DE69221153T2

DE69221153T2 - Kationselektive Elektroden

Info

Publication number: DE69221153T2
Application number: DE69221153T
Authority: DE
Inventors: David Marston Surbiton Surrey Kt6 6Rh Band; Robert Anthony Fox London Sw15 2Nu Linton
Original assignee: Monitoring Technology Ltd
Current assignee: Lidco Group PLC
Priority date: 1991-10-31
Filing date: 1992-10-29
Publication date: 1998-02-19
Anticipated expiration: 2012-10-30
Also published as: GB9123083D0; ES2108137T3; EP0610332A1; EP0610332B1; WO1993009427A1; US5395505A; DE69221153D1; DK0610332T3; ATE155883T1; JPH07500667A; CA2122474C; JP3093792B2; CA2122474A1; AU2802592A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei kationselektiven Elektroden und insbesondere ein Verfahren zur Stabilisierung des inneren oder Bezugspotentials einer kationselektiven Elektrode, um den Nachteil einer großen temperaturabhängigen Spannung zu verringern.
Kationselektive Elektroden sind meistens membranbasierende Vorrichtungen, die auf Kationen ansprechende Membranmaterialien umfassen, welche selektiv für den Durchgang von speziellen Kationen durch die Membran sind. Sie können für die Messung von aktiven Spezies in Flüssigkeiten (siehe z.B. EP-A- 0 385 452) verwendet werden.
Kationselektive Elektroden werden allgemein beim potentiometrischen Verfahren verwendet, und die auf Kationen ansprechende Membran ermittelt eine Spannungsdifferenz zwischen den zwei Lösungen die ihre Oberflächen berühren, d.h. die Testlösung und die innere Bezugslösung. Die Spannungsdifferenz bezieht sich auf die Differenz der Logarithmen der Konzentration von dem Kation, für das die Membran in den zwei Lösungen selektiv ist. Die kationselektive Elektrode ist normalerweise in eine elektrochemische Zelle eingebaut mit einer inneren Standardbezugselektrode, welche die innere Bezugslösung berührt und einer gesonderten Bezugselektrode, welche den Analyten oder die Testlösung gewöhnlich über eine Salzbrücke berührt. Damit die Spannung der Zelle nicht mit der Zeit driftet, ist es wichtig, daß die Konzentration der Kationen in der inneren Bezugslösung stabil gehalten wird. Ein geeigneter Weg, die Kation konzentration in der inneren Bezugslösung stabil zu halten, ist die Verwendung einer gesättigten Lösung mit den Kationen in Lösung in Kontakt mit Kristallen von ihrem Salz. Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß Schwankungen im Wassergehalt des Elektrolyts nicht die Konzentration des Kations beeinflussen. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß eine große Spannung über die kationselektive Membran erzeugt wird, wenn die Elektrode zur Messung niedriger Konzentrationen des Kations verwendet wird. Außerdem ist die Spannung von der Temperatur der Zelle abhängig und der sich ergebende Temperaturkoeffizient ist für viele Anwendungen störend. Die Temperaturkompensation der Messungen, die mit kationsensitiven Elektroden gemacht werden, gewinnt zunehmend an Bedeutung, da mehr Messungen außerhalb des Laboratoriums, z.B. bei der Umweltarbeit und bei möglichen biochemischen Anwendungen gemacht werden.
Alle Liganden oder Ionophoren, die verwendet werden, um kationselektive Elektroden zu erzeugen, zeigen unterschiedliche Grade von Kreuzempfindlichkeit mit anderen Kationen als dem speziellen Kation, für das sie primär selektiv sind. Dies ist normalerweise ein Nachteil. Wir haben nun diese spezielle Eigenschaft beim Ersinnen eines Verfahrens zur Stabilisierung des inneren oder Bezugspotentials einer kationsensitiven Elektrode verwendet, die den Nachteil der großen temperaturabhängigen Spannung reduziert.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine kationsensitive Elektrode bereit, welche eine innere Bezugselektrode, eine innere Bezugsösung und eine auf Kationen ansprechende Membran umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Bezugsösung eine gesättige Lösung eines Salzes eines anderen Kations als des Kations enthält, für das die auf Kationen ansprechende Membran primär selektiv ist, wobei die innere Bezugslösung an Ort und Stelle durch Hydratisation einer Kombination eines hygroskopischen Materials mit dem Salz des anderen Kations als des Kations, für das die auf Kationen ansprechende Membran primär selektiv ist, entweder durch Absorption von Wasser aus der Atmosphäre und/oder durch Hydratisation des hygroskopischen Materials gebildet wird, wenn die Elektrode in Gebrauch genommen wird, wobei die interne Bezugsösung gebildet wird.
Bei der vorliegenden Erfindung wird die Kreuzempfindlichkeit der auf Kationen ansprechenden Membranen verwendet, um den inneren Bezugsiösungen zu gestatten, gesättigte Lösungen von Kationen zu umfassen, welche üblicherweise als Interferenten angesehen werden. Die hohe Konzentration des interferierenden Kations ist in der gesättigten Lösung, welche die innere Bezugslösung umfaßt, konstant, ist aber nur einer niedrigen Konzentration des Kations äquivalent, für das die auf Kationen ansprechende Membran selektiv ist. Das Membranpotential wird um das Verhältnis der Selektivität der Membran zu dem Kation, für das die Membran selektiv ist und dem interferierenden Kation vermindert. Dies hat ein niedrigeres Versatzpotential und damit eine Verminderung beim Temperaturkoeffizienten des Sensors zur Folge. Die kationsensitive Elektrode hat auch eine stabile Arbeitsleistung und zeigt keine bedeutsame Potentialdrift.
Spezielle Beispiele von auf Kationen ansprechende Membranen/interferierende Ionen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind eine auf Kationen ansprechende Membran, die für Lithium in Verbindung mit Natrium oder Kalium als das interferierende Kation in der Form einer gesättigten Lösung von ihrem Salz selektiv ist, oder eine auf Kationen ansprechende Membran, die für Kalium in Verbindung mit Calcium als das interferierende Kation in der Form einer gesättigten Lösung von einem ihrer Salze selektiv ist, oder eine auf Kationen ansprechende Membran, die für Calcium in Verbindung mit Natrium oder Kalium als das interferierende Kation in der Form einer gesättigten Lösung von ihrem Salz selektiv ist. Obwohl es bekannt ist, daß es zwischen Ionen Kreuzeffekte gibt, wurde bisher nicht vorgeschlagen, daß diese Effekte bei einer kationsensitiven Elektrode verwendet werden könnten, oder welche Kombination von interferierenden Kationen vorteilhaft in diesem System verwendet werden könnte, das ein hygroskopisches Bindematerial mit einer konzentrierten Elektrolytfüllung kombiniert.
Es versteht sich für Fachleute, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung für fast alle interferierende Kation/selektiv auf Kationen ansprechende Membrankombinationen verwendet werden kann.
Die auf Kationen ansprechende Membran kann aus (a) einem Polymermaterial ausgebildet sein, das eine inhärente Selektivität für das Kation aufweist, für welches es primär selektiv ist, oder (b) einem Polymermaterial ausgebildet sein, das - um selektive Permeabilität zu verleihen - ein in seine Struktur eingebautes Ionophor, Ligand oder Komplexierungsmittel aufweist. In dem letzteren Beispiel kann das Basispolymermaterial z.B. Polyvinylchlorid oder Polyurethan sein. Es versteht sich, daß die auf Kationen ansprechende Membran für biomedizinische Anwendungen biokompatibel sein sollte. Zur Lithiumerfassung kann die auf Kationen ansprechende Membran eine lithiumselektive Polyvinylchlorid membran umfassen, z. B. eine Polyvinylchloridmembran, die als das Lithiumionophor N,N-Dicyclohexyl-N,N-diisobutylcis-cyclohexan-1,2-dicarboxamid (ETH 1810 Fluka Chemicals) enthält. Dieses Lithiumionophor weist eine Selektivität für Lithium über Natrium (log K Potilina) von -2,3 auf, d.h. es spricht etwa 200 mal mehr auf Lithium als auf Natrium an und kann somit in Verbindung mit einer inneren Bezugslösung, die eine gesättigte Lösung eines Natriumsalzes, z.B. Natriumchlorid enthält, verwendet werden. Sie zeigt auch eine Selektivität für Lithium über Kalium ähnlich der für Lithium über Natrium und kann somit in Verbindung mit einer inneren Bezugsl sung verwendet werden, welche eine gesättigte Lösung eines Kaliumsalzes enthält. Eine alternative Membran umfaßt PVC von hohem Molekulargewicht (33,1 %) das mit Bis(2-ethylhexyl)sebacat oder Bis(2- ethylhexyl)adipat (66,2 %) mit 6,6-Dibenzyl-14-Krone-4 als das Ionophor (0,66 %) und eine Beimengung von Kaliumtetrakis(4-chlorphenyl)borat (0,044 %) plastifiziert ist, um die Leitfähigkeit der Membran und die Selektivität der Membran gegenüber Anionen zu verbessern.
Zur Calciumerfassung kann die auf Kationen ansprechende Membran eine calciumselektive Polyvinylchloridmembran, z. B. eine Polyvinylchloridmembran, welchealsdascalciumionophordiethyl-N,N'-[(4R,5R)-4,5-dimethyl-1,8-dioxo- 3&sub1;6-dioxaoctamethylen]-bis(12-methylamino-dodecanoat) (ETH 1001, Fluka Chemika) enthält, umfassen. Dieses Calciumionophor weist eine gute Selektivität für Calcium über Natrium oder Kalium auf und kann somit in Verbindung mit einer inneren Bezugsösung, welche eine gesättigte Lösung eines Natrium- oder Kaliumsalzes enthält, verwendet werden.
Zur Kaliumerfassung kann die auf Kationen ansprechende Membran eine kaliumselektive Polyvinylchloridmembran, z. B. eine Polyvinylchlorid membran, welche als das Kaliumionophor Valinomycin enthält, umfassen. Dieses Kaliumionophor weist eine gute Selektivität für Kalium über Calcium auf und kann somit in Verbindung mit einer inneren Bezugslösung, welche eine gesättigte Lösung eines Calciumsalzes enthält, verwendet werden.
Die innere Bezugselektrode kann z.B. eine Silber/Silberchloridelektrode sein. Die Silberlsilberchloridelektrode kann am Ende eines Leitungsdrahts ausgebildet sein, der ein Silberdraht oder ein nicht rostender Strahldraht oder anderes mit Silber beschichtetes Material ist, wobei dessen Endstück chioriert ist.
Die innere Bezugslösung enthält eine gesättigte Lösung eines Salzes eines anderen Kations als des Kations, für das die auf Kationen ansprechende Membran primär selektiv ist. Die innere Bezugsösung wird an Ort und Stelle ausgebildet, entweder indem sie Wasser in der Atmosphäre und/oder während des Gebrauchs ausgesetzt wird. Dies wird erreicht, indem man ein hygroskopisches Material einbezieht, welches hydratisiert, wenn die Elektrode in Gebrauch genommen wird, um die innere Bezugsiösung auszubilden. Vorzugsweise ist das hygroskopische Material als eine Schicht auf der inneren Bezugselektrode in Mischung mit dem Salz des Kations, für welches die auf Kationen ansprechende Membran nicht primär selektiv ist, ausgebildet.
Es versteht sich, daß die innere Bezugslösung mit der inneren Bezugselektrode kompatibel sein muß. Wenn z.B. die innere Bezugselektrode eine Silber/Silberchloridelektrode ist, wird die innere Bezugslösung normalerweise Silberchlorid und ein lösliches Chloridsalz des interferierenden Kations enthalten.
Das hygroskopische Material kann z.B. Sorbit sein. Die Einbeziehung eines hygroskopischen Materials unterstützt die schnelle Hydratisation und reduziert auf diese Weise für die kationsensitive Elektrode die für die Aktivierung erforderliche Zeit, wenn sie in Gebrauch genommen wird. In der Tat beginnt die Elektrode unmittelbar im Anschluß an die Herstellung damit, von dem Wasser das in der Atmosphäre vorhanden ist, zu hydratisieren und ist daher nie ein völlig trockenes System. Die Bildung einer erstarrten Schicht auf der inneren Bezugselektrode kann beispielsweise erreicht werden, indem man eine Schmelze eines hygroskopischen Materials von verhältnismäßig niederem Schmelzpunkt, wie Sorbit, bildet und dann die anderen zur Bildung der inneren Bezugslösung erforderlichen Bestandteile, in der Schmelze löst oder dispergiert. Die innere Bezugselektrode kann dann in diese Schmelze eingetaucht werden, oder die Schmelze kann in ein Rohr wie ein Polyvinylchloridrohr eingebracht werden, das die innere Bezugselektrode enthält. Das Rohr wird dann durch die auf Kationen ansprechende Membran geschlossen, die an Ort und Stelle über das Ende des Rohrs geformt wird. Die Membran kann beispielsweise durch Eintauchen des Rohrs in eine Lösung der auf Kationen ansprechende Membran in einem geeigneten Lösungsmittel gefolgt von Trocknung ausgebildet werden.
Die kationselektive Elektrode der vorliegenden Erfindung kann z.B. bei biomedizinischen Anwendungen, z.B. zur Überwachung der Anwesenheit einer speziellen Spezies im Blut oder anderen Körperfliissigkeiten verwendet werden. Für biomedizinische Anwendungen müssen die Bestandteile der kationselektiven Elektroden biokompatibel sein. Ein besonderer Vorteil der Einrichtung wie sie hierin beschrieben ist, ist der, daß sie miniaturisiert sein kann und es können wirksame Vorrichtungen hergestellt werden, welche Außendurchmesser von weniger als 1 mm z.B. 0,3 bis 0,7 mm besitzen.
Eine besonders wichtige Anwendung der kationselektiven Elektrode der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Messung der Herzleistung. Die Herzleistung ist das Blutvolumen, das von dem Herzen pro Minute gepumpt wird. Eine Kenntnis von der Herzleistung kann bei der Handhabung von kritisch kranken Patienten sehr nützlich sein. Die derzeitige Methode der Wahl zur Messung der Herzleistung ist der Thermoverdünnungskatheter. Die Verdünnung eines Bolus von kalter Dextrose durch das Blut wird verwendet. Dieses Verfahren hat zwei Nachteile. Erstens muß der Katheter durch das Herz hindurch und in die Pulmonalarterie eingeführt werden. Zweitens sind die Einmalverwendungskatheter teuer (ungefähr £70 für sämtliche Wegwerfteile). Dieses Verfahren ist gegenwärtig klinisch weit verbreitet.
Ein anderes Verfahren zur Messung der Herzleistung ist das Farbstoffverdünnungsverfahren. Im Prinzip ist es dasselbe wie das Thermoverdünnungsverfahren, ausgenommen daß ein Farbstoff anstelle eines Temperaturabfalls verwendet wird. Aus einer Reihe von technischen Gründen wird es nicht klinisch verwendet. Es hat jedoch einen möglichen Vorteil und der ist, daß der Sensor in irgendeiner peripheren Arterie angeordnet werden kann, da der Farbstoffe so die Lunge passieren kann.
Wir haben gefunden, daß die Herzleistung beim Menschen und bei Tieren gemessen werden kann, indem man mit einer kationselektiven Elektrode, wie sie vorstehend beschrieben wurde, die Verdünnungskurven von Bolusinjektionen in eine Hauptvene einer Lösung, die ein Kation, vorzugsweise Lithium welches normalerweise nicht im Plasma vorhanden ist, enthält, im Blutplasma, das in einer peripheren Arterie strömt, mißt.
Indem ein Kation verwendet wird, das normalerweise nicht in dem Blutplasma vorhanden ist, für das es aber eine kationselektive Elektrode gibt, werden von einer Strömung durch die Zelle, welche die Elektrode enthält, die mit einer peripheren Arterie verbunden ist, Verdünnungskurven erhalten. Der Vorteil des Verfahrens ist, daß die Injektionen des die Kationen enthaltenden Salzes, die in eine Hauptvene gemacht werden, sehr klein sein können und dennoch zufriedenstellende Kurven liefern. Die Grenze in der Reduzierung der Quantität des injizierten Kations wird durch die Selektivität der auf Kationen ansprechenden Membran von der Elektrode für das Kation über die anderen in dem Plasma vorhandenen Kationen bestimmt.
Eine andere Begrenzung ist der Grad, mit dem das verwendete Kation bei einem einzigen Durchgang durch die Lungen aufgenommen wird. Das Kation muß auch in den verwendeten Dosen ungiftig sein.
Ein typisches Beispiel des Verfahrens ist die Verwendung einer kationselektiven Elektrode, die eine lithiumselektive auf Kationen ansprechende Membran umfaßt. Eine spezielle lithiumselektive auf Kationen ansprechende Membran, die verwendet werden kann, ist eine Membran die als das Lithiumionophor N,N-Dicyclohexyl-N-diisobutyl-cis-cyclohexan-1,2-dicarboxamid (ETH 1810, Fluka Chemika) enthält. Wie oben erwähnt, stellt dieses lonophor eine Selektivität für Lithium über Natrium von -2,3 (log K Pot/LiNa) bereit, d.h. es ist 200 mal so sensitiv für Lithium als es für Natriumionen ist. Die gewöhnlich im Blutplasma vorhandenen Natriumionen erzeugen an der Elektrode eine Spannung, die einem niedrigen Lithiumniveau entspricht. Eine alternative Membran umfaßt PVC von hohem Molekulargewicht (33,1 %) das mit Bis(2-ethylhexyl)sebacat oder Bis(2-ethylhexyl)adipat (66,2 %) mit 6,6- Dibenzyl-14-Krone-4 als das Ionophor (0,66 %) und einer Beimengung von Kaliumtetrakis(4-chlorophenyl)borat (0,044 %) plastifiziert ist, um die Leitfähigkeit der Membran und die Selektivität der Membran gegenüber Anionen zu verbessern. Zufriedenstellende Verdünnungskurven können mit Konzentrationsspitzen von weniger als 0,5 mM Li erhalten werden. Die Lithiumelektrode kann zusammen mit einer Bezugselektrode in einer Strömung durch die Zelle, die mit einer in eine periphere Arterie eingesetzten Kanüle verbunden ist, untergebracht sein. Das Blut darf durch die Zelle strömen, wenn eine Messung benötigt wird. Die Injektionslösung enthält ein Lithiumsalz, vorzugsweise Lithiumchlorid, obwohl andere Lithiumsalze wie Lithiumcarbonat auch verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung wird ferner beispielhaft und mit Bezug auf die beigefügte Zeichnung beschrieben, in welcher:
Figur 1 eine schematische Querschnittsansicht der Spitze eines Sensors gemäß der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
Figur 2 schematisch einen Sensor gemäß der vorliegenden Erfindung veranschaulicht, der in einen Sensoraufbau und Hahn eingebaut ist, bereit um in einem Patienten verwendet zu werden; und
Figur 3 die Korrelation zwischen Lithiummessungen und Thermalverdünnungsmessungen für Messungen der Herzleistung in einem in vivo Test zeigt.
Bezugnehmend auf die Figur 1 der Zeichnungen, umfaßt eine kationsensitive Elektrode gemäß der vorliegenden Erfindung eine innere Bezugselektrode 1, die zentral in einer Polyvinylchlorid (PVC), Polytetrafluorethylen (PTFE) oder Polyurethan (PU) Hülse 2 angebracht ist, die einen Außendurchmesser von etwa 0,8 mm besitzt. Die innere Bezugselektrode umfaßt einen chlorierten Silberdraht, der einen Außendurchmesser von 0,125 mm besitzt. Die innere Bezugselektrode ist mit einer Schicht 3 aus einem festen Material beschichtet, die - beim Gebrauch der Elektrode - hydratisiert, um die innere Bezugslösung auszubilden. Die Spitze der PVC, PTFE oder PU Hülse 2 ist in eine Lösung von der auf Kationen ansprechende Membran in Tetrahydrofuran getaucht. Bei diesem speziellen Beispiel ist die auf Kationen ansprechende Membran aus Polyvinylchlorid, das als ein Lithiumionophor N,N-Dicyclohexyl-N,N-diisobutylcis-cyclo-hexan-1,2-dicarboxamid (ETH 1810, Fluka Chemika) enthält. Eine alternative Membran umfaßt PVC von hohem Molekulargewicht (33,1 %) das mit Bis(2-ethylhexyl)sebacat oder Bis(2-ethylhexyl)adipat (66,2 %) mit 6,6- Dibenzyl-14-Krone-4 als das Ionophor (0,66 %) und einer Beimengung von Kaliumtetrakis(4-chlorphenyl)borat (0,044 %) plastifiziert ist, um die Leitfähigkeit der Membran und die Selektivität der Membran gegenüber Anionen zu verbessern. Das Eintauchen der PVC, PTFE oder PU Hülse in die Membranlösung gefolgt von Trocknung, hat die Ausbildung einer auf Kationen ansprechenden Membran 4 über die Spitze des Rohrs zur Folge. Die Membran 4 ist auf die Hülse 2 aufgetragen. Die Membran hat allgemein eine Dicke von 0,1 bis 0,2 mm.
Um die Schicht 3 auf der Elektrode 1 auszubilden wird die Elektrode in eine Schmelze mit der folgenden Zusammensetzung getaucht:
Sorbit 10 Gramm
Natriumchlorid 4 Gramm
Silberchlorid 2 % (ungefähr)
und dann entfernt. Beim Kühlen erstarrt die Schmelze, um die Schicht 3 auszubilden. Abgesehen von der Spur Silberchlorid ist die Füllung ungiftig. Die Elektrolytzusammensetzung kann auch in eine PVC, PTFE oder PU Hülse, welche die Elektrode 1 enthält, durch Saugwirkung eingeführt werden, bevor die Membran 4 auf die Hülse 2 aufgetragen wird.
Bei der Verwendung der kationsensitiven Elektrode zur Überwachung der Herzleistung kann die Elektrode durch einen 3-Wegehahn angebracht sein, dessen Ventiteil entfernt ist, so daß die Spitze des Sensors aus dem Luerstecker herausragt. Die Schicht 3 auf der Elektrode 1 ist in einer sehr kurzen Zeitspanne hydratisiert, wenn die kationsensitive Elektrode einmal das Blut berührt, in dem Wasser durch die Membran 4 eintritt. Der Durchgang von Wasser durch die Membran 4 wird durch die Anwesenheit von Sorbit in der Schicht 3 beschleunigt. Es versteht sich, daß die Menge des festen Materials 3, das auf die Elektrode 1 aufgetragen ist, in Verbindung mit der Kenntnis des Volumens der Hülse 2 ausgewählt wird&sub1; so daß sich eine gesättigte Natriumchloridlösung bei der Hydratisation von der Schicht 3 ergeben wird.
Die kationsensitive Elektrode ist in einer an sich bekannten Art und Weise mit einer Bezugselektrode und mit geeigneter Apparatur verbunden, um die erhaltenen Ergebnisse anzuzeigen und zu verstärken.
Die oben beschriebene lithiumsensitive Elektrode hatte verglichen mit einer gesättigten Kalomelelektrode ein Potential von ungefähr -170 mV bei 0,1 5 M molarem NaCl.
Eine ähnliche Elektrode kann für die Erfassung von Calcium angefertigt werden, indem als das Ionophor in der Polyvinylchloridmembranzusammensetzung Diethyl-N,N'-[(4R,5R)-4,5-dimethyl-1,8-dioxo-3,6-dioxaoctamethylen]- bis(12-methylamino-dodecanoat) (ETH 1001, Fluka Chemika) verwendet wird. Um die Schicht 3 auf der Elektrode 1 auszubilden, wird die Elektrode in eine Schmelze mit derselben Zusammensetzung wie für die lithiumsensitive Elektrode getaucht. Die calciumsensitive Elektrode hat verglichen mit einer gesättigten Kalomelelektrode ein Potential von +6,5 mV für 1,0 mM CaCl&sub2; in 150 mM NaCl.
Eine ähnliche Elektrode kann auch für die Erfassung von Kalium angefertigt werden, indem als das Ionophor in der Polyvinylchloridmembranzusammensetzung Valinomycin verwendet wird. Um die Schicht 3 an der Elektrode 1 auszubilden wird die Elektrode in eine Schmelze getaucht, umfassend
Sorbit 10 Gramm
Calciumchlorid 4 Gramm
Silberchlorid 2 % (ungefähr)
und dann entfernt. Beim Kühlen erstarrt die Schmelze, um die Schicht 3 auszubilden.
Die kaliumsensitive Elektrode hatte verglichen mit einer gesättigten Kalomelelektrode ein Potential von -110 mV für 8 mM KCl in 142 mM NaCl.
Bezugnehmend auf die Figur 2 der Zeichnungen ist bei einer Kombination eines Hahns und einer Y-Dose 10 einen Lithiumsensor 11 gemäß der Erfindung in einen Arm 12 davon eingesetzt. Ein Arm 13 des Hahns ist mit der Arterienleitung verbunden, und ein Arm 14 ist mit einem Blutdrucküberwachungssystem verbunden, wobei die Pfeile die Richtung der Blutströmung zeigen. Wenn der Sensor nicht in Betrieb ist, ist die Arterienleitung über den Hahn 15 mit dem Blutdrucküberwachungssystem verbunden. Wenn eine Bestimmung der Herzleistung benötigt wird, dann wird der Hahn 1 5 um 90º gegen den Uhrzeigersinn gedreht, um so die Arterienleitung mit der Y-Dose 1 6 zu verbinden, die als eine Durchflußzelle arbeitet. Dem Patienten wird durch einen zentralen Venenkatheter eine kleine Menge Lithium injiziert und dem Blut erlaubt, durch die Y-Dose über die Fläche 1 7 des Sensors 11 zu strömen. Der Sensor ist via 18 mit einem geeigneten elektrischen Verbinder und einer geeigneten elektronischen Meßvorrichtung verbunden. Ungefähr 4 bis 10 ml Blut werden über 20 Sekunden entzogen. Während Lithium von den Venen zu den Arterienleitungen strömt, erfaßt der Sensor die wechselnden Konzentrationen und aus dieser Information wird die Herzleistung berechnet.
Der Hahn wird dann um 90º gegen den Uhrzeigersinn gedreht und jedes zurückbleibende Blut wird aus der Y-Dose herausgespült.
Der Hahn wird dann in seine Anfangsposition zurückgeführt, wobei man die Arterienleitung mit dem Blutdruckwarngerät und dem Sensor- bereit für die nächste Prozedur - verbunden läßt.
Die Verwendung der lithiumsensitiven Elektrode einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zur Überwachung der Herzleistung beim Menschen ist mit Bezug auf das folgende Beispiel beschrieben.

BEISPIEL

Patienten

Neun Patienten wurden während der unmittelbaren postoperativen Zeitspanne, die entweder einer Koronararterienbypasseinpflanzung (7 Patienten) oder Aortenklappenersatz (2 Patienten) folgte, untersucht. Das Alter und das Gewicht der Patienten reichte von 38 bis 73 Jahren und von 64 bis 90 kg und keiner von ihnen erhielt oral Lithium.
Nach Beginn der Anästhesie wurde ein Swan-Ganz-Katheter (Schnellfluß- R.E.F.-Katheter, Baxter) via der rechten inneren Jugularvene eingesetzt. Der Katheter wurde vorgeschoben, bis der Druck, der von der Injektatöffnung registriert wurde zeigte, daß diese in der rechten Herzkammer ist. Der Katheter wurde dann 2 cm weiter als der Punkt zurückgezogen an dem der Druck von ventrikulär zu atriel wechselte. Eine Arterien kanüle (22, 20 oder 18 Gauge, abhängig von der üblichen Gewohnheit des Anästhesisten) wurde in eine Radial- oder Brachialarterie eingesetzt. Während der Untersuchung, die weniger als eine Stunde dauerte, wurden die Patienten mit Morphin und Propofol (Diprivan) Infusionen sediert und mit Servoventilatoren beatmet.

Thermoverdünnung Herzleistung

Diese Messungen wurden durchgeführt indem ein COM 11 Baxter Thermoverdünnungscomputer verwendet wurde. Injektionen mit 10 ml eiskalter 5 %-iger Dextrose wurden in die rechte Vorkammer gemacht, um dreifache Anzeigen zu erhalten. Die erhaltene Kurve, die der ersten Injektion folgte wurde immer verworfen, und nur selten waren mehr als 3 weitere Injektionen notwendig. Es wurde kein Versuch unternommen, die Injektion mit der Atmungszyklusphase zu synchronisieren.

Lithiumverdünnung Herzleistung

Der in Figur 1 veranschaulichte Lithiumsensor bestand aus einem 2 bis 3 cm langen 18 Gauge PTFE-Rohr, das eine innere Bezugselektrode enthielt und ein PVC-Membrantauchformstück über ein Ende hatte. Die Membran enthielt das Kroneetherlithiumionophor 6,6-Dibenzyl-14-Krone-4 die sie selektiv durchlässig für Li&spplus; machte. Der Sensor war in einem Y-Anschlußteil (Vygon, 889) angebracht. Die Spannung durch die Membran wurde zwischen zwei chlorierten Silberdrähten aufgezeichnet, wobei einer in der inneren "Füllung" und der andere in dem Lumen des Y-Anschlußteils angeordnet war. Dieser zweite Draht war mit Polyurethan (Tecoflex) beschichtet, um das Silberchlorid vor Plasmaproteinen zu schützen. Die Spannung wurde via eines optisch isolierten Vorverstärkers an einem Aufzeichnungsregistriergerät dargestellt und für spätere Analysen auf Magnetband aufgezeichnet.
Bevor man die Sensoren in den Y-Anschlußteilen anbrachte, wurden sie in vitro getestet, um sicherzustellen, daß die in Salzlösung und 1 mM [Li&spplus;] in Salzlösung aufgezeichneten Spannungen korrekt waren. Für diese Sensoren sollte eine Änderung von 0,15 M NaCl zu 1 mM LiCl in 0,15 M NaCl [Li&spplus;] eine 10 mV Änderung beim Membranpotential erzeugen. Die Sensoren wurden dann in einem Arm des Y-Anschlußteils abgedichtet und durch Eintauchen in Glutaraldehyd sterilisiert. Das Glutaraldehyd wurde mit Salzlösung ausgewaschen und die Kalibrierung erneut überprüft. Um den Sensor zu verwenden, wurde das Y-Anschlußteil mit einem 3-Wegehahn mit einem zweiten 3- Wegehahn verbunden, der an der Nabe der Arterien kanüle angebracht war. Ein 10 cm langes Rohr und eine 20 ml Spritze wurden mit dem offenen Arm des Y-Anschlußteils verbunden, so daß Blut an dem Sensor vorbei in die Spritze strömen konnte. Der Strom variierte abhängig von der Größe der Arterienkanüle und dem Blutdruck, er war aber im Bereich von 1 5 bis 30 ml pro Minute. In keinem Stadium floß Blut oder Spülflüssigkeit über den Sensor zurück in den Arterienkatheter. Blut durfte an dem Sensor vorbeiströmen und wenn eine stabile Basisspannung aufgezeichnet wurde, wurden 0,6 mmol LiCl (2 ml einer 0,3M Lösung) in die obere Hohlvene via einen von den Kathetern in der rechten inneren Jugularvene injiziert. Der Totraum dieses Katheters wurde vorausgehend mit der LiCl-Läsung geräumt und es wurde darauf geachtet, exakt 2 ml zu injizieren. Wenn die zweite Lithiumkurve erhalten worden war, wurde ein anderer Sensor angeschlossen und das gleiche Verfahren wiederholt. Jeder Lithiumsensor wurde verwendet, um zwei Herzleistungsmessungen zu machen. Zwischen diesen zwei Messungen wurden drei Thermoverdünnungsmessungen gemacht. Die Lithium- und Thermoverdünnungsbewertungen waren daher nicht gleichzeitig aber die Intervalle zwischen ihnen waren so kurz wie möglich, in der Regel weniger als eine Minute. Der Mittelwert der Lithiumwerte wurde mit dem Mittelwert der drei Thermoverdünnungswerten verglichen, um einen Lithium/Thermoverdünnungsvergleich zu geben. Bis zu drei Sensoren wurden auf diese Art und Weise an jedem Patienten erprobt und Ergebnisse wurden von 22 Elektroden in den 9 Patienten erhalten.
Der Sensor gibt bei Abwesenheit von irgendeinem Li&spplus; wegen der Kreuzsensitivität des Liganden mit Na&spplus; eine konstante Anzeige im Blut, so daß er das Hintergrundplasma [Na&spplus;] Niveau (140 mM) als ungefähr 2,4 mM [Li&spplus;J anzeigt. Die Injektionen von LiCl (0,6 mmol) erzeugen schmale Zuwächse an der Spitze dieser Hintergrundspannung und über diesen schmalen Bereich nähert sich die Spannungsänderung des Sensors nahe an eine lineare Reaktion auf das [Li&spplus;] an. Die Linearität der Reaktion über diesen Bereich wurde bestätigt, indem dem Blut in vitro Teilmengen von Li&spplus; zugefügt wurden.
Die Korrelation zwischen den Lithium- und Thermoverdünnungsmessungen ist in Figur 3 gezeigt. Der Durchschnitt all dieser Lithiumanzeigen war 6,1l min&supmin;¹ und die Verdünnungsanzeigen waren 6,4 l min&supmin;¹, die Thermoverdünnungsbewertung war daher im Durchschnitt 300 ml min&supmin;¹ höher als die Lithiumanzeigen.

Claims

1. Kationsensitive Elektrode, welche eine innere Bezugselektrode (1), eine innere Bezugslösung (3) und eine auf Kationen ansprechende Membran (4) umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Bezugslösung eine gesättigte Lösung eines Salzes eines anderen Kations als des Kations enthält, für das die auf Kationen ansprechend Membran primär selektiv ist, wobei die innere Bezugslösung an Ort und Stelle durch Hydration einer Kombination eines hygroskopischen Materials mit dem Salz des anderen Kations als des Kations, für das die auf Kationen ansprechende Membran primär selektiv ist, entweder durch Absorption von Wasser aus der Atmosphäre und/oder durch Hydration des hygroskopischen Materials gebildet wird, wenn die Elektrode in Gebrauch genommen wird, dabei die interne Bezugslösung bildend.

2. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 1, wobei die auf Kationen ansprechende Membran aus einem Polymermaterial ausgebildet ist, das eine inhärente Selektivität für das Kation aufweist, für welches es primär selektiv ist.

3. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 1, wobei die auf Kationen ansprechende Membran aus einem Polymermaterial ausgebildet ist, das - um selektive Permeabilität zu verleihen - ein in seine Struktur eingebautes Ionophor, Ligand oder Komplexierungsmittel aufweist.

4. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 3, wobei die auf Kationen ansprechende Membran eine Lithium-selektive Polyvinylchloridmembran umfaßt, und die innere Bezugslösung eine gesättigte Lösung eines Natrium- oder Kaliumsalzes umfaßt.

5. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 4, wobei die Lithium-selektive Polyvinylchloridmembran als das Lithiumionophor N,N-Dicyclohexyl-N,N-diisobutyl-cis-cyclohexan-1,2-dicarboxamid oder 6,6-Dibenzyl-14-krone-4 enthält.

6. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 3, wobei die auf Kationen ansprechende Membran eine Kalzium-selektive Polyvinylchloridmembran umfaßt, und die innere Bezugslösung eine gesättigte Lösung eines Natrium- oder Kaliumsalzes umfaßt.

7. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 6, wobei die Kalzium-selektive Polyvinylchloridmembran als das Kalziumionophor Diethyl-N,N'-[(4R,5R) -4,5-dimethyl-1,8-dioxo-3,6-dioxaoctamethylen]-bis(12-methylaminododecanoat) enthält.

8. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 3, wobei die auf Kationen ansprechende Membran eine Kalium-selektive Polyvinylchloridmembran umfaßt, und die innere Bezugslösung eine gesättigte Lösung eines Kalziumsalzes umfaßt.

9. Kationsensitive Elektrode nach Anspruch 8, wobei die Kalium-selektive Polyvinylchloridmembran als das Kaliumionophor Valinomycin enthält.

10. Kationsensitive Elektrode nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hygroskopische Material als eine Schicht auf der inneren Bezugselektrode in Beimengung mit dem Salz des Kations, für welches die auf Kationen ansprechende Membran nicht primär selektiv ist, ausgebildet ist.

11. Kationsensitive Elektrode nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hygroskopische Material Sorbit ist.