DE695356C

DE695356C - Process for the preparation of a therapeutically valuable product made from succinic acid

Info

Publication number: DE695356C
Application number: DE1937SC113581
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Junkmann; Dr Hans Maier-Hueser
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1937-08-15
Filing date: 1937-08-15
Publication date: 1940-08-23

Description

Verfahren zur Darstellung eines therapeutisch wertvollen Produktes aus Bernsteinsäure Vor kurzem ist bekanntgeworden, daß Bernsteinsäure zur Beseitigung der Acido,sis bei Diabetes in peröraler Verabreichung ;gute Wirkungen zeigt. Der schlechte Geschmack dieser Säure ist ,aber ihrer Anwendung sehr hinderlich. Dazu kommt noch, daß derart große Mengen an freier Säure --zur Anwendung gelangen, daß eine starke Hyperazidität des Magens hervorgerufen wird, die zu Schädigungen des Organismus führt. Außerdem,sind derartige Mengen an Bernsteinsäure schlecht verträglich, da sie zum Brechen reizen.Process for the presentation of a therapeutically valuable product from succinic acid It has recently become known that succinic acid can be used for elimination the acidosis in diabetes when administered orally; shows good effects. Of the This acid has a bad taste, but is very cumbersome to use. In addition there is also the fact that such large amounts of free acid are used that severe hyperacidity of the stomach, leading to damage to the Organism leads. In addition, such amounts of succinic acid are poorly tolerated, because they irritate to break.

Es wurde nun gefunden, da,ß man en geschmackloses, leicht verträgliches, wie freie Bernsteinsäure wirkendes Präparat herstellen kann, wenn man die Bernsteinsäure mit Glycerin in der im folgenden beschriebenem Weise kondensiert.It has now been found that a tasteless, easily tolerated, How free succinic acid can be produced if you use succinic acid condensed with glycerin in the manner described below.

Die Bernsteinsäure wird mit der-äquivalenten Menge Glycerin auf Temperaturen von 1q.0° und darüber erhitzt, -wobei zweckmäßig ein Kondensationsmittel, insbesondere Phosphorsäure in Mengen von 0,5 bis i %, hinzugefügt wird. Die Phosphorsäure eignet -sich, abgesehen davon, daß sie die Reaktion wesentlich beschleunigt :und rein weiße Produkte liefert, ,aus dem Grunde besonders güt .als Kondensationsmittel, weil sie gestattet, die Reaktion in besonders gleichmäßiger Weise zu Ende zu führen und weil ihr Verbleiben im Reaktionsprodukt unschädlich ist. -Die Reaktionsmischung wird so lange erhitzt, bis eine in kaltes Wasser eingebrachte Probe nicht mehr kongosauer reagiert und die Masse erstarrt, was gewöhnlich zwischen 195 und 22o° der Fall ist. Weiteres Erhitzen mu,ß vermieden werden, da sonst -nur schwer verseifbare Produkte erhalten werden.The succinic acid is heated with the equivalent amount of glycerol to temperatures of 1q.0 ° and above, with a condensing agent, in particular phosphoric acid in amounts of 0.5 to 1%, being added. Phosphoric acid, apart from the fact that it accelerates the reaction considerably: and gives pure white products, is particularly good as a condensing agent because it allows the reaction to be carried out in a particularly uniform manner and because it persists is harmless in the reaction product. -The reaction mixture is heated until a sample placed in cold water no longer reacts acidic to the Congo and the mass solidifies, which is usually the case between 195 and 220 °. Further heating must be avoided, as otherwise only products that are difficult to saponify will be obtained.

' Das hierbei erhaltene Produkt stellt . eine völlig farb- und :geschmacklose, zähe, gummiartige Masse dar, die in ö -Salzsäure bei 37° leicht verseift wird. Zur Verabreichung wird es entweder mit indifferenten Füllstoffen, ,wie Bolus, Talkum u. dgl., vermischt, wobei ein leicht einnehmbares, fein verteiltes Granulat entsteht. Man kann es aber auch mit geringen Mengen geschmacksverbessernder Stoffe, wie 2% Lävulose, verwalten, wobei, ebenfalls ein granuliertes Pulver erhalten wird. Beispiel i i Mol Glycerin bidest. (92 g) wird mit i Mol Bernsteinsäure techn. (i i 8 g) in einer flachen Porzellanschale im Sandbad auf i 4ö# bis 145° erhitzt. Zu der schmelzenden Masse' wird unter Umrühren i ccm Sirupöse Phös->_ phorsäure zugegeben. Die Wasserabspaltung=' setzt unter Sieden der Flüssigkeit spontan ein. Man hält die Temperatur i o bis 15 Minuten auf i 5o' und steigert die Temperatur, nachdem die Veresterung (Wasserabspaltung) beendet ist, innerhalb von 3o Minuten langsam auf 195°. Die Masse wird dabei immer iähviscoser, bleibt jedoch farblos. Neben der Entwicklung von Wasserdampf treten nur unbedeutende Verluste von Bernsteinsäureanhydrid oder Glycerin auf. Bei 195 bis 200° tritt nochmals eine Wasserabspaltung (Blasenbildung in der zähviscosen Masse) ein, und unter energischem Umrühren erstarrt das Reaktionsprodukt gelatinös. Es ist besonders darauf zu, achten, daß die Masse zerteilt, bei gelöschter Flamme verrührt wird und nicht am Boden festhaftet, da sie sich sonst gelb verfärbt. In der Kälte besteht das Produkt aus völlig farblosen opaken halbfesten Stücken, die erst nach längerem Kauen Säure abgeben und nach geeigneter Zerkleinerung für eine therapeutische Anwendung geeignet sind. Die Verbindung wird durch - HCl bei 37° (entspricht den Reaktionsbedingungen im Magen) in seine Komponenten zerlegt.'The product obtained in this way represents. a completely colorless and: tasteless, viscous, gummy mass, which is slightly saponified in δ-hydrochloric acid at 37 °. For administration, it is either mixed with indifferent fillers, such as bolus, talc and the like, resulting in easily ingestible, finely divided granules. However, it can also be administered with small amounts of taste-improving substances, such as 2% levulose, whereby a granulated powder is also obtained. Example ii Moles of double-distilled glycerine. (92 g) is technical with 1 mole of succinic acid. (ii 8 g) heated in a flat porcelain dish in a sand bath to i 40 ° to 145 °. 1 ccm of syrupy phos-> _ phosphoric acid is added to the melting mass with stirring. The elimination of water begins spontaneously with the boiling of the liquid. The temperature is kept at 15 ° to 15 minutes and, after the esterification (elimination of water) has ended, the temperature is slowly increased to 195 ° over the course of 30 minutes. The mass becomes more and more viscous, but remains colorless. In addition to the development of water vapor, only insignificant losses of succinic anhydride or glycerine occur. At 195 to 200 °, water is again split off (formation of bubbles in the viscous mass), and the reaction product solidifies gelatinously with vigorous stirring. It is particularly important to ensure that the mass is broken up, stirred when the flame is out and does not stick to the ground, as it will otherwise turn yellow. In the cold, the product consists of completely colorless, opaque, semi-solid pieces that only release acid after prolonged chewing and are suitable for therapeutic use after suitable comminution. The connection is through - HCl at 37 ° (corresponds to the reaction conditions in the stomach) broken down into its components.

Beispiel 2 Glycerin und Bernsteinsäure werden wie im Beispiel i in äquivalenten Mengen auf 14o° erhitzt, dabei entwickeln sich starke, stechend riechende Dämpfe. Die Temperatur wird dann langsam auf 165° gesteigert, wobei, unter gleichzeitiger vermehrter Entwicklung der stechend riechenden Dämpfe Wasserabspaltung einsetzt. Nachdem' die Wasserabspaltung beendet ist, wird die Temperatur langsam weiter bis auf etwa 2 i o° erhöht, wobei abermals, wenn auch sehr träge, Wasserabspalfung einsetzt. Nach etwa t bis 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die erstarrte, etwas gelblich .gefärbte Mässe wird, wie im Beispiel i beschrieben, zerkleinert und zu einem therapeutisch verwendbaren Präparat verarbeitet.Example 2 Glycerol and succinic acid are as in Example i in equivalent amounts heated to 140 °, developing strong, pungent smelling Fumes. The temperature is then slowly increased to 165 °, with, at the same time Increased development of the pungent smelling vapors begins to split off. After the elimination of water has ended, the temperature will slowly increase increased to about 20 °, with water shedding again, albeit very sluggishly. The reaction has ended after about t to 2 hours. It froze, a little yellowish . Colored measures are, as described in Example i, crushed and therapeutic usable preparation processed.

An Stelle von Bernsteinsäure kann man auch Bernsteinsäureanhydrid verwenden. Auch lassen sich die Reaktionsbedingungen, Dauer und Temperatur, entsprechend der Menge des zugesetzten Katalysators variieren. Wesent---ich ist, daß man die Reaktion nicht über den Punkt hinausführt, bei dem die Reakionsmasse gerade erstarrt.Succinic anhydride can also be used in place of succinic acid use. The reaction conditions, duration and temperature can also be adjusted accordingly vary the amount of catalyst added. Essential --- I is that you can Reaction does not go beyond the point at which the reaction mass just solidifies.

ach dem Verfahren der amerikanischen - entschrift 1 091732 werden durch Erzen von Glycerin mit Bernsteinsäure un-Iösliche und nicht 'verseifbare Harze als Kondensationsprodukte erhalten, die als solche zu Isolierungszwecken oder als Firnis u. dgl. Verwendung :finden sollen.- Daß nach dem beanspruchten Verfahren jedoch Harze solcher Art nicht entstehen, sondern Produkte, die durch Verseifung Bernsteinsäure abspalten und infolgedessen therapeutisch verwertbar sind, erklärt sich aus der bei dem Verfahren angewandten verschiedenen Art des Erhitzens. Nach dem beanspruchten Verfahren wird nur so lange erhitzt, bis eine in kaltes Wasser eingebrachte Probe nicht mehr kongosauer reagiert und die Masse erstarrt. According to the method of the American - entschrift 1 091732 insoluble and not 'saponifiable resins are obtained as condensation products by ore of glycerine with succinic acid, which are to be used as such for insulation purposes or as varnish and the like Processes, however, do not produce resins of this type, but products which split off succinic acid through saponification and are therefore therapeutically useful, can be explained by the different types of heating used in the process. According to the claimed method, heating is only carried out until a sample placed in cold water no longer reacts acidic to the Congo and the mass solidifies.

Es ist zwar auch bereits bekannt, Bernsteinsäure mit Glycerin zu kondensieren, indem gleiche Gewichtsmengen dieser Stofie bis auf 13o° erhitzt werden. Dabei erhält man einen dunkelbraunen, dicken Sirup, der in Wasser und Alkohol löslich ist: Er bildet nur eine sehr lose Verbindung zwischen der Säure und dem Glycerin, wenn überhaupt eine Verbindung der beiden Stoffe angenommen werden kann. Bei Erhitzung dieses Gemisches auf Zoo bis 22o° wird die Masse unter Wasser- und Glycerinverlust sehr hart und zähe und hat allen sauren Geschmack verloren. Ihre Farbe ist schwarzbraun; .in dünnen Schichten erscheint sie nur wenig gefärbt. Sie zeigt folgende Eigenschaften: in Wasser, Alkohol, Äther, Schwefelkohlenstoff unlöslich. Wenn sie längere Zeit mit Alkalien in Berührung ist, so löst sie sich ganz .auf, schneller beim Erhitzen. Ein solches Produkt ist jedoch im Gegensatz zur beanspruchten Verbindung therapeutisch nicht verwertbar.Although it is already known to condense succinic acid with glycerine, by heating equal amounts by weight of this substance up to 130 °. Receives you get a dark brown, thick syrup that is soluble in water and alcohol: he forms only a very loose bond, if any, between the acid and the glycerin a combination of the two substances can be assumed. When this mixture is heated at zoo up to 22o ° the mass becomes very hard and with loss of water and glycerine tough and has lost all sour taste. Their color is black-brown; .in thin Layers appear only slightly colored. It shows the following properties: in Insoluble in water, alcohol, ether, carbon disulfide. If they are with you for a long time Is in contact with alkalis, it dissolves completely, faster when heated. However, in contrast to the claimed compound, such a product is therapeutic not usable.

Claims

PATENT CLAIMS: t. Method of rendering a therapeutic - valuable product, made from succinic acid and glycerine, characterized that succinic acid and glycerol at temperatures of 140 ° and above for so long heated until a sample placed in cold water no longer reacts acidic to the Congo and the mass freezes.

2. Embodiment of the method according to claim i, characterized characterized in that condensing agents, in particular phosphoric acid, are added.