DE69307505T2 - OPTHALMIC COMPOSITIONS CONTAINING A CYCLOSPORIN - Google Patents
OPTHALMIC COMPOSITIONS CONTAINING A CYCLOSPORINInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ophthalmische Zusammensetzungen, insbesondere Augentropfenformulierungen, die ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und die sich zur Behandlung von Erkrankungen des Auges und der umgebenden Bereiche eignen.The invention relates to ophthalmic compositions, in particular eye drop formulations, which contain a cyclosporin as an active ingredient and which are suitable for the treatment of diseases of the eye and the surrounding areas.
Die cyciosporine umfassen eine große und anerkannte Klasse von Peptidverbindungen mit pharmazeutischer Brauchbarkeit, wie einer immunosuppressiven, antiinflamatorischen und/oder antiparasitischen Wirksamkeit und/oder einer Wirksamkeit, welche die Resistenz von Tumoren gegenüber einer therapeutischen Behandlung mit antineoplastischen oder cytostatischen Arzneimitteln aufhebt. Die cyclosporine beinhalten beispielsweise natürlich vorkommende fungale Metaboliten, wie die die Cyclosporine A, B, C, D und G, sowie eine breite Vielfalt synthetischer und halbsynthetischer Cyclosporine, wie die Dihydrocyclosporine und Isocyclosporine (siehe beispielsweise US-A 4 108 985, US-A 4 210 581 und US-A 4 220 641), [(D)-Ser]&sup8;-Ciclosporin (siehe US-A 4 384 996), [O-Acetyl-(D)-Ser]&sup8;-Ciclosporin (siehe US-A 4 764 503), [β-Fluor- (D)Ala]&sup8;-Ciclosporin (siehe GB-A 2 206 119), [Val]²-[(D)Methylthio-Sar]³-Ciclosporin und [Dihydro-MeBmt]¹-[Val]²-[(D)Methylthio- Sar]³-Ciclosporin [siehe US-A 4 703 033], [O-(2-Hydroxyethyl)(D)Ser]&sup9;-Ciclosporin und [3'Deshydroxy-3'-keto-MeBmt]¹-[Val]²- Ciclosporin und viele andere.The cyclosporins comprise a large and recognized class of peptide compounds with pharmaceutical utility, such as immunosuppressive, anti-inflammatory and/or antiparasitic activity and/or activity that eliminates tumor resistance to therapeutic treatment with antineoplastic or cytostatic drugs. The cyclosporins include, for example, naturally occurring fungal metabolites, such as cyclosporins A, B, C, D and G, as well as a wide variety of synthetic and semi-synthetic cyclosporins, such as the dihydrocyclosporins and isocyclosporins (see, for example, US-A 4 108 985, US-A 4 210 581 and US-A 4 220 641), [(D)-Ser]⁸-cyclosporin (see US-A 4 384 996), [O-acetyl-(D)-Ser]⁸-cyclosporin (see US-A 4 764 503), [β-fluoro- (D)Ala]⁸-cyclosporin (see GB-A 2 206 119), [Val]²-[(D)methylthio-Sar]³-ciclosporin and [dihydro-MeBmt]¹-[Val]²-[(D)methylthio- Sar]³-ciclosporin [see US-A 4 703 033], [O-(2-hydroxyethyl)(D)Ser]⁹-ciclosporin and [3'deshydroxy-3'-keto-MeBmt]¹-[Val]²- ciclosporin and many others.
Von den Cyclosporinen ist das bis heute am besten untersuchte das Cyclosporin A, das im Handel unter der eingetragenen Marke SANDIMMUN oder SANDIMMUNE erhältlich ist. Cyclosporin A hat sich als wirksam erwiesen zur selektiven Suppression einer Reihe von Lymphocytenfunktionen unter Einschluß einer Prgvention der Reifung und einer Expression sensitisierter T-Lymphocyten bei zellmediierten Immunantworten, und es wird heute mit Erfolg und in breitem Ausmaß zur Suppression einer Abstoßung von Organtransplantaten angewandt.Of the cyclosporins, the best studied to date is cyclosporin A, which is commercially available under the registered trademark SANDIMMUN or SANDIMMUNE. Cyclosporin A has proven to be effective in selectively suppressing a range of lymphocyte functions, including preventing the maturation and expression of sensitized T lymphocytes in cell-mediated immune responses, and is now used successfully and widely to suppress organ transplant rejection.
In GB-A 2 211 848 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Cyclosporin als Wirkstoff in orthorhombischer Kristallform enthalten. Das Cyclosporin ist dabei in Form von Teilchen vorhanden, die in einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger suspendiert oder dispergiert sind, worin die gewählte Kristallforrn erhalten bleiben kann.GB-A 2 211 848 describes pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active ingredient in orthorhombic crystal form. The cyclosporin is present in the form of particles suspended or dispersed in a pharmaceutical diluent or carrier in which the selected crystal form can be retained.
Cyclosporin A ist auch bereits systemisch zur Behandlung intraokularer Entzündungen und autoimmuner Erkrankunqen verwendet worden, wie von Uveitis. Bei einer solchen systemischen Therapie kommt es jedoch zu Nebeneffekten, so daß Cyclosporin A bisher nur begrenzt zur Behandlung von Krankheitszuständen des Auges eingesetzt werden konnte.Cyclosporin A is also already used systemically to treat intraocular inflammation and autoimmune diseases such as uveitis. However, such systemic therapy has side effects, so that cyclosporin A has only been used to a limited extent to treat eye diseases.
Eine wirksame topische Verabreichung von Cyclosporin A beim Auge würde die systemischen Nebeneffekte stark verringern oder überhaupt eliminieren, da hierdurch die Wirksamkeit auf die Stelle des zu behandelnden Zustands beschränkt würde, und eine solche Verabreichung ist auch bereits vorgeschlagen worden (siehe beispielsweise US-A 4 649 047). Die Anwendung und Wirksamkeit von Cyclosporin A zur Behandlung von Erkrankungen und sonstigen Zuständen des Auges ist jedoch bisher dadurch behindert worden, daß es keine geeigneten Augentropfen gibt, die vom Auge vertragen werden. Es werden nämlich hierzu Augentropfen benötigt, die beim Patienten kein Unbehagen hervorrufen, eine bequeme Verabreichung erlauben, und nicht übermäßig häufig verabfolgt werden müssen und die zudem eine ausreichende Versorgung der äußeren Bereiche und insbesondere auch der inneren Bereiche des Auges ergeben. Eine weitere Schwierigkeit ist die sehr schlechte Löslichkeit von Cyclosporin A in Wasser. Dies führt häufig zu einer Ausfällung von Cyclosporin A aus Augentropfen auf Wasserbasis und verursacht hierdurch eine starke Reizung des Auges.Effective topical administration of cyclosporin A to the eye would greatly reduce or eliminate systemic side effects by limiting efficacy to the site of the condition being treated, and such administration has been proposed (see, for example, US-A 4,649,047). However, the use and effectiveness of cyclosporin A for treating diseases and other conditions of the eye has been hampered by the lack of suitable eye drops that are tolerated by the eye. This requires eye drops that do not cause discomfort to the patient, are convenient to administer, do not need to be administered excessively frequently, and provide adequate coverage of the external and, in particular, the internal areas of the eye. Another difficulty is the very poor solubility of cyclosporin A in water. This often leads to precipitation of cyclosporin A from water-based eye drops, thereby causing severe irritation to the eye.
Es wurde bereits versucht, diese Schwierigkeiten dadurch zu überwinden, daß Cyclosporin A in Pflanzenölen gelöst wird (Ophthalmology 96, Seiten 1144 bis 1150 (1989)) oder daß Cyclosporin in ein Gitter aus Cyclodextrin eingeschlossen wird (JP-A 64 85 921/1989).Attempts have already been made to overcome these difficulties by dissolving cyclosporin A in vegetable oils (Ophthalmology 96, pages 1144 to 1150 (1989)) or by enclosing cyclosporin in a cyclodextrin lattice (JP-A 64 85 921/1989).
In einer öligen Lösung läßt sich Cyclosporin A jedoch nur schwer in den Augen verteilen (Ophthalmologica Japonica 40 (5), Seiten 902 bis 908 (1989)), und für eine klinische Behandlung wird eine hohe Konzentration an Cyclosporin A benötigt (Ophthalmology 96, Seiten 1144 bis 1150 (1989)). Darüber hinaus neigen diese öligen Augentropfen dazu, daß sie bei den Augen ein unangenehmes Gefühl verursachen.However, in an oily solution, cyclosporin A is difficult to distribute in the eyes (Ophthalmologica Japonica 40 (5), pp. 902-908 (1989)), and a high concentration of cyclosporin A is required for clinical treatment (Ophthalmology 96, pp. 1144-1150 (1989)). In addition, these oily eye drops tend to cause an uncomfortable sensation in the eyes.
Augentropfen auf Basis von Cyclosporin A, das in ein Gitter aus Cyclodextrin eingeschlossen worden ist, ergeben zwar eindeutig eine verbesserte Verteilung in den Augen (Folia Ophthalmologica Japonica 40 (5), Seiten 902 bis 908 (1989)), doch wird das gelöste Cyclosporin A wiederum ausgefällt. Versuche an Hasen haben gezeigt, daß es hierdurch zu einer starken Reizung wenigstens des hinteren Teils der Augen kommt einschließlich einer Rötung und Ödemisierung der Konjunktivalpalpebrae und der Bildung einer Abscheidung von der Konjunktiva, so daß die Anwendung von Cyclosporin A in dieser Form ebenfalls mit Problemen verbunden ist.Eye drops based on cyclosporin A, which has been enclosed in a cyclodextrin grid, clearly result in improved distribution in the eyes (Folia Ophthalmologica Japonica 40 (5), pages 902 to 908 (1989)), but the dissolved cyclosporin A is precipitated again. Tests on rabbits have shown that that this leads to severe irritation of at least the posterior part of the eyes, including redness and edema of the conjunctival palpebrae and the formation of a discharge from the conjunctiva, so that the use of cyclosporin A in this form is also associated with problems.
Es besteht daher der dringende Bedarf zur Entwicklung einer topischen ophthalmischen Formulierung, welche die Augen weniger reizt, eine bessere Verteilung von Cyclosporin A in den Augen ergibt und zu keiner Ausfällung von Cyclosporin A führt.There is therefore an urgent need to develop a topical ophthalmic formulation that is less irritating to the eyes, provides better distribution of cyclosporin A in the eyes, and does not lead to precipitation of cyclosporin A.
Es wurde bereits versucht, diese Probleme durch Studien zu lösen, die unter Verwendung verschiedener oberflächenaktiver Mittel durchgeführt wurden, die bereits zur Formulierung medizinischer Substanzen mit geringer Löslichkeit in Wasser verwendet werden, und zwar insbesondere unter Anwendung von Polysorbat 80 und von Polyoxyethylen-hydriertem Ricinusöl, nämlich den am häufigsten angewandten oberflächenaktiven Mitteln. Dabei hat sich jedoch gezeigt, daß Polysorbat 80 bei Anwendung zur Herstellung von Augentropfen nur einen schlechten Solubilisierungseffekt ergibt und das Cyclosporin A daher ungenügend gelöst wird. Polyoxyethylen-hydriertes Ricinusöl hat bei Verwendung in Augentropfen zu einer starken Reizung der Augen geführt.Attempts have already been made to solve these problems by studies using various surfactants already used to formulate medicinal substances with low solubility in water, in particular polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, the most commonly used surfactants. However, it has been shown that polysorbate 80, when used to prepare eye drops, has a poor solubilizing effect and therefore does not dissolve cyclosporin A sufficiently. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, when used in eye drops, has caused severe eye irritation.
Diese herkömmlich verwendeten oberflächenaktiven Mittel haben sich bei der Herstellung von Augentropfen daher nicht als brauchbar erwiesen, welche eine hohe Konzentration an Cyclosporin A enthalten müssen und die Augen weniger reizen sollen.These conventionally used surfactants have therefore not proven to be useful in the manufacture of eye drops, which must contain a high concentration of cyclosporin A and be less irritating to the eyes.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich diese Schwierigkeiten dadurch überwinden lassen, daß man das Cyclosporin in einem oberflächenaktiven Mittel formuliert, das ausgewählt wird aus Polyoxyethylenfettsäureestern, Polyoxyethylenalkylphenylethern und Polyoxyethylenalkylethern oder Gemischen hiervon.Surprisingly, it has now been found that these difficulties can be overcome by formulating the cyclosporin in a surfactant selected from polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene alkylphenyl ethers and polyoxyethylene alkyl ethers or mixtures thereof.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Schaffung einer ophthalmischen Zusammensetzung aus (i) einem Cyclosporin, (ii) einem oberflächenaktiven Mittel, ausgewählt aus Polyoxyethylenfettsäureestern, Polyoxyethylenalkylphenylethern und Polyoxyethylenalkylethern oder Gemischen hiervon, und (iii) einem wäßrigen Träger, wobei sich das Cyclosporin in Lösung befindet.One aspect of the present invention therefore consists in providing an ophthalmic composition comprising (i) a cyclosporin, (ii) a surfactant selected from polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl phenyl ethers and polyoxyethylene alkyl ethers or mixtures thereof, and (iii) an aqueous carrier, wherein the cyclosporin is in solution.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise als Augentropfenformulierungen formuliert und basieren vorzugsweise auf Wasser.The ophthalmic compositions are preferably formulated as eye drop formulations and are preferably water-based.
Mit diesen ophthalmischen Zusammensetzungen lassen sich sogar dann sehr gute therapeutische Ergebnisse erzielen, wenn das Cyclosporin in niedrigen Konzentrationen vorhanden ist, beispielsweise in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,005 bis 1,0% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise von etwa 0,005 bis 0,1% (Gewicht/Volumen), und insbesondere von etwa 0,01 bis 0,075% (Gewicht/Volumen). Die hierin verwendete Angabe 1% (Gewicht/Volumen) entspricht dabei 1 g auf 100 ml.Very good therapeutic results can be achieved with these ophthalmic compositions even when the cyclosporin is present in low concentrations, for example in concentrations in the range of about 0.005 to 1.0% (weight/volume), preferably about 0.005 to 0.1% (weight/volume), and in particular about 0.01 to 0.075% (weight/volume). The term 1% (weight/volume) used here corresponds to 1 g per 100 ml.
Die bevorzugten Polyoxyethylenfettsäureester beruhen auf gesättigten Fettsäuren, vorzugsweise Fettsäuren, die keine Substituenten enthalten. Die Kettenlänge dieser Fettsäuren kann von 14 bis 22 Kohlenstoffatomen reichen und macht vorzugsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatome aus. Eine bevorzugte Fettsäure ist Stearat. Der Ester ist vorzugsweise ein Monoester. Die Polymerisationszahl des Polyoxyethylenanteils beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 60. Ein bevorzugtes Beispiel hierfür ist Polyoxyl-40- stearat (Polyoxyethylen-40-monostearat). Ein Beispiel hierfür ist das unter der Handelsbezeichnung Myrj 52 bekannte Polyoxyl-40- stearat, welches von der Atlas Chemie, Essen, Deutschland, erhältlich ist.The preferred polyoxyethylene fatty acid esters are based on saturated fatty acids, preferably fatty acids that do not contain substituents. The chain length of these fatty acids can range from 14 to 22 carbon atoms and is preferably 16 to 18 carbon atoms. A preferred fatty acid is stearate. The ester is preferably a monoester. The polymerization number of the polyoxyethylene moiety is preferably from about 20 to about 60. A preferred example of this is polyoxyl-40 stearate (polyoxyethylene-40 monostearate). An example of this is polyoxyl-40 stearate known under the trade name Myrj 52, which is available from Atlas Chemie, Essen, Germany.
Bevorzugte Polyoxyethylenaralkylester beruhen vorzugsweise auf einem Phenol, das durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen beispielsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 8 oder 9 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise enthält die Phenylgruppe als Substituenten nur eine Alkylgruppe. Die Polymerisationszahl des Polyoxyethylenanteils beträgt vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 und insbesondere etwa 40. Ein bevorzugtes Beispiel hierfür weist Eigenschaften auf, wie sie im Cosmetic Ingredients Directory der Cosmetic, Toiletry & Fragrance Association, Inc. (abgekürzt auch als CTFA bezeichnet), festgelegt sind. Beispiele hierfür sind die Octoxynole, wie sie beispielweise unter den Handelsbezeichnungen Triton bekannt und von Rohm and Haas, Philadelphia, USA, erhältlich sind.Preferred polyoxyethylene aralkyl esters are preferably based on a phenol which is substituted by one or more alkyl groups, the alkyl groups containing, for example, 4 to 10 carbon atoms and preferably 8 or 9 carbon atoms. The phenyl group preferably contains only one alkyl group as a substituent. The polymerization number of the polyoxyethylene moiety is preferably about 1 to about 50 and in particular about 40. A preferred example of this has properties as defined in the Cosmetic Ingredients Directory of the Cosmetic, Toiletry & Fragrance Association, Inc. (also abbreviated to CTFA). Examples of this are the octoxynols, as known, for example, under the trade name Triton and available from Rohm and Haas, Philadelphia, USA.
Bevorzugte Polyoxyethylenalkylether beruhen auf Fettalkoholen, die beispielsweise 4 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Die Polymerisationszahl des Polyoxyethylenanteils beträgt vorzugsweise 10 bis 60. Ein Beispiel ist der als Cetomacrogol 1000 bekannte Polyoxyethylenalkylether, der eine Säurezahl von unter 0,5, eine Hydroxylzahl von 40 bis 52,5 und einen Brechungsindex von 1,448 bis 1,452 aufweist.Preferred polyoxyethylene alkyl ethers are based on fatty alcohols which contain, for example, 4 to 20 carbon atoms. The polymerization number of the polyoxyethylene portion is preferably 10 to 60. An example is the polyoxyethylene alkyl ether known as Cetomacrogol 1000, which has an acid number of less than 0.5, a Hydroxyl number of 40 to 52.5 and a refractive index of 1.448 to 1.452.
Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist ein Polyoxyethylenfettsäureester und insbesondere Polyoxyl-40-stearat.The preferred surfactant is a polyoxyethylene fatty acid ester and in particular polyoxyl-40 stearate.
Das Gewichtsverhältnis von oberflächenaktivem Mittel zu Cyclosporin beträgt vorzugsweise etwa 10:1 bis etwa 50:1.The weight ratio of surfactant to cyclosporin is preferably from about 10:1 to about 50:1.
Die Konzentration an oberflächenaktivem Mittel in den ophthalmischen Zusammensetzungen liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 3,0% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise von etwa 0,15 bis 2,5% (Gewicht/Volumen), und insbesondere von etwa 0,75 bis etwa 2,5% (Gewicht/Volumen).The concentration of surfactant in the ophthalmic compositions generally ranges from about 0.1% to about 3.0% (weight/volume), preferably from about 0.15% to about 2.5% (weight/volume), and most preferably from about 0.75% to about 2.5% (weight/volume).
Die ophthalmische Zusammensetzung kann auch Verdickungsmittel (Mittel zu Erhöhung der Viskosität oder der Viskoelastizität) enthalten, da sich durch solche Mittel die Verteilung des Cyclosporins in den Augen verbessern läßt. Bevorzugte Verdickungsmittel sind Verdickungsmittel auf Basis von Cellulose und Cellulosederivaten, wie von Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen, und auch nicht auf Cellulose beruhende Verdickungsmittel, wie Carboxyvinylpolymere, Polyvinylpolymere und Polyvinylpyrrolidone. Geeignete Beispiele hierfür sind Methylcellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose 8, wie sie beispielsweise den Nummern 2208 oder 2906 gemäß der Definitionen der japanischen und amerikanischen Pharmacopeia entsprechen, und auch Hydroxyethylcellulose. Geeignete Polyvinylpolymere sind Polyvinylacetate und Polyvinylalkohole, und geeignete Polyvinylpyrrolidone sind Poly-N-vinylpyrrolidone sowie Copolymerisate von Vinylpyrrolidon, wie Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate.The ophthalmic composition may also contain thickeners (viscosity or viscoelasticity increasing agents) since such agents can improve the distribution of cyclosporin in the eyes. Preferred thickeners are thickeners based on cellulose and cellulose derivatives, such as alkylcelluloses and hydroxyalkylcelluloses, and also non-cellulose-based thickeners such as carboxyvinyl polymers, polyvinyl polymers and polyvinylpyrrolidones. Suitable examples of these are methylcellulose and in particular hydroxypropylmethylcellulose 8, such as those corresponding to numbers 2208 or 2906 according to the definitions of the Japanese and American Pharmacopeias, and also hydroxyethylcellulose. Suitable polyvinyl polymers are polyvinyl acetates and polyvinyl alcohols, and suitable polyvinylpyrrolidones are poly-N-vinylpyrrolidones and copolymers of vinylpyrrolidone, such as vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers.
Die Konzentration der möglicherweise verwendeten Verdickungsmittel ist nicht kritisch. Sie liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 5,0% (Gewicht/Volumen), und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 3,0% (Gewicht/Volumen).The concentration of any thickeners used is not critical. It will generally be in the range of about 0.05 to about 5.0% (weight/volume), and preferably in the range of about 0.1 to about 3.0% (weight/volume).
Zur Ermittlung der Verteilung des Cyclosporins in den Augen werden Augentropfen, die Cyclosporin A und ein Verdickungsmittel enthalten, bei Hasen angewandt. Als Kontrolle wird eine Augentropfenpräparation verwendet, bei der Cyclosporin A mit Cyclodextrin solubilisiert ist. Dieser Versuch zeigt, daß die das Verdickungsmittel enthaltenden Augentropfen in der Cornea eine um den Faktor 1,7 höhere Konzentration an Cyclosporin A ergeben als die Kontrolle.To determine the distribution of cyclosporin in the eyes, eye drops containing cyclosporin A and a thickener are used in rabbits. An eye drop preparation in which cyclosporin A is solubilized with cyclodextrin is used as a control. This test shows that the eye drops containing the thickener produce a concentration of cyclosporin A in the cornea that is 1.7 times higher than the control.
Die hervorragende Verteilung der Cyclosporine in den Augen, die sich durch die vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen erreichen läßt, ermöglicht sogar bei niedrigen Konzentrationen an Cyclosporinen in den Zusammensetzungen eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit von Cyclosporin A in den Augentropfen.The excellent distribution of cyclosporins in the eyes, which can be achieved by the present ophthalmic compositions, enables sufficient therapeutic efficacy of cyclosporin A in the eye drops even at low concentrations of cyclosporins in the compositions.
Vorzugsweise ist auch ein Antioxidans vorhanden, auch wenn dies nicht wesentlich ist. Die Auswahl der hierfür verwendbaren Antioxidantien ist nicht kritisch, doch empfiehlt sich hierzu die Verwendung von butyliertem Hydroxyanisol oder von Ascorbinsäure, und vorzugsweise von Natriumthiosulfat oder butyliertem Hydroxytoluol. Anstelle der Verwendung eines Antioxidans kann die erfindungsgemäße ophthalmische Zusammensetzung auch in einem Stickstoff enthaltenden Behältnis gelagert werden, das wahlweise auch einen Absorber für freien Sauerstoff enthält, wie beispielsweise Fe.Preferably, an antioxidant is also present, although this is not essential. The choice of antioxidants used is not critical, but it is recommended to use butylated hydroxyanisole or ascorbic acid, and preferably sodium thiosulfate or butylated hydroxytoluene. Instead of using an antioxidant, the ophthalmic composition of the invention can also be stored in a nitrogen-containing container, which optionally also contains a free oxygen absorber, such as Fe.
Unter Verwendung von butyliertem Hydroxytoluol als Beispiel für ein Antioxidans sind Stabilitätsstudien durchgeführt worden. Bei diesen Studien hat sich gezeigt, daß die Menge an Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A, die nach einer Lagerung von einem Monat bei 40ºC ohne ein Antioxidationsmittel vorhanden ist, auf bis zu 85,3% erniedrigt wird. Bei der Zusammensetzung, die ein Antioxidationsmittel der oben definierten Art enthält, kommt es dagegen zu keinem signifikanten Verlust an Cyclosporin. Dies zeigt eine extrem hohe Stabilität. Bei der Zusammensetzung des später beschriebenen Beispiels 5D ergibt sich beispielsweise nach dreimonatiger Lagerung bei 25ºC und bei 40ºC keine merkliche Zersetzung. Zur Stabilisierung ist allerdings nicht bei allen Zusammensetzungen ein Antioxidationsmittel erforderlich.Stability studies have been carried out using butylated hydroxytoluene as an example of an antioxidant. These studies have shown that the amount of cyclosporin, in particular cyclosporin A, present after storage for one month at 40ºC without an antioxidant is reduced to as low as 85.3%. In contrast, in the composition containing an antioxidant of the type defined above, there is no significant loss of cyclosporin. This indicates extremely high stability. For example, in the composition of Example 5D described later, there is no noticeable degradation after storage for three months at 25ºC and at 40ºC. However, not all compositions require an antioxidant for stabilization.
Das Antioxidationsmittel soll natürlich in einer Konzentration vorhanden sein, die keine Reizung der Augen hervorruft. Solche Konzentrationen an Antioxidationsmittel liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 0,00005 bis etwa 0,1% (Gewicht/Volumen) und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 0,01% (Gewicht/Volumen), wobei es zu keiner Reizung des Auges kommt.The antioxidant should, of course, be present in a concentration that does not cause eye irritation. Such antioxidant concentrations are generally in the range of about 0.00005 to about 0.1% (weight/volume) and preferably in the range of about 0.0001 to about 0.01% (weight/volume) without causing eye irritation.
Die bevorzugten ophthalmischen Zusammensetzungen enthalten etwa 0,01 bis etwa 0,075% (Gewicht/Volumen) Cyclosporin A, etwa 0,15 bis etwa 2,5% (Gewicht/Volumen) Polyoxyl-40-stearat, etwa 0,1 bis etwa 3,0% (Gewicht/Volumen) eines Verdickungsmittels auf Cellulosebasis, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, und etwa 0,0001 bis etwa 0,01% (Gewicht/ Volumen) eines Antioxidationsmittels, ausgewählt aus butyliertem Hydroxytoluol oder Natriumthiosulfat.The preferred ophthalmic compositions contain about 0.01 to about 0.075% (weight/volume) cyclosporin A, about 0.15 to about 2.5% (weight/volume) polyoxyl-40 stearate, about 0.1 to about 3.0% (weight/volume) of a cellulose-based thickener selected from hydroxypropylmethylcellulose or hydroxyethylcellulose, and about 0.0001 to about 0.01% (weight/volume) volume) of an antioxidant selected from butylated hydroxytoluene or sodium thiosulfate.
Die Kombination aus den oberflächenaktiven Mitteln, wie Polyoxyl-40-stearat oder Polyoxyethylencetylether oder Polyoxyethylenoctylphenylether, mit einem Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A, ergibt eine ausgezeichnete Augentropfenpräparation, die die Augen nur wenig reizt, sich in den Augen besser verteilt, eine niedrige Konzentration an Cyclosporin A enthält, so daß das Problem einer Ausfällung hiervon minimal ist, und dennoch eine höhere Stabilität aufweist. Darüber hinaus kann die zusätzliche Verwendung eines Antioxidationsmittels und eines Verdickungsmittels auf Cellulosebasis eine weitere Verbesserung der Verteilung des Cyclosporins in den Augen und der Stabilität ergeben.The combination of the surfactants, such as polyoxyl-40 stearate or polyoxyethylene cetyl ether or polyoxyethylene octyl phenyl ether, with a cyclosporin, in particular cyclosporin A, results in an excellent eye drop preparation which has little eye irritation, distributes better in the eyes, contains a low concentration of cyclosporin A so that the problem of precipitation thereof is minimal, and yet has a higher stability. In addition, the additional use of an antioxidant and a cellulose-based thickener can result in a further improvement in the distribution of the cyclosporin in the eyes and the stability.
Gewünschtenfalls können auch andere Hilfsstoffe vorhanden sein, beispielsweise isotonische Mittel, Puffer, Konservierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH-Werts. Zur Bildung der gewünschten Augentropfenpräparation kann steriles Wasser in kleinen Mengen vorhanden sein.If desired, other excipients may also be present, such as isotonic agents, buffers, preservatives and/or pH adjusters. Sterile water may be present in small quantities to form the desired eye drop preparation.
Zweckmäßigerweise ist auch Ethanol vorhanden, beispielsweise in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 0,5% (Gewicht/Volumen).Ethanol is also conveniently present, for example in a concentration of about 0.01 to 0.5% (weight/volume).
Der pH-Wert der ophthalmischen Zusammensetzung kann innerhalb eines Bereichs liegen, wie er normalerweise bei ophthalmischen Präparationen üblich ist, und liegt wünschenswerterweise innerhalb des Bereichs von 4 bis 8.The pH of the ophthalmic composition may be within a range normally used in ophthalmic preparations and is desirably within the range of 4 to 8.
Die ophthalmischen zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, daß man das Cyclosporin mit dem oben erwähnten oberflächenaktiven Mittel vermischt und in das Ganze gewünschtenfalls auch das Verdickungsmittel und das Antioxidationsmittel sowie sonstige Hilfsstoffe einmischt.The ophthalmic compositions can be prepared by mixing the cyclosporin with the above-mentioned surfactant and, if desired, also incorporating the thickening agent and the antioxidant and other excipients.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen können in geeignete Beh%ltnisse abgefüllt werden, die eine einfache Anwendung beim Auge ermöglichen, wie beispielsweise in mit einer geeigneten Pipette versehene Tropfflaschen.The ophthalmic compositions can be filled into suitable containers that allow easy application to the eye, such as dropper bottles equipped with a suitable pipette.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch eine ophthalmische Zusammensetzung der oben definierten Art, die in einem zur ophthalmischen Anwendung der Zusammensetzung geeigneten Behältnis enthalten ist, wie beispielsweise einem Behältnis zur Anwendung der ophthalmischen Zusammensetzung beim Auge oder bei der Oberfläche des Auges, wie der Cornea oder dem Cornealepithel.A further aspect of the present invention therefore also includes an ophthalmic composition of the type defined above contained in a container suitable for ophthalmic use of the composition, such as a container for use of the ophthalmic composition in Eye or the surface of the eye, such as the cornea or corneal epithelium.
Weiter gehört zur Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes des Auges oder der umgebenden oder damit assoziierten Organe oder Gewebe, insbesondere zur Behandlung von immunmeduerten oder entzündlichen Erkrankungen von Organen und Geweben des Auges, das darin besteht, daß eine ophthalmische Zusammensetzung der oben definierten Art topisch dem Auge verabreicht wird, beispielsweise direkt oder auf die Oberfläche des Auges, wie die Cornea oder das Cornealepithel. Die besonderen Abschnitte, Segmente oder Gewebe des Auges, wo sich dieses Verfahren anwenden läßt, werden hierin beschrieben. Gleiches gilt für die besonderen Erkrankungen oder Zustände des Auges, wo sich das vorliegende Verfahren anwenden läßt.The invention also includes a method for treating a disease or condition of the eye or the surrounding or associated organs or tissues, in particular for treating immune-mediated or inflammatory diseases of organs and tissues of the eye, which consists in administering an ophthalmic composition of the type defined above topically to the eye, for example directly or to the surface of the eye, such as the cornea or corneal epithelium. The particular portions, segments or tissues of the eye where this method can be applied are described herein. The same applies to the particular diseases or conditions of the eye where the present method can be applied.
Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Bezüglich weiterer Einzelheiten über bestimmte Bestandteile wird auf das Lexikon für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete von H.P. Fiedler, 3. Auflage, 1989, Verlag Editio Cantor, Aulendorf, Deutschland, auf Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1. Auflage, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, USA, und auf Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, oder auf die entsprechenden Informationen der einschlägigen Hersteller solcher Komponenten verwiesen. Die in den folgenden Beispielen angegebenen Viskositätsdaten stellen Newton-Viskositäten bei 25ºC dar, die beispielsweise mit einem Viskosimetertyp CV 20 von Haake gemessen worden sind.The ophthalmic compositions of the invention are further illustrated by the following examples. For further details on specific ingredients, reference is made to the Lexikon für Pharmazie, Kosmetik und angebrachtegebiete by H.P. Fiedler, 3rd edition, 1989, Verlag Editio Cantor, Aulendorf, Germany, to the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1st edition, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and to the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, or to the relevant information from the relevant manufacturers of such components. The viscosity data given in the following examples represent Newton viscosities at 25°C, measured, for example, with a Haake type CV 20 viscometer.
Das in den Beispielen verwendete Polyoxyl-40-stearat ist KIKKOL (eingetragene Marke) MYS-40, nämlich ein von Nikko Chemicals Company, Ltd., Japan, erhältliches Produkt. Dieses Produkt weist einen Erstarrungspunkt von 39 bis 44ºC auf, hat eine Säurezahl von nicht mehr als 1 und verfügt über eine Verseifungszahl von 25 bis 35.The polyoxyl-40 stearate used in the examples is KIKKOL (registered trademark) MYS-40, namely a product available from Nikko Chemicals Company, Ltd., Japan. This product has a freezing point of 39 to 44ºC, an acid value of not more than 1, and a saponification value of 25 to 35.
Der in den Beispielen verwendete Polyoxyethylenoctylphenylether ist NONION HS 240, bei dem es sich um ein Produkt der Nippon Oil and Fats Company, Ltd., Japan, handelt. Dieses Produkt hat eine mittlere Polymerisationszahl von 40 und weist ein mittleres Molekulargewicht von nur 1968 auf.The polyoxyethylene octylphenyl ether used in the examples is NONION HS 240, which is a product of Nippon Oil and Fats Company, Ltd., Japan. This product has an average polymerization number of 40 and an average molecular weight of only 1968.
Die in den Beispielen verwendete Hydroxypropylmethylcellulose (die auch als HPMC bezeichnet wird) ist METOLOSE 65 SH 4000, bei der es sich um ein Produkt der Shin-Etsu Chemical Company, Ltd., Japan, handelt, das der Hydroxypropylmethylcellulose 2906 entspricht. Beispiel 1: Augentropfenformulierung (in 100 ml) The hydroxypropylmethylcellulose (also referred to as HPMC) used in the examples is METOLOSE 65 SH 4000, which is a product of Shin-Etsu Chemical Company, Ltd., Japan, equivalent to hydroxypropylmethylcellulose 2906. Example 1: Eye drop formulation (in 100 ml)
Das Cyclosporin A wird in einer ethanolischen Lösung gelöst, die das butylierte Hydroxytoluol enthält, und die Lösung wird mit dem Polyoxyl-40-stearat versetzt. Nach Erwärmen des Gemisches wird die Hydroxypropylmethylcellulose (die vorher in einer geringen Menge an sterilisiertem gereinigtem Wasser gelöst worden ist) zugesetzt, worauf das restliche sterile gereinigte Wasser zum Gemisch gegeben wird, wodurch sich eine klare Lösung ergibt. Abschließend wird das Gemisch mit dem Natriumchlorid, dem Natriumdihydrogenphosphat und dem Natriumedetat versetzt und der pH-Wert unter Verwendung von Natriumhydroxidlösung auf 6,0 eingestellt.The cyclosporin A is dissolved in an ethanolic solution containing the butylated hydroxytoluene and the polyoxyl-40 stearate is added to the solution. After warming the mixture, the hydroxypropylmethylcellulose (previously dissolved in a small amount of sterilized purified water) is added and the remaining sterile purified water is added to the mixture to give a clear solution. Finally, the sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate and sodium edetate are added to the mixture and the pH is adjusted to 6.0 using sodium hydroxide solution.
In der oben beschriebenen Weise können auch die folgenden Formulierungen hergestellt werden. Beispiel 2: Augentropfenformulierung (in 100 ml) Beispiel 3: Augentropfenformulierung (in 100 ml) Beispiel 4: Augentropfenformulierung (in 100 ml) Beispiel 5: Augentropfenformulierungen (in 100 ml) The following formulations can also be prepared in the manner described above. Example 2: Eye drop formulation (in 100 ml) Example 3: Eye drop formulation (in 100 ml) Example 4: Eye drop formulation (in 100 ml) Example 5: Eye drop formulations (in 100 ml)
* Viskosität 6,2 Cps.* Viscosity 6.2 cps.
Bei den obigen Beispielen kann das Polyoxyl-40-stearat durch eine äquivalente Menge an Polyoxyethylenoctylphenylether oder Polyoxyethylenalkylether ersetzt werden.In the above examples, the polyoxyl-40 stearate can be replaced by an equivalent amount of polyoxyethylene octylphenyl ether or polyoxyethylene alkyl ether.
Die vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen sind für die gleichen Indikationen wie andere topisch anwendbare und Cyclosporine enthaltende ophthalmische Zusammensetzungen brauchbar, wie für Erkrankungen, die die Cornea, Glaskörper, Linsen, Iris, Cilia, Choridea oder Retina beeinträchtigen. Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen eignen sich vor allem zur Behandlung autoimmuner oder entzündlicher Erkrankungen oder Zustände des Auges oder der das Auge umgebenden oder damit assoziierten Organe oder Gewebe, und somit von Erkrankungen oder Zuständen, bei denen man es als Teil ihrer Ätiologie mit unerwünscht erhöhten Immunantworten oder entzündlichen Reaktionen oder Ereignissen zu tun hat. Die vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise zur Behandlung der vorderen oder hinteren Segmente des Auges brauchbar, wie zur Behandlung vorderer oder hinterer Uveitis, chronischer Keratitis, Keratokonjunktivitis sicca, vernaler Keratokonjunktivitis, Konjunktivitis unter Einschluß vernaler Konjunktivitis oder Keratoplastie. Die ophthalmischen Zusammensetzungen können auch zur Behandlung einer immunreaktiven Transplantationsabstoßung nach einer Cornealtransplantation, Behçet-Krankheit und autoimmuner Corneal-Krankheit, wie Mooren- Ulcus, Okularpemphigus und rheumatoidem Ulcus, verwendet werden.The present ophthalmic compositions are useful for the same indications as other topically applicable ophthalmic compositions containing cyclosporins, such as for diseases affecting the cornea, vitreous, lens, iris, cilia, choroid or retina. The ophthalmic compositions of the present invention are particularly useful for treating autoimmune or inflammatory diseases or conditions of the eye or organs or tissues surrounding or associated with the eye, and thus diseases or conditions which involve undesirably increased immune responses or inflammatory reactions or events as part of their etiology. The present ophthalmic compositions are preferably useful for treating the anterior or posterior segments of the eye, such as for treating anterior or posterior Uveitis, chronic keratitis, keratoconjunctivitis sicca, vernal keratoconjunctivitis, conjunctivitis including vernal conjunctivitis or keratoplasty. The ophthalmic compositions can also be used to treat immunoreactive transplant rejection following corneal transplantation, Behçet's disease and autoimmune corneal disease such as Mooren's ulcer, ocular pemphigus and rheumatoid ulcer.
Die Brauchbarkeit der vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen und ihrer vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften kann anhand üblicher Tiermodelle und klinischer Versuche beobachtet werden, beispielsweise indem man Patienten, die an den oben erwähnten Erkrankungen oder Zuständen des Auges leiden, mehrmals täglich 0,05 ml bis 0,5 ml, vorzugsweise 0,1 ml bis 0,2 ml, einer ophthalmischen Zusammensetzung verabreicht, die 0,005% bis 1,0%, vorzugsweise 0,01% bis 0,5% (Gewichtsprozent), eines Cyclosporins enthält. Die Verträglichkeit des Cyclosporins durch das Auge und dessen Übertragung in das Auge läßt sich durch die im folgenden beschriebenen Versuche zeigen.The utility of the present ophthalmic compositions and their beneficial therapeutic properties can be observed using conventional animal models and clinical trials, for example by administering to patients suffering from the above-mentioned ocular diseases or conditions 0.05 ml to 0.5 ml, preferably 0.1 ml to 0.2 ml, several times daily of an ophthalmic composition containing 0.005% to 1.0%, preferably 0.01% to 0.5% (by weight) of a cyclosporin. The ocular tolerance of the cyclosporin and its delivery into the eye can be demonstrated by the experiments described below.
Die dem jeweiligen Patienten zu verabreichende optimale Dosis kann von Patient zu Patient und von Erkrankung zu Erkrankung schwanken und muß vom behandelnden Arzt sorgfältig ermittelt werden. Es können jedoch Dosen einer ophthalmischen Zusammensetzung angewandt werden, die im Bereich von 0,05 ml bis 0,5 ml, vorzugsweise von 0,1 ml bis 0,2 ml, liegen und die 0,005% bis 1,0%, vorzugsweise 0,01% bis 0,5% (Gewichtsprozent), an Cyclosporin enthalten. Zufriedenstellende Ergebnisse lassen sich erreichen, indem man Tropfen von etwa 0,05 ml mehrmals täglich, beispielsweise ein- bis fünfmal pro Tag, verabreicht.The optimum dose to be administered to a particular patient may vary from patient to patient and from disease to disease and must be carefully determined by the attending physician. However, doses of an ophthalmic composition in the range of 0.05 ml to 0.5 ml, preferably 0.1 ml to 0.2 ml, containing 0.005% to 1.0%, preferably 0.01% to 0.5% (by weight) of cyclosporin may be used. Satisfactory results can be obtained by administering drops of about 0.05 ml several times a day, for example, one to five times a day.
Die hervorragende Verträglichkeit der vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen kann durch herkömmliche Versuche ermittelt werden. Zu diesem Zweck verabreicht man diese Zusammensetzungen beispielsweise topisch an Gruppen aus sechs Hasen. In ein Auge der Hasen gibt man alle 30 Minuten und über eine Zeitdauer von 5 Stunden (10 Verabreichungen) jeweils einen Tropfen (etwa 50 µl) (intraokular) der jeweiligen Zusammensetzung. Das andere Auge (nicht behandeltes Auge) dient als Vergleich. Nach Zeitdauern von einer Stunde, 5 Stunden und 18 Stunden nach der letzten Verabreichung wird das Auge mikroskopisch untersucht und der Einfluß der Zusammensetzung bezüglich einer Trübung und opaken Zone in der Cornea oder der Iris, einer Rötung oder eines Ödems der Konjunktivalpalpebrae und des Zustandes der Miktionsmembran und der Sekretion der Konjunktiva beurteilt.The excellent tolerability of the present ophthalmic compositions can be determined by conventional tests. For this purpose, for example, these compositions are administered topically to groups of six rabbits. One drop (approximately 50 µl) (intraocular) of the respective composition is administered to one eye of the rabbit every 30 minutes and for a period of 5 hours (10 administrations). The other eye (untreated eye) is used as a control. After periods of one hour, 5 hours and 18 hours after the last administration, the eye is examined microscopically and the effect of the composition on clouding and opaque zone in the Cornea or iris, redness or edema of the conjunctival palpebrae and the condition of the micturition membrane and conjunctival secretion.
Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen zeichnen sich durch eine hervorragende Verträglichkeit aus. Die Zusammensetzungen der Beispiele 5A und 5B ergeben beispielsweise bei allen oben erwähnten Beurteilungen Werte von 0, mit der Ausnahme des Werts für die Beurteilung der Rötung der Konjunktivalpalpebrae. Bei dieser Beurteilung läßt sich eine Stunde nach der letzten Verabreichung jedoch nur eine marginale Rötung der Konjunktivalpalpebrae feststellen, und diese Ergebnisse sind identisch oder nahezu identisch mit den Ergebnissen, die mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9% Natriumchlorid) erhalten werden.The ophthalmic compositions according to the invention are characterized by excellent tolerability. For example, the compositions of Examples 5A and 5B give values of 0 in all of the above-mentioned assessments, with the exception of the value for the assessment of redness of the conjunctival palpebrae. However, in this assessment, only marginal redness of the conjunctival palpebrae can be observed one hour after the last administration, and these results are identical or almost identical to the results obtained with physiological saline solution (0.9% sodium chloride).
Die Übertragung von Cyclosporin A in die Cornea (ohne Epithel) aus den vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen kann durch übliche Versuche ermittelt werden. Bei einem dieser Versuche bringt man 50 µl der Versuchslösung in die Augen von Gruppen aus jeweils fünf Hasen und mißt die Menge an Cyclosporin A in der Cornea. 30 Minuten nach erfolgter Verabreichung werden die Tiere durch Injektion von Natriumpentobarbital in die Auditusvene getötet. Man entkernt die Augenkörper, reinigt ihre Oberfläche mit 1 ml physiologischer Kochsalzlösung und entfernt das Corneaepithel mit einem feinen Rasierapparat. Hierauf wird die Cornea resektiert, indem man sie längs ihres Umfangs aufschneidet, dreimal mit physiologischer Kochsalzlösung wäscht und dann unter Verwendung eines Filterpapiers vollständig von Wasser befreit. Die Cornea wird dann gewogen und bei -80ºC aufbewahrt.The transfer of cyclosporin A to the cornea (without epithelium) from the present ophthalmic compositions can be determined by conventional experiments. In one of these experiments, 50 µl of the test solution is placed in the eyes of groups of five rabbits and the amount of cyclosporin A in the cornea is measured. Thirty minutes after administration, the animals are sacrificed by injection of sodium pentobarbital into the auditory vein. The ocular bodies are enucleated, their surface cleaned with 1 ml of physiological saline and the corneal epithelium is removed with a fine razor. The cornea is then resected by cutting it along its circumference, washed three times with physiological saline and then completely drained of water using filter paper. The cornea is then weighed and stored at -80ºC.
Anschließend wird die Cornea unter Kühlung mit Eis in 1 ml Methanol homogenisiert und das Homogenisat 10 Minuten bei Raumtemperatur bei 3000 UpM zentrifugiert. Der Überstand wird gesammelt und mit 1 ml Methanol versetzt, worauf das Gemisch einer Boltex- Behandlung unterzogen und anschließend erneut zentrifugiert wird. Die Überstände werden vereinigt und bei 40ºC bis 50ºC eingedampft, und der Rückstand wird mit 1 ml Methanol versetzt. Man mißt 50 µl der Lösung aus und bestimmt die Menge an darin enthaltenem Cyclo- Sporin A unter Anwendung üblicher Radioimmunversuche.The cornea is then homogenized in 1 ml of methanol while cooling with ice and the homogenate is centrifuged for 10 minutes at room temperature at 3000 rpm. The supernatant is collected and mixed with 1 ml of methanol, the mixture is subjected to a Boltex treatment and then centrifuged again. The supernatants are combined and evaporated at 40ºC to 50ºC, and the residue is mixed with 1 ml of methanol. 50 µl of the solution are measured out and the amount of cyclosporin A contained in it is determined using standard radioimmunoassays.
Die hervorragende Übertragung von Cyclosporin A in die Cornea ergibt beim obigen Versuch unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 5C beispielsweise einen Mittelwert an Cyclosporin A von 479,2 ng/g (S.D. +/- 245,8).The excellent transfer of cyclosporin A into the cornea is shown in the above experiment using the composition Example 5C, for example, shows a mean value of cyclosporin A of 479.2 ng/g (SD +/- 245.8).
Zum Zwecke derartiger Versuche oder auch für eine praktische therapeutische Anwendung verabreicht man die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen, beispielsweise die Zusammensetzung von Beispiel 1, in den jeweiligen Mengen, zweckmäßigerweise an der oder auf die Oberfläche des Auges, und zwar beispielsweise einmal bis viermal täglich in Mengen von etwa 0,1 bis 0,2 ml, und zwar in Abhängigkeit von der jeweils zu behandelnden Krankheit oder dem Zustand und dem klinischen Zustand und der gewünschten Wirkung. Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen lassen sich hierdurch beachtliche Verbesserungen bei einer fortlaufenden Behandlung beobachten, die beispielsweise über einen Zeitraum von ein bis zwei Wochen oder mehr reicht. Hierbei zeigt sich, daß die vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen von dem jeweils zu behandelnden Patienten gut vertragen werden, ohne daß es dabei zu einer signifikanten oder ungünstigen Reizung kommt.For the purpose of such experiments or for practical therapeutic use, the ophthalmic compositions according to the invention, for example the composition of Example 1, are administered in the respective amounts, conveniently on or to the surface of the eye, for example once to four times daily in amounts of about 0.1 to 0.2 ml, depending on the particular disease or condition to be treated and the clinical condition and the desired effect. In comparison to untreated controls, considerable improvements can be observed in this way with continuous treatment, for example over a period of one to two weeks or more. This shows that the present ophthalmic compositions are well tolerated by the respective patient to be treated, without causing any significant or adverse irritation.
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