DE69406302T2

DE69406302T2 - Verwendung von östriolmessungen zur uberwachung tokolytischer therapie

Info

Publication number: DE69406302T2
Application number: DE69406302T
Authority: DE
Inventors: Vivian Dullien
Original assignee: Biex Inc
Current assignee: Adeza Biomedical Corp
Priority date: 1993-10-13
Filing date: 1994-07-14
Publication date: 1998-03-19
Anticipated expiration: 2014-07-15
Also published as: JP3522762B2; US5370135A; JPH09504108A; EP0723666B1; WO1995010779A1; DE69406302D1; HK1001596A1; AU7332794A; EP0723666A1

Description

EINLEITUNG

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft Techniken, um zu ermitteln, wann tokolytische Therapie begonnen und in welchem Ausmaß und wie lange sie fortgesetzt werden sollte.

Hintergrund

Frühgeburt ist in den Vereinigten Staaten und anderen entwickelten Ländern die Hauptursache für Säuglingserkrankungen und -sterben. Wenn bei einer Patientin vorzeitige Wehen einsetzen, hat der behandelnde Arzt die Möglichkeit, die Geburt fortschreiten zu lassen oder zu versuchen, die Uteruskontraktionen mit tokolytischen Mitteln (Wehenmitteln) zu stoppen. Diese Entscheidung wird zwar von vielen Faktoren beeinflußt, ein primärer Faktor ist jedoch das Gestationsalter des Fötus. Tokolytische Mittel werden üblicherweise zwischen der 24. und der 32. Schwangerschaftswoche angewandt, da das Ziel der Therapie im Idealfall darin besteht, die Schwangerschaft bis zur 32. Woche oder darüber hinaus zu verlängern. Aber in dieser Zeit kann wegen der raschen Entwickung des Fötus und der mit jeder zusätzlichen Woche, um die die Schwangerschaft verlägert wird, stark verbesserten Überlebenschancen auch eine Verlängerung um nur euer Woche wichtig sein.
Es ist eine Anzahl verschiedener tokolytischer Mittel verwendet worden, um vorzeitige Wehen zu behandeln. In der Vergangenheit war es jedoch schwierig. zu ermitteln, wann die Therapie geeigneterweise beginnen sollte, oder zu entscheiden, wann sie eingeschränkt, verstärkt oder gestoppt werwn sollte. Einige Studien weisen darauf hin, daß die Diagnose vorzeitiger Wehen in nicht weniger als 80% der Fälle falsch ist (M. O'Driscol, Erörterung in: Anderson et al. (Hrsg.): "Pre-Term Labour, Proceedings of the Fifth Study Croup of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists London", Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 1977: 369-70). In der Vergangenheit und bis heute wurden und werden übermäßige Uteruskontraktibilität und offener Muttermund herangezogen, um bevorstehende vorzeitige Wehen zu diagnostizieren; es gibt Untersuchungen über Atembewegungen des Fötus. Siehe Turnball, Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Repro. Biol. 33, 11-24 (1989); Anderson, Am. J. Obstetrics & Gynecology 105, 1207-14 (1969). In etwa 30% der Fälle mit vermeintlichen vorzeitigen Wehen hören die Uteruskontraktionen spontan ohne Behandlung auf (M. Wynn und A. Wynn, "The Prevention of Pre-term Birth", London, Foundation for Education and Research and Child Bearing, 1977). Obwohl Wehen oft durch das Auftreten regelmäßiger Uteruskontraktionen in Verbindung mit offenem und erweitertem Muttermund diagnostiziert werden, basiert die Diagnose frühzeitiger Wehen bei vielen Untersuchungen auf bloßen Kontraktionen (K. Higby, et al., "Do Tocolytic Agens Stop Pre-term Labor? A Criticial and Comprehensive Review of Efficacy and Safety", Am. J. Obstet. Gynecol., April 1993, 1247-1259). Der Anteil an Fehldiagnosen beim Heranziehen der Kontraktionen als alleiniges Diagnosekriterium wird auf 40% bis etwa 70% geschätzt (S. N. Caritis et al., "Pharmacologic Inhibition of Pre-term Labor", Am. J. Obstet. Gynecol. 133, 557-578 [1979]).
Tokolytische Mittel werden verabreicht, um Uteruskontraktionen abzuschwächen oder zu verhindern, sobald vorzeitige Wehen diagnostiziert wurden. Tokolytishe Mittel können jedoch unangenehme Nebenwirkungen haben, weshalb es wichtig ist zu bestimmen, ob die Therapie begonnen oder fortgesetzt werden sollte. Außerdem gibt es auch keine eindeutige Beurteilung dahingehend, wann die tokolytische Therapie gestoppt werden sollte. Die dazu herangezogenen Kriterien sind einfaches zeitweiliges Aufhören der Uteruskontraktionen, keine weitere Änderung des Zustands des Muttermunds sowie Kombinationen dieser klinischen Symptome. In vielen Fällen folgen auf das anfängliche Aufhören der Uteruskontraktionen jedoch weitere Kontraktionen, sobald die Therapie gestoppt wird. Zur Zeit gibt es keine klinischen Untersuchungen, um das Ausmaß oder die Dauer tokolytischer Therapie zum Zweck der Verhinderung von Uteruskontraktionen und somit Frühgeburten zu bestimmen.
Demgemäß wäre ein klinisches Bestimmungsverfahren nützlich, das einem Arzt, der über den Beginn, die Fortsetzung, Einschränkung, Verstärkung oder das Stoppen tokolytischer Therapie entscheiden muß, zusätzliche nützliche Informationen liefert.
Frühere Untersuchungen der Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes weisen darauf hin, daß Östriolspiegel auf das vorzeitige Einsetzen der Wehen hinweisen. Bisher gab es jedoch keine Berichte über den Wert der Östriolspiegelmessung während der Wehen zur Überwachung der Wirksamkeit tokolytischer Mittel.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Demgemäß besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung darin, ein einfaches biochemisches Bestimmungsverfahren bereitzustellen, daß es dem behandelnden Arzt ermöglicht, die genaue Beginnzeit und Dauer tokolytischer Therapie zu überwachen.
Ein weiteres Ziel besteht darin, ein quantitatives Bestimmungsverfahren für die Wirksamkeit tokolytischer Behandlung bereitzustellen, damit fortgesetzte tokolytische Behandlung auf das wirksame pharmazeutische Minimal-Niveau eingestellt werden kann.
Diese und andere Ziele der Erfindung, die in der Folge deutlicher werden, wurden durch Bereitstellung eines Verfahren zur Überwachung tokolytischer Therapie erreicht, welches folgende Schritte umfaßt: Messen einer ersten Östriolkonzentration in einer Körperflüssigkeit einer schwangeren Patientin, die mit einem tokolytischen Mittel behandelt wird oder als Kandidatin dafür diagnostiziert wurde; Korrelieren der Konzentration mit einer vorbestimmten Standard-Östriolkonzentration; und entweder der Beginn, die Fortsetzung, Unterbrechung oder Modifikation tokolytischer Behandlung als Reaktion auf den Wert der ersten Östriolkonzentration relativ zur Standard-Östriolkonzentration.

BESCHREIBUNG SPEZIFISCHER AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Überwachen der Wirksamkeit tokolytischer Behandlungen bereit, die Uteruskontraktion abschwächen oder eliminieren, um das Einsetzen von Wehen, inbesondere vorzeitiger Wehen, bei schwangeren Frauen zu verzögern. Es hat sich nun gezeigt, daß ein Arzt durch Überwachen der Östriolkonzentrationen in einer Körperflüssigkeit vor oder während der Behandlung mit tokolytischen Mitteln besser darüber entscheiden kann, ob die tokolytische Behandlung begonnen oder fortgesetzt oder ob die Behandlung unterbrochen oder modifiziert werden sollte.
Dieses Verfahren ist quantitativ und ermöglicht es einem Arzt, die Art der Behandlung einzustellen und zu ermitteln, ob sie beginnen oder enden sollte. Kurz gesagt umfaßt das Verfahren die Messung einer ersten Östriolkonzentration in einer Körperflüssigkeit einer schwangeren Patientin, die mit einem tokolytischen Mittel behandelt wird oder als Kandidatin dafür diagnostiziert worden ist. Diese erste Konzentration wird mit einem Standard verglichen, und je nach dem Wert der gemessenen Konzentration relativ zum Standard sowie der Krankengeschichte der Patientin vor der fraglichen Messung werden verschiedene Maßnahmen getroffen. Im allgemeinen ist höhere gemessene Östriolkonzentration als der Standardwert ein Indikator dafür, daß tokolytische Behandlung begonnen werden sollte, oder, falls bereits damit begonnen wurde, fortgesetzt oder in ihrer Intensität erhöht werden sollte. Auf ähnliche Weise wird, wenn die Östriolkonzentration unter dem Standardwert liegt, keine tokolytische Behandlung begonnen, oder, falls sie bereits aufgenommen wurde, je nach der gemessenen Konzentration relativ zum Standard verringert oder gestoppt. Weil die Östriolmessung umkompliziert ist und am Krankenbett erfolgen kann, ist es dem behandelnden Arzt möglich, sehr rasch quantitative Ergebnisse zu erzielen, was für das Treffen einer klinischen Entscheidung sehr hilfreich ist.
Beispielsweise kann das Assay unter Verwendung einer einfachen Diagnosesets mit einer Enzymmarkierung an einer einzigen Speichelprobe durchgeführt werden. Es sind zur Zeit ähnliche kommerzielle Assays für andere Substanzen erhältlich, und ein Laborassay auf Östriol unter Verwendung radioaktiver Markierungen ist bereits im Handel erhältlich. Gemäß vorliegender Erfindung ist die Art des zur Östriolmessung herangezogenen Assays nicht eingeschränkt. Es kann jedes der gängigen Assays auf Östriol eingesetzt werden, wie auch in der Zukunft entwickelte Assays. Beispiele für Östriolassays werden nachstehend im Detail beschrieben.
Das Assay kann an jeder Körperflüssigkeit durchgeführt werden, wie z.B. Blut (oder einer Blutfraktion, insbesondere Serum oder Plasma), Harn, Zervix- oder Vaginalsekret, Schweiß oder Speichel Östriol ist ausreichend in Wasser löslich, um sich in Flüssigkeiten im ganzen Körper zu verteilen. Speichel wird bevorzugt, weil das Ziehen von Proben einfach ist und die Detektion im Gegensatz zu Harn nicht durch die Gegenwart von Östrogenkonjugaten kompliziert wird.
Bei der Überwachung ex vivo ist eine "Probe" das analysierte Material, und es hat üblicherweise direkten biologischen Ursprung, obwohl durch Vorbehandlung einige der normalen biologischen Verbindungen entfernt worden sein können, die normalerweise mit dem Analyten assoziiert sind (wie z.B. rote Blutkörperchen, die bei Vollblutproben vom Plasma abgetrennt werden). Assays betreffen vorzugsweise die Detektion von freiem Östriol, da konjugiertes Östriol verringerte biologische Aktivität aufweist. Im Speichel liegen etwa 92% des Östriols in reiner Form vor, während im Harn ein Großteil des Östriols als Konjugat voliegt. Wie Fachleuten, die mit dem Steroidstoffwechsel vertraut sind, klar sein wird, ist ein Östriolkonjugat eine Verbindung, die durch Bildung einer kovalenten Bindung zwischen einer Nichtsteroid-Verbindung und Östriol gebildet wird. Die Bindung erfolgt typischerweise durch eine Hydroxylgruppe des Steroidringsystems. Die Nichtsteroid-Komponente kann anorganisch (z.B. eine Sulfatgruppe) oder organisch (z.B. eine Glucuronidgruppe) sein.
In den allgemeineren Aspekten der Erfindung gibt es keine Einschränkungen hinsichtlich des Ziehens und der Handhabung von Proben, solange dies jedesmal gleich erfolgt. Bei manchen Körperflüssigkeiten, wie z.B. Speichel und Plasma, gibt es geringfügige Schwankungen des Östriolspiegels im Tagesverlauf. Bei anderen Flüssigkeiten, insbesondere Harn, treten Schwankungen auf, und es wird bevorzugt, die Schwankungen so weit wie möglich auszuschalten, beispielsweise, indem die Proben zur gleichen Tageszeit gezogen werden. Es können aber auch andere Techniken eingesetzt werden, um die Reproduzierbarkeit der Messung von Analyten in klinischen Flüssigkeiten zu gewährleisten. Beispielsweise kann gleichzeitig mit Östriol Creatinin im Harn gemessen werden. Creatinin wird in den Nieren mit konstanter Rate erzeugt, und die Messung der Creatinin-Konzentration ermöglicht die Korrektur der Volumsfehler in Harnproben, wie nach dem Stand der Technik bekannt. Harn ist jedoch keine der bevorzugten Proben, weil die Probe normalerweise nicht unter Bedingungen bevorstehender oder gleichzeitiger Uteruskontraktionen gezogen wird. Demgemäß ist Speichel eine besonders bevorzugte Körperflüssigkeit, weil er leicht zugänglich ist.
Falls gewünscht (aber in den allgemeinsten Anwendungen der vorliegenden Erfindung nicht erforderlich) und je nach Ursprung der getesteten Flüssigkeit, kann freies Östriol von Östriolkonjugaten getrennt werden. Techniken für ein solches Abtrennen sind nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Evan, N. Z. Med. Lab. Tech. 33, 86 (1979), wo solche Trennungen sowie zwei für die Messung von Plasma-Östriol nützliche Radioimmunoassays beschrieben werden. Diese Trennungen sind jedoch im allgemeinen schwierig, und es werden Assays bevorzugt, die entweder aufgrund des Einsatzes spezifischer Antikörper oder anderer bindender Verbindungen, die zwischen freiem und konjugiertem Östriol differenzieren, oder weil die Probe als einer Quelle erhalten wird, die hauptsächlich freies Östriol enthält, wie z.B. Speichel, keine Trennung erfordern.
Die Östriolkonzentration in der getesteten Flüssigkeit wird mit einem Standardwert in Korrelation gesetzt, um zu bestimmen, wann die tokolytische Behandlung zu beginnen, zu verstärken, zu verringern, zu stoppen oder anderweitig zu modifizieren ist. Der Standard ist üblicherweise (1) ein vorbestimmter Bereich der Östriolkonzentration für dieselbe Körperflüssigkeit bei normalen schwangeren Frauen aus der allgemeinen Bevölkerung, entweder zum entsprechenden Zeitpunkt der Schwangerschaft oder einem spezifischen Zeitpunkt bezogen auf das normale Ende der Schwangerschaft, oder (2) eine zuvor gemessene Östriol konzentration der gleichen Körperflüssigkeit derselben schwangeren Frau. Eine höhere gemessene Östriolkonzentration als der Standardwert ist ein Hinweis auf das potentielle Einsetzen vorzeitiger Wehen und daher ein Indikator dafür, daß tokolytische Behandlung begonnen oder, falls bereits damit begonnen wurde, in ihrer Intensität erhöht werden sollte. Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert keinerlei Messung einer anderen Substanz, wie z.B. der Progesteronkonzentration in der Körperflüssigkeit, oder die Messung der Östriolgesamtproduktion über einen bestimmten Zeitraum. Allerdings können, falls gewünscht, anhand von Harn Messungen der Östriolgesamtmenge über einen bestimmten Zeitraum, wie z.B. 24 h, durchgeführt werden, und falls gewünscht können gleichzeitig andere Substanzen, die für das Wohlergehen des Fötus oder der Mutter wichtig sind, wie z.B. Progesteron, gemessen werden.
Vor den im Abschnitt über den Hintergrund der vorliegenden Erfindung genannten Untersuchungen im Labor der Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes gab es keinen Test zur Vorhersage vorzeitiger Wehen. Ebensowenig gab es vor dem erfindungsgemäßen Verfahren keine Technik zur Überwachung tokolytischer Behandlung. Demgemäß ist es schwierig vorherzusagen, welche Unterschiede der Behandlung es bei Ärzten und anderem Pflegepersonal geben wird, nun da verschiedene Diagnosetests auf Basis der Östriolkonzentration entwickelt wurden. Eine einzelne Probe mit erhöhtem Wert bei einer Risiko-Patientin in einem frühen Schwangerschaftsstadium wäre für die meisten Ärzte vermutlich Grund genug, mit tokolytischer Therapie zu beginnen. Andere Ärzte werden aber vielleicht entscheiden, andere klinische Kriterien, wie z.B. Uteruskontraktionen und Veränderungen des Muttermundes, und/oder einen erneuten erhöhten Östriolwert abzuwarten.
Durch eine einzelne Speichel-Östriolprobe lassen sich, wie hierin beschrieben, bevorstehende oder potentielle vorzeitige Wehen ermitteln; der behandelnde Arzt wird aber wahrscheinlich den Zeitpunkt der Aufnahme tokolytischer Therapie bestimmen, indem er den Östriolwert zusammen mit anderen Faktoren berücksichtigt, wie z.B. körperliche Konstitution, Größe und Gewicht der Patientin, die Intensität der Uteruskontraktionen und das Ausmaß der Zervixerweiterung.
Der oben angeführte erste allgemeine Standard, nämlich ein allgemeiner vorbestimmter Östriol-Kkonzentrationsbereich für dieselbe Körperflüssigkeit bei normalen schwangeren Frauen wird typischerweise nach dem gleichen Assayverfahren erhalten wie bei der Anwendung des Verfahrens auf Patientinnen, an denen der Test vorgenommen wird, um die höchste Übereinstimmung zu gewährleisten. An einer normalen Population schwangerer Frauen werden ausreichende Messungen durchgeführt, um einen statistisch signifikanten Bereich normaler Werte für den Wert zu erhalten, der dann damit verglichen wird, was typischerw(eise in vorbestimmten Zeitintervallen während der normalen Schwangerschaft erfolgt. Obwohl oft Vergleiche nut einem Zeitpunkt unmittelbar vor der normalen Geburt (38 bis 40 Wochen) angestellt werden, können auch andere Zeitpunkte herangezogen werden. Beispielsweise können Östriolwerte während einer bestimmten Woche der Schwangerschaft (d.h. der jeweiligen Patientin) mit dem normalen Konzentrationsbereich für denselben Zeitraum (z.B. in der 20. Woche) verglichen werden. Im allgemeinen liegt die minimale Konzentration, die das mögliche Einsetzen von Wehen und daher die Fortsetzung oder Aufnahme tokolytischer Intervention anzeigt, zumindest 1, vorzugsweise 2, noch bevorzugter zumindest 3, insbesondere zumindest 4, Standardabweichungen über der nuttleren Östriolkonzentration, die für eine bestimmte Körperflüssigkeit unmittelbar vor dem Einsetzen der Wehen bei normalen schwangeren Frauen ermittelt wurde.
Fachleute, die mit Statistik vertraut sind, werden feststellen, daß die Anzahl an Standardabweichungen, die als Standardwert zur Überwachung tokolytischer Behandlungen festgesetzt werden, im Hinblick auf ein entsprechendes Behandlungsziel ausgewählt werden. Beispielsweise umfaßt 1 Standardabweichung etwa 68% der normalen Proben; d.h., es ist zu erwarten, daß 32% der normalen Proben nicht innerhalb der durch 1 Standardabweichung vom Mittelwert festgelegten Unter- und Obergrenzen liegen (somit ist zu erwarten, daß 16% oberhalb der Auswahlgrenze liegen). Somit wird 1 Standardabweichung über dem normalen Mittelwert nicht für den routinemäßigen Beginn tokolytischer Behandlung herangezogen, da dies zu viele falsche positive Werte umfassen würde. 1 Standardabweichung unter dem Mittelwert ist jedoch ein geeigneter Indikator dafür, daß die tokolytische Behandlung verringert oder gestoppt werden sollte, besonders wenn sie in Verbindung mit anderen entsprechenden klinischen Anzeichen, wie im obigen Abschnitt über den Hintergrund der Erfindung erörtert, vorliegt. 2 Standardabweichungen vom Mittel umfassen etwa 95% der normalen Proben; 3 Standardabweichungen etwa 99%; 4 Standardabweichungen mehr als 99%. Diese Mengen sind im allgemeinen für die Aufnahme tokolytischer Behandlung besser geeignet, insbesondere bei Patientinnen, deren Östriolspiegel bekanntermaßen normal ist oder leicht über dem Normalwert liegt oder von Probe zu Probe variiert, sowie bei Assays mit einem hohen Variationskoeffizienten.
Es ist nicht notwendig, die Untergrenze für die Fortsetzung oder Aufnahme tokolytischer Behandlung (Obergrenze des normalen Bereichs) in Standardabweichungen auszudrükken. Es kann auch jede andere System eingesetzt werden, das verwendet werden kann, um einen statistisch signifikanten Hinweis darauf zu geben, daß das Einsetzen der Wehen bevorsteht. Beispielsweise kann die Grenze so gewählt werden, daß es sich dabei um eine Konzentration handelt, die bei zumindest 95% der Konzentration bei normalen Patientinnen in der gleichen Körperflüssigkeit bei normaler Schwangerschaft liegt. In jedem Fall wird vorzugsweise eine normale Menge aus dem Zeitraum zwischen 38. und 40. Woche einer normalen Schwangerschaft, vorzugsweise in der 40. Woche, ausgewählt und die Konzentration ab der 30. Woche oder früher überwacht.
Aufgrund der vielen verschiedenen möglichen klinischen Ziele wird die tatsächliche Östriolmenge, die ein Indikator für die Aufnahme tokolytischer Behandlung zur Verhinderung frühzeitiger Wehen ist, vom behandelten Arzt am besten festgelegt, nachdem er Daten von verschiedenen Proben während des Anfangsstadiums der Schwangerschaft gesammelt hat, wobei der Zeitpunkt der Durchführung der Messung zu berücksichtigen ist. Beispielsweise ist bei einer normalen Schwangerschaft in Woche 30 die erwartete Änderung der Östriolkonzentration vor dem Einsetzen der Wehen geringer als 2 Standardabweichungen von der mittleren Östriolkonzentration in der 30. Woche. Daher wären, während bei Assays im ersten Teil der Schwangerschaft (vor der 30. Woche) 3 oder 4 Standardabweichungen als Indikator für das Einsetzen der Wehen eingesetzt werden können, im späteren Teil der Schwangerschaft (z.B. nach 30 Wochen) - je nach dem Zustand der Patientin, anderen dem Arzt bekannten klinischen Indikatoren bei der Mutter und der Gesundheit des Fötus - 2, 1,5 oder sogar nur 1 Standardabweichung(en) besser geeignet. Natürlich ist es wegen der mangelnden Entwicklung des Fötus in diesen Stadien und des hohen Risikos, daß der Säugling nach der Geburt stirbt, in den früheren Stadien einer Schwangerschaft wichtiger, der Vermeidung vorzeitiger Wehen Aufmerksamkeit zu widmen. Als vorzeitige Wehen werden daher vorzugsweise jegliche Wehen vor dem Ende einer normalen 39-wöchigen Schwangerschaft angesehen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise für Schwangerschaften während der 20. bis 36. Woche eingesetzt, wo die Verlängerung der Schwangerschaft, sei es auch nur für kurze Zeit, die Auswirkungen einer Frühgeburt am wirksamsten verringert. Der Assay ist jedoch, insbesondere wenn er zur Detektion der Steigerungsrate eingesetzt wird, trotzdem auch bei Schwangerschaften anwendbar, die durch Wehen und Geburt nach Ablauf der 40. Woche enden, und in diesem Zeitraum durchgeführte Messungen fallen ebenfalls in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Wenn die Erfindung in der 38. Woche und später angewandt wird, erfolgt ihre Durchführung normalerweise unter Einsatz des nachstehend detaillierter erörterten "Selbstvergleich"-Verfahrens, d.h. durch Vergleichen der Messung zu einem bestimmten Zeitpunkt nut einer früheren Messung bei derselben Patientin.
Auf ähnliche Weise kann, mit den gleichen Einschränkungen, wie obei erörtert, eine Assaykonzentration vor zumindest 1, vorzugsweise zumindest 2, noch bevorzugter zumindest 3, insbesondere zumindest 4, Standardabweichung(en) über der mittleren normalen Konzentration im selben Stadium der Schwangerschaft als Indikator für das potentielle Einsetzen der Wehen und daher für den geeigneten Zeitpunkt zur Verabreichung eines tokolytischen Mittels herangezogen werden, obwohl die Wahrscheinlichkeit geringer ist, wenn der gemessene Wert die für die 38. bis 42. Woche als normal erachteten Werte nicht erreicht.
Die Standardwerte variieren in Abhängigkeit von der jeweiligen Körperflüssigkeit, deren Konzentration gemessen wird, und (wenn auch in geringerem Ausmaß) in Abhängigkeit vom jeweils eingesetzten Assay. Typische Minimalwerte, die das Einsetzen der Wehen (und daher den Beginn tokolytischer Behandlung) anzeigen, sind bei einem Assay auf unkonjugiertes Östriol für die angegebenen Körperflüssigkeiten die folgenden (alle Konzentrationen in nM): Speichel zumindest 3, vorzugsweise zumindest 5, insbesondere zumindest 7; Serum 30 vorzugsweise zumindest 35, insbesondere zumindest 45.
Als Alternative zum Vergleichen der Östriolkonzentrationen mit jenen in einer normalen Population kann eine zuvor gemessene Östriolkonzentration in der gleichen Körperflüssigkeit derselben schwangeren Frau als Standard für den Vergleich herangezogen werden. So wird üblicherweise die Steigerungsrate der Östriolkonzentration in der getesteten Flüssigkeit ermittelt. Es wird als positiver Indikator für den Beginn tokolytischer Behandlung (d.h. als Indikator für das bevorstehende Einsetzen der Wehen) angesehen, wenn die gemessene Konzentration eine zuvor in der gleichen Körperflüssigkeit derselben schwangeren Frau gemessene Östriolkonzentration innerhalb einer Woche um 50%, vorzugsweise 75%, mehr bevorzugt 100%, übersteigt. Wiederum erfolgt die Auswahl einer bestimmten Steigerungsrate, die als Untergrenze für das Einsetzen der Wehen zu bezeichnet ist, durch den behandelnden Arzt aus einem bestimmten gewünschten Grund. Beispielsweise könnte bei einem Screeningtest, aufgrund dessen potentielle Risikopatientinnen zur weiteren Beobachtung und Untersuchung ins Krankenhaus eingeliefert werden soll, die 50%-ige Zunahme als Grenze gewählt werden, um falsche negative Ergebnisse zu vermeiden, während die Probleme in Kauf genommen werden, die durch Miteinbeziehen einer relativ großen Anzahl falscher positiver entstehen. Auf die gleiche Weise, wie oben für Standardabweichungen vom normalen Populationsmittelwert beschrieben, sind höhere prozentuelle Steigerungen als minimaler positiver Indikator bei Assays akzeptabler, bei denen der Arzt anwesend ist und andere klinische Signale interpretieren kann. Bei Zunahmen der Östriolkonzentration, die den hier genannten Standards entsprechen und außerdem Werte erreichen, die zuvor als Indikator für das Einsetzen von Wehen bei normalen Patientinnenpopulationen genannt wurden, st es besonders wahrscheinlich, daß sie ein Indikator für das bevorstehende Einsetzen der Wehen sind.
Die obige Erörterung betrifft größtenteils das Thema der Aufnahme tokolytischer Behandlung. Da aber erhöhte Östriolkonzentrationen über den normalen Werten auch nach einer begonnenen tokolytischen Behandlung immer noch ein Indikator dafür sind, daß erneut vorzeitige Wehen einsetzen könnten, ermöglicht die Fortsetzung der Überwachung der Östriolkonzentrationen dem Arzt, die weitere tokolytische Behandlung besser abzustimmen. Zu Beginn der tokolytischen Behandlung können die Östriolkonzentrationen je nach den Ergebnissen vorzugsweise zumindest eine Woche lang in täglichen Intervallen, dann in wöchentlichen Intervallen überwacht werden. Wenn beispielsweise Östriolmessungen während der Behandlung fortgesetzt werden und eine Verringerung auf normale Östriolwerte festgestellt wird, kann die tokolytische Behandlung gestoppt werden. Wenn andererseits nach der tokolytischen Behandlung zwar die Uteruskontraktionen aufhören, die Östriolspiegel aber hoch bleiben, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, daß die Wehen wieder einsetzen, nachdem die tokoläischen Behandlungen gestoppt wurden. Demgemäß sollten tokolytische Behandlungen fortgesetzt werden, wenn es in Kombination mit anderen klinischen Symptomen als angezeigt erachtet wird. Weiters kann die Intensität der tokolytischen Behandlung (siehe die nachstehenden spezifischen Behandlungen) je nach dem Wert der Östriolkonzentration relativ zum Standardwert erhöht oder verringert werden. Wenn der gemessene Wert deutich höher als der Standard liegt und kein Anzeichen von Senkung zeigt, kann die Intensität der tokolytischen Behandlungen erhöht werden. Wenn andererseits die Östriolspiegel höher als normal bleiben, aber durch den Beginn der tokolytischen Behandlung ein wenig gesenkt wurden, kann die anfängliche Behandlung entweder in ihrer anfänglichen Intensität fortgesetzt oder die Intensität der Behandlung verringert werden, wobei die Auswirkung der Behandlung auf die Östriolkonzentration weiterhin überwacht wird.
Die Situation im Hinblick auf fortgesetzte tokolytische Behandlung, wie durch den Östriolspiegel angezeigt, ist etwas komplizierter als beim anfänglichen Beginn der tokolytischen Behandlung. Ein Arzt kann zwar die tokolytische Behandlung stoppen, wenn die Östriolkonzentration unter den als Indikator für die Aufnahme der Behandlung gewählten Standard fällt, die betroffenen Patientinnen sollten aber sorgsam beobachtet werden, da sie gegenüber einem Wiedereinsetzen vorzeitiger Wehen anfällig sind. In Abhängigkeit von den jeweiligen, die tokolytische Behandlung begleitenden, klinischen Symptomen kann eher gewünscht werden, die tokolytische Behandlung fortzusetzen, bis der gemessene Wert den Standardmittelwert oder sogar einen Wert unter dem Mittelwert erreicht, um das Wiedereinsetzen der Wehen besser verhindern zu können.
Fachleuten auf dem Gebiet der klinischen Analyse werden verstehen, daß nicht zu erwarten ist, daß Assays auf einen bestimmten Analyten, einschließlich des vorliegenden Östriolassays, und die resultierende Modifikation der Behandlung, wie z.B. die vorliegende tokolytische Behandlung, von einem behandelnden Arzt ohne zusätzliche Information entwickelt oder interpretiert werden. Außerdem sind die Ergebnisse eines Assays bestenfalls als Hinweis auf die Wahrscheinlickeit des Vorliegens eines klinischen Zustands und nicht als absoluter Beweis anzusehen. Dasselbe gilt für die vorliegende Erfindung. Dennoch ist ein Indikator der erhöhten Wahrscheinlichkeit des Einsetzens der Wehen eine klinisch nützliche Information und kann von einem erfahrenen Mediziner in Konibination nut anderen Informationen genutzt werden, um Patientinnen fachgerechter zu versorgen, als dies möglich wäre, falls die Informationen nicht vorlägen.
Gemäß vorliegender Erfindung kann ein quantitatives Enzymimmunassay oder Radioimmunassay für Labortests eingesetzt werden. Alternativ wird bei einem bevorzugten Assay zur Anwendung gemäß vorliegender Erfindung eine enzymmarkierte Komponente (hier ein markiertes Östriolmolekül oder ein Derivat davon) ein einem kompetitiven Bindungsassay auf Östriol eingesetzt. Das Assay ist ein Enzymimmunassay ohne Instrumente, das vorhanden/nicht-vorhanden oder "Schwellen"-(+/-)-Analyseergebnisse zu einem vorbestimmten Cut-off-Wert liefert, und daher zur Verwendung für vorliegende Erfindung sowohl zu Hause als auch im Büro gut geeignet ist.
Bei einem typischen Assay unter Anwendung dieser Technik umfaßt die kompetitive Bindungskomponente Ostriol (oder jenen Teil davon, der dazu dient, den im Assay verwendeten Antikörper zu erzeugen), das an das zur Erzeugung des Assay-Antikörpers dienende Immunogen gebunden wird. Eine Enzymmarkierung ist, vorzugsweise über einen voluminösen Linker, wie z.B. einen Avidin-Biotin-Komplex, an diese Gruppe gebunden. Der Einsatz einer solchen Verbindung zur kompetitiven Bindung ermöglicht es, Antikörper einzusetzen, ohne daß versucht wird, die Bindungsaffinität von Antikörper an Kompetitor zu manipulieren, während dennoch die für eine +/--Analyse erforderliche steile Kurve kompetitiver Bindung erhalten wird.
Bei einem typischen Assay ist Antikörper an eine feste Oberfläche gebunden, wie z.B. an einen Mikrotiterplattennapf, ein Teströhrchen oder einen porösen Reagensstreifen (wie z.B. aus Zellulose oder Glasfasern). Die mit Antikörper beschichtete feste Oberfläche wird dann gleichzeitig mit einer Probe und mit einer Verbindung zur kompetitiven Bindung in Kontakt gebracht. Durch Bereitstellen einer geringeren Anzahl an Antikörperbindungstellen, als insgesamt in der Kombination aus Analyt und Verbindung zur kompetitiven Bindung vorhanden sind, bindet sich nur ein Teil der Moleküle in Lösung an die feste Oberfläche. Falls keine Analytmoleküle vorhanden sind, werden alle Bindungsstellen von der Verbindung zur kompetitiven Bindung eingenommen, so daß die maximale Menge an Enzym an der festen Oberfläche gebunden ist. Wenn ein Substrat für das Enzym mit der festen Oberfläche in Berührung gebracht wird, nachdem die Probe weggewaschen wurde, entsteht durch die Reaktion des Enzyms mit dem Substat ein nachweisbares Signal (üblicherweise durch Auftreten einer Färbung), die dem Benutzer das Fehlen von Analyt in der Probe (ein negatives Ergebnis) anzeigt. Wenn in der Probe Analyt vorhanden ist, konkurriert dieser um Bindungsstellen, so daß sich weniger des enzymmarkierten Kompetitors daran binden kann. Unter Verwendung einer voluminösen Bindungszusammensetzung, die sich weniger rasch an den Antikörper bindet als der Analyt, und durch entsprechende Wahl der Anzahl an Bindungsstellen in Bezug auf die Menge an zugegebener Probe (was für Fachleute eine Standardtechnik darstellt), schließt Analyt, der in einer Konzentration oberhalb eines vorgewählten Minimums vorhanden ist, die Bindung der kompetitiven Bindungszusammensetzung und somit die Bindung des Enzyms an das feste Substrat aus. Ein Beispiel für einen solchen Selektionsvorgang, um zu veschiedenen Schwellenwerten zu gelangen, wird in der zuvor erwähnten Patentanmeldung für Östradiol genannt. Der gleiche Selektionsvorgang kann für Östriol eingesetzt werden, um ein erfindungsgemäßes Assay durchzuführen. Wenn daher in der Probe ausreichend Analyt vorhanden ist, ist nach der Reaktion kein Enzym vorhanden, um eine Farbänderung hervorzurufen, und das Reaktionsgemisch bleibt unverändert (was unter Einsatz dieses Reaktionsschemas eine positive Reaktion ergibt).
Es können andere Reaktionsschemata eingesetzt werden, bei denen die Farberzeugung der Indikator für das Vorhandensein des Analyten ist. Das vorhergehende Beispiel ist lediglich eines von vielen Arten kompetitiver Bindungsassays, nut denen Östriol gemessen werden kann.
Antikörper-Produktion zur Verwendung in einem Assay auf Östriol ist nach dem Stand der Technik bekannt und wird hier nicht im Detail beschrieben. Verfahren zur Erzeugung von Antikörpern sind aus der Literatur bekannt, und Beispiele dafür sind die Publikation "Antibodies: A Laboratory Manual (1988), Harlow und Lane (Hrsg.), Cold Spring Harbor Laboratories Press, sowie die US-Patente Nr.4.381.292, 4.451.570 und 4.618.577. Ein Beispiel für die Herstellung von für Östradiol spezifischen Antikörpern findet sich bei Lasley et al., Fertility and Sterility 43, 861-867 (1985), und Munro et al., "Abstract, Society for Gynecologic Investigation, San Diego, März 1989. Die gleiche Technik kann eingesetzt werden, um Antikörper gegen Östriol herzustellen. Für jene, die mit dem Verfahren nicht vertraut sind, erfolgt eine kurze Erörterung der allgemeinen Techniken zur Herstellung von für Steroide spezifischen Antikörpern.
Einem Tier wird eine wie oben beschrieben hergestellte Zusammensetzung injiziert, die Östriol enthält, das kovalent an ein Immunogen, üblicherweise ein Protein, gebunden ist. Mehrfachinjektionen oder der Einsatz eines Adjuvans gewährleisten die maximale Stimulation des Immunsystems und die Produktion von Antikörpern. Wenn polyklonale Antikörper gewünscht werden, können diese hergestellt werden, indem dem immunisierten Tier einfach Blut entnommen und nach Standardverfahren die Antikörper von anderen Blutkomponenten getrennt werden. Um monoklonale Antikörper zu erhalten, werden dem Tier die Milz oder Lymphozyten entfernt und immortalisiert oder verwendet, um durch Zellfusionsverfahren Hybridome herzustellen, wie Fachleuten bekannt ist. Von den immortalisierten Zellen ausgeschiedene Antikörper werden gescreent, um jene Klone zu ermitteln, die Antikörper mit der gewünschten Spezifität ausscheiden. Als monoklonale Anti-Östriol-Antikörper müssen sich die Antikörper an Östriol binden. Zellen, die Antikörper mit der gewünschten Spezifität erzeugen, werden selektiert, kloniert und vermehrt, um die gewünschten monoklonalen Antikörper zu produzieren.
Die Antikörper können zur Verwendung in einem erfindungsgemäßen Assay unter Anwendung bekannter Verfahren zum Anbringen von Proteinmaterial an festen Trägermaterialien an einer festen Oberfläche befestigt werden zu den festen Träger zählen Kunststoffoberflächen von Teströhrchen oder Mikrotiterplatten, Polymerperlen, Tauchstäbe oder Filtermaterialien. Die Bindungsverfahren umfassen die nichtspezifische Adsorption des Proteins an den Träger und kovalente Bindung des Proteins, typischerweise über eine freie Aminogruppe, an eine chemisch reaktive Gruppe auf dem festen Träger, wie z.B. eine aktivierte Carboxyl-, Hydroxyl- oder Aldehydgruppe.

Spezifische tokolytische Behandlungen

Die Erfindung kann für alle tokolytischen Behandlungen angewandt werden, da es gegenwärtig scheint, daß alle derartigen Behandlungen mit Modifikationen des Östriolspiegels in den Körperflüssigkeiten der Mutter verbunden sind. Es wurde eine Reihe verschiedener Klassen von Arzneimitteln vorgeschlagen, die Uteruskontraktionen hemmen, und sie werden nachstehend arzneimittelklassenweise erörtert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die genannten tokolytischen Behandlungen begrenzt, weder auf einzelne Vertreter noch auf Klassen.

β-Adrenergische Agonisten

Isoxsuprin war 1961 das erste β-sympathikomimetische Mittel, das zur Behandlung vorzeitiger Wehen eingesetzt wurde. Seither wurden die funktionell verwandten Verbindungen Orciprenalin, Metaproterenol, Salbutamol, Albuterol, Nylidrin, Terbutalin, Ritodrin, Hexoprenalin und Fenoterol eingesetzt.
Wie die endogenen Catechinamine Adrenalin und Noradrenalin stimulieren diese Arzneimittel β-adrenergische Rezeptoren im Uterus und anderen Organen. Es gibt zwei Arten von β-adrenergischen Rezeptoren beim Menschen. β&sub1;-Adrenergische Rezeptoren dominieren im Herz, Dünndarm und Fettgewebe; β&sub2;-adrenergische Rezeptoren finden sich in den glatten Muskeln des Uterus, in Blutgefäßen, im Zwerchfell und in den Bronchiolen. β-Adrenergische Agonisten beeinflussen glatte Muskelzellen durch membranvermittelte Bindung an β-adrenergische Rezeptoren, was Adenylatcyclase aktiviert. Dies führt zu einer Zunahme des intrazellulären zyklischen Adenosinmonophosphats, was wiederum eine Reihe von Reaktionen in Gang setzt, die zu verringerten intrazellulären Kalziummengen und verringerter Empfindlichkeit der kontraktilen Myosin-Actin-Einheit für verfügbares Kalzium führen. Die Hemmwirkung auf den Uterus tritt auch in Gegenwart von Oxytocin auf. Fortgesetzte Einwirkung von β-adrenergischen Agonisten führt zu Desensibilisierung. Bei längerer Einwirkung nimmt die Anzahl der β-adrenergischen Rezeptoren ab (Abregelung), was die Wirkung des Arzneimittels weiter verringert.
β-Adrenergische Mittel verursachen viele unerwünschte Wirkungen, weil β-adrenergische Rezeptoren in mehreren Organsystemen vorhanden sind. Das Herz- und Gefäßsystem ist am häufigsten betroffen. Wirkungen sind jedoch auch an der Bauchspeicheldrüse, den Nieren, dem Verdauungstrakt und der Leber festzustellen. Die am häufigsten beobachteten Schwangerschaftssymptome sind Übelkeit, Erbrechen, Zittern und Herzklopfen. Die Frauen leiden auch an Kopfschmerzen, Durst, Unruhe und Schmerzen in der Brust.
Die häufigsten Auswirkungen auf das Herz- und Gefäßsystem sind Erhöhungen von Puls, systolischem Blutdruck, Pulsdruck, Schlagvolumen und Herzminutenvolumen. Damit einher geht eine Verringerung des diastolischen Blutdrucks und des Periphergefäßwiderstandes. Das Herzminutenvolumen kann sich gegenüber dem Grundniveau um bis zu 60% vergrößern. Der mittlere Arteriendruck erhöht sich nicht nennenswert. Es wurde von Fällen von Pulsarrhythmie berichtet. Am häufigsten ist supraventrikulare Tachykardie; die Arrhythmien umfassen auch Vorhofflimmern, Vorhofextrasystolen und Ventrikelektopie.
Erhöhter Puls und Myokardkontraktilität können für Myokardischämie aufällig machen. Die Durchblutung der Koronararterie nimmt als Sekundärergebnis einer Verringerung des diastolischen Bludrucks und der diastolischen Füllzeit ab. Diese Wirkungen können zur Mikronekrose des Herzmuskels führen. Die am häufigsten beobachteten Elektrokardiogrammänderungen sind vorübergehende ST-Segment-Depression und umgekehrte T-Wellen. Die Änderungen, die bei bis zu 76% der nut Ritodrin behandelten Frauen vorliegen können, sind oft nicht nut Symptomen verbunden. Sie werden möglicherweise durch relative Mangeldurchblutung des Subendokardiums verursacht. Andere, die keine Änderungen der Enzymspiegel im Blut feststellten, kamen zu dem Schluß, daß die Elektrokardiogrammergebnisse nicht auf beträchtliche Myokardschädigung hinweisen. Die Elektrokardiogrammergebnisse, die üblicherweise bei Abbruch der Therapie verschwinden, sind möglicherweise nicht auf Myokardischämie zurückzuführen, sondern auf Elektrolytungleichgewichte.
Lungenödeme treten bei bis zu 5% der mit β-Sympathikomimetika behandelten Patientinnen auf. Lungenödeme treten mit und ohne gleichzeitige Glucocorticoidtherapie auf. In vielen Fällen handelt es sich um Sekundäreffekte von Flüssigkeitsüberlastung, die aus der antidiuretischen Wirkung hoher Dosen an β-Sympathikomimetika resultieren. Flüssigkeitsüberlastung kann auch ein Sekundäreffekt übermäßiger intravenöser Verabreichung von Flüssigkeit sein.
Plasma-Renin und Arguim-Vasopressin erhöhen sich während der Infusion von β-adrenergischen Agonisten. Diese Zunahme ist mit Natrium- und Wasserrückhaltung verbunden, die für Lungenödeme anfällig machen. Lungenödeme sind bei Zwillingsschwangerschaften häufiger. Auch Infektionen können bei der Entwicklung dieser Komplikation eine Rolle spielen. In Abwesenheit von zugrundeliegenden Erkrankungen sind die meisten Fälle von Lungenödemen auf intravenöse Flüssigkeit und das Ignorieren der Anzeichen für Flüssigkeitsüberlastung zurückzuführen.
β-Sympathikomimetika erhöhten den Blutglucosespiegel während der Schwangerschaft um etwa 40% bei gleichzeitiger Erhöhung der Insulinausscheidung. Dieser Anstieg der Glucosespiegel ist bei Diabetes noch ausgeprägter - vermutlich, weil eine Stimulation der Glucagonausscheidung zu Gluconeogenese und Glykogenolyse führt. Der Insulinspiegel steigt als Ergebnis von Hyperglykämie und auch durch direkte Stimulation von β-adrenergischen Rezeptoren in der Bauchspeicheldrüse der Mutter. Insulinfreisetzung geht dem Einsetzen von Hyperglykämie voraus. Die Wirkung wird durch gleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden verstärkt. Zu den β-adrenergischen Agonisten gehört auch Lipolyse, die die Säuremetaboliten erhöht und bei Diabetespatienten zu schwerer metabolischer Azidose führen kann.
Die Kaliumkonzentrationen im Serum nehmen beim Beginn der Behandlung mit β-Sympathikomimetika stark ab. Die Kaliumkonzentration liegt üblicherweise 0,6 bis 1,5 mÄq unter den Werten vor der Behandlung. Diese Abnahme der Serumkonzentrationen ist üblicherweise auf einen Nettofluß von Kalium vom extrazellulären in den intrazellulären Raum zurückzuführen. Die Hypokalämie ist vorübergehend; Ersatztherapie ist nicht indiziert. Die Werte normalisieren sich innerhalb von 24 h ab dem Beginn der Tokolyse.
Andere überlieferte Wirkungen sind Transaminase-Zunahmen bei der Mutter, paralytischer Ileus, myotone Muskeldystrophie, Cardiomyopathie nach der Geburt, Atemstillstand, verursacht durch Muskelschwäche bei einer Patientin mit Myasthenia gravis, akute kutane Vasculitis, allergische Dermatitis, hypertonische Krisis, Herzversagen, Agranulocystose, cerebrale Ischämie, Herzblock zweiten Grades, massives Vulvaödem, Respiratory-Distress-Syndrome der Erwachsenen, schwere hämolytische Anämie und Tod der Mutter.
β-Sympathikomimetika durchlaufen die Placenta rasch. Die Stimulation von β-adrenergischen Rezeptoren im Fötus ruft vermutlich die gleiche Reaktion hervor wie bei der Mutter. Zu den kardiovaskulären Wirkungen zählen fötale Tachykardie, erhöhtes Herzminutenvolumen und Umverteilung des fötalen Blutstroms, erhöhte Dicke des fötalen Ventrikularseptums, neonatale supraventrikulare Tachykardie, Myocardischämie, Myokardnekrose, Hydropsie, Hypoglykämie und Hyperinsulinämie beim Neugeborenen.
Untersuchungen der Änderungen im uteroplacentalen Blutstrom haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. Einige berichten von verringertem Blutstrom, andere von erhöhtem uteroplacentalem Blutstrom, und wieder andere von keinen nennenswerten Änderungen. Die Änderungen des Blutstroms sind nicht nut wesentlichen Änderungen der fötalen Hämodynamik verbunden. Die Unterschiede können auf die Dauer der Infusion, das verwendeie Arzneimittel, die gleichzeitige Verwendung auderer Medikamente und das zum Messen des uteroplacentalen Blutstroms eingesetzte Verfahren zurückzuführen sein.

Magnesiumsulfat

Magnesium hemmt die Myometriumaktivität in vitro und in vivo. Magnesium hemmt die durch Kalzium hervorgerufenen Uteruskontraktionen und hemmt vorübergehend den weiteren Kalziumresponse.
Der Mechanismus, nach dem Magnesiumsulfat seine tokolytische Wirkung ausübt, ist unbekannt. Vermutlich wird die Myometriumkontraktilität durch Modulation der Kalziumaufnahme, Bindung und Verteilung in glatten Muskelzellen verringert. In hohen Konzentrationen blockiert Magnesium das Einfließen von Kalzium, indem es auf der Zellmembran um Kalziumbindungsstellen konkurriert. Magnesium aktiviert Adenylat- Cyclase und steigert das zyklische Adenosinmonophosphat, wodurch es intrazelluläres Kalzium verringert. Zu Reduktion der Myometriumaktivität scheinen Serumkonzentrationen von 4 bis 8 mÄq/l notwendig zu sein.
In der wissenschaftlichen Literatur wird auch von Doppelwirkstoff-Tokolyse nach dem Scheitern der Einzelwirkstoff-Therapie berichtet. 23 Patientinnen wurden mit einer Kombination von Magnesiumsulfat und Ritodrin oder Terbutalin behandelt. Die Geburt wurde bei 60,9% der Patientinnen um ≥ 48 h oder mehr verzögert, bei 22% der Patientinnen bildeten sich jedoch Lungenödeme.
Wenn die Magnsiumssulfattherapie im nichttoxischen Bereich gehalten wird, gibt es nur wenige Nebenwirkungen bei der Mutter. Es gibt Berichte über Übelkeit, Erbrechen, Ileus, Schleiersehen, Diplopie, Kopfschmerzen, Schwäche, Lethargie, Kurzatmigkeit, Lungenödeme, Veränderungen des Kalziumstoffwechsels und Harnverhaltung. Bei beeinträchtiger Niererfunktion kann es zu Hypermagnesämie kommen. Ein übermäßiger Magnesiumspiegel im Serum wurde mit Atemdepression, subendocardialer Ischämie, Herzstillstand und Tod in Verbindung gebracht.
Magnesiumsulfat geht durch die Plazenta hindurch. Die Konzentrationen im fötalen Plasma sind mit jenen bei der Mutter vergleichbar. Es wurde von neonataler Hypotonie und Schläfrigkeit berichtet. Knochen-Anomalien und angeborene Rachitis beim Neugeborenen wurden mit Magnesiumsulfatinfusion zur Tokolyse in Verbindung gebracht.

Oxytocinantagonisten

Sowohl termingerechte als auch vorzeitige Wehen sind mit einer Zunahme der Oxytocinrezeptoren im Myometrium verbunden. Die Myometrium-Oxytocinrezeptoren nehmen zum Geburtstermin im Vergleich zu den Werten in der 13. bis 17. Schwangerschaftswoche auf das Zwölffache zu, und steigen auch bei Frauen, die vorzeitig entbinden, an. Theoretisch können Oxytocinantagonisten für wirksame Tokolyse sorgen, weil systemische Nebenwirkungen aufgrund der Organspezifität minimal wären.
Mehrere Untersuchungen beschreiben die Auswirkungen von Oxytocinantagonisten in vitro. Eine untersuchte die Fähigkeit von 1 Desamino-2-D-Tyr(O-ethyl)&sup4;&supmin;Thr&sup8;-Orn- Oxytocin, bei Ratten, Meerschweinchen und Menschen die Bindung von Oxytocin in Dezidua- und Myometrium-Membranen zu hemmen. Dezidua und Myometrium banden bei allen drei Spezies tritiummarkiertes Oxytocin mit hoher Affinität, und bei allen Geweben verdrängte markiertes Oxytocin 1-Desamino-2-D-Tyr(O-ethyl)&sup4;-Thr&sup8;-Orn- Oxytocin vollständig aus den Bindungsstellen. Eine weitere untersuchte einen synthetischen Oxytocinantagonisten [β-Mercapto-β,β-cyclopentamethylenpropionsäure, D-Trp²-Ile&sup4;-Arg&sup8;]-vasopressin. Diese Verbindung hemmte oxytocininduzierte Kontraktionen im Uterus nicht-trächtiger Ratten in vitro und in vivo. Sie hemmte auch die Milchproduktion bei säugenden Ratten, unterbrach die Wehen der Ratten und hemmte den in vitro-Response auf Oxytocin des Frauen entnommenen Myometriums. 4 Oxytocin- Analoge, nämlich 1-Desamino-2-D-Tyr[O-ethyl]&sup4;-Val&sup8;-Orn-Vasotocin, 1-Desamino-2-D- Tyr[O-ethyl]&sup4;-Thr&sup8;-Orn-Vasotocin, 1-Desamino-2-L-Tyr[O-ethyl]&sup4;-Thr&sup8;-Orn-Vasotocin und 1-Desamino-2-D-Trp&sup4;-Thr&sup8;-D-Arg-Vasotocin, verdrängten Oxytocin und Arginin-Vasopressin in Myometriummembranpräparaten von schwangeren Frauen zum Geburtstermin.
Zwei Berichte beschreiben die Verwendung von Oxytocinantagonisten bei Frauen mit vorzeitigen Wehen. Dem ersten zufolge wurde 1-Desamino-2-D-Tyr[O-ethyl]&sup4;-Thr&sup8;-Orn- Oxytocin bei 13 Patientinnen eingesetzt. Die Uterusaktivität wurde bei allen Patientinnen gehemmt. 10 Patientinnen empfingen jedoch eine darauffolgende Therapie mit β-Sympathikomimetika und bei dreien (23%) kam es zur Frühgeburt. Bei einer zweiten Untersuchung wurden intravenöse Infusionen mit 1-Desamino-2-D-Tyr[O-ethyl]&sup4;-Thr&sup8;- Orn-Oxytocin bei 12 Patientinnen mit vorzeitigen Wehen eingesetzt. Allen Patientinnen wurden zunächst 2 h Bettruhe verordnet, und sie wurden behandelt, als die Kontraktionen anhielten. Vollstäudige Tokolyse wurde bei 6 Patientinnen festgestellt, teilweise Tokolyse bei 3 Patientinnen, und keinerlei tokolytische Wirkung bei 3 Patientinnen. Die 3 Patientinnen, bei deuen sich keine Wirkung zeigte, waren vor der 28. Schwangerschaftswoche und wurden daraufhin mit Ritodrin behandelt. Schlußendlich kam es bei 7 von 12 Patientinnen zur Frühgeburt. Es waren keine Nebenwirkungen bei der Mutter, Pulsanomalien beim Fötus oder Komplikationen beim Stillen auf die Behandlung zurückzuführen. Es gibt keine Bemerkungen zu neonataler Morbidität oder Mortalität.

Prostaglandin-Inhibitoren

Lokale Prostaglandin-Produktion spielt vermutlich eine Rolle bei der Zervixreifung und kann die Uterusaktivität während der Wehen modulieren. In vielen Geburtshilfestationen wird Prostaglandin E&sub2;-Gel zur Zervixreifung verwendet. Sowohl Prostaglandin E&sub2; als auch Prostaglandin F&sub2;α werden eingesetzt, um im zweiten Schwangerschaftsdrittel Wehen herbeizuführen.
Prostaglandine zeigen zwei Arten von Wirkungen auf den Uterus. Erstens verstärken sie die Produktion von Myometriumspaltverbindungen. Zweitens stimuliert Prostaglandin F&sub2;α den Eintritt von intrazellulärem Kalzium und die Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Dieser Anstieg des intrazellulären Kalziums führt zur Aktivierung von Myosin-Leichtketten-Kinase und darauffolgender Muskelkontraktion. Es wurden erhöhte Prostaglandinspiegel im Plasma und Fruchtwasser während des normalen Geburtsvorgangs bei Frauen nachgewiesen. Im Serum und Fruchtwasser von Patientinnen ohne Wehen sind die Werte in allen Stadien der Schwangerschaft niedrig oder gleich null. Prostaglandin-Metaboliten sind bei Patientinnen, die mit Indomethacin behandelt wurden, deutlich verringert. Sie sind auch bei Patientinnen, bei denen es zur Frühgeburt kommt, deutlich höher als bei Patientinnen mit längerer Schwangerschaft.³²
Alle Prostaglandin-Synthease-Inhibitoren wirken, indem sie das Enzym Cycloxygenase hemmen. Dieses Enzym kommt im gesamten Körper und in hohen Konzentrationen im Myometrium vor. Cyclooxygenase wandelt Arachidonsäure in das erste Prostaglandin- Zwischenprodukt Prostaglandin G&sub2; um. Alle darauffolgenden Prostaglandine rühren von dieser ersten Stufe her. Aspirin verursacht die irreversible Hemmung dieses Enzyms durch Acetylierung. Indomethacin konkurriert mit Arachidonsäure um Cyclooxygenase. Daher spaltet es das Enzym nicht. Bei abnehmender Indomethacinkonzentration setzt die Enzymaktivität wieder ein. Diese Arzneimittel haben entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Eigenschaften. Sie unterdrücken auch die Bildung von Prostacyclin und Thromboxan A&sub2;. Indomethacin, Naproxen und Fenoprofen sind als Inhibitoren der Prostaglandinsynthese wirksamer als Aspirin.
Nichtsteroide entzündungshemmende Arnzeimittel unterscheiden sich in ihren chemischen Strukturen, Wirkmechanismen und Nebenwirkungen. Daher kann nicht angenommen werden, daß eine bei einem bestimmten Mittel beobachtete Wirkung auch bei einem anderen festzustellen ist. Diese Arzneimittel hemmen wirksam die Kontraktilität des Myometriums bei Schwangeren und Nichtschwangeren. Sie sind wirksamer als β-Sympathikomimetika. Es gibt keine Berichte über die Unterdrückung von Uteruskontraktionen mit β-adreneigischen Agonisten nach einer fehlgeschlagenen Behandlung mit einem Prostaglandininhibitor; aber mehrere Untersuchungen zeigen das Gegenteil.
Das Interesse an Prostaglandininhibitoren begann 1973. Eine retrospektive Studie zeigte, daß es bei Patientinnen, denen während der Schwangerschaft Salicylate in hohen Dosen verabreicht wurden, zu einer deutlichen Erhöhung der mittleren Schwangerschaftsdauer, der Häufigkeit der Überreife und der mittleren Dauer spontaner Wehen kam. In einer zweiten Studie kam es bei Patientinnen, denen während der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum Salycylate verabreicht wurden, zu einer größeren Häufigkeit von Schwangerschaft über die 42. Woche hinaus. Eine weitere Untersuchung zeigte, daß die orale Verabreichung von Aspirin oder Indomethacin die Zeitspanne zwischen Injektion und Abort bei Frauen verlängerte, bei denen im mittleren Schwangerschaftsdrittel eine Abtreibung mit hypertonischer Salzlösung vorgenommen wurde. Schließlich verlängerten geringe Aspirindosen die Zeitspanne zwischen Injektion und Abort bei Nullipara-Patientinnen, an denen im zweiten Schwangerschaftsdrittel eine Abtreibung mittels hyperosmolarem Harnstoff und kontinuierlicher Oxytocininfusion vorgenommen wurde.
Der erste Bericht über die Verwendung dieser Arzneimittel zum Stoppen vorzeitiger Wehen wurde 1974 veröffentlicht. Die Behandlung von 50 Patientinnen mit vorzeitigen Wehen mit Indomethacin verzögerte die Entbindung bei 40 Patientinnen (80%) um > 7 Tage. In zahlreichen darauffolgenden Studien wurde versucht, die Wirksamkeit von Prostaglandininhibitoren bei der Behandlung vorzeitiger Wehen zu beurteilen.
Prostaglandininhibitoren sind nicht mit ernsten Nebenwirkungen bei der Mutter oder dem Fötus verbunden. Es gab bei den Neugeborenen von 297 mit Indomethacin behandelten Frauen keine ernsthaften Probleme.
Diese Verbindungen unterscheiden sich in den chemischen Strukturen, Wirkmechanismen und Nebenwirkungen. Zu häufigen Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Sodbrennen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und allergische Ausschläge. Schwerwiegendere Toxizität äußert sich durch Thrombocytopönie, Magengeschwürbildung, Blutungen und schwere allergische Reaktionen. Außerdem können Prostaglandininhibitoren Anzeichen für Infektionen überdecken.
Das Hauptproblem bei dieser Klasse von Arzneimitteln sind die möglichen negativen Auswirkungen auf den Fötus, ins besondere vorzeitiges Verschließen des Ductus arteriosus. Indomethacin wird eingesetzt, um forgesetztes Offenbleiben des Ductus arteriosus bei Frühchen zu behandelt. Der klinische Response beim Frühchen ist variabel und steht nicht in Zusammenhang mit der Indomethacin-Konzentration im Serum. Die meisten Untersuchungen zeigen die Resistenz des Ductus gegen Verschluß in frühen Stadien der Schwangerschaft. Prostaglandininhibitoren verursachen eine Verengung des fötalen Ductus arteriosus im Uterus. Die Verengung ist vorübergehend und läßt üblicherweise nach dem Absetzen de Arzneimittels nach. Allerdings kann die verlängerte Einwirkung von Indomethacin zu einhaltendem pulmonalem Hochdruck und Tricuspid-Insuffizienz beim Neugeborenen führen.
Andere Komplikationen beim Fötus sind u.a. beinträchtigte Nierenfunktionen mit daraus resultierender Oligohydramnie. Indomethacin wurde auch eingesetzt, um Polyhydramnie zu behandeln und das Fruchtwasservolumen zu normalisieren. Dieses Arzneimittel kann bei der Behandlung vorzeitiger Wehen bei Patientinnen mit Polyhydramnie besonders nützlich sein. Es gibt kaum Anzeichen dafür, daß Indomethacin eine permanente Beeinträchtigung der Nieren beim Neugeborenen hervorruft; ein Fallbericht dokumentierte eine monozygotische Zwillingsschwangerschaft mit Polyhydramnie, bei der die Mutter mit Indomethacin behandelt wurde und beim Fötus Nieren-Digenesis auftrat.

Kalziumkanalblocker

Kalziumkanalblocker hemmen spontane Myometriumkontraktionen und unterdrücken prostaglandin- und oxytocininduzierte Uteruskontraktionen in vitro und in vivo. Die Hauptwirkstelle ist die Zellmembran, wo der Eintritt von extrazellulären Kalzium durch spannungsabhängige Kalziumkanäle gehemmt wird. Verapamil, nicht aber Nifedipin, behindert die atrioventrikulare Leitung und kann kardiale Fehlfunktion verursachen.
Über den Einsatz von Verapamil zur Behandlung vorzeitiger Wehen wurde erstmals 1972 berichtet. Die Wirksamkeit der Behandlung konnte nicht gezeigt werden, da die Dosierung nach kardiovaskulären Nebenwirkungen eingeschränkt wurde. Die erste Untersuchung, bei der Nifedipin zur Behandlung vorzeitiger Wehen verwendet wurde, wurde 1977 durchgeführt. Es wurden 10 Patientinnen mit vorzeitigen Wehen behandelt. Die Wehen hörten bei allen Patientinnen auf. Bei einer ähnlichen Studie mit 20 Patientinnen wurde die Geburt bei 15 davon um > 3 Tage verzögert. Eine darauffolgende Studie dokumentierte die Verzögerung der Geburt bei 8 Patientinnen mit chronischem Bluthochdruck bis nach der 38. Schwangerschaftswoche. Das mittlere Schwangerschaftsalter zu Beginn läg bei 30 Wochen. Der Blutdruck der Patientinnen normalisierte sich während der Therapie.
Die Geburt verzögerte sich bei 9 von 13 mit Nifedipin behandeltenden Patientinnen um > 48 h. Ghirardini (1991) berichtete von der erfolgreichen Behandlung von 8 Frauen mit vorzeitigen Wehen. Alle wurden nach der 38. Schwangerschaftswoche entbunden. Bei einer weiteren Untersuchung wurden die Uteruskontraktionen bei 16 von 22 mit Nifedipin behandelten Patientinnen mit vorzeitigen Wehen gehemmt; bei 13 kann es zu unerwünschten Nebenwirkungen.
In zwei prospektiven Studien mit Zufallsauswahl wurde Nifedipin mit Ritodrin verglichen. Bei der ersten wurden, jeweils zufällig ausgewählt, 20 Frauen mit Ritodrin, 20 mit Nifedipin und 20 mit keiner der Substanzen behandelt. Erfolg war als Verzögerung der Geburt um 48 h definiert. 75%-iger Erfolg wurde in der Nifedipingruppe erreicht, verglichen mit 45% in der Ritodringruppe und 29% in der Placebogruppe. Dieser Studie wurde wegen der möglichen voreingenommenen Selektion, schlechter Dokumentation der Nebenwirkungen und wegen der Tatsache kritisiert, daß 25% der Nifedipingruppe daraufhin mit Ritodrin behandelt wurden.
Bei einer neueren Untersuchung wurden, jeweils zufällig ausgewählt, 33 Patientinnen mit Ritodrin und 33 Patientinnen mit Nifedipin behandelt. Die Geburt wurde bei 84% der Nifedipingruppe und 72% der Ritodringruppe um 48 h verzögert. Die Geburt wurde bei 70% der mit Nifedipin behandelten Frauen und 52% der mit Ritodrin behandelten um 7 Tage verzögert Nebenwirkungen bei der Mutter waren bei mit Ritodrin behandelten Patientinnen häufiger (p < 0,01). Die Ergebnisse bei Föten und Neugeborenen waren in beiden Gruppen ähnlich.
Kalziumkanalblocker verursachen Gefäßerweiterung und verringeren den peripheren Gefäßwiderstand. Vorübergehende Gesichtsrötung ist die häufigste Nebenwirkung, aber auch Erbrechen und Kopfschmerzen können die Folge sein. Es scheint weniger Nebenwirkungen bei der Mutter zu geben als bei β-Sympathikomimetika. Nifedipin potenziert die Toxizität von Magnesiumsulfat, indem es neuromuskuläre Blockade verursacht. Es verursacht auch Hepatotoxizität bei der Mutter. Es wurde zwar über keine ernsthaften Nebenwirkungen beim Fötus oder Neugeborenen berichtet, diese Arzneimittel können jedoch den uteroplazentalen Blutstrom beeinträchtigen.
Neben den oben erörterten einzelnen Behandlungen können tokolytische Behandlungen gemäß vorliegender Erfindung auch Kombinationen der oben angeführten Einzelbehandlungen oder anderer hier nicht angeführter Behandlungen umfassen.
Die Intensität einer bestimmten tokolytischen Behandlung steht im allgemeinen mit der Konzentration des verabreichten Arzneimittels, der Verabreichungsdauer oder der Verabreichungsfrequenz in Zusammenhang. Eine Änderung der Intensität kann aber auch auf eine Änderung der Behandlungsart von einer allgemein als weniger wirksam erachteten, die aber weniger Nebenwirkungen zeigt, zu einer solchen, die wirksamer ist, aber potentiell stärkere Nebenwirkungen zeigt, zurückzuführen sein.
Zu den Nebenwirkungen der verschiedenen obigen Behandlungen sollte erwähnt werden, daß in der vorliegenden Beschreibung keine bestimmte Behandlung empfohlen werden soll. Diese Entscheidung sollte vom behandelnden Arzt getroffen werden, der seine Entscheidung im allgemeinen sowohl auf Grundlage der Wirksamkeit des verabreichten Arzneimittels als Tokolytikum als auch der möglichen Nebenwirkungen trifft, wobei sowohl die Ergebnisse der Östriolüberwachung als auch andere klinische Anzeichen herangezogen werden.
Durch Detektion des möglichen Einsetzens vorzeitiger Wehen und Überwachung der tokolytischen Behandlung, wie hierin beschrieben, kann ein Arzt bestehende Techniken zur Verzögerung der Wehen einsetzen, um vorzeitige Geburt und das resultierende hohe Sterberisiko des Säuglings zu vermeiden.

BEISPIEL

Speichelproben wurden von 4 Patientinnen in wöchentlichen Intervallen während der Schwangerschaft gezogen und mittels Celit-Chromatographie analysiert. Alle Patientinnen galten als Risikofälle für vorzeitige Wehen. 3 Patientinnen hatten schon früher vor der 35. Schwangerschaftswoche entbunden. Bei der verbleibenden Patientin bestand ein Risiko wegen einer Uterus-Anomalie. Der behandelnde Arzt stellte bei dieser Studie keine Korrelation zwischen den Östriolwerten und klinischen Anzeichen her (d.h. es handelte sich um eine Blindstudie), da der Zweck dieser Beurteilung darin bestand, zu bestimmen, ob tokolytische Behandlungen die Östriolspiegel nach der Verabreichung eines Tokolytikums modifizieren, und zu ermitteln, ob die Östriolwerte nach der tokolytischen Behandlung ein Indikator für wahrscheinliche zukünftige Ereignisse, wie z.B. erneute Uteruskontraktionen und/oder Frühgeburt, sind. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt (uc: Uteruskontraktionen; cd: Muttermunderweiterung (cm); Toc: tokolytische Behandlung; LMP: letzte Menstruationsperiode). Tabelle I
Patientin 1 [Patientin 201] wies vor herkömmlichen Indikationen für bevorstehende vorzeitige Wehen (erkennbare Muttermundveränderung bezüglich Erweiterung und Verschwinden derselben, starke, regelmäßige Uteruskontraktionen, sponantes Bersten von Membranen) nach 28 2/7 Wochen Schwangerschaft (Tag 198) erhöhte Östriolwerte auf. (Die Zählung der Schwangerschaftstage begann nach der letzten Menstruationsperiode (LMP)). Tokolytika wurden nach 29 6/7 Wochen Schwangerschaft (Tag 209) aufgrund von feststellbaren Änderungen des Muttermundes (bis zu 2 cm Erweiterung) und Kontraktionen verabreicht. Magnesiumsulfat wurde intravenös in einer Dosis von 2 g STAT, dann 48 h lang 1 g/h bis zu 30 1/7 Wochen Schwangerschaft verabreicht, dann wurde die Verabreichung beendet. Indomethacin, ein Prostaglandininhibitor, wurde je nach den Symptomen alle 4 Stunden oral in einer Dosis von 25 mg - 50 mg bis zur 31. Schwangerschaftswoche. verabreicht, dann wurde die Verabreichung am 211. Tag beendet. Nach der tokolytischen Behandlung sank die Östriolkonzentration auf im wesentlichen normale Werte, es gab keine weitere Veränderung des Muttermundes, und die Schwangerschaft wurde drei Wochen lang bis zur Entbindung durch Kaiserschnitt wegen Steißlage in einem Schwangerschaftsalter von 34 2/7 Wochen (Tag 240) fortgesetzt.
Bei Patientin 2 [Patientin 263] spiegelten die Östriolwerte wiederum das Einsetzen vorzeitiger Wehen wider. Nach dem Auftreten klinischer Symptome, wie Rückenschmerzen, Druck im Becken und Uteruskontraktionen, wurde die tokolytische Behandlung in der 27. Woche (Tag 189) aufgenommen. Im speziellen wurde der Patientin Terbutalin oral in einer Dosis von 5 mg alle 6 h verabreicht. Nach dreiwöchiger Behandlung wurde die Terbutalin-Dosis auf 5 mg alle 3 h erhöht. Am Beginn der 6. Woche der tokolytischen Behandlung (Tag 235) wurde Terbutalin 4 Tage lang (Beginn: Tag 235, bis Tag 239) durch MgSO&sub4; - in einer Dosis von 3 g/h intravenös verabreicht - ersetzt. An Tag 239 wurde die MgSO&sub4;-Verabreichung abgebrochen. Die Östriolkonzentration im Speichel, die wöchentlich gemessen wurde, fiel bis Tag 209, stieg aber an Tag 243 auf 5,181 nMol/l an. Da der Arzt den Östriolwert nicht mit der tokolytischen Behandlung korrelierte, wurde die tokolytische Behandung an Tag 235 abgebrochen. Vorzeitige Entbindung durch Kaiserschnitt erfolgte nach 35 2/7 Wochen (Tag 247) der Schwangerschaft nach wahrscheinlich spontanem Bersten von Membranen 24 h zuvor.
Patientin 3 [Patientin 226] wies einen erhöhten Östriolwert an Tag 236 auf und zeigte Symptome für vorzeitige Wehen, nämlich Uteruskontraktionen und 1 cm Muttermunderweiterung, wurde aber nicht mit Tokolytika behandelt. Nachdem sie fortgesetzte Kontraktionen unter Veränderungen des Muttermundes gezeigt hatte, wurde der Patientin eine einzelne Dosis von 0,25 mg Terbutalin durch subkutane Injektion nach 34 2/7 Schwangerschaftswochen (nach LMP, Tag 240) verabreicht. Nach 34 6/7 Wochen (Tag 244) wies sie eine Erhöhung des Östriolwerts im Speichel auf, und nach 36 1/7 Wochen (Tag 252; der Arzt der Patientin überwachte den Östriolspiegel nicht), nahm die Östriolkonzentration im Speichel noch weiter auf 8,506 nMol/l zu. Zwei Tage später entband sie nach 36 3/7 Wochen.
Patientin 4 [Patientin 214] wurde von ihrem Arzt an Tag 197, 205, 212 und 219 untersucht, ohne daß sie Symptome für vorzeitige Wehen zeigte, und an Tag 212 und 219 mit einem einen Grenzfall darstellenden Anstieg des Östriolwerts. Nach 32 3/7 Wochen Schwangerschaft (Tag 227) wurden bei ihr vorzeitige Weben diagnostiziert, und Terbutalin wurde oral alle 3-4 Stunden in einer Dosis von 5 mg bis zur 35. Schwangerschaftwoche (Tag 245) verabreicht. Ihre wöchentlich gemessene Östriolkonzentration fiel während der Behandlung auf 1,792 nMol/l an Tag 233, aber nach Beendigung der Behandlung, an Tag 249 (35 4/7 Wochen), waren ihre Östriolwerte mit 7,77 nMol/l erneut hoch. Der Arzt überwachte die Östriolwerte nicht, es wurden keine Tokolytika verabreicht, und die Patientin hatte eine spontane vaginale Frühgeburt nach 36 3/7 Wochen (Tag 255).

Claims

1. Verfahren zur Überwachung tokolytischer Therapie, welches umfaßt:

das Messen einer ersten Östriolkonzentration in einer Probe eines Körperfluids einer schwangeren Patientin, die einer Behandlung mit einem tokolytischen Mittel unterzogen wird oder als Kandidatin für eine solche Behandlung diagnostiziert wurde; das Korrelieren der ersten Konzentration mit einem vorbestimmten Standard- Östriolwert; und, ausgehend von der ersten Konzentration und ihrer Korrelation mit dem vorbestimmten Standard-Östriolwert, entweder das Aufnehmen, das Fortsetzen, das Unterbrechen oder das Modifizieren der tokolytischen Behandlung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Korrelieren das Vergleichen der Konzentration mit einem Standardwert umfaßt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:

(1) einem vorbestimmten Bereich von Östriolkonzentrationen für dieses Körperfluid bei normalen schwangeren Frauen oder

(2) einer zuvor gemessenen Östriolkonzentration des Körperfluids der schwangeren Frau.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin eine relativ zum Standardwert höhere Östriolkonzentration als Indikation für die Aufnahme, Fortsetzung oder Intensitätserhöhung der tokolytischen Behandlung eingesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin eine Östriolkonzentration unter oder gleich dem Standardwert als Indikation für das Unterbrechen oder die Verringerung der tokolytischen Behandlung eingesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die erste Östriolkonzentration höher als der Standard ist und die tokolytische Behandlung aufgenommen, fortgesetzt oder erhöht wird und die Östriolkonzentration im Zeitverlauf gemessen wird, bis die Konzentration eine vorbestimmte zweite Östriolkonzentration erreicht, die niedriger als der Standard ist.

6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Körperfluid Speichel, Plasma, Serum, Harn, Zervix- oder Vaginalsekret oder Schweiß ist.

7. Verfahren nach eiliem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Körperfluid Speichel ist und die Konzentration als Indikation für die Aufnahme, Fortsetzung oder Erhöhung der tokolytischen Behandlung betrachtet wird, wenn die Konzentration 5 nM übersteigt, und als Indikation für die Beendigung oder Verringerung der tokolytischen Behandlung betrachtet wird, wenn die Konzentration weniger als 3 nM beträgt.

8. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin, wenn das Verfahren vor der tokolytischen Behandlung durchgeführt wird und die Konzentration eine zuvor im Körperfluid der schwangeren Frau gemessene Östriolkonzentration innerhalb einer Woche um 50% übersteigt, die tokolytische Behandlung aufgenommen wird.

9. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin, wenn das Verfahren vor der tokolytischen Behandlung durchgeführt wird und die Konzentration zumindest so hoch wie 95 Prozent der Konzentration für das Körperfluid bei einer normalen Schwangerschaft bei 40 Wochen ist und die Konzentration bei 30 Wochen oder früher gemessen wird, die tokolytische Behandlung aufgenommen wird.

10. Verfahren nach eiiiem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Verfahren nur nichtkonjugiertes Östriol detektiert.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder 10, worin das Verfahren nach der Aufnahme der tokolytischen Behandlung durchgeführt wird und die tokolytische Behandlung gestoppt wird, wenn die Konzentration einen Meßwert erreicht, der nicht höher als 1 Standardabweichung über dem Standardwert liegt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 10 oder 11, worin das Verfahren nach der Aufnahme der tokolytischen Behandlung durchgeführt wird und die tokolytische Behandlung gestoppt wird, wenn die Konzentration einen Meßwert erreicht, der nicht höher als 1 Standardabweichung unter dem Standardwert liegt.

13. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die tokolytische Behandlung mit einem tokolytischen Mittel und einem Corticosteroid durchgeführt wird.

14. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die tokolytische Behandlung die Verabreichung eines tokolytischen Mittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus β-adrenergenen Agonisten, Magnesiumsulfat, Oxytocinantagonisten, Prostaglandininhibitoren und Kaliziumkanalblockern besteht.