im Rahmen der Erfindung verwendbare Hydrolasen sind insbesondere Lipasen, Esterasen und Proteasen. Diese Hydrolasen können gegebenenfalls an inerten Trägern gebunden (trägerfixiert) sein, beispielsweise an Glaskugeln, Celit, Tonen oder Harzen.
Beispiele für Lipasen sind insbesondere die Lipase von Pseudomonas fluorescens sowie die an Harz gebundene Lipase von Candida antartica, die unter der Bezeichnung Novozym 435 von der Firma Novo-Nordisk im Handel ist.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt der Mengenanteil der Hydrolase(n) vorzugsweise etwa 5 bis 500 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der als Ausgangsverbindung für die Umsetzung eingesetzten Indolverbindung, und noch bevorzugter 10 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Indolverbindung.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt der pH-Wert des Lösungsmittelmediums im Bereich von etwa 5 bis 9 und noch bevorzugter im Bereich von etwa 6,5 bis 7,5.
Zur Vermeidung von pH-Änderungen im Verlauf der Reaktion wird dem Reaktionsmedium vorzugsweise eine Lösung eines herkömmlichen Puffers, wie beispielsweise Phosphatpuffer, zugesetzt.
Das eingesetzte Lösungsmittel ist vorteilhaft ein inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise ein niederer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan, Heptan, Chloroform oder Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransfermittels, wie beispielsweise eines quaternären Ammoniumsalzes oder eines Sulfobernsteinsäuresalzes. Das verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, wie Ethanol.
Die Reaktionstemperatur ist im Rahmen der Erfindung nicht von entscheidender Bedeutung; sie muß jedoch mit einer guten Funktion des eingesetzten Enzyms in Einklang sein.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa 20 bis 80 ºC und vorzugsweise im Bereich von etwa 25 bis 50 ºC. Eine ganz besonders bevorzugte Temperatur liegt bei etwa 37 ºC.
Nach Beendigung der Umsetzung können die angestrebten Produkte, wie beispielsweise das 5,6-Dihydroxyindol, erforderlichenfalls nach aus dem Stand der Technik wohlbekannten Verfahren gewonnen werden, etwa durch Filtration oder Kristallisation.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Indolverbindungen können ferner anschließend nach herkömmlichen, dem Fachmann geläufigen Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Gelchromatographie an Kieselgel.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Indolverbindungen können für zahlreiche Zwecke verwendet werden, beispielsweise als Zwischenverblndungen bei der Herstellung von Aminosäuren und Tryptaminalkabiden oder auch als Endprodukte in der Industrie ganz allgemein, in der chemischen Industrie, der Kosmetikindustrie, der Lebensmittelindustrie, der pharmazeutischen Industrie oder in anderen Industrie zweigen.
Das nachstehende Ausführungsbeispiel dient zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken. BEISPIEL: Synthese von 5,6-Dihydroxyindol
In einem 500ml-Erlenmeyerkolben wurden 6 g 5,6-Diacetoxyindol, 4 g Novozym 435, das von der Firma Novo-Nordisk im Handel ist (Hydrolase), 100 ml 95%iges Ethanol und 100 ml 0,1M Phosphatpuffer von pH 7 gemischt.
Nach 2,5 h Rühren bei einer Temperatur von etwa 37 ºC wurde das Reaktionsmedium futriert und zur Trockne eingedampft, worauf mit 50 ml Ethylacetat aufgenommen wurde.
Die erhaltene Lösung wurde anschließend unter Stickstoffdruck an Kieselgel chromatographiert, wobei ein Gemisch von Ethylacetat und Heptan (20/80) als Elutionsmittel verwendet wurde.
Nach Abtrennung des nichtumgesetzten 5, 6-Diacetoxyindols wurde das angestrebte Produkt gewonnen, dessen Elementaranalyse für C&sub8;H&sub7;NO&sub2; folgende Ergebnisse lieferte:
% C H N O
berechnet 64,43 4,70 9,39 21,47
gefunden 64,18 4,89 9,22 21,46

Claims

1. Verfahren zur einstufigen Herstellung von Indolverbindungen, gekennzeichnet durch

Inkontaktbringen mindestens einer Hydrolase, die unter Enzymsubstanzen ausgewählt ist, die unter der Einwirkung von Wasser die Spaltung einer Esterbindung bewirken, mit mindestens einer Indolverbindung, die eine oder zwei über eine Estergruppierung mit dem Benzolring verbundene Gruppen aufweist,

in einem Lösungsmittelmedium unter Erhalt eines Monohydroxyindols oder eines Dihydroxyindols.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Indolverbindungen, die eine oder zwei über eine Estergruppierung mit dem Benzolring verbundene Gruppen aufweisen, unter Verbindungen der nachstehenden Formel (I)

ausgewählt sind,

in der bedeuten:

- n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2;

- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;

- R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, wie Sauerstoff oder Stickstoff, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy mit 1 bis 3 Heteroatomen, wie Sauerstoff oder Stickstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Acyl oder eine unter folgenden Gruppen ausgewählte Gruppe:

worin R&sub7; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet,

und

- R&sub5; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl-C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-aryl oder C&sub2;&submin;&sub8;-Acyl-C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-aryl.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I) die Alkyl- und Alkoxygruppen geradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sind und Acyl eine von einer aliphatischen Carbonsäure mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkanoylgruppe oder eine von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitete Aroylgruppe bezeichnet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Mono- oder Dihydroxyindolen der nachstehenden Formel (II):

in der bedeuten:

- n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2;

- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl

und

-R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, wie Sauerstoff oder Stickstoff, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy mit 1 bis 3 Heteroatomen, wie Sauerstoff oder Stickstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Acyl oder eine unter folgenden Gruppen ausgewählte Gruppe:

worin R&sub7; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol, 6-Hydroxyindol, 4- Hydroxyindol, 5-Hydroxyindol, 7-Hydroxyindol oder 5,7- Dihydroxyindol.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolase unter Lipasen, Esterasen und Proteasen ausgewählt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolase auf einem inerten Träger, wie Glaskugeln, Celit, Tonen oder einem Harz, gebunden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolase unter Lipase von Pseudomonas fluorescens und der an ein Harz gebundenen Lipase von Candida antartica ausgewählt ist.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolase(n) in einem Mengenanteil von 5 bis 500 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der als Ausgangsverbindung für die Umsetzung eingesetzten Indolverbindung, vorliegen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolase(n) in einem Mengenanteil von 10 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der als Ausgangsverbindung für die Umsetzung eingesetzten Indolverbindung, vorliegen.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Lösungsmittelmediums im Bereich von 5 bis 9 liegt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Lösungsmittelmediums im Bereich von 6,5 bis 7,5 liegt.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium eine Pufferlösung um-

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel ist, das unter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoholen, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan, Heptan, Chloroform und Dichlormethan ausgewählt ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol ist.

16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei der Umsetzung im Bereich von 20 bis 80 ºC liegt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei der Umsetzung im Bereich von 25 bis 50 ºC liegt.