DE69428371T2

DE69428371T2 - Plötzliche herztod-vorhersage

Info

Publication number: DE69428371T2
Application number: DE69428371T
Authority: DE
Inventors: Bruce D. Nearing; Richard L. Verrier
Original assignee: Georgetown University
Current assignee: Georgetown University
Priority date: 1993-11-30
Filing date: 1994-11-30
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2014-12-01
Also published as: ATE205682T1; US5560370A; AU683974B2; US5437285A; WO1995015116A1; AU5635098A; EP0739181A1; EP0739181B1; AU1396895A; CA2177839A1; DE69428371D1; EP0739181A4

Description

Die Erfindung betrifft die Kardiologie. Genauer betrifft die Erfindung die nicht-invasive Identifikation und Handhabung von Personen hinsichtlich des Risikos eines plötzlichen Herztodes. Die Anfälligkeit des Herzens gegenüber Kammerflimmern, dem Modus des plötzlichen Todes, wird durch Analyse eines Elektrokardiogramms dynamisch verfolgt.
Der plötzliche Herztod (SCD), der in den Vereinigten Staaten jährlich über 350,000 Leben fordert, resultiert aus einer abrupten Unterbrechung des Herzrhythmus in erster Linie aufgrund von Kammerflimmern. Flimmern (Fibrillation) tritt auf, wenn vorübergehende neurale Auslöser auf ein elektrisch instabiles Herz treffen, und dies verursacht, dass die normal organisierte elektrische Aktivität unorganisiert und chaotisch wird. Daraus ergibt sich eine völlige Dysfunktion des Herzens.
Der erste Schritt beim Vermeiden eines plötzlichen Herztodes ist, die Personen zu identifizieren, deren Herzen elektrisch instabil sind. Dies ist ein Hauptziel in der Kardiologie. Wenn anfällige Personen auf zuverlässige nicht-invasive Weise identifiziert werden können, dann wird eine Vorbeugung unterstützt, Massenüberprüfung wird möglich und die pharmakologische Behandlung der anfälligen Personen kann angepasst werden, um Kammerflimmern zu verhindern.
Programmierte elektrische Herzstimulation wurde bei Patienten verwendet, um quantitätive Informationen über die Empfindlichkeit und über die Effektivität ihrer pharmakologischen Therapie zur Verfügung zu stellen. Unglücklicherweise erfordert dieses Verfahren das Legen eines Herzkatheters und es führt zu dem Hindernis der ungewollten Induzierung von Kammerflimmern. Daher wird es nur bei ernsthaft kranken Patienten verwendet und nur in Krankenhäusern durchgeführt. Es eignet sich nicht für die Massenüberprüfung.
Eine bisher vielversprechende Technik ist die des Analysierens des Wechsels (alternans) in der T-Welle eines Elektrokardiogramms (EKG). So wie er in der gesamten Offenbarung verwendet wird, wird der Ausdruck "T-Welle" definiert als der Teil eines EKGs, der sowohl die T-Welle als auch das ST-Segment enthält. Ein Wechsel in der T-Welle ergibt sich aus verschiedenen Raten der Repolarisation der Muskelzellen der Kammern. Der Grad, zu dem diese Zellen sich ungleichmäßig erholen (oder repolarisieren), ist die Grundlage für die elektrische Instabilität des Herzens.
Das konsistente Auftreten eines Wechsels in der T-Welle vor dem Flimmern ist allgemein anerkannt. Somit verspricht die Detektion eines Wechsels, ein nützliches Werkzeug für die Vorhersage der Anfälligkeit gegenüber Flimmern zu sein, wenn ein genaues Verfahren der Quantifizierung des Wechsels entwickelt werden kann. Die folgenden sind Beispiele herkömmlicher Versuche, den Wechsel in einem EKG-Signal zu quantifizieren: Dan R. Adam et al., "Fluctuations in T-Wave Morphology und Susceptibility to Ventricular Fibrillation", Journal ofElectrocardiology, Band 17 (3), 209-218 (1984); Jospeh M. Smith et al. "Electrical alternans and cardiac electrical instability", Circulation, Band 77, Nr. 1, 110-121 (1988); US Patent Nr. 4,732,157 von Kaplan et al.; und US Patent Nr. 4,802,491 von Cohen et al.
Smith et al. und Cohen et al. offenbaren Verfahren zur Bestimmung der elektrischen Instabilität des Myokard durch Analyse des Leistungsspektrums der T-Welle. Diese Verfahren leiten einen wechselnden EKG-Morphologieindex aus einer Folge von Herzschlägen ab. Abtastpunktmatrizen werden zusammengesetzt, und die wechselnde Energie an jedem der Abtastpunkte wird berechnet, wobei das Analyseverfahren der mehrdimensionalen Leistungsspektralabschätzung verwendet wird, das durch Konstruieren einer diskreten Fouriertransfomierten der Abtastwertautokorrelationsfunktion mit Hanning-Fenster berechnet wird. Die wechselnde Energie über den gesamten Satz von Abtastpunkten wird aufsummiert, um eine Gesamtwechselenergie zu erzeugen, und wird dann bezüglich der Durchschnitts Wellenform normiert, um einen "wechselnden EKG-Morphologieindex (AEMI)" zu erzeugen.
Während es ein leistungsstarkes Werkzeug ist, mittelt die Fourierleistungsspektrumsanalyse Zeitfunktionen über die gesamte Zeitfolge, so dass rasche Änderungen aufgrund von Rhythmusstörungen, wie die aufgrund von neuraler Absonderung oder Reperfusion, nicht detektiert werden, da Daten von diesen Ereignissen ihrer Natur nach nicht-stationär sind.
Kaplan et al. offenbaren ein Verfahren zur Quantifizierung einer Zyklus-zu-Zyklus- Variation einer physiologischen Wellenform, wie das EKG, zum Zwecke der Ermittlung der elektrischen Stabilität des Myokard. Eine physiologische Wellenform wird digitalisiert und abgetastet, und ein Punktdiagramm der Abtastwerte wird erzeugt. Eine nicht-lineare Transformation der Abtastpunkte bestimmt einen einzelnen Parameter, der versucht, den Grad des Wechsels in der abgetasteten Wellenform zu quantifizieren, und der mit der Empfindlichkeit der physiologischen Wellenform für den Eintritt in einen aperiodischen oder chaotischen Zustand in Verbindung steht. Kaplan et al. vermuten, dass die "Messung von [diesem Parameter] einen Index der Veränderlichkeit der EKG-Wellenform zur Verfügung stellt, der eine verbesserte Korrelation mit der Empfindlichkeit gegenüber Kammerflimmern bereitstellt als bisher verfügbare Indices.", siehe Spalte 3, Zeilen 15-19. Ob das Kammerflimmern in sich in einem chaotischen Zustand befindet, wird jedoch immer noch stark diskutiert. Siehe D. T. Kaplan und R. J. Cohen, "Searching for chaos in fibrillation", Ann. N. Y. Acad. Sci., Band 591, 367-374 ff. 1990.
Adam et al. offenbaren ein nicht-invasives Verfahren, welches die spektrale Analyse des Wechsels von Schlag zu Schlag der Morphologie des EKG-Komplexes verwendet. Der Wechsel der T-Wellenenergie von Schlag zu Schlag wurde gemessen, um einen T- Wellenwechselindex (TWAI) zu erzeugen. Diese Technik ist nicht in der Lage, einen Wechsel in der Wellenformmorphologie zu detektieren, der sich aus den wechselnden Formen von Wellen gleicher Energie ergibt. Zudem hängt die Stärke des durch dieses Verfahren detektierten Wechsels vom statischen Teil der Form der Welle ab. Das heißt, dass dieselbe Stärke der Änderung, die ein anderes Amplitudensignal überlagert, in verschiedenen Werten des T-Wellenwechselindex resultiert, so dass diese Technik die Anwesenheit eines Wechsels in den ursprünglichen Wellenformmorphologien völlig verfremden könnte.
In Abwesenheit eines effektiven Verfahrens zur dynamischen Quantifizierung der Größe des Wechsels, konnten die Identifikation des Wechsels als Vorstufe lebensbedrohlicher Rhythmusstörungen und die Bereitstellung eines Tests der Anfälligkeit des Herzens bisher nicht erreicht werden. Zudem kamen bei den bisherigen Versuchen zur Quantifizierung eines Wechsels unterlegene Verfahren zur Messung des Wechsels (zum Beispiel EKG) zum Einsatz. Die EKG-Signale, die für die Analyse von Cohen et al. verwendet wurden, wurden über epikardiale (d. h. die Oberfläche des Herzens) Elektroden oder über laterale Extremitäten, rostral-kaudale und dorsal-ventrale Elektroden gemessen. Smith et al. maßen über Elektroden I, aVF und V12. Adam et al. verwendeten EKG-Elektrode I, "weil bei dieser Elektrode das Verhältnis der Amplitude des künstlichen Schrittmacherimpulses zur Amplitude des QRS-Komplexes normalerweise am kleinsten war". Siehe Adam et al. bei 210. Elektrode I stellt jedoch nur eingeschränkte Informationen hinsichtlich der elektrophysiologischen Prozesse, die im Herz auftreten, zur Verfügung.
Es hat gelegentliche Berichte in der Humanliteratur gegeben, die das Vorhandensein eines T-Wellenwechsels bei den Präkordialelektroden erwähnten. Bisher gab es jedoch keinen Vorschlag für eine überlegene Elektrodenkonfiguration von der Körperoberfläche, die die Messung des Wechsels als quantitative Vorhersage der Empfindlichkeit gegenüber Kammerflimmern und plötzlichem Tod erlauben. Zum Beispiel ist ein Wechsel bei Präkordialelektroden V&sub4; und V&sub5; während einer PCTA(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)-Prozedur bei einem 50jährigen Mann beobachtet worden. M. Joyal et al., "ST- Segment altemans during percutaneous translumnial coronary Angioplasty", Am. J. Cardiol., Band 54, S. 915-916 (1984). Ähnlich dazu wurde bei Präkordialsonden V&sub4; bis V&sub6; bei einem 44jährigen Mann während und nach einer Tretradübung ein Wechsel erwähnt. N. Belic et al., "ECG manifestations of mycordial ischema", Arch. Intern. Med., Band 140, S. 1162-1165 (1980).
US-A-5,148,812 offenbart ein praktisch wirksames Mittel zur Bestimmung eines Wechsels der T-Welle, welches folgendes umfasst:
(1) Messen eines EKG-Signals des Patientenherzens, wobei das EKG-Signal mehrere R-R-Intervalle aufweist;
(2) Digitalisieren des EKG-Signals;
(3) Vorhersagen der Lage der T-Welle in jedem R-R-Intervall im EKG-Signal;
(4) Einteilen jeder T-Welle im EKG-Signal in mehrere Zeitabschnitte;
(5) Aufsummieren der Abtastwerte in jedem der Zeitabschnitte in jedem EKG- Signal;
(6) Bilden einer Zeitabfolge der Zeitabschnitte, wobei jede Zeitabfolge entsprechende Summen von den entsprechenden Zeitabschnitten von aufeinanderfolgenden T-Wellen enthält; und
(7) Durchführen einer dynamischen Abschätzung fur jede Zeitfolge, um die Amplitude des Schlag-zu-Schlag-Wechsels für jeden Zeitabschnitt abzuschätzen.
Die Dispersion der Repolarisation wurde auch integral mit der Anfälligkeit des Herzens verbunden und hat in letzter Zeit eine merkliche Aufmerksamkeit als potentielles Kennzeichen für die Anfälligkeit für Kammerflimmern erlangt. Die Grundlage für diese Verbindung ist, dass der Grad der Heterogenität der Erholung von Aktionspotentialen direkt mit der Neigung des Herzens zusammenhängt, mehrere wiedereintretende Ströme über sich ergehen, zu lassen, die ein Flimmern initiieren und aufrechterhalten und im Herzstillstand gipfeln. B. Surawicz, "Ventricular fibrillation", J. Am. Coll. Cardiol., Band 5, S. 53B-54B (1985); und C. Kuo et al., "Characteristics and possible mechanism of ventricular arrhythmia dependent on the dispersion of action potential duration", Circulation, Band 67, S. 1356-1357 (1983).
Die am weitesten verbreitete nicht-invasive Herangehensweise zum Messen der Dispersion ist, Landkarten der Körperoberfläche zu ermitteln, um die Verteilung der T-Wellen mit gleichem Potential zu definieren und so den Grad der Unebenheit der Repolarisation und die Empfindlichkeit für Kammerflimmern abzuschätzen. F. Abildskov et al., "The expression of normal ventricular repolarization in the body surface distribution of T-potentials", Circulation, Band 54, S. 901-906 (1976); J. Abildskov und L. Green, "The recognition of arrythmia vulnerability by body surface electrocardiographig mapping", Circulation, Band 75 (Anhang III), S. 79-83 (1987); und M. Gardner et al., "Vulnerability to ventricular arrythmia: assessment by mapping of body surface potential", Circulation, Band 73, S. 684-692 (1986). Obwohl diese Herangehensweise seit über 15 Jahren existiert, hat sie in der klinischen Umgebung nur geringe Verwendung erlangt. Die Grundlage dafür ist, dass die Technik schwierig ist, da sie über 100 Elektroden auf der Brust und extensive Computeranalyse erfordert. So wird sie nur in einigen spezialisierten Forschungszentren verwendet.
In letzter Zeit war die Analyse von QT Intervalldispersion beim Standard-12-Elektroden- EKG als Maß für die Anfälligkeit von lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen von Interesse. Die erforderliche mathematische Transformation ist relativ einfach, da sie hauptsächlich die Subtraktion eines minimalen QT Intervalls von einem maximalen QT Intervall und die Bestimmung der Varianz der Differenz umfasst. Zum Beispiel hat man herausgefunden, dass QT Dispersion ein Indikator für das Risiko von Rhythmusstörungen bei Patienten mit einem Lang-QT Syndrom ist, die eine stark verstärkte Empfindlichkeit für Catecholaminen aufweisen, welche vom Nervensystem freigesetzt werden. C. Day et al. "QT Dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals", Br. Heart 1, Band 63, S. 342-344 (1990). Diese Beobachtung wurde bestätigt und ausgeweitet in C. Napolitano et al., "Dispersion of repolarization: a marker of successful therapy in long QT syndrome patients [abstract]", Eur. Heart J., Band 13, S. 345 (1992).
Die experimentellen Studien der vorliegenden Erfinder haben gezeigt, dass die Varianz der T-Wellendispersion beim epikardialen Elektrogramm einen hoch signifikanten Vorhersagewert für das Einschätzen des Risikos für Kammerflimmern während einer akuten Myokardischämie darstellt. R. Verrier et al., "Method of assessing dispersion of repolarization during acute myocardial ischemia without cardiac elektrical testing [abstract]", Circulation, Band 82, Nr. III, S. 450 (1990). Ferner haben ihre Daten gezeigt, dass ein lineares Verhältnis zwischen dem epikardialen und dem präkordialen EKG existiert. Siehe US Patent Nr. 5,148,812. Dies schafft die wissenschaftliche Grundlage zur Anwendung der präkordialen T-Wellendispersion als ein Maß der Grades der Heterogenität der Repolarisation, die innerhalb des Herzens auftritt.
Napolitano et al. haben bei menschlichen Patienten, die an dem Lang-QT Syndrom leiden, gezeigt, dass beim Abschätzen des Risikos von lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen die Varianz des QT Intervalls bei den sechs Standardpräkordialelektroden EKG genauer ist als bei den Elektroden an den Extremitäten. Diese Forscher haben auch gezeigt, dass die Dispersion des QT Intervalls einen Kennzeichen für die erfolgreiche Therapie von Patienten darstellt, die eine Betablockadentherapie erhalten, und von denen, die sich einer zervikalen Ganglionektomie unterziehen.
Innerhalb des letzten Jahres wurde gezeigt, dass die QT Intervalldispersion die Entwicklung von Torsade de Pointes, einer Vorstufenrhythmusstörung zum Kammerflimmern, bei Patienten vorhersagen kann, die eine Medikamentenbehandlung gegen Rhythmusstörungen erhalten. T Hü et al. "Precordial QT interval dispersion as a marker of torsades de pointes: disparate effects of class Ja antiarryhthmic drugs and amiodarone", Circulation, Band 86, S. 1376-1382 (1992).
Ein weiteres Verfahren, das entdeckt wurde, um die Aktivität des autonomen Nervensystems, die neurale Grundlage für die Anfälligkeit für plötzlichen Herztod, zu erfassen, ist die Analyse der Herzratenveränderlichkeit (HRV). Die Herzratenveränderlichkeit ist jedoch kein absoluter Vorhersager für SCD, da es wichtige, nicht-neurale Faktoren gibt; die zum plötzlichen Tod beitragen. Diese schließen ein: eine Erkrankung der Koronararterle, Herzversagen, Muskelschädigungen, Medikamente, Koffein, Rauch, Umweltfaktoren und andere. Demnach sind Techniken, die sich auf die Veränderlichkeit der Herzrate stützen, zur Vorhersage der elektrischen Herzstabilität nicht verlässlich.
Weiter haben sich herkömmliche Techniken zur Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate auf die Analyse eines Leistungsspektrums verlassen. Siehe zum Beispiel Glenn A Myers et al. "Power spectral analysis of heart rate variability in sudden cardiac death: comparison to. other methods", JEEE Transactions on Biomedical Engineering, Band BME-33, Nr. 12, Dezember 1986, S. 1149-1156. Wie oben diskutiert mittelt die Leistungsspektrumsanalyse (Fourieranalyse) Zeitfunktionen über eine gesamte Zeitfolge, so dass rasche Änderungen aufgrund von Rhythmusstörungen nicht detektiert werden.
Komplexe Demodulierung als Verfahren zur Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate wird diskutiert in Shin et al. "Assessment of autonomic regulation of heart rate variability by the method of complex demodulation", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Band 36, Nr. 2, Februar 1989.
Shin et al. lehren ein Verfahren zum Auswerten des Einflusses der Aktivität des autonomen Nervensystems während einer Verhaltensbelastung. Eine Technik der komplexen Demodulation wird verwendet, um das Muster von Schlag-zu-Schlag-Intervallen zu analysieren, um die relative Aktivität des sympathetischen und parasympathetischen Nervensystems zu bestimmen. Während Shin et al. die dynamischen analytischen Charakteristiken der komplexen Demodulation ausnutzten, haben sie ihre Ergebnisse nicht mit der Anfälligkeit des Herzens in Verbindung gebracht.
Auf ähnliche Weise diskutieren T. Kiauta et al. "Complex demodulation of heart rate changes during orthostatic testing", Proceedings Computers in Cardiology, (Cat. Nr. 90CH3011- 1), IEEE Computer Society Press, 1991, S. 159-162, den Nutzen von komplexer Demodulation für die Ermittlung der Veränderlichkeit der Herzrate, die durch die Aufstehbewegung bei jungen gesunden Personen herbeigeführt wird. Unter Verwendung der Technik der komplexen Demodulation schließen Kiauta et al., dass die komplexe Demodulierung des Hochfrequenzbandes wahrscheinlich die parasympathetische Aktivität widerspiegelt, aber die komplexe Demodulierung des Niederfrequenzbandes nicht die sympathische Aktivität zu beschreiben scheint. Ähnlich wie Shin et al. bringen Kiauta et al. ihre Ergebnisse nicht in Verbindung mit der Anfälligkeit des Herzens.
Zusammenfassend wurde die Analyse der Morphologie eines EKGs (d. h. des T- Wellenwechsels und der Dispersion des QT Intervalls) als Mittel zur Erfassung der Anfälligkeit des Herzens erkannt. Bei der Erforschung der Anfälligkeit für den plötzlichen Herztod haben die Forscher sich bislang auf die Analyse des Leistungsspektrums (Fourieranalyse) verlassen. Die Analyse des Leistungsspektrums ist jedoch nicht in der Lage, viele der raschen Veränderungen aufgrund von Rhythmusstörungen zu verfolgen, die den T- Wellenwechsel und die Dispersion und die Veränderlichkeit der Herzrate charakterisieren. Im Ergebnis hat ein nicht-invasives diagnostisches Verfahren zu Vorhersage der Anfälligkeit für den plötzlichen Herztod durch Analyse eine EKGs keinen klinischen Nutzen erfahren.
Was gebraucht wird, ist ein nicht-invasives, dynamisches Verfahren zur völligen Erfassung der Anfälligkeit für Kammerflimmern unter diversen pathologischen Bedingungen, die für das Problem des plötzlichen Herztodes relevant sind. Unter den wichtigsten Problemen finden sich verstärkter Ausstoß durch dass sympathetische Nervensystem, Verhaltensbelastung, akute Myokardischämie, Reperfusionen, Auswirkungen pharmakologischer Mittel auf das autonome Nervensystem und intrinsische Auswirkungen pharmakologischer Mittel auf das Herz. Um diese Bedingungen abzudecken, darf das Verfahren nicht nur die Unveränderlichkeit der Daten annehmen, sondern es muss auch für die langsame zeitliche Veränderung der Amplitude oder Phase empfindlich sein. Das diagnostische System muss auch auf die Tatsache reagieren, das der Bereich der Verletzung am Herzen sich signifikant ändern kann, dass sowohl äußere als auch innere Einflüsse Auswirkung auf die elektrische Stabilität des Herzens haben und dass der zu detektierende elektrophysiologische Endpunkt eine grundlegende Verbindung zur Anfälligkeit des Herzens haben muss.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Nach einem ersten Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Vorhersage der Anfälligkeit für den plötzlichen Herztod zur Verfügung, das folgende Schritte umfasst:
(a) Analysieren wenigstens eines Schlag-zu-Schlag-Wechsels in einer T-Welle eines EKG des Patientenherzens und der Dispersion einer Repolarisation im EKG des Patientenherzens, um die elektrische Herzstabilität zu bewerten; und
(b) Analysieren von wenigstens der Größe der Veränderlichkeit der Herzrate im EKG des Patientenherzens oder der Barorezeptorempfindlichkeit, um den unabhängigen Einfluß auf das Patientenherz zu bewerten; und
(c) gleichzeitiges Durchführen der Schritte (a) und (b), um das Risiko des Patienten für einen plötzlichen Herztod zu bewerten, vorausgesetzt, dass der Wechsel und die Veränderlichkeit der Herzrate nicht zusammen analysiert werden, ohne dass wenigstens auch die Dispersion oder die Barorezeptorempfindlichkeit analysiert werden.
In einem zweiten Gesichtspunkt sieht die Erfindung eine Vorrichtung zum Vorhersagen der Anfälligkeit für den plötzlichen Herztod vor, welche folgendes umfasst:
Erste Mittel zum Analysieren von wenigstens einem Schlag-zu-Schlag-Wechsel (1010, 1018-2c) in einer T-Welle eines EKGs eines Patientenherzens oder der Dispersion einer Repolarisation (1010, 1018-2c) im EKG des Patientenherzens, um die elektrische Herzstabilität zu bewerten; und
zweite Mittel zum Analysieren wenigstens der Größe der Veränderlichkeit der Herzrate (1010, 1018-2d) im EKG des Patientenherzens oder der Barorezeptorempfindlichkeit (1010), um den unabhängigen Einfluß auf das Patientenherz zu bewerten; und
dritte Mittel (1010, 1018-2f) zum gleichzeitigen Analysieren der Bewertung der elektrischen Herzstabilität aus den ersten Mitteln und des unabhängigen Einflusses auf das Patientenherz aus den zweiten Mittels, um das Risiko des Patienten für einen plötzlichen Herztod vorherzusagen, vorausgesetzt, dass der Wechsel und die Veränderlichkeit der Herzrate nicht zusammen analysiert werden, ohne dass auch wenigstens die Dispersion oder die Barorezeptorempfindlichkeit analysiert werden.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren und eine Vorrichtung zu nicht-invasiven, dynamischen Verfolgung und Diagnose der Anfälligkeit des Herzens für Kammerflimmern. Sie ist nicht-invasiv, da sie die Anfälligkeit durch Elektroden detektiert, die sich auf der Oberfläche der Brust befinden. Verfolgen und Diagnostizieren der elektrischen Herzstabilität werden durch simultanes Erfassen des T-Wellenwechsels, der Dispersion des QT Intervalls und der Veränderlichkeit der Herzrate erreicht. Das Verfahren erlaubt das Aufspüren von vorübergehenden aber tödlichen pathophysiologischen Ereignissen, wie zum Beispiel gesteigerter Ausstoß durch das sympathetische Nervensystem, Verhaltensbelastung, akute Myokardischämie und Reperfusion.
T-Wellenwechsel, Veränderlichkeit der Herzrate und Dispersion des QT Intervalls werden gleichzeitig ausgewertet. Der Wechsel in der T-Welle ist ein ausgezeichneter Vorhersager (hohe Empfindlichkeit) für die elektrische Herzinstabilität, kann aber durch mechanoelektrische Kopplung beeinflusst werden, welche nicht die Anfälligkeit des Herzens beeinflusst, die Messgenauigkeit reduziert. Die Dispersion des QT Intervalls ist ein weniger genauer Vorhersager (niedrigere Empfindlichkeit) für die elektrische Herzinstabilität, ist aber gegenüber mechanoelektrischer Kopplung nicht empfindlich. Dennoch können potentielle Artefakte durch eine außerordentlich niedrige Herzrate in der Dispersion des QT Intervalls oder durch die Verwendung von mehreren Elektroden erzeugt werden. Die Veränderlichkeit der Herzrate ist ein Maß für den autonomen Einfluß, einem Hauptfaktor beim Auslösen von Herzrhythmusstörungen. Durch gleichzeitiges Analysieren jedes Phänomens (T-Wellenwechsel, Dispersion des QT Intervalls und Veränderlichkeit der Herzrate), kann das Ausmaß und die Ursache der Anfälligkeit des Herzens bewertet werden. Dies hat wichtige Auswirkungen auf die Anpassung und Leistungsstärke medikamentöser Therapie.
Das Verfahren enthält die folgende Schritte. Ein Herz wird überwacht, um ein EKG- Signal zu messen. Das gemessene EKG-Signal wird anschließend verstärkt und tiefpassgefiltert bevor es digital abgetastet und gespeichert wird. Eine Abschätzung der Wechselamplitude und des Ausmaßes der Dispersion und die Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate werden dann separat durchgeführt.
Eine Abschätzung der Amplitude des Wechsels wird wie folgt durchgeführt. Die Lage der T-Welle in jedem R-R-Intervall (Herzschlag) des EKGs wird abgeschätzt, und jede T-Welle wird in mehrere Zeitabschnitte eingeteilt. Das abgetastete EKG-Signal in jedem der Zeitabschnitte wird aufsummiert und einen Zeitfolge wird für jeden der Zeitabschnitte gebildet, so dass jede Zeitfolge entsprechende Zeitabschnitte von aufeinanderfolgenden T-Wellen enthält. Die Zeitfolgen werden vor ihrer weiteren Verarbeitung aufbereitet, um die Effekte von Drift und Gleichstromvorspannung zu entfernen.
Eine dynamische Abschätzung wird für jede Zeitfolge durchgeführt, um die Amplitude des Wechsels für jeden Zeitabschnitt abzuschätzen. Das bevorzugte Verfahren der dynamischen Abschätzung ist Komplexe Demodulation. Andere Verfahren schließen die Abschätzung durch Subtraktion, Abschätzung der kleinsten Quadrate, Autoregressionsabschätzung, und Autoregressionsabschätzung mit gleitendem Mittelwert ein. Die Amplitude des Wechsels wird als Indikator für die Empfindlichkeit des Herzens für Kammerflimmern (d. h. der elektrischen Herzinstabilität) verwendet.
Die Abschätzung eines Maßes für die Dispersion des QT Intervalls wird durch Analysieren der EKG-Signale durchgeführt, die von mehreren Elektrodenplätzen aufgenommen wurden. Die Dispersion wird durch Analysieren der EKG-Signale über die Elektrodenplätze bestimmt. Bei der bevorzugten Ausfübrungsform kann eins von fünf verschiedenen Verfahren verwendet werden, um ein Dispersionsmaß abzuschätzen. Zuerst kann die Dispersion als Maxmaldifferenz zwischen QT Intervallen berechnet werden, die über die mehreren Elektrodenplätze aufgenommen wurden. Als zweites kann die Dispersion als Maximaldifferenz zwischen QT Intervallen berechnet werden, die unter der Verwendung der Bazettformel korngiert wurden. Als drittes kann die Dispersion durch ein Verfahren abgeschätzt werden, welches die Standardabweichung eines QT- Intervallverhältnisses aufnimmt. Viertens kann die Dispersion durch ein Verfahren abgeschätzt werden, welches die Standardabweichung des korngierten QT- Intervallverhältnisses aufnimmt. Schließlich kann die Dispersion durch Berechnen das maximalen Abweichung des RMS (quadratischer Mittelwert) der EKG-Wellenformen abgeschätzt werden, die an mehreren Plätzen aufgezeichnet wurden.
Die Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate wird wie folgt durchgeführt. Die Spitze der R-Welle wird bestimmt, und die Zeit zwischen aufeinanderfolgenden R-Wellen wird berechnet, um eine Größe (Zeit) von jedem R-R-Intervall zu bestimmen. Die Größe jedes R-R-Intervalls wird dann mit einem vorbestimmten Kriterium verglichen, um Extrasystolen zu eliminieren. Als nächstes wird eine Zeitfolge der Größen der R-R-Intervalle gebildet. Eine dynamische Abschätzung wird an der Zeitfolge durchgeführt, um die Größe einer Hochfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate abzuschätzen und um die Größe einer Niederfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate abzuschätzen.
Die Größe der Hochfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate zeigt die parasympathetische Aktivität an. Die Größe der Niederfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate zeigt eine kombinierte sympathetische Aktivität und parasympathetische Aktivität an. Ein Verhältnis der Niederfrequenzkomponente und der Hochfrequenzkomponente der Herzrate wird gebildet. Das Verhältnis zeigt die sympathetische Aktivität oder den vagalen Rückzug an. Zudem haben jüngere Studien gezeigt, dass auf die Spektralbereiche der Veränderlichkeit der Herzrate mit sehr geringer Frequenz (VLF) (0.0033 bis 0.04 Hz) und mit äußerst geringer Frequenz (ULF) (< 0.0033 Hz), als mächtiger Vorhersager für Rhythmusstörungen in den ersten beiden Jahren nach einem Myokardinfarkt, besonderes Gewicht gelegt werden sollte.
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zur optimalen Wechseldetektion das EKG nicht-invasiv durch die Präkordial- oder Brustelektroden gemessen. Elektroden V&sub5; und/oder V&sub6; detektieren das optimale Wechselsignal, wenn die linke Seite (der üblichste Ort der Verletzung für die Fortbildung von lebensbedrohlichen Rhythmusstörangen) des Herzens ischämisch oder verletzt ist. Elektroden V&sub1; und/oder V&sub2; sind optimal zur Detektion einer Blockade der rechtsseitigen koronaren Zirkulation. Zusätzliche Präkordialelektroden, wie zum Beispiel V&sub9;, können zum Messen eines Wechsels nützlich, der sich aus einer entfernten Hinterwandverletzung ergibt. Ein Arzt kann das gesamte Präkordialelektrodensystem verwenden, um genaue Informationen zu erhalten, die die Lage von Ischämie oder Verletzung betreffen.
Für das Dispersionsmaß können mehrere Brustelektroden (zum Beispiel die üblicheh präkordialen oder eine größere Anzahl) verwendet werden, um mehrere Elektrodenplätze zur Verfügung zu stellen, über die die Dispersion gemessen werden kann. Die Veränderlichkeit der Herzrate wird auf einfache Weise von jeder der Standard-EKG- Elektroden gemessen.
Die obige und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden sich aus der folgenden genaueren Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform ergeben, wie sie in den begleitenden Zeichnungen veranschaulicht ist.

KURZBESCHRIEBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1A ist ein typisches EKG-Diagramm.
Fig. 1B ist ein typisches EKG-Diagramm und Aktionspotentialdiagramm, das die Korrelation zwischen der Dispersion der Repolarisation und dem QT Intervall veranschaulicht.
Fig. 1 C zeigt eine Anzahl von Herzratendiagrammen mit entsprechenden Spektraldiagrammen.
Fig. 2A ist ein Hochniveau-Blockschaltbild, welches die diagnostischen Prinzipien der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
Fig. 2B ist ein Blockschaltbild, welches die diagnostischen Prinzipien der vorliegenden Erfindung an einem ersten Beispiel veranschaulicht.
Fig. 2C ist ein Hochniveau-Blockschaltbild, welches die diagnostischen Prinzipien der vorliegenden Erfindung an einem zweiten Beispiel veranschaulicht.
Fig. 3 ist ein Flussdiagramm, das das Verfahren der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
Fig. 4 ist ein Flussdiagramm, das den Prozess des dynamischen Abschätzens der Amplitude des Wechsels der T-Welle (wie in Schritt 314 von Fig. 3 ausgeführt) genauer zeigt.
Fig. 5A ist ein Flussdiagramm, das den Prozess des dynamischen Analysierens der Veränderlichkeit der Herzrate genauer zeigt, um die Aktivität des autonomen Nervensystems zu bestimmen (wie es in Schritt 314 von Fig. 3 durchgeführt wird).
Fig. 5B ist ein Flussdiagramm, das den Prozess des dynamischen Analysierens der Veränderlichkeit der Herzrate genauer zeigt, um die Aktivität der äußerst niedrigen und sehr niedrigen Frequenz des autonomen Nervensystems zu bestimmen (wie es in Schritt 314 von Fig. 3 durchgeführt wird).
Fig. 6 ist ein Flussdiagramm, das ein Verfahren zum Abschätzen erster und zweiter Maße der Dispersion den QT Intervalls veranschaulicht.
Fig. 7A und 7B sind Flussdiagramme, die ein Verfahren zum Abschätzen dritter und vierter Maße der Dispersion den QT Intervalls veranschaulichen.
Fig. 8 ist ein Flussdiagramm, das ein Verfahren zum Abschätzen eines fünften Maßes der Dispersion den QT Intervalls veranschaulicht.
Fig. 9A ist ein Hochniveau Blockschaltbild der Vorrichtung der Erfindung.
Fig. 9B ist ein detailliertes Blockschaltbild eines EKG-Detektor und eines Präprozessors 902.
Fig. 9C ist ein detailliertes Blockschaltbild eines EKG-Verarbeitungssystems 904, dass einen Mikroprozessor umfasst.
Fig. 10 ist ein detailliertes Blockschaltbild der bevorzugten Ausführungsform der Herzüberwachungseinheit (HMU) 900.
Fig. 11A ist ein EKG, das in dem linken Ventrikel eines Hundes vor einem koronaren Arterienverschluss aufgezeichnet wurde, wie es in der Tierstudie unten dargestellt ist.
Fig. 11B zeigt eine Überlagerung von sechs aufeinanderfolgenden Schlägen aus Fig. 11A, die auf einer ausgedehnten Zeitskala gezeigt sind.
Fig. 12A ist ein EKG, ist ein EKG, das in dem linken Ventrikel eines Hundes nach vier Minuten eines koronaren Arterienverschlusses aufgezeichnet wurde, wie es in der Tierstudie unten dargestellt ist.
Fig. 12B zeigt eine Überlagerung von sechs aufeinanderfolgenden Schlägen aus Fig. 12A, die auf einer ausgedehnten Zeitskala gezeigt sind.
Fig. 13A ist ein EKG, ist ein EKG, das in dem linken Ventrikel eines Hundes nach Auflösung eines koronaren Arterienverschlusses (während der Reperfusion) aufgezeichnet wurde, wie es in der Tierstudie unten dargestellt ist.
Fig. 13B zeigt eine Überlagerung von sechs aufeinanderfolgenden Schlägen aus Fig. 13A, die auf einer ausgedehnten Zeitskala gezeigt sind.
Fig. 14A ist ein Oberflächendiagramm der T-Welle eines EKGs für acht Hunde mit intakter Herzinnervation, welches die Auswirkungen von koronarem Arterienverschluss und Reperfusion zeigt.
Fig. 14B ist ein Oberflächendiagramm der T-Welle eines EKGs für sechs Hunde nach einer Bilateralstellektomie, welches die Auswirkungen von koronarem Arterienverschluss und Reperfusion zeigt.
Fig. 14C ist ein Oberflächendiagramm der T-Welle eines EKGs für elf Hunde nach einer während einer 30sekündigen Stimulation der Ansa Subclavia des dezentralen linken Ganglium Stellatum, welches die Auswirkungen von koronarem Arterienverschluss und Reperfusion zeigt.
Fig. 15 zeigt die Korrelation zwischen dem Auftreten von spontanem Kammerflimmern und dem T-Wellenwechsel bei zehn Hunden.
Fig. 16 ist ein Graph, der die Reaktionen des sympathetischen und parasympathetischen Nervensystems auf einen LAD koronaren Arterienverschluss und die Reperfusion zeigt, wie es durch die Veränderlichkeit der Herzrate angedeutet ist.
Fig. 17A - 17C veranschaulichen das Positionieren der präkordialen EKG- Elektroden auf dem Körper.
Fig. 18 ist ein Querschnitt des menschlichen Körpers, der das Positionieren der präkordialen EKG-Elektroden V&sub1;-V&sub6; relativ zum Herzen zeigt.
Fig. 19A ist ein EKG, welches von Elektrode II während eines koronaren Arterienverschlusses bei einem Hund aufgezeichnet wurde.
Fig. 19B zeigt eine Überlagerung von sechs aufeinanderfolgenden Schlägen von Fig. 19A, die auf einer gestreckten Zeitskala gezeigt sind.
Fig. 20A ist ein EKG von der Präkordialelektrode V&sub5;, das gleichzeitig mit dem EKG der Fig. 19A aufgenommen wurde.
Fig. 20B zeigt eine Überlagerung von sechs aufeinanderfolgenden Schlägen von Fig. 20A, die auf einer gestreckten Zeitskala gezeigt sind.
Fig. 21A ist ein EKG von einer linksventrikulären intrakavitären Elektrode, das gleichzeitig mit dem EKG der Fig. 19A aufgenommen wurde.
Fig. 21B zeigt eine Überlagerung von sechs aufeinanderfolgenden Schlägen von Fig. 21A, die auf einer gestreckten Zeitskala gezeigt sind.
Fig. 22 ist ein Graph, der die relativen Größen von Wechselsignalen zeigt, die von Elektrode II, von der Präkordialelektrode V5 und der liriksventrikulären intrakavitären Elektrode gemessen werden.
Fig. 23 ist eine Oberflächendiagrammdarstellung; die durch das Verfahren der komplexen Demodulation (wie oben beschreiben) der T-Welle der Präkordialelektrode V4 während eines spontanen Herzrhythmus bei einem repräsentativen Patienten während einer Angioplastie erhalten wird.
Fig. 24 zeigt die Höhe eines T-Wellenwechsels als Funktion der Aufzeichnungsstelle bei sieben Patienten bei dreiminütiger Angioplastie induziertem Verschluss und nach Ballonentleerung.
Fig. 25A und 25B veranschaulichen eine Beispielpositionierung mehrerer EKG- Elektroden auf dem Körper zur QT Dispersionsmessung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

EIFÜHRUNG

Die Erfindung ist auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Untersuchung von Personen im Blick auf das Risiko für einen plötzlichen Herztod gerichtet. Um eine optimale Testmethodenlehre zu erzeugen, benötigt die Erfindung einen Empfänger, der eine charakteristische Kurvenannäherung (ROC) für die Herzrisiko-Einstufung betreibt. Die Erfindung erfüllt drei Kriterien für die erfolgreiche Risikoeinstufung und Behandlung:
(1) Identifikation von Untergruppen von Patienten mit einem hohen Risiko für einen plötzlichen Herztod;
(2) Erklärung der spezifischen Mechanismen, durch die ein plötzlicher Herztod auftritt; und
(3) Identifikation der Mechanismen, auf die eine Behandlung gerichtet werden kann. Die folgenden Ausdrücke werden verwendet:
Komplexe Demodulation: Ein Spektralanalyseverfahren, das die Stärke eines Signals in einem spezifizierten Frequenzband durch Frequenzverschiebung des Signals und Tietassfiltern abschätzt.
Expertensystem: Ein bereichsspezifisches (Medizin, Ingenieurwesen, Rechnungswesen) Computersystem, das gebaut wurde, um den Denkprozess des Geistes eines Experten in diesem Bereich zu emulieren.
Veränderlichkeit der Herzrate: Eine Abschätzung des Frequenzinhaltes der Veränderung in der Herzrate als ein Maß des Ausstoßes des automatischen Nervensystems.
Myokardinfarkt: Schaden am oder Absterben des Herzmuskels, gewöhnlich aufgrund eines koronaren Arterienverschlusses als Ergebnis eines Plaquerisses oder der Bildung eines Blutgerinnsels.
Negative Vorhersagbarkeit: Die Wahrscheinlichkeit, das jemand wirklich krankheitsfrei ist, wenn man einen negativen Untersuchungstest an ihm durchführt. Sie wird durch Teilen der Anzahl von wahren Negativen durch die Summe von falschen Negativen und wahren Negativen berechnet.
Neurales Netzwerk: Ein Rechenmodell, welches zu einem gewissen Grad die Architektur und Funktion einer Gruppen von Neuronen emuliert. Das Netzwerk wird trainiert, um eingegebene Daten durch adaptives Anpassen der Stärke der Verbindungen zu interpretieren.
Positive Vorhersagbarkeit: Die Wahrscheinlichkeit, das eine Peron tatsächlich die Krankheit hat, wenn er oder sie positiv getestet wird. Sie wird durch Teilen der Anzahl von wahren Positiven durch die Summe von falschen Positiven und wahren Positiven berechnet.
Vorhersagbarkeit: Die Wahrscheinlichkeit, das jemand tatsächlich die Krankheit hat, wenn die Ergebnisse des Untersuchungstests gegeben sind.
Empfindlichkeit: Die Wahrscheinlichkeit, positiv getestet zu werden, wenn die Krankheit wirklich vorhanden ist. Sie wird durch Teilen der Anzahl der wahren Positiven durch die Summe der wahren Positiven und der falschen Negativen berechnet. Wahre Positive sind die Personen, für die der Untersuchungstest positiv ist und die Person die Krankheit tatsächlich hat. Falsche Negative sind die Zahl derer, für die der Untersuchungstest negativ ist, aber die Person die Krankheit nicht hat.
Bestimmtheit: Die Wahrscheinlichkeit der negativen Untersuchung, wenn die Krankheit wirklich nicht vorhanden ist. Sie wird durch Teilen der Anzahl der wahren Negativen durch die Summe der falschen Positiven und der wahren Negativen berechnet. Wahre Negative sind die Personen, für die der Untersuchungstest negativ ist und die Person die Krankheit nicht hat. Falsche positive sind die Zahl derer, für die der Untersuchungstest positiv ist, aber die Person die Krankheit nicht hat.
Plötzlicher Herztod: Natürlicher Tod aus Herzgründen, angekündigt durch einen abrupten Verlust des Bewusstseins innerhalb einer Stunde nach Einsetzen von akuten Symptomen, bei einer Person mit oder ohne bekannter vorexistierender Herzkrankheit, bei der aber der Zeitpunkt und die Art und Weise des Todes unerwartet sind. Plötzlicher Tod ist die vorherrschende Form von Erwachsenensterblichkeit in der industriell entwickelten Welt, der allein in den Vereinigten Staaten einen Tod pro Minute fordert. Erfahrungen mit einer koronaren Versorgungseinheit und mit der Wiederbelebung außerhalb des Krankenhauses haben gezeigt, dass der plötzliche Tod in erster Linie auf Kammerflimmern zurückzuführen ist.
T-Wellenwechsel (alternans): Eine regelmäßige Schlag-zu-Schlag-Änderung der T-Welle eines Elektrokardiogramms, der sich alle zwei Schläge wiederholt und mit einer zugrundeliegenden elektrischen Herzinstabilität in Verbindung gebracht worden ist.
Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird unten im Detail beschrieben.
Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird nun mit Bezug auf die Figuren beschrieben, in denen gleiche Bezugszeichen gleiche Elemente angeben. Auch entspricht in den Figuren die äußerst linke Ziffer in jedem Bezugszeichen der Figur, in der das Referenzzeichen das erste Mal verwendet wird.
Fig. 1A zeigt ein repräsentatives menschliches Oberflächen-EKG 100. Ein Ausschlag 102 ist als "P-Welle" bekannt und erfolgt aufgrund einer Anregung der Arterie. Die Ausschläge 104, 106 und 108 sind als "Q-Welle", "R-Welle" beziehungsweise "S-Welle" bekannt und ergeben sich aus der Anregung (De-Polarisation) der Ventrikel. Ausschlag 110 ist als "T- Welle" bekannt und auf die Erholung (Repolarisation) der Ventrikel zurückzuführen. Ein Zyklus (d. h. Herzzyklus oder Herzschlag) des EKGs von der Spitze einer ersten R-Welle zur Spitze einer nächsten R-Welle ist als R-R- oder Zwischenschlagintervall bekannt. Die Veränderlichkeit der Herzrate (HRV) bezieht sich auf Änderungen in der Herzrate (HR) oder Länge (Zeit) des Zwischenschlagintervalls von einem Schlag zum nächsten.
Ein Abschnitt 112 zwischen S-Welle 108 und T-Welle 110 des EKGs 100 ist als das "ST- Segment" bekannt. Das ST-Segment 112 enthält den Abschnitt des EKGs vom Ende der S- Welle 108 bis zum Anfang der T-Welle 110. Da sich diese Erfindung um den Wechsel im ST-Segment als auch in der T-Welle dreht, schließt der Ausdruck "T-Welle" in dieser Offenbarung, wie oben erwähnt, sowohl den T-Wellen- als auch den ST-Segmentabschnitt des EKGs ein. Die Erfinder haben gefunden, dass die meisten Wechsel in der ersten Hälfte der T-Welle auftreten, die Zeitspanne mit der größten Anfälligkeit für Kammerflimmern. Siehe Nearing BD, Huang AH und Verrier RL, "Dynamic Tracking of Cardiac Vulnerability by Complex Demodulation of the T-Waee", Science 252, 437-440, 1991.
Diese Erfindung dreht sich auch um das QT Intervall. Das QT Intervall ist als die Zeitspanne zwischen dem Beginn der Q-Welle und dem Ende der T-Welle definiert. Andere Definitionen des QT Intervalls (zum Beispiel vom Beginn der Q-Welle bis zur Spitze der T-Welle) können jedoch auch verwendet werden, ohne dabei von der in den Ansprüchen definierten Erfindung abzurücken.
Fig. 1B veranschaulicht das Konzept der QT Intervalldispersion. Ein EKG-Abtastsignal 150 und ein entsprechendes Zellenaktionspotential 160 sind gezeigt. Die Linie 152 zeigt den Beginn der T-Welle an. Das Aktionspotential 160 steht für die Zellenrepolarisation, die während des QT Intervalls auftritt. Es wird darauf hingewiesen, dass die Dispersion 158 in erster Linie während der ersten Hälfte der T-Welle auftritt, wie es zwischen den Linien 162, 164 illustriert ist. Dies ist die Zeitspanne, in der das Herz am anfälligsten für elektrische Herzinstabilität ist.
Eine detailliertere Diskussion von EGK-Messung und -analyse ist in Dale Dubin, Rapid Interpretation of EKGs, 4. Ausgabe, Cover Publishing Company, 1990 zu finden.
Bisher wurde die Aktivität des autonomen Nervensystems, die durch die Veränderlichkeit der Herzrate angedeutet wird, als unabhängiger Indikator der Herzanfälligkeit (elektrische Stabilität) untersucht. Die Aktivität des autonomen Nervensystems ist jedoch ein absoluter Vorhersager für die Herzanfälligkeit.
Weiter hat die bisherige Forschung die Veränderlichkeit der Herzrate, EKG-Morphologie, wie sie durch den Wechsel der T-Welle angedeutet wird, und die EKG-Morphologie, wie sie durch die Dispersion des QT Intervalls angedeutet wird, als unabhängige Variablen ausgewertet, die die Herzanfälligkeit anzeigen. Auch dies ist eine ungültige Annahme. HRV- und EKG-Morphologie sind jedoch nicht unveränderbar miteinander verbunden. Wechsel, QT Intervalldispersion und HRV können sich jeweils unabhängig ändern.
Die Veränderlichkeit der Herzrate und die EKG-Morphologie messen verschiedene Gesichtspunkte der kardiovaskulären Steuerung. Beide müssen bewertet werden, um die Anfälligkeit des Herzens komplett zu diagnostizieren. Die Erfinder haben entdeckt, dass die gleichzeitige Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate, des Wechsels des T-Welle und der Dispersion wichtige diagnostische Informationen liefern, die in Verbindung mit der Anfälligkeit des Herzens stehen. Bis jetzt standen diese Informationen nicht zur Verfügung.
Mit "gleichzeitig" ist gemeint, dass die Analyse des T-Wellen-Wechsels, der Dispersion und der Veränderlichkeit der Herzrate anhand derselben EKG-Daten durchgeführt wird. Es ist nicht nötig, das dies zur selben Zeit erfolgt. Zum Beispiel können die EKG-Daten gespeichert und die einzelnen Analysen eine nach der anderen in Reihenfolge durchgeführt werden.
Die Anfälligkeit des Herzens wird sowohl durch intrinsische als auch extrinsische Faktoren beeinflusst. Die intrinsischen Faktoren schließen koronaren Arterienverschluss und Kardiomyopathie ein. Die extrinsischen Faktoren schließen das autonome Nervensystem, pharmakologische Mittel, Körperchemie (zum Beispiel Elektrolyte) und andere Chemikalien (zum Beispiel von Zigarettenrauch, Koffein, usw.) ein.
Ein intrinsischer Faktor kann ein Herz elektrisch instabil und damit empfindlich für SCD machen. Der Wechsel in der T-Welle und Dispersion zeigen die elektrische Herzinstabilität an, die durch intrinsische Faktoren verursacht wird. Ohne Wechsel in der T-Welle besteht für ein Herz kein Risiko für einen plötzlichen Herztod (Kammerflimmern). Wenn die Größe des Wechsels steigt, steigt auch das Risiko für einen plötzlichen Herztod.
Ein T-Wellenwechsel ist ein ausgezeichneter Vorhersager für elektrische Herzstabilität, kann aber durch mechano-elektrische Kopplung beeinflusst werden. Der Wechsel misst sowohl einen anregbaren Stimulus als auch die Heterogenität der Repolarisation des Herzsubstrats. Er ist eine intrinsische Eigenschaft einer Ischämie und einem reperfundierten Myokard. Jedoch werden mechano-elektrische Kopplung (zum Beispiel durch Perikarderguss oder Perikardtamponade, abrupte Änderungen in der Zykluslänge, Medikamente und dergleichen), die keinen Einfluss auf die Anfälligkeit des Herzens haben, den Wechsel beeinflussen. Daher hat ein Maß für den Wechsel einen hohen Empfindlichkeitsgrad, aber einen niedrigen Bestimmtheitsgrad.
Die Erfinder haben jedoch entdeckt, dass die geringe Bestimmtheit des Wechsels durch Verwenden eines Tests angegangen werden kann, der gleichzeitig eine weitere Variable, die QT Dispersion, analysiert. Dispersion ist kein Maß für einen anregbaren Stimulus und ist hinsichtlich mechanoelektrischer Kopplung nicht empfindlich. Ihre Bestimmtheit wird jedoch in Fällen geringer Herzrate und aufgrund ihrer Erfordernis von mehreren Elektroden verringert. Die sich ergebende Kombination aus Wechsel und Dispersion liefert einen genauen Vorhersager für elektrische Herzinstabilität, die durch intrinsische Faktoren verursacht wird.
Extrinsische Faktoren können die elektrische Herzinstabilität auch verursachen oder steigern, und zwar durch Verursachen oder Steigern von Wechsel und Dispersion. Das autonome Nervensystem ist ein primärer extrinsischer Faktor, der die elektrische Herzstabilität beeinflusst. Relative Änderungen der Aktivitäten des parasympathetischen Systems gegenüber dem sympathetischen System können die Stärke des Wechsels erhöhen, was eine gesteigerte Anfälligkeit für SCD zur Folge hat. Eine Änderung im autonomen Nervensystem von sich aus ist jedoch keine losgelöste Ursache oder Vorhersager für die elektrische Herzinstabilität.
Die Veränderlichkeit der Herzrate ist ein Maß für die Funktion des autonomen Nervensystems. Im allgemeinen wird eine abgesenkte Veränderlichkeit der Herzrate dazu neigen, die Stärke des Wechsels zu erhöhen. Wie unten detailliert beschrieben, deutet ferner die Analyse des spektralen Inhalts der Veränderlichkeit der Herzrate an, dass der Hochfrequenzteil (zum Beispiel 0.354 Hz) des Signals der parasympathetischen (z. B. vagalen) Aktivität entspricht, während der Niederfrequenzteil (zum Beispiel 0.08 Hz) des Signals der kombinierten sympathetischen und parasympathetischen Aktivität entspricht.
Eine detaillierte Diskussion der Modulation der Herzrate durch das autonome Nervensystem findet sich in J. Philip Saul, "Beat-to-beat- variations of heart rate reflect modulation of cardiac autonomic outflow", News in Physiological Sciences, Band S. Februar 1990, Seiten 32- 36.
In Fig. 1C (wiedergegeben ebenda auf Seite 35), zeigt Saul die Herzraten und entsprechende Frequenzspektren 120 für einen Patienten mit einem normalen Herzen, 122 für einen Patienten mit kongestivem Herzversagen, 124 für einen diabetischen Patienten mit peripherer Neuropathie, 126 für einen diabetischen Patienten mit autonomer Herzneuropathie, I28 für einen Patienten mit einem transplantierten Herzen vor der Reinnervation und 130 für einen Patienten mit transplantiertem Herzen nach der Reinnervation. Wie man aus der Betrachtung dieser Datenauftragungen erkennt, ist der Verlust der neuralen Aktivität entweder aufgrund von Diabetes oder Herztransplantation in Abwesenheit normaler Spektren evident. Bei der Rückkehr zu normaler Innervation kehren die Spektren wenigstens zum Teil zurück.
Fig. 2A ist ein Blockschaltbild, das sie diagnostischen Prinzipien der vorliegenden Erfindung veranschaulicht. Block 202 steht für alle Faktoren, die die elektrische Funktion des Herzens beeinflussen (z. B. Medikamente und/oder Krankheiten). Block 204 steht für eine gesteigerte Veränderlichkeit der Herzrate, die sich aus den Faktoren des Blocks 202 ergibt. Block 206 steht für einen Wechsel der Amplitude der T-Welle und die Dispersion des QT- Intervalls, die sich aus den Faktoren des Blocks 202 ergeben. Block 208 steht für einen plötzlichen Herztod, der sich aus dem Kammerflimmern ergibt.
Wie gezeigt, können die Faktoren des Blocks 202 zu SCD in Bock 208 auf zwei Hauptwegen führen. Der erste Weg führt von Block 202 durch Block 206 zu Block 208. Dies ergibt sich aus einem direkten Einfluss der Faktoren des Block 202 auf die elektrische Herzstabilität, die sich in Form eines T-Wellenwechsels und der Dispersion des QT Intervalls manifestieren. Dieser Modus des SCD würde ohne Änderung in der Veränderlichkeit der Herzrate auftreten, da das Nervensystem nicht beteiligt ist. Ein Zusatz hierzu ist, dass ein Verfahren zur plötzlichen Herztod-Vorhersage, die sich allein auf die Veränderlichkeit der Herzrate stützt, nicht geeignet wäre, um SCD zu detektieren.
Der zweite Hauptweg von den Faktoren von Block 202 zum SCD in Block 208 führt durch die Blöcke 204 und 206. Dies ergibt sich aus dem Einfluß der Faktoren von Block 202 auf das autonome Nervensystem. Medikamente oder Herzkrankheiten können die neurale Aktivität zum Beispiel signifikant verändern. Dies wird durch eine veränderte Veränderlichkeit der Herzrate zum Ausdruck gebracht. Bestimmte Veränderungen in der neuralen Aktivität, die den sympathetischen Tonus erhöhen, erhöhen den T-Wellenwechsel und die Dispersion des QT Intervalls signifikant, und daraus könnte daher SCD folgen.
Die Erfinder haben entdeckt, dass es durch Kombinieren eines Hinweises für die Veränderlichkeit der Herzrate mit einem Hinweis entweder für einen T-Wellenwechsel oder für Dispersion des QT Intervalls möglich ist, nicht nur das Risiko für SCD genau zu bewerten, sondern auch zu bestimmen, ob eine Fehlanordnung im autonomen Nervensystem der Grund ist. Dies hat eine bedeutende klinische Signifikanz, da es sowohl Diagnose als auch Therapie beeinflusst. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden sowohl T- Wellenwechsel als auch Dispersion des QT Intervalls in Verbindung mit der Veränderlichkeit der Herzrate analysiert.
Terfenadin (Seldan) ist zum Beispiel ein Medikament, das weitverbreitet für die Behandlung von Sinus-Problemen eingesetzt wird. In jüngster Zeit ist entdeckt wurden, dass wenn Terfenadin in Verbindung mit Antibiotika verwendet wird, SCD daraus folgen kann. Terfenadin hat keine bekannten Auswirkungen auf das autonome Nervensystem und beeinflusst folglich nicht die Veränderlichkeit der Herzrate. Das Medikament kann jedoch zu Wechsel (alternans) und Torsades de Pointes bei isolierten Herzpräparaten führen und kann somit direkt die elektrische Aktivität des Herzens destabilisieren. Das Maß für den T- Wellenwechsel und/oder die Dispersion des QT Intervalls stellt daher einen wichtigen Zugang für die Detektion der Empfindlichkeit für SCD, der durch eine Kombination aus Terfenadin/Antibiotikum herbeigeführt wird. Dies ist in Fig. 2B gezeigt.
Als weiteres Beispiel werden Digitalismedikamente das am weitesten verbreitete Mittel zur Steigerung der Stärke der Kontraktion von kranken Herzen. Die Medikamente erzeugen diesen Effekt sowohl durch direkten Einfluß auf das Herz und durch Wechsel im autonomen Nervensystem. Im richtigen therapeutischen Bereich gibt es keinen signifikanten negativen Einfluß auf die elektrische Stabilität des Herzens. Wenn jedoch die Dosis entweder zu hoch ist oder der Gesundheitszustand des Patienten sich aufgrund von Krankheit ändert, dann kann dieselbe Dosis des Medikaments toxisch werden. Es ist oftmals schwierig zu bestimmen, ob ein Patient unter- oder überdosiert wird. Durch Verwenden der kombinierten WechsellDispersionlHRV-Analyse würde es möglich zu bestimmen, an welchem Punkt ein neurotoxischer Einfluß zu einem Wechsel (altemans) und SCD führen kann. Insbesondere verringern hohe Dosen von Digitalis den vagalen Tonus und erhöhen die sympathetische Aktivität, Effekte, die bei der Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate klar erkannt würden. Dies ist in Fig. 2C gezeigt. Diese Informationen wären ein wertvoller Pluspunkt bei der therapeutischen Behandlung des Patienten.
Wie oben ausgeführt, haben sich die traditionellen Verfahren zur Quantifizierung der Veränderlichkeit der Herzrate oder der Stärke des Wechsels (alternans) auf die Analyse des Leistungsspektrums (Fourieranalyse) gestützt. Die Analyse des Leistungsspektrums kann jedoch viele der raschen Änderungen aufgrund von Rhythmusstörungen nicht verfolgen, die den T-Wellenwechsel und die Veränderlichkeit der Herzrate charakterisieren. Bei der bevorzugten Ausführungsform verwendet die vorliegende Erfindung die komplexe Demodulation, um die Veränderlichkeit der Herzrate und den T-Wellenwechsel zu analysieren.

VERFAHREN DER ERFINDUNG

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Analyse eines EKGs wird nun mit Bezug auf die Fig. 3-8 diskutiert.
Ein EKG-Signal, das eine Mehrzahl N von R-R-Intervallen enthält, wird in Schritt 302 bei einem Patienten in Echtzeit gemessen. Zur Analyse von Wechsel und Veränderlichkeit der Herzrate ist nur ein einziges EKG-Signal (d. h. ein EKG-Signal, das an einem einzigen Ort gemessen wurde) erforderlich. Zur Analyse der Dispersion sind jedoch mehrere EKG- Signale (d. h. EKG-Signale, die an mehreren Orten gemessen wurden) erforderlich. Das bevorzugte Verfahren des nicht-invasiven Messens der EKG-Signale wird unten im Detail erläutert. Da der Körper einem Dipol ähnlich ist, wird eine große Gleichstromkomponente in den gemessenen EKGs vorhanden sein. Diese Gleichstromkomponente wird in Schritt 304 mit einem Hochpassfilter vor der Verstärkung der EKG-Signale in Schritt 306 entfernt. Die verstärkten EKG-Signale werden dann in Schritt 308 tiefpassgeflltert, um die Signalbandbreite einzuschränken, bevor sie in Schritt 310 digital abgetastet werden. Die digitalisierten Daten können dann auf einer magnetischen oder optischen Speichervorrichtung 312 gespeichert werden. Schließlich werden die digitalisierten Daten in Schritt 314 verarbeitet oder analysiert.
Das Verarbeiten in Schritt 314 schließt ein: (1) Erzeugen einer Abschätzung der Wechselamplitude, (2) Abschätzen der Größe der diskreten Spektralkomponenten der Veränderlichkeit der Herzrate, um die sympathetischen und parasympathetischen Einflüsse auf die elektrische Herzstabilität zu bestimmen, und Bestimmen der Ausdehnung der Dispersion des QT- Intervalls.
Als Alternative zu dieser Echtzeit-Signalvorverarbeitung können die EKG-Signale aus der Speichervorrichtung ausgelesen werden (Schritt 312) und zu einem späteren geeigneteren Zeitpunkt verarbeitet werden (Schritt 314). Der Verarbeitungs-/Analyseschritt 314 umfasst drei unabhängige Berechnungen: Verarbeitung des Wechsels, Verarbeitung der Veränderlichkeit der Herzrate und Verarbeitung der Dispersion des QT Intervalls. Jede wird unten im Detail beschrieben.

WECHSEL (ALTERNANS) DER T-WELLE

Die Analyse des Wechsels (alternans) in Schritt 314 wird im Detail mit Bezug auf Fig. 4 beschrieben. In Schritt 404 wird die Spitze jeder R-Welle in den Signaldaten für jeden der N Schläge durch Auffinden der Scheitelwertamplituden im digitalisierten Signal lokalisiert. Extrasystolen werden in Schritt 406 durch Vergleich des R-R-Intervalls mit festgelegten Kriterien entfernt. In Schritt 408 wird der Teil des EKGs identifiziert, der einer geschätzten Lage der T-Welle 110 (bezüglich der R-Welle 106) entspricht.
In Schritt 410 wird der T-Wellenabschnitt 110 und 112 des EKG-Signals in "B" Zeitabschnitte eingeteilt, wobei "B" einen einzelnen digitalen Abtastwert oder mehrere Abtastwerte enthalten kann. Der Bereich zwischen dem EKG und der isolelektrischen Grundlinie wird für jeden Zeitabschnitt in Schritt 412 durch Aufsummieren der Bereiche aller Abtastwerte in dem Zeitabschnitt berechnet. Dann werden in Schritt 414 "IV" aufeinanderfolgende Schläge (z. B. von der Steuerung durch Ablassen bei den unten diskutierten Tierexperimenten) in eine Zeitfolge für jeden der "B" Zeitabschnitte gebracht: (X(n), n = 1, 2, ..., N).
Ein Hochpassfilter wird verwendet, um die Zeitfolge in Schritt 416 abzugleichen und die Einflüsse von Drift und Gleichstromvorspannung zu entfernen (z. B. entfernt Hochpassflltern die große Niederfrequenzvariation im Bereich der T-Welle, die während eines koronaren Arterienverschlusses auftritt). Ein klareres Signal steht dann für die dynamische Abschätzung zur Verfügung, die in Schritt 418 durchgeführt wird, um die Amplitude des Wechsels für jede Zeitfolge abzuschätzen.
Die Abschätzung von Schritt 418 kann über verschiedene dynamische Verfahren durchgeführt werden. Mit "dynamisches" Verfahren ist jeder analytische Prozess gemeint, der schnell genug ist, die vorübergehenden Änderungen zu verfolgen (d. h. abzuschätzen) wie die, die in der Wechselamplitude im Ansprechen auf Rhythmusstörungen auslösende physiologische und pathophysiologische Prozesse auftreten. Diese schließen zu Beispiel Verstärkten neuralen Ausstoß, akute Myokardischämie und Reperfusion ein. Ein "dynamisches" Verfahren sollte in der Lage sein, den Wechsel von wenigstens etwa zehn Herzschlägen (oder weniger) zu verfolgen. Dies schließt analytische Prozesse (zum Beispiel Fourierleistungsspektralanalyse) aus, die eine Unveränderlichkeit der Daten für mehrere Minuten erfordern. Besondere aber nicht ausschließliche Beispiele für Verfahren zur dynamischen Abschätzung schließen ein:
(a) Komplexe Demodulation,
(b) Abschätzung durch Subtraktion,
(c) Abschätzung der kleinsten Quadrate,
(d) Autoregressive Abschätzung (AR) und
(e) Autoregressive Abschätzung mit gleitendem Mittelwert (ARMA)

(A) KOMPLEXE DEMODULATION

Komplexe Demodulation ist des bevorzugte Verfahren der dynamischen Abschätzung des Schlag-zu-Schlag-Wechsels in der Amplitude jeder Zeitfolge. Komplexe Demodulation ist eine Art von harmonischer Analyse, die ein kontinuierliches Maß der Amplitude und der Phase einer Oszillation mit sich langsam verändernder Amplitude und Phase ist. Sie detektiert Merkmale, die vielleicht durch Verfahren der Fourierspektralanalyse, die die Unveränderlichkeit der Daten annehmen, gar nicht oder fehlgedeutet werden.
Laut Definition ist der Wechsel (alternans) eine periodische Veränderung in der T-Welle. Die Größe des Wechsels ändert sich jedoch während eines koronaren Arterienverschlusses langsam und schneller während das Ablassens, wodurch sie quasiperiodisch wird. Als solches muss sie durch eine Sinusform mit langsam veränderlicher Amplitude, A(n), und Phase (n) dargestellt werden:
X(n) = A(n) cos[2πfALT + φ(n)] Gl. (1)
Wobei: X(n) = die Datenfolge mit Wechsel in ihrer Amplitude und
fALT = Die Wechselfrequenz (Hz) ist. Es sollte erwähnt werden, dass diese Frequenz die Hälfte der Herzrate ist.
Verwendet man die Identität
cos(x) = ejx + e-jx/2, Gl. (2)
so kann die Gleichung für X(n) umgeschrieben werden als
X(n) = A(n) · (ej2πfALTn + e-j2pφALTne-jφn/2 Gl. (3)
Das Verfahren der komplexen Demodulation erfordert das Multiplizieren dieser Zeitfolge X(n) mit dem Zweifachen einer komplexen Exponentialfunktion mit der Wechselfrequenz [um Y&sub1;(n) zu erzeugen] und das anschließende Filtern des Ergebnisses, um nur den Niederfrequenzausdruck Y&sub2;/n) wie folgt übrig zu behalten:
Y&sub1;(n) = X(n) · 2e-j2πfALTn
= A(n)[ejφ(n) + e-j4πfALTn-φj(n)] Gl. (4)
Y&sub2;(n) = A(n)ejφ(n) Gl. (5)
Die Amplitude und Phase des Wechsels wird dann aus dem gefilterten Signal, Y&sub2;(n), wie folgt geftmden, wobei Im und Re sich auf die Imaginär- und Realteile von Y&sub2; beziehen:
A(n) = Y&sub2;(n)
= Größe von Y&sub2;/(n)
= Gl. (6)
Für eine genauere Diskussion der komplexen Demodulation, siehe Fourier Analysis of Time Series: An Introduction, von Peter Bloomfield, John Wiley & Sons: New York, Seiten 118- 150.

(B) ABSCHÄTZUNG DURCH SUBTRAKTION

Das Subtraktionsverfahren der dynamischen Abschätzung ist eine Alternative, die anstelle der komplexen Demodulation eingesetzt werden kann. Das Subtraktionsverfahren sieht das Subtrahieren des Beteiches jedes Zeitabschnitts (n) eines R-R-Intervalls vom Bereich des entsprechenden Zeitabschnitts eines nachfolgenden (n + 1), oder alternativ, eines vorherigen (n-1) R-R-Intervalls vor, um eine neue Zeitfolge Y(n) zu bilden, die die Größe des Wechsels (alternans) darstellt. Da diese Differenzfolge Y(n) positiv oder negativ sein kann, wird der Absolutwert oder die Größe von Y(n) als Größe von A(n) verwendet. Das bedeutet:
Y(n) = X(n) - X(n-1) Gl. (8)
A(n) = Y(n)
= X(n) - X(n - 1) Gl. (9)
= Größe des Wechsels (alternans)
Einige Fehler können sich in diese Abschätzung aufgrund der sich langsam verändernden Erhöhung in der Größe der T-Wellenausdehnung zu Beginn eines koronaren Arterienverschlusses und der Verringerung in der Größe, die dem Verschluss folgt, einschleichen. Auch wird eine Variation der T-Welle aufgrund von Beatmung erwartet. Daher verbessert die Anpassung der Folge X(n) unter Verwendung eines digitalen Hochpassfilters, oder etwas Äquivalentem, die Abschätzung durch Entfernen der Einflüsse der Ausdehnungsänderungen der T-Welle. Auch das Mitteln von M Abtastwerten, wobei M die Zahl der Schläge ist, die währen eines einzelnen Beatmungszyklus auftreten, hilft beim Eliminieren der Einflüsse der Beatmung auf die Abschätzung. Alternativ kann das Digitalfilter sowohl die Trends als auch die Änderungen durch Beatmung entfernen, wenn die Beatmungsfrequenz einen hinreichenden Unterschied von der Herzrate aufweist, so dass das Filtern die Größe der Wechselabschätzung nicht ändert.

(C) ABSCHÄTZUNG DER KLEINSTEN QUADRATE

Die Abschätzung der kleinsten Quadrate, die sich in diesem Fall auch als die Abschätzung der maximalen Wahrscheinlichkeit zur Abschätzung einer sinusförmigen Amplitude in weißem Rauschen erweist, ist eine zweite Alternative, die anstelle der komplexen Demodulation eingesetzt werden kann, um einen neue Folge zu berechnen, die eine dynamische Abschätzung der Amplitude des Wechsels (alternans) ist. Die Abschätzung der kleinsten Quadrate der Amplitude des Wechsels A(n) für die Datenfolge X(n) wird wie folgt abgeleitet.
Es sei für M Punkte (zum Beispiel 5 bis 10 Herzzyklen) angenommen dass gilt:
X(n) = A cos(2πfALTn) + N(n) Gl. (10)
Wobei N(n) für zusätzliches Rauschen steht.
Um den Rauschterm zu minimieren und die Wechselkomponente abzuschätzen, wird eine neue Funktion T(A) erzeugt, wobei gilt:
T(A) = [X(j) - Acos(2πfALTj)]² Gl. (11)
T(A) repräsentiert ein Maß für den Unterschied zwischen Modell und Daten. Die beste Abschätzung für die Größe des Wechsels ergibt sich, wenn T(A) (d. h. der Rauschterm) minimiert wird. Um T(A) zu minimieren, nimmt man die Ableitung von T(A) nach A und setzt sie gleich Null:
δT/δA = -2 · -1{cos(2πfALTn)[X(j) - Acos2πfALTj)]²} = 0 Gl. (12)
Als nächstes löst man die Gleichung für A(n) (oben einfach als "A" gezeigt) und nimmt den Absolutwert des Ergebnisses, um die Abschätzung der kleinsten Quadrate für die Größe des Wechsels zu erhalten:
A(n) = 1/ M -1 X(j)cos(2πfALTj) Gl. (13)

(D) AUTOREGRESSIVE ABSCHÄTZUNG (AR)

Die autoregressive Abschätzung ist ein drittes Verfahren der dynamischen Abschätzung, die anstelle der komplexen Demodulation eingesetzt werdeü kann. AR-Abschätzung modelliert den Wechsel wie folgt:
X(n) = - -1[a(k) · X(n - k)] + u(n) GL. (14)
Bei diesem Modell ist "P" die Anzahl der Autoregressionskoeffizienten, die für die Abschätzung ausgewählt wurden. u(n) steht für Rauschen und trägt der unvollkommenen Anpassung der Abschätzung Rechnung. Das Verfahren der Abschätzung der Amplitude des Wechsels A(n) für die Datenfolge X(n) umfasst zuerst das Berechnen einer Matrix aus Kovarianzkoeffizienfen c(i, k) gemäß der folgenden Formel:
wobei: â = beste Abschätzung des wahren Wertes von "a"
P = die Zahl der Autoregressionskoeffizienten "â"
M = die Zahl der Herzzyklen
Die Kovarianzkoeffizienten werden anschließend verwendet, um "P" Autoregressionskoeffizienten "â" wie folgt zu bilden:
Die Abschätzung der Größe des Wechsels ist gegeben durch:
wobei: σ² = c(0,0) + =1â(n)c(0,n)
Für eine detailliertere Diskussion der autoregressiven Abschätzung siehe Modern Spectral Estimation: Theory and Applications, von Steven Kay, Prentice Hall, 1988, Seiten 222-225.

(E) AUTOREGRESSIVE ABSCHÄTZUNG MIT GLEITENDEM MITTELWERT (ARMA)

Die autoregressive Abschätzung mit gleitendem Mittelwert (ARMA) ist noch ein weiteres dynamisches Verfahren welches an die Stelle der komplexen Demodulation treten kann. ARMA-Abschätzung umfasst das Modellieren des Wechsels mit folgender Datenfolge:
X(n) = - -1[a(k) · X(n - k)] - =0[b(k) · u(n - k)] Gl. (18)
Es wird darauf hingewiesen, dass diese Gleichung ähnlich dem Modell von X(n) nach dem AR-Verfahren ist, jedoch sind zum Modell zusätzliche Koeffizienten "b(k)" hinzugefügt worden. Diese Koeffizienten sind nötig, wenn das Spektrum der Daten Konturen hat, sie komplexer sind als nur Ausschläge aufgrund von Wechsel- und Beatmungsperiodizität. "â" und " " seien die besten Abschätzungen für "a" und "b". Die Abschätzungen für Autoregressionskoefflzienten werden durch Ausführen der Newton-Raphson-Iteration gefunden, um die Nullstellen von folgendem zu finden:
Dies minimiert die Fehlerfunktion:
wobei: I(f) = 1/M X(n)e-j2πfn ² Gl. (20)
A(f) = 1 - =1a(k)e-j2πfk
B(f) = =0b(k)e-j2πfk
Die Abschätzung der Größe des Wechsels ist gegeben durch:
wobei: σ² = Q(â, )
Für eine detaillierte Diskussion der autoregressiven Abschätzung mit gleitendem Mittelwert siehe Modern Spectral Estimation: Theory and Applications, von Steven Kay, Prentice Hall, 1988, Seiten 309-312.
Die sich ergebende Zeitfolge A(n), die die Größe des Wechsels (alternans) darstellt, und die in Schritt 418 (durch eines der oben dargestellten dynamischen Verfahren) erzeugt wird, kann anschließend für diagnostische Zwecke analysiert werden. Dies kann das Erstellen eines Oberflächendiagramms einschließen, wie es in den (unten beschriebenen) Fig. 14A-C gezeigt ist.
Ein Fachmann wird verstehen, dass die oben dargestellten verschiedenen Schritte des Filterns durch analoge oder digitale Mittel, wie sie unten beschrieben werden, durchgeführt werden können. Ferner versteht sich, dass jeder der verschiedenen Filterschritte modifiziert oder aus Verfahren eliminiert werden kann, wenn es gewünscht ist. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass das Abgleichen besonders für das Verfahren zur Abschätzung der kleinsten Quadrate wichtig ist.
Die Eliminierung von verschiedenen Filterschritten wird natürlich zu einer Reduzierung der Klarheit führen und die nachgesuchten Signale korrumpieren. Die Menge an Korruption wird von der Menge des Rauschens abhängen, das in den spezifischen Daten vorhandexi ist. Die zu filternden Rauschquellen schließen ein: weißes Rauschen, beatmungsinduzierte elektrische Aktivität, Extrasystolen, langsam ändernde Trends, die in dem Bereich unter den EKG-Wellenformen vorhanden sind, und sonstiges Rauschen.

VERÄNDERLICHKEIT DER HERZRATE

Die Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate in Schritt 314 wird im Detail mit Bezug auf die Fig. 5A und 5B beschrieben. Zunächst wird mit Bezug auf Fig. 5A ein erstes Verfahren für die Analyse beschrieben. In Schritt 504 wird die Spitze jeder R-Welle in den Signaldaten für jeden der N Schläge durch Auffinden der Scheitelwertamplituden im digitalisierten Signal lokalisiert. In Schritt 506 werden die R-R-Intervalle (Zeit) zwischen den aufeinanderfolgenden R-Wellen berechnet. Extrasystolen werden anschließend in Schritt 508 durch Vergleichen jedes R-R-Intervalls mit festgelegten Kriterien entfernt.
In Schritt 510 wird eine Zeitfolge von R-R-Intervalldaten durch Auflisten der R-R- Interwalzeiten in Reihenfolge gebildet. In Schritt 512 wird eine zweite Zeitreihe oder Folge (Rt), deren Punkte 100 ms voneinander entfernt sind und deren Werte die zu dieser Zeit vorhandenen R-R-Intervalle sind, längs derselben Zeitlinie gebildet. Wenn zum Beispiel die R- R-Intervalldaten für ein bestimmtes EKG-Signal die folgenden Werte aufweisen:
300 ms, 350 ms, 400 ms...,
dann würde die Folge (Rt, t) werden zu:
(300,0), (300,100), (300,200), (350,300), (350,400), (350,500), (350,600), (400,700), (400,800), (400,900), (400,1000)....
In Schritt 514, wird die Folge (Rt) gefiltert, um jegliche Niederfrequenztrends zu entfernen. Ein klareres Signal steht dann für die dynamische Abschätzung zur Verfügung, die in den Schritten 516 und 522 durchgeführt wird, um die Größe der diskreten Spektralkomponenten der Herzrate abzuschätzen und die sympathetischen und parasympathetischen Einflüsse auf die elektrische Herzstabilität zu bestimmen. Diese dynamische Abschätzung in den Schritten 516 und 522 wird unter Verwendung von Verfahren (mit Ausnahme der Abschätzung durch Subtraktion) durchgeführt, die denen ähnlich sind, die oben mit Bezug auf die Analyse des Wechsels in Schritt 418 beschrieben wurden.
Insbesondere kann die Abschätzung in den Schritten 516 und 522 über komplexe Demodulation, autoregressive Abschätzung (AR), autoregressive Abschätzung mit gleitendem Mittelwert (ARMA) oder andere Verfahren im Zeitbereich durchgeführt werden. Die traditionelle Leistungsspektrumanalyse (Fourieranalyse) kann verwendet werden, sie wird jedoch nicht empfohlen, da sie schlechtere Ergebnisse liefert und einige Daten (z. B. rasche Änderungen der Herzrate) verloren gehen können.
Die komplexe Demodulation ist des bevorzugte Verfahren zum Demodulieren der Veränderlichkeit der Herzrate. Die komplexe Demodulation der Veränderlichkeit der Herzrate wird wie folgt durchgeführt. In Schritt 516 wird die Folge (Rt) (aus Schritt 514) mit 2e(-j2πfn) multipliziert, mit f 0.10 Hz, um die Niederfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate zu erhalten. "n" ist der Index für den Datenpunkt in der Folge (14). Parallel zur Berechnung der Niederfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate in Schritt 516 wird die Hochfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate in Schritt 522 durch Multiplizieren der Folge (Rt) mit 2e(-j2πfn), mit f 0.35 Hz (d. h. einer Frequenz, die dicht an der Beatmungsfrequenz liegt), multipliziert. Die Niederfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate wird anschließend (z. B. mit einer Dämpfungsfrequenz 0.10 Hz) in Schritt 518 tiefpassgefiltert. Die Hochfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate wird in Schritt 524 tiefpassgefiltert (z. B. mit einer Dämpfungsfrequenz 0.15 Hz). Es sollte erwähnt werden, dass das Tiefpassfiltern (Schritte 518 und 524) ein Teil des Verfahrens der komplexen Demodulation (Schritte 516 und 522) ist.
Die Größe der Hochfrequenzkomponente (z. B. 0.35 Hz) der Herzrate zeigt die parasympathetische Aktivität an. Die Größe der Niederfrequenzkomponente (z. B. 0.10 Hz) der Herzrate wird jedoch sowohl durch die sympathetische als auch die parasympathetische Aktivität beeinflusst. Um daher den Einfluß des sympathetischen Nervensystems auszumachen, wird die Niederfrequenzkomponente (LF) der Herzrate (aus Schritt 518) durch die Hochfrequenzkomponente (HF) der Herzrate (aus Schritt 524) in einem Schritt 520 geteilt, um ein Verhältnis (LF/HF) zu erzeugen. Dieses Verhältnis zeigt das Verhältnis der sympathetischen Aktivität zur parasympathetischen Aktivität an und kann daher verwendet werden, um die sympathetische Aktivität zu bewerten. Das in ein Verhältnis setzen von Nieder- und Hochfrequenzkomponenten der Herzrate, um die sympathetische Aktivität abzuschätzen, ist weiter beschrieben in M. Pagani et al., "Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog", Circulation Research, Band 59, Nr. 2, August 1986, Seiten 178-193.
Die Schritte 516, 518 und 522, 524 des oben beschriebenen Verfahrens detektieren die Veränderlichkeit der Herzrate unter Verwendung des Verfahrens der komplexen Demodulation. Die Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate unter Verwendung des Verfahrens der komplexen Demodulation wird weiter bei Shin et al. wie oben diskutiert, beschrieben.
In letzter Zeit hat es empirische Beweise gegeben, die vorschlagen, dass ein besonderes Gewicht auf den sehr niederfrequenten (VLF) (0.0033 bis 0.04 Hz) und den äußerst niederfrequenten (ULF) (< 0.0033 Hz) Spektralbereich der Veränderlichkeit der Herzrate als leistungsstärker Vorhersager von Rhythmusstörungen in den ersten zwei Jahren nach einem Myokardinfarkt gelegt werden sollte. Die Grundlage für den Vorhersagewert der Endpunkte ist unsicher, da VLF und ULF anscheinend eine veränderte sensorische Herzeingabe, neurale efferente Aktivität, Herzreaktionsfähigkeit, Reninangiotensin-Steuerung, beeinträchtigte Baroreflexempfindlichkeit und vielleicht andere Faktoren reflektiert. Siehe zum Beispiel J. Bigger et al., "Frequency Domain measures of heart period variability to assess risk late after mycardial infaretion", J. Am. Coll. CaYdiol., Band 21, Seiten 729-731 (1993).
Daher kann es wünschenswert sein, auch die Komponenten der Veränderlichkeit der Herzrate mit sehr niedriger Frequenz und äußerst niedriger Frequenz wenigstens als ein Indikator für die Barorezeptorempfindlichkeit zu analysieren. Das Verfahren zum Abschätzen der Größe der VLF- und ULF-Komponenten der Veränderlichkeit der Herzrate wird mit Bezug auf die Fig. 5B beschrieben. Die Schritte 504-514 sind identisch mit den Schritten 504-514 von Fig. 5A. Die Schritte 526 und 532 sind im wesentlichen dieselben wie die Schritte 516 bzw. 522 von Fig. 5B. Das heißt, die Schritte 526, 532 schätzen die Amplitude bestimmter Spektralkomponenten der Veränderlichkeit der Herzrate ab. Diese Schritte können nach jedem der zuvor beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Der Einfachheit halber werden die Schritte jedoch anhand der komplexen Demodulation beschrieben, bei der es sich um die bevorzugte Ausführungsform handelt.
In Schritt 526 wird die Folge (Rt) (aus Schritt 514) mit 2e(-j2πfn) multipliziert, mit f 0.00165 Hz, um die ULF-Komponente der Veränderlichkeit der Herzrate zu erhalten. Parallel zu dieser Berechnung wird die VLF-Komponente der Veränderlichkeit der Herzrate in Schritt 532 durch Multiplizieren der Folge (Rt) mit 2e(-j2πfn), mit f 0.022 Hz, multipliziert. Die ULF-Komponente wird (z. B. mit einer Dämpfungsfrequenz 0.0165 Hz) in Schritt 528 tiefpassgefiltert. Die VLF-Komponente wird in Schritt 534 tiefpassgefiltert (z. B. mit einer Dämpfungsfrequenz 0.018 Hz). Es sollte erwähnt werden, dass das Tiefpassfiltern (Schritte 528 und 534) ein Teil des Verfahrens der komplexen Demodulation (Schritte 526 und 532) ist. Empirische Befunde lassen vermuten, dass entweder die VLF- oder die ULF- Spektralteile der Veränderlichkeit der Herzrate ein Anzeichen für die Barorezeptorempfindlichkeit sein können, bei der es sich um einen leistungsstarken Vorhersager für Rhythmusstörungen handelt.
Ferner kann die Baroreflexempfindlichkeit (-verstärkung) direkt als ein zusätzlicher Indikator für elektrische Herzstabilität analysiert werden. Die Baroreflexempfindlichkeit kann nicht-inyasiv wie folgt charakterisiert werden. Zuerst werden ein EKG-Signal, ein Signal, das den arteriellen Blutruck anzeigt und ein Signal, das das momentane Lungenvolumen repräsentiert, digitalisiert. Das EKG-Signal kann entsprechend dem Verfahren von Fig. 3 vor der Digitalisierung durchgeführt werden. Zusätzlich wird die Scheitelwertamplitude für jedes R-R-Intervall bestimmt, um die Spitze jeder R-Welle zu bestimmen, und die Extrasystolen werden entfernt. Die R-R-Intervalle können dann berechnet werden. Als nächstes wird die momentane Herzrate für jedes R-R-Intervall berechnet.
Ein autoregressives Modell mit gleitendem Mittelwert (im Detail oben diskutiert) wird verwendet, um die momentane Herzrate als eine Funktion der früheren Herzrate, des frühren Lungenvolumens, des früheren arteriellen Blutdrucks plus einer nicht spezifischen Rauschkomponente nach der folgenden Formel zu charakterisieren:
HR(n) = [a(i) · HR(n - i)] - [b(j) · Lungenvolumen(n - j)]
- [c(k) · BP(n - k)] + Rauschen Gl. (22)
Dabei stehen N, M und P für die Zahl der vorherigen Schläge; und a, b und c stehen für die ARMA-Koeffizienten. Das ARMA-Modell wird dann mit den gemessenen EKG-, Blutdruck- und Lungenvolumenwerten verwendet, um die Koeffizienten a, b und c abzuschätzen. Die Koeffizienten können dann verwendet werden, um die Baroreflexverstärkungsübertragungsfunktion und die statische und dynamische Baroreflexverstärkung zu bestimmen.

DISPERSION DES QT INTERVALLS

Die Dispersion des QT Intervalls kann räumlich (über mehrere EKG-Elektroden) oder zeitlich (über mehrere Schläge eines einzelnen EKG-Signals) berechnet werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird die Dispersion de QT Intervalls sowohl zeitlich als auch räumlich berechnet. Die Dispersion wird durch Analysieren des QT Intervalls über eine Reihe von Elektrodenorten/-signalen berechnet. Die Schläge von einem EKG-Ort/-Signal können vor dem Messen der Dispersion über mehrere Elektroden gemittelt werden.
Bei der bevorzugten Ausführungsform wird ein Dispersionsmaß oder -schätzwert unter der Verwendung von einem von fünf Verfahren berechnet. Diese Verfahren sind in den Fig. 6, 7A, 7B und 8 illustriert und unten beschrieben. Zunächst werden in Fig. 6 eine Mehrzahl N von EKG-Signalen von N Elektrodenorten gleichzeitig in Schritt 602 digitalisiert. Dieser Schritt repräsentiert die Schritt 302-310 in Fig. 3. In einem Schritt 604 wird die Scheitelwertamplitude für jedes R-R-Intervall bestimmt, um die Spitze jeder R-Welle zu lokalisieren. Die Spitze jeder R-Welle wird dann in Schritt 606 verwendet, um die zeitliche Lage der Spitze jeder R-Welle zu bestimmen. Wenn die R-Welle in jedem R-R-Intervall lokalisiert ist, kann die zeitliche Lage des Anfangs jeder Q-Welle in Schritt 60ß bestimmt werden. Extrasystolen werden in Schritt 610 entfernt. In Schritt 612 wird die zeitliche Lage für das Ende jeder T-Welle bestimmt. Das QT Intervall wird in einem Schritt 614 anschließend als Zeitdifferenz vom Beginn der Q-Welle bis zum Ende der T-Welle berechnet.
In Schritt 616 wird jedes R-R-Intervall berechnet. Die QT Intervalle von Schritt 614 und das R-R-Intervall aus Schritt 616 können dann in Schritt 618 verwendet werden, um ein korngiertes QT-Intervall QTc für jedes EKG-Signal (jeden Elektrodenort) unter Verwendung der Bazettformel zu berechnen:
In Schritt 620 wird das erste Maß der Dispersion (Dispersion&sub1;) als Maximaldifferenz zwischen den QT Intervallen berechnet, die über N Elektrodenorte aufgenommen wurden. Auf ähnliche Weise wird in Schritt 622 eine Abschätzung für das zweite Maß der Dispersion (Dispersion&sub2;) durch Heranziehen der Maximaldifferenz zwischen den korrigierten QT- Intervallen über die N Elektrodenorte berechnet. Im wesentlichen wird in den Schritten 620 und 622 das minimale QT Intervall vom maximalen QT Intervall subtrahiert und liefert so die Maximaldifferenz. Die Maximaldifferenzen für die QT Intervalle und die korrigierten QT Intervalle werden dann als die ersten und zweiten Maße für die Dispersion verwendet.
Fig. 7A und 7B illustrieren das Verfahren zum Berechnen der dritten und vierten Maße für die Dispersion. Die Schritte 702-718 sind im wesentlichen identisch zu den Schritten 602-618 aus Fig. 6. In Schritt 720 wird ein mittleres QT Intervall über die N Elektrodenorte berechnet. In Schritt 724 wird ein Verhältnis für jedes QT Intervall durch Teilen durch das in Schritt 720 berechnete mittlere QT Intervall berechnet. Ein mittleres QT Verhältnis wird anschließend in Schritt 728 durch Mitteln der QT Verhältnisse von Schritt 724 über die N Elektrodenorte berechnet. Schließlich wird in Schritt 732 eine Standardabweichung des QT Verhältnisses berechnet. Diese Standardabweichung wird als drittes Maß für die Dispersion (Dispersion&sub3;) verwendet.
Die Schritte 722, 726, 730 und 734 sind im wesentlichen identisch mit den Schritte 720, 724 726 bzw. 732. Jedoch werden die korrigierten QT Intervalle aus Schritt 718 in den Schritten 722, 726, 730 und 734 verwendet, um ein viertes Maß für die Dispersion (Dispersion) auf der Grundlage der Standardabweichung des QTc-Verhältnisses zu erzeugen.
Fig. 8 illustriert das fünfte Verfahren zum Abschätzen eines Dispersionsmaßes. Die Schritte 802-806 sind im wesentlichen identisch mit den Schritten 602-606 der Fig. 6. In Schritt 808 werden Extrasystolen aus dem EKG-Signal entfernt. In Schritt 810 wird eine mittlere EGK-Wellenform JUr jedes R-R-Intervall unter Verwendung der N Elektrodenorte berechnet. In schritt 812 wird die RMS- (mittlerer quadratischer Fehler) Abweichung der N EKG-Signale aus der mittleren EKG-Wellenform aus Schritt 810 berechnet. In Schritt 814 wird das fünfte Dispersionsmaß (Dispersions) als das maximale RMS-Abweichung für jeden Schlag genommen.
ROC-Kurven, die beliebige zwei oder alle drei der Parameter (d. h. Wechsel (altemans), Dispersion und Veränderlichkeit der Herzrate) umfassen, können erzeugt werden, um die Bestimmtheit des Verfahrens der Erfindung zu erhöhen.

VORRICHTUNG DER ERFINDUNG

Die bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung der Erfindung wird mit Bezug auf die Fig. 8 und 9 beschrieben. Die Schritte 304-308 des Verfahrens können unter Verwendung einer herkömmlichen EKG-Maschine durchgeführt werden oder sie können mit einer eigens dafür bestimmten Hardware durchgeführt werden. Auf ähnliche Weise können die Schritte 312 und 314 mit einem Allzweckcomputer oder einer eigens dafür vorgesehenen Hardware durchgeführt werden.
Bei der bevorzugten Ausführungsform wird die Erfindung an einer Herzüberwachungseinheit (HMU) 900 durchgeführt, die in Fig. 9A gezeigt ist. Die HMU 900 enthält EKG- Messelektroden 901, einen EKG-Detektor und -Präprozessor 902 und ein EKG- Verarbeitungssystem 904. Der EKG-Detektor und -Präprozessor 902, der im Detail in Fig. 9B gezeigt ist, enthält ein Hochpassfllter 9022, einen Vorverstärker 9024 und ein Tiefpassfilter 9026. Die EKG-Messelektroden (z. B. Elektroden) 901 stellen ein Signal vom Patienten direkt an das Hochpassfilter 9022 zu Verfügung.
Bei einer alternativen Ausführungsform ist der EKG-Detektor und -Präprozessor 902 eine herkömmliche EKG-Überwachungsmaschine.
Mit Bezug auf Fig. 9C wird nun das EKG-Verarbeitungssystem 904 beschrieben. Das EKG-Verarbeitungssystem 904 enthält einen programmierten Mikrocomputer 9040, der mit einen Analog/Digital(A/D)-Wandlungsplatine 9050 ausgerüstet ist. Die Schritte des Verfahrens werden mit Hilfe eines Softwareprogramms durchgeführt, das in der Programmiersprache C geschrieben ist. Das Programm folgt den oben dargelegten Schritten. Es wird geglaubt, dass ein erfahrener Programmierer keine Schwierigkeiten hätte, den nötigen Code zur Ausführung der Schritte dieser Erfindung zu schreiben.
Die Mikrocomputer- oder Computerplattform 9040 enthält eine Hardwareschaltung 9041, die eine zentrale Verarbeitungseinheit (CPU) 9042, einen Direktzugriffsspeicher (RAM) 9043 und eine Eingabe-/Ausgabeschnittstelle 9044 enthält. Der RAM 9043 wird auch Hauptspeicher genannt. Die Computerplattform 9040 enthält typischerweise auch ein Betriebssystem 9045. Zudem kann eine Datenspeichervorrichtung 9046 enthalten sein. Die Speichervorrichtung 9046 kann eine optische Disk oder ein magnetisches Bandlaufwerk oder eine magnetische Disk enthalten.
Verschiedene Peripheriekomponenten können mit der Computerplattform 9040 verbunden werden, wie zum Beispiel ein Terminal 9047, eine Tastatur 9048 und einen Drucker 9049. Der Analog-/Digital(A/D)-Wandler 9050 wird verwendet, um ein EKG-Signal abzutasten. Der A/D-Wandler 9050 kann auch vor dem Abtasten eine Verstärkung des EKG-Signals vorsehen.
Fig. 10 zeigt die bevorzugte Ausführungsform der HMU 900. Das System enthält 16 Kanäle, um ein gleichzeitigen Überwachen von mehreren EKG-Elektroden zu ermöglichen. Hochpassfilter 1004, Vorverstärker 1006 und Tiefpassfilter 1008 führen die Schritte 304, 306 bzw. 308 aus. Die Hochpassfilter 1004 haben ein Roll-on von 0.01 Hz. Die Tiefpassfilter 1008 haben einer Bandbreite von 50 Hz.
Ein Personalcomputer 1010 enthält einen A/D-Wandler (mit programmierbarer Verstärkung), einen Drucker 1014, eine wiederbeschreibbare optische Disk 1016 und einen Farbmonitor 1018. Das Programm, das auf dem Computer 1010 läuft ist vorzugsweise menügesteuert. Ein Beispielmenü ist auf dem Monitor 1018 gezeigt.
Das menügesteuerte Programm kann als Eingabe Informationen über das Alter, Geschlecht, medizinische Geschichte, und Herzrate des Patienten aufnehmen. Diese Informationen könnten dann verwendet werden, um einen Bereich von Standardindizes (unten beschrieben) auszuwählen, die als Vergleich herangezogen werden sollen. Das Menüprogramm würde es ferner dem Kliniker/Bediener erlauben, die A/D-Abtastrate, die Zahl der zu überwachenden EKG-Kanäle und die Verstärkung des A/D-Wandlers vor dem Beginn der Datensammlung auszuwählen. Danach könnte der Kliniker/Bediener manuell die Entfernung von Trends und Extrasystolen vor dem Durchführen der dynamischen Analyse des Wechsels (alternans), der Veränderlichkeit der Herzrate und der Dispersion des QT-Intervalls steuern.
Die Merkmale des menügetriebenen Programms können das Auswählen des zu verwendenden Verfahrens der dynamischen Analyse und das Auswählen der anzuzeigenden Ergebnisse enthalten. Zum Beispiel kann der Kliniker/Bediener wünschen, die EKG-Wellenformen, die Zeitfolgendaten (z. B. für jeden Teil der T-Welle sowohl vor als auch nach dem Abgleichen zur Wechselanalyse; oder für die R-R-Intervalle bei der HRV-Analyse) oder die eigentlichen geschätzten Daten (z. B. Größe des Wechsels, der HRV- Hochfrequenzkomponente, des HRV-Nieder-Bochfrequenzkomponentenverhältnisses, des geschätzten Dispersionsergebnisses) anzusehen.
Bei der bevorzugten Ausführungsform kann die Herzüberwachungseinheit ein Expertensystem oder ein neurales Netzwerk zur Datenanalyse einsetzen. Ein Expertensystem wird es der Überwachungseinheit ermöglichen, komplexe diagnostische Analysen durchzuführen. Das Programm kann ROC-Kurven auf der Grundlage von beliebigen zwei oder allen drei der oben diskutierten Parameter (z. B. Wechsel (altemans), Dispersion und Veränderlichkeit der Herzrate) konstruieren.

TIERSTUDIE ZUR ANALYSE DES WECHSELS (ALTERNANS)

Tierversuche wurden von den Erfindern an der Georgetown University School of Medicine in Washington, D. C. durchgeführt. Sechzehn erwachsene Mischlingshunde (20 bis 30 kg) beider Geschlechte wurden entsprechend den Richtlinien der wissenschaftlichen Gemeinschaft studiert. Den Tiere wurde vorab Morphinsulfat (2 mg/kg, subkutan) verabreicht und sie wurden mit Alpha-Chloralose (150 mg/kg, intravenös) und bei Bedarf mit nachfolgenden Dosen von Alpha-Chloralose (600 mg in 60 ml Kochsalzlösung) narkotisiert. Eine linksseitige Thorakotomie wurde über den vierten interkostalen Zwischenraum durchge- fuhrt.
Eine Dopplerströmungssonde wurde um die linke vordere absteigende (LAD) koronare Arterie placiert, und Verschlüsse wurden unter Verwendung einer 2-0-Seidenschlinge herbeigeführt. Der aortische Blutdruck wurde mit einem Gould-Statham P50 Druckwandler gemessen. Das EKG wurde unter Verwendung eines USCI-Quadripolkatheters mit einem Interelektrodenabstand von 10 mrri und einer Elektrodenbreite von 2 mm erhalten. Der Katheter wurde in der Spitze des linken Ventrikels über einer Kopfschlagader positioniert, so dass sie mit einer Ischämie zusammenfällt. Man hat herausgefunden, dass dieser Katheter optimale EKG-Messungen produziert.
Bipolare EKGs hat man mit dem negativen Pol, bei dem es sich um die zweite Elektrode des Katheters handelt, und dem positiven Pol erhalten, der Eine Nadelelektrode ist, die in der linken unteren Hüftregion transkutan placiert wurde. Ein Pigtail-Druckkatheter wurde positioniert, um den linken ventrikulären (LV) Blutdruck zu überwachen. Die Fläche unter dem LV-Druckimpuls von aufeinanderfolgenden Schlägen wurde unter Verwendung der Technik der komplexen Demodulation analysiert. Ein Beweis für einen mechanischen Wechsel (alternans) wurde nicht gefunden. Die elektrokardiographischen und hämodynamischen Daten wurden kontinuierlich auf einem Thom EMI FM Bandaufzeichnungsgerät (45 bis 50 db S/N-Verhältnis, Bandbreite jedes Kanals 0 bis 625 Hz) aufgezeichnet. Vom arteriellen Blut wurden der pH, pCO&sub2; und pO&sub2; unter Verwendung eines Blutgasanalysators 1304 von Instrumentation Laboratory überwacht und innerhalb der physiologischen Bereiche durch Anpassen der Ventillationsparameter des Harvard-Beatmungsgerätes gehalten.
Eine Bilateralstellektomie wurde durchgeführt, um die sympathetische neurale Eingabe an das Herz zu unterbrechen. Dies wurde erreicht durch das Entfernen des rechten Ganglium stellatum über den rechten zweiten Zwischenraum und durch Einteilen der präganglionären Fasern und dem kaudalen Ende des linken Ganglium durch linksseitige Thorakotomie. Die Ansae subclavia wurden intakt gelassen, um das Schrittmachen des Herzens mit einer Rate von 150 Schlägen pro Minute zuzulassen. Das Schrittmachen wurde durch das Zuführen elektrischer Stimuli von 1.5 bis 2 mA mit einer Dauer von 5 Multiplikationsschaltkreis bei einer Frequenz von 10 Hz an die Nerven mit einem Stimulator S44 von Grass und einer SIU7 Stimulationseinheit erreicht.
Am Ende des Experimentes wurden die aufgezeichneten Daten tiefpassgefiltert, um die Signalbandbreite auf 50 Hz zu beschränken. Die Daten wurden anschließend mit 500 Abtastwerten pro Sekunde digitalisiert, mit einem Compaq 386er Computer, der mit einer Metrabyte DAS-20 A/D-Wandlerplatine ausgerüstet war, und auf einer optischen Disk gespeichert. Die Spitze jeder R-Welle für jeden der N Schläge wurde anschließend durch Auffinden der Scheitelwertamplituden im digitalisierten Signal lokalisiert. Jeder Schlag wurde mit einem n von 1 bis N indiziert. Das R-R-Intervall wurde eingesetzt, um die Extrasystolen, die zu künstlichen Ausschlägen führen könnten, auszusortieren und zu entfernen. Die Zeitdauer von 60 bis 290 ms nach der Spitze jeder R-Welle wurde so bestimmt, dass sie mit der Lage der T-Welle zusammenfällt. Diese Zeitdauer wurde in 10 ms breite Unterteilungen für jeden nachfolgenden Schlag eingeteilt, und die Fläche zwischen dem EKG und der isoelektrischen Grundlinie wurde für jedes 10 ms-Intervall berechnet. N aufeinanderfolgende Schläge von der Steuerung durch das Ablassen wurden dann in eine Zeitfolge für jede der 23 10-ms- Unterteilungen gebracht: (X(n), n = 1, 2, ..., N). Ein Butterworth-Filter sechzehnter Ordnung wurde sowohl für das Anpassen als auch für das Demodulieren verwendet, um die große Niederfrequenzvariation, die während des Verschlusses auftritt, im Bereich der 1-Welle zu entfernen und ein klareres Signal für die spektrale Abschätzung übrig zu lassen.
Das Anpassen wurde durch Tiefpassfiltern jeder Zeitfolge mit dem Butterworth-Filter und anschließendes Subtrahieren des Ergebnisses von der ursprünglichen Zeitfolge durchgeführt, um eine Hochpassfllterfunktion zu erhalten. Zum Erhalten von Abschätzungen der.
Größe des Schlag-zu-Schlag-Wechsels in der Amplitude von jedem der dreiundzwanzig Zeitfolgen wurde die komplexe Demodulation (wie oben dargelegt) verwendet.
Die Auswirkungen des LAD koronaren Arterienverschlusses und der Reperfusion auf den T-Wellenwechsel wurden vor und nach sympathetischer Denervierung und Stimulierung getestet. Grundliniendaten wurden vier Minuten lang aufgenommen, die Arterie wurde acht Minuten lang verschlossen, gefolgt von einem abrupten Ablassen (Reperfusion) und einer 30minütigen Ruhephase. Wie oben dargelegt, wurde die Herzrate durch arterielles Schrittmachen mit 150 bpm (Schläge pro Minute) während der Bewertung der Größe des Wechsels (alternans) konstant gehalten.
Bei acht Hunden folgte auf einen vorbehandelnden Verschluss ein Verschluss, bei dem die Nerven intakt waren. Die Ablass-Verschlussabfolge wurde nach Abtragung des Ganglium stellatum wiederholt. Schließlich wurde der linke Ganglium stellatum vor dem Verschluss zwei bis drei Minuten, während der zweiten und fünften Minute des Verschlusses und während der Reperfusion stimuliert. Bei der zweiten Gruppe von acht Hunden wurde die Interventionsreihenfolge verändert, um einen mit der Reihenfolge zusammenhängenden Fehler durch Fortlassen des Verschlusses mit intakten Nerven auszuschließen.
Die Fig. 11A-13A zeigen jeweils ein Elektrokardiogramm, das innerhalb des linken Ventrikels vor, während und nach einem koronaren Arterienverschluss bei einem einzelnen repräsentativen Tier aufgezeichnet wurde. Die Fig. 11B-13B zeigen eine Überlagerung von sechs aufeinanderfolgenden Schlägen. Vor dem Verschluss (Fig. 11) sind die T- Wellen jedes nachfolgenden Schlages gleichmäßig. Nach vier Minuten des koronaren Arterienverschlusses (Fig. 12), ist ein Wechsel der ersten Hälfte der T-Welle markiert, der mit der anfälligen Phase des Herzzyklus zusammenfällt. Die zweite Hälfte der T-Welle bleibt gleichmäßig. Nach dem Ablassen des Verschlusses (Fig. 13) läuft der Wechsel (alternans) in zwei Richtungen und zeigt sich in den T-Wellen oberhalb und unterhalb der isoelektrischen Linie.
Koronarer Arterienverschluss und Reperfusion führen beide zu signifikanten Erhöhungen der Größe des Schlag-zu-Schlag-Wechsels in der T-Wellenamplitude. Fig. 14 zeigt eine Oberflächendiagrammdarstellung, das durch die komplexe Demodulation der T-Welle des Elektrokardiogramms abgeleitet wurde, und zwar: vor, während und nach einem koronaren Arterienverschluss bei acht Hunden mit intakter Herzinnervation (Fig. 14A); nach Bilateralstellektomie bei sechs Hunden (Fig. 14B); und während einer 30sekündigen Stimulation der ansa subclavia des dezentralisierten linksseitigen Ganglium stellatum bei elf Hunden (Fig. 14C).
Die Erhöhung des Wechsels wurde innerhalb von zwei bis drei Minuten des Verschlusses nachweisbar und setzte sich fort, bis der Verschluss bei acht Minuten beendet wurde. Nach der Reperfusion gab es ein abruptes Ansteigen des Wechsels (altemans), welches weniger als eine Minute dauerte. Ein bemerkenswertes Merkmal ist, dass das Muster des Wechsels während der Reperfusion in zwei Richtungen verlief, wobei die T-Wellen abwechselnd oberhalb und unterhalb der isoelektrischen Linie auftraten (Fig. 13).
Der zeitliche Verlauf des Einsetzens und des Aussetzens des Wechsels in der T-Welle während der Verschluss-Ablass-Abfolge fällt mit dem spontanen Auftreten von bösartigen Tachyarrhythmien zusammen, die Kammerflimmern einschließen. Fig. 15 zeigt eine Korrelation zwischen dem Auftreten von spontanem Kammerflimmern und dem Wechsel in der T-Welle bei zehn Hunden. Hunde mit Flimmern, zeigten einen raschen Anstieg des Wechsels innerhalb der ersten drei oder vier Minuten des Verschlusses, und dieser Änderung war noch signifikanter ausgeprägt als die, die bei Tieren beobachtet wurde, die den gesamten Verschluss-Ablassprozess überlebten (* = p < 0.001. Die Werte sind Mittelwerte ± S. E. M.). Diese Ergebnisse wurden analysiert, wobei ein Einweg-ANOVA mit Scheffe-Korrektut für Mehrfachvergleiche verwendet wurde. Bei beiden Gruppen unterschieden sich die Kontrollwerte nicht von der Normalverteilung nach dem Kolmogorov-Smirnov-Test.
Es ist erwähnenswert, dass ein, wenn auch kurzzeitiger, Wechsel während der Reperfusion angezeigt wird. Die vorübergehende Phase erhöhter Anfälligkeit für Flimmern wird der Freisetzung von Auswaschprodukten des zellularen Ischämie zugedacht. Die unterschiedlichen Mechanismen, die für die Anfälligkeit während des Verschlusses und der Reperfusion verantwortlich sind, können für das kontrastreiche Wechselmuster in der Morphologie der T-Welle verantwortlich sein.
Die Studien demonstrieren, dass das sympathetische Nervehsystem einen wichtigen Einfluss auf den Wechsel in der T-Welle ausübt, ein Befund, der mit seinem anerkannten Einfluss aufgrund von Rhythmusstörungen konsistent ist. Während des koronaren Arterienverschlusses reduzierte eine Stellektomie (Fig. 14B) den Wechsel während der frühen Phase des Verschlusses [von 15.8 ± 6.6 bei 4 Minuten während der Steuerung nach 4.7 ± 1.0 mV x ms (Mittelwert ± S. E. M., p < 0.05)], der mit der Zeit zusammenfällt, bei der die neurale Aktivität bei intakten Tieren hoch ist. Später während des Verschlusses können jedoch außeradrenerge Faktoren eine Rolle spielen.
Die sympathetischen neuralen Einflüsse während der Reperfusionsphase erscheinen auch durch die vorhandenen Techniken zuverlässig verfolgt zu werden. Es wurde beobachtet, dass die Abtragung des Ganglium stellatum den Wechsel in der T-Welle während der Reperfusion [von 19.8 ± 3.0 nach 29.8 ± 3.3 mV x ms (p < 0.02)] erhöhte. Dies tritt bei einer früheren Studie auf, die andeutet, dass Stellektomie die durch Reperfusion induzierte Anfälligkeit für Flimmern verstärkt. Die Stimulation des Ganglium stellatum brachte die Größe des Wechsels (altemans) auf einen Wert zurück, der sich statistisch gesehen nicht von den Niveaus vor der Denervierung unterscheidet.
Die Verbindung zwischen Wechsel (alternans) und Anfälligkeit wird durch den Befund unterstrichen, dass der Wechsel mit dem anerkannten Takt der anfälligen Phase im Herzzyklus zusammenfällt. Die Überlagerung von aufeinanderfolgenden Schlägen deutet an, dass der Wechsel auf die erste Hälfte der T-Welle beschränkt ist (Fig. 11B-13B). Diese Beziehung blieb konstant bei allen Tieren, die unter den sich ändernden Bedingungen der Stimulation und Denervierung des sympathetischen Nervensystems studiert wurden.

TIERSTUDIE ZUR ANALYSE DER VERÄNDERLICHKEIT DER HERZRATE

Eine zusätzliche von den Erfindern durchgeführte Tierstudie wurde durchgeführt, um die Korrelation zwischen Veränderlichkeit der Herzrate und Wechsel (alternans) zu verifizieren. Diese zusätzliche Studie wurde im wesentlichen wie oben dargelegt durchgeführt. Sechs erwachsene Mischlingshunde wurden verwendet. Einem 10minütigen LAD-Verschluss folgte ein sofortiges Ablassen. Ein Wechsel in der T-Welle trat innerhalb von drei Minuten des Verschlusses auf und erhöhte sich auf 8.97 ± 1.58 mV ms in der vierten Minute, was mit den maximalen Änderungen der parasympathetischen (HF) Aktivität und dem Verhältnis der sympathetischen zur parasympathetischen Aktivität (LF : HF) zusammenfällt. Dies ist in Fig. 16 illustriert, wobei 1602 die parasympathetische Aktivität (HF-Komponente) und 1604 das Verhältnis aus sympathetischer zur parasympathetischen Aktivität (LF : HF- Verhältnis) darstellt. Wie man dutch Betrachtung erkennt, erhöht sich die sympathetische Aktivität während des Verschlusses während die parasympathetische Aktivität abnimmt. Bei Reperfusion gibt es keine Änderung in der autonomen Aktivität.
Es ist wichtig zu erwähnen, dass diese Beobachtungen exakt mit den früheren Studien einhergehen, in denen die Nervenaktivität zum Herzen unter Verwendung von Aufzeichnungselektroden gemessen wurde und die Anfälligkeit für Kammerflimmern durch eine programmierte elektrische Herzstimulation bewertet wurde. In diesen Experimenten wurde gezeigt, dass ein starker Anstieg in der sympathetischen Aktivität einer gesteigerten Empfindlichkeit für Kammerflimmern entspricht. Siehe F. Lombardi, R. L. Verrier, B. Lown, "Relationship between sympathetic neural activity, coronary dynamics, and vulnerability to ventricular fibrillation during myocardial ischemia und reperfusion", American Heart Journal, Band 105, 1983, Seiten 958-965. Ein Hauptvorteil des Verfahrens der Erfindung ist, dass die bei solchen früheren invasiven Studien abgeleiteten Informationen, in Gänze von einem EKG auf der Körperoberfläche durch Kombinieren von Messungen der Veränderlichkeit der Herzrate und des Wechsels in der T-Welle erhalten werden können.

KLINISCHE ANWENDBARKEIT

Ein zur Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate geeignetes EKG lässt sich leicht unter Verwendung von Standardoberflächenelektrodenanordnungen messen. Wechsel (alternans) und Dispersion erfordern jedoch ausgefeiltere Messtechniken.
Was den Wechsel (alternans) angeht, haben die Erfinder entdeckt, dass das Positionieren einer Messelektrode in die Spitze des linken Ventrikels ein optimales EKG-Signal zur Messung des Wechsels erzeugt. Diese Placierung einer intrakavitären Elektrode erfordert jedoch invasive und hinderliche Prozeduren, so dass ihre klinische Anwendbarkeit eingeschränkt wird. Was gebraucht wird ist ein Verfahren zum nicht-invasiven Messen des T- Wellenwechsels auf der Körperoberfläche.
Vor der Diskussion des Messens der elektrischen Aktivität des Herzens ist es hilfreich zu ein paar grundlegende Prinzipien zu verstehen. Die elektrischen Signale, die als EKG gemessen werden enthalten elektrische Ströme, die durch den Körper als Ergebnis der Depolarisation und Repolarisation der Myokardzellen fließen. Diese elektrische Aktivität kann als eine Spannung zwischen Bereichen des Körpers (z. B. zwischen der Brust in der Nähe des Herzens und einem Arm oder Bein) gemessen werden.
Theoretisch ist die Spannung "V" an einer Stelle (xp, yp, zp) aufgrund der Ladung "q" bei (xi, yi, zi) durch die folgende Gleichung gegeben:
wobei: &epsi; = Pennittivitätskonstante
Es wird angenommen, dass Vref für eine unipolare Elektrode Null ist, wie es unten diskutiert wird. Wenn das Herz als eine Sammlung von Ladungen modelliert wird, dann wird die unten stehende Gleichung die Spannung Vnorm approximieren, die durch eine an einem Punkt (xp, yp, zp) befindliche Elektrode gemessen wird.
Unter stabiler Repolarisation/Depolarisation werden die Ladungen des Herzens sich fast identisch wiederholen und ein stabiles EKG-Signal erzeugen. Das heißt, dass die Ladungsverteilung, die x ms nach der R-Welle eines Herzzyklus auftritt, fast identisch mit der Ladungsverteilung sein wird, die x ms nach der R-Welle des nächsten Herzzyklus auftritt.
Wenn ein Wechsel (alternans) vorhanden ist, wird die Ladungsverteilung jedoch modifiziert, so dass die Ladungsverteilung, die x ms nach der R-Welle der nachfolgenden Herzzyklen auftritt, als eine statische Ladungsverteilung plus eine zeitlich veränderliche Ladungsverteilung modelliert werden kann, die die Quelle des Wechsels darstellt. Die zeitlich veränderliche Ladungsverteilung, die sich aus dem Wechsel ergibt, kann wie folgt dargestellt werden.
qalternans = q cs(2πfALTt)
wobei: q = Größe der wechselnden Änderung
fALT = Wechselfrequenz (Hz)
t = 1, 2, ... Anzahl der Schläge Gl. (26)
Lokalisieren der Wechselladung bei (0,0,0) erzeugt die folgende oszillierende Spannung bei (xp, yp, zn):
wobei: Valternans = Größer der Spannung des Wechsels, gemessen am Punkt (xv, yp, zp)
Daraus ergibt sich eine Gesamtspannung am Punkt (xp, yp, zp) von:
Vgesamt = Vnorm + Valternans Gl. (28)
Vgesnmt besteht aus einer alternierenden Komponente plus einer konstanten Komponente. Um die Größe der detektierten alternierenden Komponente zu maximieren, muss sich (xp, yp, zp) gegen (0,0,0) gehen. Das heißt, die Detektionselektrode muss so dicht wie möglich an dem Teil des Herzens liegen, der ein Wechselsignal erzeugt.
Zum Messen eines normalen EKGs können Elektroden an den Extremitäten, wie zum Beispiel Elektrode II (linkes Bein bezüglich des rechten Arms) verwendet werden. Elektroden an den Extremitäten sind jedoch nicht in der Lage, die kleinen Amplituden des Wechsels (alternans) zu detektieren. Interessanterweise haben die Erfinder entdeckt, dass der Wechsel (alternans) ein regionales Phänomen ist, das zuverlässig über präkordiale EKG-Elektroden detektiert werden kann.
Mit regional ist gemeint, dass die Wechsel (alternans) von einem verletzten oder ischämischen Teil des Herzens ausgehen. Zum Beispiel wurde herausgefunden, dass das Wechselsignal im intrakavitären EKG des linken Ventrikels (LV) während eines Verschlusses der linken vorderen absteigenden (LAD) koronaren Arterie am stärksten ist. In der Tat wurde bemerkt, dass der Wechsel im Vergleich zu einem intrakavitären Katheter im rechten Ventrikel (RV) zwölf mal größer ist, wenn er von einem intrakavitären Katheter im LV aufgenommen wird. Entsprechend dieser Entdeckung haben die Erfinder herausgefunden, dass ein Wechsel in den präkordialen Oberflächen-EKG-Elektroden detektiert werden könnte, die dem verletzten Teil des Herzens entsprechen. Es wird darauf hingewiesen, das die Ausdrücke "Elektrode" (lead) und "Elektrode" (elektrode) hierin im Austausch für einander verwendet werden.
Die Präkordial-oder Brustelektroden sind unipolare Elektroden, die das EKG-Signal an der Körperoberfläche messen. Eine unipolare Elektrode misst bezüglich einer neutralen Elektrode einen positiven elektrischen Strom. Die neutrale Elektrode ist ein Mittel der Spannung der drei Elektroden an den Extremitäten. Idealerweise ist die Spannung der neutralen Elektrode Null.
Die Lage der Präkordialelektroden auf der Körperoberfläche ist in den Fig. 17A-17C gezeigt. Die Präkordialelektroden schließen die Elektroden V&sub1; bis V&sub9; für die linke Seite des Körpers und die Elektroden V1R bis V9R für die rechte Seite des Körpers. Es wird darauf hingewiesen, dass die Elektrode V&sub1; dieselbe ist wie die Elektrode V2R und dass die Elektrode V&sub2; dieselbe ist wie die Elektrode V1R.
Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich in erster Linie mit den Präkordialelektroden V&sub1; bis V&sub6;, da sie dem Herzen am nächsten sind und daher die stärksten EKG-Signale liefern. Fig. 18 ist eine Querschnittansicht des menschlichen Brustbereichs 1802 entlang einer horizontalen Achse 1702, die in den Fig. 17A und 17B gezeigt ist. Fig. 18 illustriert die Position des Herzens 1804 im Bezug auf die vordere Brustwand 1806. Die relativen Positionen der Präkordialelektroden V&sub1; bis V&sub6; und die endsprechenden normalen EKG-Signale, die an jeder Position vorhanden sind, sind auch gezeigt. Es wird darauf hingewiesen, dass die Elektrode V&sub5; direkt über der Oberfläche des linken Ventrikels liegt.
Die Erfinder haben entdeckt, das die Elektroden V&sub5; und/oder V&sub6; optimal zur Messung von Wechseln ist, die sich aus einer Verletzung am linken Ventrikel (z. B. der Störung der linken vorderen absteigenden Arterie) ergeben, und die Elektroden V&sub1; und/oder V&sub2; sind optimal zum Messen von Verletzungen, wie zum Beispiel Störungen der rechtsseitigen koronaren Zirkulation. Zusätzliche Präkordialelektroden, wie zum Beispiel V&sub9;, können nützlich sein, um den Wechsel (alternans) zu messen, der sich aus der Verletzung der entfernten.
Wand ergibt. Somit kann ein Arzt das komplette System aus Präkordialelektroden, um präzise Infoimationen im Bezug auf die Lage von Ischämie oder Verletzungen zu erhalten. Um die maximale Empfindlichkeit zum Messen eines Wechsels zu erhalten, muss die Abschwächung durch die Haut und des anderen Körpergewebes reduziert werden. Abschwächung durch einen relativ hohen Widerstand, der durch die Haut verursacht wird, kann durch saubere Hautabtragung, Elektrodengel oder die Verwendung von Nadelelektroden verhindert werden. Eine weitere Reduktion der Abschwächung kann durch Auswählen des Weges des geringsten Widerstandes zum Herzen erreicht werden. Dies schließt eher das Placieren der Elektroden zwischen den Rippen als über ihnen ein.
Die Fig. 19A-21A zeigen fortlaufende EKG-Verfolgungen, die gleichzeitig von Elektrode II, Elektrode V&sub5; bzw. der linksventrikulären intrakavitären Elektrode während des Verschlusses der LAD koronaren Arterie bei einem mit Chloralose narkotisierten Hund erhalten wurden. Die Fig. 19B-21B zeigen jeweils eine Überlagerung von aufeinander folgenden Schlägen der Fig. 19A-21A. Es wird darauf hingewiesen, dass die überlagerte Wellenform der Elektrode II (Fig. 19B) keinen konsistent detektierbaren Wechsel zeigt. Die Elektrode V&sub5; (Fig. 20B) zeigt einen ausgeprägten Wechsel in der ersten Hälfte der T-Welle, der dem Wechsel entspricht, der bei der intrakavitären Elektrode (Fig. 21B) beobachtet wurde.
Ein gleichzeitiger Vergleich des Wechsels in der T-Welle von Elektrode II, V&sub5; und der linksventrikulären intrakavitären Elektrode wurde während eines LAD koronaren Arterienverschlusses bei sieben Hunden durchgeführt. Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 22 als Vergleich der Energie des Wechsels (alternans) der Elektroden II und V&sub5; bezüglich der LV intrakavitären Elektrode dargestellt. Die genaue Korrelation mit der intrakavitären Elektrode wird eine Gerade mit einem 45º Winkel erzeugen. Die signifikante lineare Beziehung (r² = 0.86) zwischen den in V&sub5; und der LV intrakavitären Elektrode zeigte, dass die Präkordialelektrode als Surrogat verwendet werden kann, die das Placieren eines Katheters im Herzen unnötig macht. Die Steigung bei V&sub5; (0.17 ± 0.05) war signifikant größer als die bei Elektrode II (0.08 ± 0.02) (p < 0.001). Dieser Befund ist konsistent mit Gleichung 22, die einen linearen Zusammenhang zwischen der detektierenden Elektrode und der Quelle vorhersagt. Wie gezeigt, ist das Signal von Elektrode V&sub5; deutlich größer als das von Elektrode II. Die intrakavitäre Elektrode liefert ein stärkeres Signal sowohl als Elektrode II und V&sub5;.
Unter bestimmten klinischen Bedingungen kann es vorteilhaft sein, den Wechsel vom rechten Ventrikel (RV) wegen der Natur der Pathologie des Herzens aufzuzeichnen. Unter den Bedingungen rechtsseitiger Herzhypertrophie oder anderer Pathologie, oder rechtsseitiger koronaren Arterienkrankheit, kann zum Beispiel der maximale Ausdruck des Wechsels von einem im RV positionierten Katheter detektiert werden. Da ein Katheter von der venösen Seite des Blutkreislaufes positioniert werden kann, ist die Katheterisierung des RV ein relativ geringes Risiko und Routine.
Bei Menschen wurde eine koronare Angioplastie bei sieben Patienten mit mehr als 70%iger Verengung des LAD koronaren Arterie durchgeführt. Die Angioplastie induzierte einen dreiminütigen Verschluss und Reperfusion. Signifikante Steigerungen des Wechsels der T- Welle trat innerhalb von 2 Minuten des Verschlusses und innerhalb von zehn Sekunden des Ablassens/Reperfusion auf. Der Wechsel (altemans) trat vorrangig in den Elektroden V&sub2;, V&sub3; und V&sub4; auf, die den Positionen entsprechen, die über der ischämischen Zone liegen. Das Niveau des Wechsels war signifikant höher als das, das bei den Elektroden II, V&sub1;, V&sub5; und V&sub6; und in den Frank-Elektroden (siehe E. Frank, "An accurate, clinically practical system for spatial vectorcardiography", Circulation, Band 13, 1956, Seiten 737-749) beobachtet wurde.
Ein Wechsel trat unveränderlich in der ersten Hälfte der T-Welle auf, wie es oben vorhergesagt wurde.
Fig. 23 ist eine Oberflächendiagrammdarstellung, die durch das Verfahren der komplexen Demodulation (wie sie oben dargelegt wurde) der T-Welle der Präkordialelektrode V&sub4; während eines spontanen Herzrhythmus bei einem repräsentativen Patienten während der Angioplastie erhalten wurde. Wie man sieht, gab es innerhalb von zwei Minuten des Verschlusses einen signifikanten Anstieg beim Wechsel in der T-Welle, der während des gesamten Verschlusses anhielt. Ein gekennzeichneter sprunghafter Anstieg des Wechsels (alternans) bei Reperfusion dauerte weniger als eine Minute.
Fig. 24 zeigt das Niveau des Wechsels in der T-Welle als Funktion des Aufreichnungsortes bei sieben Patienten mit dreiminütigem durch Angioplastie induziertem Verschluss und nach Ballondeflation. Der Wechsel (alternans) der während des Verschlusses bei den Elektroden V&sub2;, V&sub3; und V&sub4; (die Orte die über der ischämischen Zone liegen) detektiert wurde, war signifikant größer als bei den Elektroden II, V&sub1;, V&sub5; und V&sub6;. Während der Reperfusion waren die Wechselniveaus bei den Elektroden V&sub1; bis V&sub4; signifikant größer als bei den Elektroden II, V&sub5; und V&sub6;.
Die Präkordialelektroden können auch verwendet werden, um mehrere EKG-Signale als Maß für die Dispersion zu messen. Alternativ und als ein Kompromiss der Körperkartographie, können mehrere Elektroden über die Brust und den Rücken des Patienten (z. B. 30 Elektroden über die Vorderseite und 30 Elektroden über die Rückseite) verteilt werden; um die Maß für die Dispersion zu optimieren. Diese Elektrodenkonfiguration ist in den Fig. 25A und 25B gezeigt. Fig. 25A illustriert eine mögliche Elektrodenanordnung für die Brust. Fig. 25B illustriert eine mögliche Elektrodenanordnung für den Rücken.

SCHLUSSFOLGERUNG

Die Fähigkeit, den Wechsel (altemans) nicht-invasiv aus einem Oberflächen-EKG über die Präkordialelektroden zu messen, und den Wechsel dynamisch zu verfolgen, liefert einen wichtigen Fortschritt bei der Suche nach einer Vorhersage für SCD. Koppelt man dies mit der Analyse der Veränderlichkeit der Herzrate, um den relativen Einfluß des sympathetischen und parasympathetischen Nervensystems zu bestimmen, und mit einem Maß der Dispersion, um die Bestimmtheit des Maßes für den Wechsel zu verbessern, und es ergibt sich ein diagnostisches Werkzeug von bisher nicht da gewesenem Wert auf dem Gebiet der Kardiologie.
Die Erfinder wollen damit mehrere Indizes für die Analyse von Daten des Wechsels, der Dispersion und der Veränderlichkeit der Herzrate erzeugen. Diese schließen ein: einen T- Wellenwechselindex, einen Herzratenveränderlichkeitsindex, einen Dispersionsindex und mehrere Kreuzkorrelationsindizes. Der T-Wellenwechselindex (ausgedrückt in mV ms) kann auf Alter, Geschlecht, medizinische Geschichte, Herzgröße, Herzrate, etc. normiert werden. Tabellen von Normaldaten für den Wechselindex könnten während einer Übung oder Verhaltensbelastungstests erstellt werden. Dies schließt das Detektieren und Lokalisieren ischämischer oder verletzter Teile des Herzens ein. Wegen der regionalen Natur des Wechsels (alternans) würde es ein Vergleich von jeder Präkordialelektrode mit einem entsprechenden Standardindexwert für diese Elektrode erlauben, dass eine verletzte Stelle lokalisiert werden kann, ohne invasive Prozeduren zu benötigen.
Der Wechselindex kann ähnlich wie zum Beispiel arterielle Blutdruckindizes entwickelt werden, bei denen Druckwert über 140mmHg/90mmHg als in dem Bereich liegend gelten, in dem eine Behandlung angezeigt ist.
Der Herzratenveränderlichkeitsindex kann als eine HF-Amplitude (in Millisekunden) und ein LF/HF-Verhältnis ausgedrückt werden. Normative Daten können für beide Endpunkte eingerichtet werden. Es wird wichtig sein dies einzurichten, wenn die sympathetische Aktivität außerordentlich hoch ist und/oder wenn die parasympathetische Aktivität niedrig ist. Zusätzlich scheinen die VLF und ULF Spektralteile der Veränderlichkeit der Herzrate leistungsstarke Vorhersager für ein Rhythmusstörung, die dann verwendet werden können, um zusätzliche diagnostische Informationen bezüglich eines Myokardinfarktes und SCD zur Verfügung zu stellen.
Der Kreuzkorrelationsindex erkennt, dass eine Kombination eines hohen Grades des Wechsels (altemans) und einer niedrigen Veränderlichkeit der Herzrate einen Zustand andeutet, bei dem das Herz besonders zu Kammerflimmern neigt. Dies basiert auf der Tatsache, dass eine verringerte Veränderlichkeit der Herzrate eine hohe sympathetische und einer niedrige parasympathetische Aktivität anzeigt. Es wird vermutet, dass eine mathematische Funktion (z. B. ein Produkt aus Wechsel- und Herzraten-Veränderlichkeitsindex, eine Leistungsfunktion etc.) entwickelt werden, um ein Kreuzkorrelationsindex zu aus dem Wechselindex und dem Herzratenveränderlichkeitsindex erzeugen. Empirische Daten werden erforderlich sein, um die genaue quantitative Beziehung zwischen den beiden aufzustellen. Die Verwendung von ROC-Kurven wird ein Ergebnis mit höchster Empfindlichkeit und Bestimmtheit bei der Vorhersage eines plötzlichen Herztodes erzielen.
Es ist beabsichtigt, dass die Erfindung einen großen Nutzen bei der Entwicklung von Medikamenten haben wird, da ihre Wirkungen auf die autonome Aktivität und auf das Herz selbst gründlich beobachtet werden können.
Es ist ferner in Betracht gezogen, dass die Herzbeobachtungseinheit miniaturisiert und in eine implantierbare Kardioverter-/Defibrillatoreinheit eingearbeitet werden könnten, um einen Wechsel (alternans) und die Veränderlichkeit der Herzrate zu messen und anschließend Medikamente oder Elektrizität zuzuführen, um lebensbedrohliche Rhythmen zu vermeiden oder abzubrechen oder Herzstillstand umzukehren.

Claims

1. Ein Verfahren zur Vorhersage der Anfälligkeit gegenüber dem plötzlichen Herztod, welches folgende Schritte umfaßt:

(a) Analysieren wenigstens eines Schlag-zu-Schlag-Wechsels in einer T-Welle eines EKGs des Patientenherzens und der Dispersion einer Repolarisation im EKG des Patientenherzens, um die elektrische Herzstabilität zu bewerten; und

(b) Analysieren von wenigstens der Größe der Veränderlichkeit der Herzrate im EKG des Patientenherzens oder der Empfindlichkeit des Barorezeptors, um den unabhängigen Einfluß auf das Patientenherz zu bewerten: und

(c) gleichzeitiges Durchführen der Schritte (a) und (b), um das Risiko des Patienten für einen plötzlichen Herztod zu bewerten, vorausgesetzt, daß der Wechsel und die Veränderlichkeit der Herzrate nicht zusammen analysiert werden, ohne daß wenigstens auch die Dispersion oder die Empfindlichkeit des Barorezeptors analysiert werden.

2. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt (a) des Analysierens umfaßt:

Analysieren sowohl des Schlag-zu-Schlag-Wechsels als auch der Dispersion der Repolarisation, um die elektrische Herzstabilität zu bewerten.

3. Das Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt (b) des Analysierens umfaßt:

Analysieren sowohl der Größe der Veränderlichkeit der Herzrate als auch der Empfindlichkeit des Barorezeptors, um den unabhängigen Einfluß auf das Herz zu bewerten.

4. Das Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Schritt des Analysierens des Schlag-zu-Schlag-Wechsels umfaßt:

(1) Messen eines EKG-Signals vom Patientenherz, wobei das EKG-Signal mehrere R-R-Intervalle aufweist;

(2) Digitalisieren des EKG-Signals;

(3) Vorhersagen des Ortes der T-Welle im EKG-Signal in jedem R-R-Intervall;

(4) Einteilen jeder T-Welle im EKG-Signal in mehrere Zeitabschnitte;

(5) Aufsummieren der Abtastwerte in jedem der Zeitabschnitte des EKG-Signals;

(6) Bilden einer Zeitfolge für jeden der Zeitabschnitte, wobei jede Zeitfolge entsprechende Summen aus entsprechenden Zeitabschnitten aus nacheinanderfolgenden T-Wellen enthält; und

(7) Durchführen einer dynamischen Abschätzung film jede Zeitfolge, um die Amplitude des Schlag-zu-Schlag-Wechsels für jeden Zeitabschnitt abzuschätzen.

5. Das Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem der Schritt des Analysierens der Dispersion der Repolarisation umfaßt:

(1) Messen mehrerer EKG-Signale von mehreren, an das Herz angrenzenden Stellen, wobei jedes der mehreren EKG-Signale mehrere R-R-Intervalle aufweist;

(2) für jedes der mehreren EKG-Signale:

i) Auffinden der Scheitelwertamplitude in jedem R-R-Intervall, um den Spitzenpunkt jeder R-Welle zu finden,

ii) Bestimmen der zeitlichen Lage des Anfangs jeder Q-Welle auf der Grundlage des Spitzenpunktes jeder R-Welle,

iii) Bestimmen der zeitlichen Lage des Endes jeder T-Welle, und

iv) Berechnen jedes QT-Intervalls als Zeitdifferenz vom Anfang der Q-Welle zum Ende der T-Welle; und

(3) Abschätzen eines Maßes für die Dispersion der Repolarisation der QT-Intervalle über die mehreren EKG-Signale.

6. Das Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem der Schritt des Analysierens der Veränderlichkeit der Herzrate umfaßt:

(2) Digitalisieren des EKG-Signals;

(3) Auffinden der Scheitelwertamplitude in jedem R-R-Intervall, um den Spitzenwert jeder R-Welle im EKG-Signal zu finden;

(4) Berechnen der Zeit zwischen aufeinanderfolgenden R-Wellen, um Größe jedes R-R-Intervalls zu bestimmen;

(5) Bilden einer Zeitfolge mit den Größen der R-R-Intervalle;

(6) Durchführen einer dynamischen Abschätzung für die Zeitfolgen, um eine Größe einer Hochfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate abzuschätzen und um eine Größe einer Niederfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate abzuschätzen; und

(7) Bilden eines Verhältnisses der Größen der Niederfrequenz- und der Hochfrequenzkomponenten der Veränderlichkeit der Herzrate, wobei das Verhältnis die sympathetische Aktivität anzeigt.

7. Das Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem der Schritt des Analysierens der Empfindlichkeit des Barorezeptors umfaßt:

(1) Messen und Digitalisieren eines EKG-Signals vom Patientenherz, wobei das EKG-Signal mehrere R-R-Intervalle aufweist;

(2) Messen und Digitalisieren eines Blutdrucksignals, welches dem arteriellen Blutdruck darstellt.

(3) Messen und Digitalisieren eines Beatmungssignals, welches das momentane Lungenvolumen darstellt;

(4) Berechnen einer momentanen Herzrate für jedes R-R-Intervall im EKG-Signal; und

(5) Verwenden der Herzrate, des Blutdrucksignals und des Beatmungssignals, um die Empfindlichkeit des Barorezeptors zu bestimmen.

8. Das Verfahren nach jedem der vorherigen Ansprüche, welches folgende Schritte aufweist:

Messen mehrerer EKG-Signale von mehren an das Herz angrenzenden Stellen;

Analysieren einer Amplitude des Schlag-zu-Schlag-Wechsels in T-Wellen von aufeinander folgenden R-R-Intervallen von wenigstens einem der EKG-Signale, um ein Wechselmaß zu erhalten;

Analysieren einer Größe der Veränderlichkeit der Herzrate in aufeinander folgenden R-R-Intervallen von wenigstens einem der EKG-Signale, um ein Maß für die Veränderlichkeit der Herzrate zu erhalten;

Analysieren einer Größe der Dispersion der Repolarisation in einem QT-Intervall über wenigstens zwei der mehreren EKG-Signale, um ein Maß für die Dispersion zu erhalten; und

gleichzeitiges Analysieren des Wechselmaßes, des Maßes für die Veränderlichkeit der Herzrate und des Maßes für die Dispersion, um die Verwundbarkeit des Herzens zu bewerten.

9. Das Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Schritt des Messens mehrerer EKG Signale für jedes EKG-Signal umfaßt:

Plazieren einer präkordialen EKG-Leitung) (V1-V6) auf der Oberfläche des Objektkörpers (1806) proximal zum Objektherz (1804), um das EKG-Signal zu messen;

Verstärken des EKG-Signals (1006);

Tiefpassfiltem des EKG-Signals (1004); und

Abtasten des EKG-Signals.

10. Das Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Schritt des Abschätzens eines Maßes für die Dispersion umfaßt:

Berechnen einer Maximaldifferenz zwischen den über die mehreren EKG-Signale aufgenommenen QT-Intervallen, um das Maß für die Dispersion abzuschätzen.

11. Das Verfahren nach Anspruch 5 oder 10, bei dem der Schritt des Abschätzens eines Maßes für die Dispersion umfaßt:

Berechnen jedes R-R-Intervalls als Zeitabstand zwischen aufeinander folgenden R- Wellen;

Verwenden jedes R-R-Intervalls, um ein entsprechendes QT-Intervall zu korngieren, um ein korngiertes QT-Intervall für jedes QT-Intervall zu erzeugen; und

Berechnen einer Maximaldifferenz zwischen den korrigierten QT-Intervallen, die über die mehreren EKG-Signale aufgenommen wurden, um das Maß für die Dispersion abzuschätzen.

12. Das Verfahren nach Anspruch 5, 10 oder 11, bei dem der Schritt des Abschätzens eines Maßes für die Dispersion umfaßt:

Mitteln der QT-Intervalle, um ein Durchschnitts-QT-Intervall zu erzeugen;

Teilen jedes QT-Intervälls durch das Durchschnitts-QT-Intervall, um ein QT- Verhältnis flirjedes QT-Intervall zu erzeugen:

Mitteln der QT-Verhältnisse, um ein Durchschnitts-QT-Verhältnis zu erzeugen; und Berechnen ein Standardabweichung des QT-Verhältnisses; um das Maß für die Dispersion abzuschätzen.

13. Das Verfahren nach Anspruch 5, 10,11 oder 12, bei dem der Schritt des Abschätzens eines Maßes für die Dispersion umfaßt:

Berechnen eines Durchschnitts-EKG-Signals für jedes R-R-Intervall über mehrere EKG-Signale;

Berechnen einer mittleren quadratischen Abweichung für jedes R-R-Intervall der mehreren EKG-Signale unter Verwendung des Durchschnitts-EKG-Signals; und

Übernehmen einer Amplitude aus der maximalen der mittleren quadratischen Abweichungen als das Maß für die Dispersion.

14. Das Verfahren nach Anspruch 8, welches weiter folgenden Schritt umfaßt: Analysieren der momentanen Herzrate, des arteriellen Blutdrucks und des momentanen Lungenvolumens, um ein Maß für die Empfindlichkeit des Barorezeptors zu erhalten; und wobei der Schritt des gleichzeitigen Analysierens ferner das Analysieren des Maßes für die Empfindlichkeit des Barorezeptors enthält, um die Verletzlichkeit des Herzens zu bewerten.

15. Das Verfahren nach Anspruch 14, bei dem der Schritt des Analysierens der momentanen Herzrate, des arteriellen Blutdrucks und des momentanen Lungenvolumens umfaßt:

(1) Aus wählen wenigstens eines der mehreren EKG-Signale;

(2) Messen und Digitalisieren eines Blutdrucksignals, welches den arteriellen Blutdruck repräsentiert;

(3) Messen und Digitalisieren eines Beatmungssignals, das das momentane Lungenvolumen repräsentiert;

(4) Berechnen der momentanen Herzrate für jedes R-R-Intervall im ausgewählten EKG-Signal; und

(5) Verwenden der Herzrate, des Blutdrucksignals und des Beatmungssignals, um das Maß für die Empfindlichkeit des Barorezeptors zu bestimmen.

16. Eine Vorrichtung zum Vorhersagen der Anfälligkeit für den plötzlichen Herztod, umfassend:

erste Mittel zum Analysieren von wenigstens dem Schlag-zu-Schlag-Wechsel (1010,1018-2c) in einer T-Welle eines EKGs eines Patientenherzens oder der Dispersion einer Repolarisation (1010, 1018-2c) in dem EKG des Patientenherzens, um die elektrische Herzstabilität zu bewerten; und

zweite Mittel zum Analysieren wenigstens der Größe der Veränderlichkeit der Herzrate (1010,1018-2d) im EKG des Patientenherzens oder der Empfindlichkeit des Barorezeptors (1010), um den unabhängigen Einfluß auf das Patientenherz zu bewerten; und

dritte Mittel (1010,1018-2f) zum gleichzeitigen Analysieren der Bewertung der elektrischen Herzstabilität aus den ersten Mitteln und des unabhängigen Einflusses auf das Patientenherz aus den zweiten Mitteln, um das Risiko des Patienten für einen plötzlichen Herztod vorherzusagen, vorausgesetzt, daß der Wechsel und die Veränderlichkeit der Herzrate nicht zusammen analysiert werden, ohne wenigstens die Dispersion oder die Empfindlichkeit des Barorezeptors zu analysieren.

17. Die Vorrichtung aus Anspruch 16, bei welcher die ersten Mittel umfassen:

vierte Mittel (1018-2c) zum Analysieren des Schlag-zu-Schlag-Wechsels, um die e- Iektrische Herzstabilität zu bewerten; und

fünfte Mittel (1018-2d) zum Analysieren der Dispersion der Repolarisation, um die elektrische Herzstabilität zu bewerten.

18. Die Vorrichtung aus Anspruch 16 oder 17, bei der die zweiten Mittel umfassen:

sechste Mittel (1018-2d) zum Analysieren der Größe der Veränderlichkeit der Herzrate, um den unabhängigen Einfluß auf das Herz zu bewerten;

siebte Mittel zum Analysieren der Herzrate, des Blutdruckes und der Beatmung, um den unabhängigen Einfluß auf das Herz zu bewerten.

19. Die Vorrichtung nach jedem der Ansprüche 16 bis 18, die weiter umfaßt:

Mittel zum Messen mehrerer EKG-Signale (V1-V6) von mehreren an das Herz (1804) angrenzenden Orten, wobei jedes der mehreren EKG-Signale mehrere R-R- Intervalle aufweist; und

Mittel (1012) zum Digitalisieren der mehreren EKG-Signale.

20. Die Vorrichtung aus Anspruch 17, wobei die vierten Mittel umfassen:

Mittel (404) zum Vorhersagen der Lage einer T-Welle in einem ausgewählten EKG- Signal in jedem R-R-Intervall;

Mittel (410) zum Einteilen jeder T-Welle in dem ausgewählten EKG-Signal in mehrere Zeitabschnitte;

Mittel (412) zum Summieren der Abtastwerte in jedem der Zeitabschnitte des ausgewählten EKG-Signals;

Mittel (414) zum Bilden einer Zeitfolge fur jeden der Zeitabschnitte, wobei jede Zeitfolge entsprechende Summen von entsprechenden Zeitabschnitten aus aufeinanderfolgenden T-Wellen enthält; und

Mittel (418) zum dynamischen Abschätzen jeder Zeitfolge, um die Amplitude des Schlag-zu-Schlag-Wechsels für jeden Zeitabschnitt abzuschätzen.

21. Die Vorrichtung aus Anspruch 17 oder 20, wobei die fünften Mittel umfassen:

Mittel (604) zum Auffinden der Scheitelwertamplitude in jedem R-R-Intervall, um den Spitzenwert jeder R-Welle in jedem der mehreren EKG-Signale zu finden;

Mittel (608) zum Bestimmen der augenblicklichen Lage des Anfangs jeder Q-Welle auf der Grundlage des Spitzenwerts jeder R-Welle;

Mittel (612) zum Bestimmen der augenblicklichen Lage des Endes jeder T-Welle;

Mittel (614) zum Berechnen jedes QT-Intervalls als eine Zeitdifferenz vom Anfang der Q-Welle zum Ende der T-Welle; und

Mittel (620, 622) zum Abschätzen eines Maßes für die Dispersion der Repolarisation der QT-Intervalle über die mehreren EKG-Signale.

22. Die Vorrichtung aus Anspruch 18, wobei die sechsten Mittel umfassen:

Mittel (504) zum Auffinden der Scheitelwertamplitude in jedem R-R-Intervall eines ausgewählten EKG-Signals, um den Spitzenwert jeder R-Welle zu finden;

Mittel (506) zum Berechnen der Zeit zwischen aufeinanderfolgenden R-Wellen, um die Größe jedes R-R-Intervalls zu bestimmen;

Mittel (510) zum Bilden einer Zeitfolge mit den Größen der R-R-Intervalle;

Mittel (516, 522) zum Durchführen eines dynamischen Abschätzens der Zeitfolge, um eine Größe einer Hochfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate abzuschätzen und eine Größe einer Niederfrequenzkomponente der Veränderlichkeit der Herzrate abzuschätzen; und

Mittel (520) zum Bilden eines Verhältnisses der Größen der Niederfrequenz- und Hochfrequenzkomponenten der Veränderlichkeit der Herzrate, wobei das Verhältnis die sympathetische Aktivität anzeigt.

23. Die Vorrichtung aus Anspruch 18, wobei die siebten Mittel umfassen:

Mittel zum Messen und Digitalisieren eines Blutdrucksignals, das den arteriellen Blutdruck repräsentiert;

Mittel zum Messen und Digitalisieren eines Beatmungssignals, das das momentane Lungenvolumen repräsentiert;

Mittel zum Berechnen einer momentanen Herzrate für jedes R-R-Intervall in einem ausgewählten EKG-Signal; und zum Verwenden der Herzrate, des Blutdrucksignals und des Beatmungssignals, und die Empfindlichkeit des Barorezeptors zu bestimmen.