DE69520361T2 - Vorrichtung und kontinuierliches verfahren zur herstellung einer gerinnungstesteinrichtung - Google Patents
Vorrichtung und kontinuierliches verfahren zur herstellung einer gerinnungstesteinrichtungInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Koagulationsanalysenvorrichtung mit Hilfe eines kontinuierlichen Verfahrens sowie ein Vorrichtung zur Verteilung einer reagenshaltigen Lösung in eine Vielzahl von nebeneinanderliegenden Vertiefungen in einer bandähnlichen flachen Bahn.
- US-Patent Nr. 4 849 380 offenbart eine Vorrichtung zur Durchführung einer Analyse unter Nutzung der Kapillarwirkung, um ein vorbestimmtes Volumen einer flüssigen Probe in eine mit einem Reagens beschickte Reaktionskammer zu ziehen, wo die Reaktion zwischen der flüssigen Probe und dem Reagens verfolgt wird. Die Vorrichtung umfaßt einen Sockel, ein Trennelement mit einer durchgehenden Öffnung, das an den Sockel laminiert ist, sowie eine Abdeckung mit einem Paar durchgehender Öffnungen, die an das Trennelement laminiert ist, um eine Kammer zu bilden, die eine Aufbringöffnung und eine Entlüftungsöffnung aufweist. Nach einer Behandlung, um die Kammer hydrophil zu machen, wird ein mittels Pipette der Aufbringöffnung zugeführtes Reagens durch Kapillarwirkung in die Kammer gesogen und dann bei Raumtemperatur gefrier - oder luftgetrocknet. Die Dicke des Trennelements ist kritisch, um die Kapillarwirkung sicherzustellen und um sicherzustellen, daß die Kammer ein vorbestimmtes Volumen aufweist, so daß das darin befindliche Reagens eine vorbestimmte Konzentration hat.
- Die Vorrichtung von US-Patent Nr. 4 849 380 ist besonders für einen Koagulationsassay geeignet, wobei die Reaktionskammer ein Koagulationsreagens wie etwa Thromboplastin und inerte magnetische Teilchen wie etwa Magnetit suspendiert im Reagens enthält. Beim Einführen einer Blut- oder Plasmaprobe in die Kammer wird das trockene Reagens angelöst, die magnetischen Teilchen werden suspendiert, und es wird eine Koagulationsreaktion eingeleitet. Wird nun ein alternierendes magnetisches Feld angelegt, so ändert sich die Orientierung der magnetischen Teilchen synchron mit dem Feld; dieser Effekt läßt sich durch die Änderung der Intensität des reflektierten Lichts (Flackern) optisch verfolgen. Die jeweiligen Peak-Werte der Lichtintensität nehmen ab sobald sich ein Gerinnsel zu bilden beginnt, woraus sich eine bequeme Analyse auf Koagulation ergibt. Verfeinerungen an der Methode für die Kontrolle der Gerinnungszeit sind in US-Patent Nr. 5 110 727 und in der internationalen Veröffentlichung PCT Nr. WO 92/01065 offenbart.
- Die zur Herstellung der bekannten Analysenvorrichtung angewandten Verfahren sind diskontinuierliche Verfahren, die ein Benetzen der Reaktionskammer mit Detergens, Ausblasen derselben, Auftragen einer wäßrigen Reagenslösung auf die Aufbringöffnung mit einer Pipette, dann Lyophilisieren, d. h., schnelles Einfrieren mit anschließender Dehydratisierung im gefrorenen Zustand unter hohem Vakuum erforderlich machen. Dies ist besonders zeitraubend. Aufgrund des Problems mit dem Trocknen der Reagenslösung in den Reaktionskammern wurde jedoch die Möglichkeit eines kontinuierlichen Streifenverfahrens nicht vorgeschlagen. Zudem müssen die magnetischen Teilchen in der Reaktionskammer gleichmäßig dispergiert sein, um die optische Überwachung der Schwankungen zwischen hellem und schwachem reflektierten Licht zu erleichtern. Dies wird erschwert durch die Neigung der magnetischen Teilchen, sich vor der Anwendung abzusetzen, und zudem durch ihre Neigung, beim Anlösen in der Probe zur Entlüftungsöffnung hin zu aggregieren. Auch diese Neigung spricht gegen die Anwendung von magnetischen Teilchen und Thromboplastin in einem zweistufigen Verfahren.
- WO 95/06868 offenbart eine verbesserte Trägerlösung für die magnetischen Teilchen. Diese Lösung eignet sich besonders für das Lufttrocknen und ist genausogut wiederlöslich wie gefriergetrocknete Materialien. Gleichzeitig wird die vorstehend erwähnte Neigung der magnetischen Teilchen zur Aggregation in der Probe vermieden. Eine wirksame Methode zum Aufbringen der teilchenhaltigen Lösung auf die Analysenvorrichtungen in einem kontinuierlichen Verfahren ist jedoch nicht offenbart.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Koagulationsanalysenvorrichtung in Form eines Endlosstreifens durch Führen eines zweiteiligen Laminats mit nebeneinanderliegenden Vertiefungen durch eine Verteilerstation, wo die Vertiefungen mit einer ersten, magnetische Teilchen enthaltenden Lösung gefüllt werden, anschließend die offenen Vertiefungen eine erste Trockenstation durchlaufen, wo die erste Lösung mit Heißluft getrocknet wird. Im Anschluß wird eine zweite, Thromboplastin enthaltende Reagenslösung selektiv in die Vertiefungen gespritzt, so daß sie auf einen gewünschten Reaktionsbereich beschränkt bleibt, wonach die offenen Vertiefungen durch eine zweite Trockenstation geführt werden.
- Nach einer bevorzugten Methode werden Aufbringöffnung und Entlüftungsöffnung nach den Trockenschritten an gegenüberliegenden Enden einer jeden Vertiefung durch das Laminat gestanzt. Schließlich wird eine transparente Abdeckung in Streifenform über das zweiteilige Laminat mit erstem und zweitem getrockneten Reagens in den nebeneinanderliegenden Vertiefungen laminiert, und die zusammengefügte Einheit wird zwischen jedem Paar der so gebildeten Reaktionskammern durchtrennt, um die einzelnen Analysenvorrichtungen zu fertigzustellen.
- Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine speziell konzipierte Vorrichtung zur Verteilung der ersten Lösung in die nebeneinanderliegenden Vertiefungen im zweiteiligen Laminat eingesetzt. Diese Vorrichtung umfaßt einen Sockel mit einer nach unten weisenden Fläche, ein über dem Sockel angebrachtes Reservoir und eine Auflage aus elastischem Material, die das Laminat gegen die nach unten weisende Fläche drückt. Durch eine Öffnung zwischen dem Reservoir und der nach unten weisenden Fläche wird die erste Lösung in die nach oben weisenden Vertiefungen abgegeben während das Laminat an der Öffnung vorbeibewegt wird, wobei die elastische Auflage für Dichtung sorgt. Eine Öffnung mit der Form eines Parallelogramms mit zwei Seiten parallel zur Bewegungsrichtung und zwei Seiten 80 Grad zur Bewegungsrichtung hat sich als besonders wirksam erwiesen. Die Auflage ist vorzugsweise an einer festen Platte angebracht, die in verstellbarem Abstand parallel zu der nach unten weisenden Fläche befestigt ist. Eine Rühreinrichtung wie z. B. ein Hochgeschwindigkeitsmischer vom Schaufeltyp ist im Reservoir bereitgestellt, um gleichmäßiges Dispergieren der magnetischen Teilchen zu gewährleisten.
- Die Erfindung bietet den Vorteil hoher Produktionsgeschwindigkeiten, die mit dem diskontinuierlichen Verfahren des Standes der Technik nicht möglich sind.
- Ein weiterer Vorteil ist die gleichmäßige Dispersion der magnetischen Teilchen in der Reaktionskammer.
- Ein wichtiger Vorteil ist die Fähigkeit, lokale Konzentrationen an Thromboplastin in der Reaktionskammer zu erzielen, ohne die gleichmäßige Dispersion der magnetischen Teilchen zu beeinträchtigen.
- Fig. 1 ist eine perspektivische Ansicht der Bahnen für Abdeckung, Trennelement und Unterlage.
- Fig. 2 ist eine schematische Ansicht der Herstellungsanlage.
- Fig. 3 ist eine Seitenaufrißansicht der Reagensverteiler- Vorrichtung mit durchlaufenden Streifen.
- Fig. 4 ist ein Grundriß der Verteilervorrichtung.
- Fig. 1 ist eine perspektivische Ansicht der Komponenten, die zur Herstellung der Analysenvorrichtung nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Das bandähnliche Trennelement 10 ist ein fünfteiliges Laminat, umfassend eine transluzente mittlere Schicht aus MELANEX, ein Warenzeichen von ICI für biaxial stabile Polyesterfolien, Haftmittelschichten auf den gegenüberliegenden Oberflächen und Schutzdecklagen über den Haftmittelschichten. Dieses fünflagige Verbundmaterial ist von Adhesive Research, Inc. erhältlich. Gleichzeitig mit Indizierungslöchern 12 an den Rändern werden jeweils fünf schlüssellochförmige Öffnungen 11 durch das Trennelement 10 gestanzt. Eine der Schutzdecklagen wird dann entfernt, und das Trennelement 10 wird an die transparente Abdeckung 13 geklebt, die auf der gleichen Oberfläche, die an das Trennelement 10 geklebt wird, mit Herkunftshinweisen bedruckt ist. Nach Verbinden des Trennelements 10 mit der Abdeckung 13 wird die so gebildete Bahn einer Corona- Behandlung unterzogen, um die hydrophilen Eigenschaften der durch die Öffnungen freigelegten Abdeckungsoberfläche zu verbessern, und die Bahn wird zur Verwendung im Verfahren von Fig. 2 auf eine Spule gewickelt.
- Betrachtet man Fig. 2, so hält die Spule 2 die durch Verbinden von Trennelement 10 und Abdeckung 13 gebildete Bahn 16. Diese Bahn wird zwischen Treibrollen 4 einer Verteilervorrichtung 20 zugeführt, wo eine erste, Magnetit-Teilchen enthaltende Lösung in die durch die Öffnungen 11 gebildeten, nach oben weisenden Vertiefungen abgegeben wird, von da zu den Trocknern 50 und 51, wo die Lösung mit Heißluft verdampft wird, während sich die Bahn 16 kontinuierlich hindurchbewegt. Bei Verteiler 52 wird eine zweite, Thromboplastin enthaltende Lösung über das breite Ende der Schlüssellöcher in die Vertiefungen gespritzt, wobei das Spritzen gemäß optischer Indizierung unter Verwendung der Löcher 12 schrittweise erfolgt. Man vergegenwärtige sich, daß das Trennelement 10 transluzent und die Abdeckung 13 transparent ist. Die zweite Lösung wird dann bei den Heißlufttrocknern 60 und 61 verdampft, und das halbfertige Laminat wird durch die Treibrollen 6 gezogen und auf die Spule 8 gewickelt.
- Sobald die Spule 8 von Fig. 2 voll ist, wird sie zu einer anderen Anlage verbracht, wo die Bahn 16 zum Einstanzen der in Fig. 1 gezeigten Aufbringöffnungen 14 und Entlüftungsöffnungen 15 abgewickelt wird. Danach werden die die Indizierungslöcher 12 enthaltenen Randteile abgeschnitten, und die verbleibende Decklage auf der freiliegenden Oberfläche des Trennelements 10 wird entfernt. Die transparente Unterlage 18 wird dann auf das freiliegende Haftmittel aufgebracht, so daß die Vertiefungen 17 eingeschlossen werden und so die Reaktionskammern der fertigen Analysenvorrichtung bilden. Die fertige Bahn wird dann längs paralleler Linien zwischen den Reaktionskammern geschert, um die fertigen Analysenvorrichtungen zu bilden, wobei die rechteckigen Entlüftungsöffnungen 15 zur optischen Indizierung für diesen letzten Scherungsschritt verwendet werden.
- Die Fig. 3 und 4 zeigen die Reagensverteilervorrichtung 20 in näheren Einzelheiten. Der Sockel besteht vorzugsweise aus Delrin, ein Warenzeichen für ein lineares Acetal-Harz vom Polyoxymethylan-Typ. Der Sockel ist so gearbeitet, daß er eine Einsatzfläche 23 bildet, sowie eine ausgefräste ringförmige Dichtfläche 24, auf der das Rohr 26 aufsitzt, um ein Reservoir zu bilden. Eine Schleppplatte 40 wird durch vier Schrauben 45 und die dazugehörigen Beilegscheiben 46 parallel zu der nach unten weisenden Fläche 28 des Sockels gehalten. Die Schraubenschäfte werden durch gewindelose Bohrungen 47 in der Schleppplatte von Gewindebohrungen 49 im Sockel aufgenommen, so daß der Abstand zwischen Schleppplatte 40 und Sockel 21 einstellbar ist. Zu den Schraubenschäften konzentrische Spiralfedern 48 drücken die Schleppplatte weg vom Sockel 21, und eine an der Schleppplatte befestigte elastische Auflage 41 drückt die Bahn 16 hin zur nach unten weisenden Fläche 28. Hieraus ergibt sich eine Dichtwirkung wenn die erste reagenshaltige Lösung durch die Öffnung 36 in die nach oben weisenden Vertiefungen 17 in Bahn 15 abgegeben wird. Die Auflage 41 ist vorzugsweise ein Schaumgummi mit Teflon-beschichteter Oberfläche zur Verminderung der Reibung. Der Verteiler 20 wird durch Pflöcke 44 unten an der Schleppplatte 40 getragen.
- Der Mischer 30 umfaßt Schaufeln 31, ein umgebendes Sieb 32, Trägerstreben 33 und eine Antriebswelle 34. So wird sichergestellt, daß die Magnetit-Teilchen gleichmäßig in der Lösung dispergiert werden, auch wenn ein Lösungsmittel niedriger Viskosität verwendet wird.
- Betrachtet man insbesondere Fig. 4, so ist die Öffnung 36 vorzugsweise als Parallelogramm ausgestaltet, das von der Einsatzfläche 23 hin zur nach unten weisenden Fläche 28 konvergiert, wo die Bahn 16 mit ihren schlüssellochförmigen, nach oben weisenden Mulden 17 freiliegt. Vorderkante 37 und Hinterkante 38 der Öffnung 36 verlaufen schräg zur Bewegungsrichtung der Bahn 36, während die Seitenkanten 39 parallel zur Bewegung sind. Durch Anordnen der Kanten 37, 38 mit achtzig Grad zur Bewegungsrichtung wird ein weicher Übergang der Vertiefungen 17 aus dem Reservoir sichergestellt, womit Turbulenzen verhindert werden, die dazu führen könnten, daß sich die Magnetit-Teilchen in einer ungleichmäßigen Ansammlung in den Vertiefungen absetzen. Ebenso wird durch die Bereitstellung der Hinterkante 22 auf dem Sockel 21 in schiefem Winkel zur Bewegungsrichtung ein glattes, nichtturbulentes Austreten der Vertiefungen aus dem Dichtbereich sichergestellt. Die eingefüllte erste reagenshaltige Lösung gelangt somit in homogenem Zustand in den Trockner 50, und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei die eisenhaltigen Teilchen gleichmäßig dispergiert sind.
Claims (15)
1. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung einer
Analysenvorrichtung, umfassend die folgenden Schritte:
- Führen einer bandähnlichen flachen Bahn mit einer
Vielzahl nach oben weisender,
nebeneinanderliegender Vertiefungen in einer Bewegungsrichtung durch
einen horizontalen Schlitz mit einer nach unten
weisenden Fläche,
- Verteilen einer ersten reagenshaltigen Lösung in
die Vertiefungen durch eine Öffnung zwischen der
nach unten weisenden Fläche und einem die erste
Lösung enthaltenden Reservoir, und
- Trocknen der ersten Lösung mit Heißluft, wobei der
Streifen sich in der horizontalen Ebene befindet,
nachdem der Streifen aus dem Schlitz austritt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, des weiteren umfassend das
Rühren der ersten Lösung im Reservoir, so daß ein
suspendiertes Reagens gleichmäßig in der ersten Lösung
verteilt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, des weiteren umfassend das
Andrücken des Streifens gegen die nach unten weisende
Fläche, so daß sich eine Dichtwirkung um die Öffnung
ergibt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, des weiteren umfassend
- das Ankleben einer bandähnlichen flachen Unterlage
an den Streifen über die Vertiefungen, um so eine
bandähnliche Verbundeinheit mit einer Vielzahl von
Kapillarräumen zu bilden, die getrocknetes Reagens
enthalten,
- Bereitstellen eines Paars beabstandeter Löcher, die
mit dem jeweiligen Kapillarraum kommunizieren, und
- Trennen der Verbundeinheit zwischen den
Kapillarräumen, um eine Vielzahl von
Analysenvorrichtungen zu bilden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Paar beabstandeter
Löcher bereitgestellt wird durch Bilden der Löcher
durch den Streifen in der jeweiligen Vertiefung nach
dem Trocknen der ersten Lösung, aber vor dem Ankleben
der Unterlage.
6. Verfahren nach Anspruch 1, des weiteren umfassend das
Verteilen einer zweiten reagenshaltigen Lösung in die
Vertiefungen nachdem die erste Lösung getrocknet ist
und Trocknen der zweiten Lösung mit Heißluft.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die zweite Lösung
durch Spritzen verteilt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine bandähnliche
Abdeckung und ein bandähnliches Trennelement mit einer
Vielzahl nebeneinanderliegender durchgehender Öffnungen
zusammengeklebt werden, um den bandähnlichen flachen
Streifen zu bilden.
9. Vorrichtung zur Verteilung einer reagenshaltigen Lösung
in eine Vielzahl nebeneinanderliegender Vertiefungen
(17) in einer bandähnlichen flachen Hahn (16),
umfassend
- einen Sockel mit einer nach unten weisenden Fläche
(28),
- ein Reservoir über dem Sockel zur Aufnahme der
reagenshaltigen Lösung,
- eine Öffnung zwischen dem Reservoir und der nach
unten weisenden Fläche, so daß die Lösung in nach
oben weisende Vertiefungen in der Bahn verteilt
werden kann während die Bahn in einer
Bewegungsrichtung an der Öffnung vorbeibewegt wird, und
- eine Einrichtung zum Andrücken der bandähnlichen
Bahn gegen die nach unten weisende Fläche (41), um
so eine Dichtwirkung um die Öffnung (36) herum zu
ergeben.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Einrichtung zum
Andrücken der bandähnlichen Bahn gegen die nach unten
weisende Fläche eine feste Platte umfaßt, die parallel
zu der nach unten weisenden Fläche ist, sowie eine
Auflage aus elastischem Material, die an der festen Platte
zwischen der festen Platte und der nach unten weisenden
Fläche befestigt ist, so daß ein horizontaler Schlitz
zwischen dem elastischen Material und der nach unten
weisenden Fläche gebildet wird.
11. Vorrichtung nach Anspruch 9, des weiteren umfassend
eine Einrichtung zum Rühren der Lösung im Reservoir.
12. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Öffnung mit
einer Vorderkante und einer Hinterkante profiliert ist,
die quer zur Bewegungsrichtung verlaufen, wobei die
Vorderkante im wesentlichen gerade und nicht senkrecht
zur Bewegungsrichtung ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die Vorderkante
eine Ausrichtung von 80 Grad zur Bewegungsrichtung
aufweist.
14. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die Öffnung das
Profil eines Parallelogramms aufweist.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das Parallelogramm
zwei Seiten aufweist, die parallel zur
Bewegungsrichtung sind.
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