DE69216611T2 - Organische borreagenzien für die herstellung von propargylalkohole - Google Patents

Organische borreagenzien für die herstellung von propargylalkohole

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Borreagenzien, die für die Herstellung von unsubstituierten Propargylalkoholen geeignet sind.
  • Unsubstituierte Propargylalkohole sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Synthese einer Reihe von Naturprodukten, einschließlich der Prostaglandine [Ann. N.Y. Acad. Sci. 180 38 1971, Prostaglandins 10 503 1975 und Ann. N.Y. Acad.Sci. 180 64 1971], der Steroide [J. Am. Chem. Soc. 99 8341 1977], der Karotinoide [J. Org. Chem. 41 3497 1976] und der Leukotriene [J. Am. Chem. Soc. 106 3548 1984]. Nach Definition sind unsubstituierte Propargylalkohole diejenigen Propargylalkohole, die an der Acetylenfunktion ein endständiges Wasserstoffatom tragen.
  • Propargylalkohole sind nach einer Reihe von Verfahren hergestellt worden. Die Addition von Alkinylmetallen an Aldehyde ist eines dieser Verfahren zur Herstellung von Propargylalkoholen [Hebd. Seances Aced. Sci. 261 1992 1965, Bull. Soc. Chim. Fr. 205 1968, Hebd. Seances Aced. Sci., Seances Ser. C 289 1966, "Chemistry of Alkylenes"; Marcel Dekker: New York 1969, Bull. Soc. Pharm. Bordeaux 101, 3 1962, J. Org. Chem. 38 3588 1973, Chem. Ber. 92 1270 1959, Chem. Ber. 92 541 1959, J. Am. Chem. Soc. 87 5632 1965, Bull. Soc. Chim. Fr. 1447 1957]. Diese Alkinylmetallreagenzien sind stark basisch und können unerwünschte, durch Basen induzierte Eliminierungen verursachen. Ebenso sind sie stark nucleophil und reagieren mit einer Reihe funktioneller Gruppen, und schränken somit ihre Vielseitigkeit bei der Synthese von komplexen organischen Molekülen ein. Zusätzlich ist die Herstellung von Alkinylmetallen, mit Ausnahme von Alkinyllithium, aufgrund der physikalischen Eigenschaften der Metalle (d.h. Entflammbarkeit, Reaktivität usw.) häufig unbequem. Ebenso enthalten diese Metallkomplexe in vielen Fällen eine Reihe von Alkinliganden, übertragen jeden nur einen Alkinliganden erfolgreich.
  • Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Propargylalkoholen ist die Zugabe von B-1- Alkinyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonanreagenzien zu Aldehyden und Ketonen [J. Org. Chem. 50 1577 1985, J. Organometal. Chem. 131 161 1977]. Diese Reagenzien sind sehr mild und zeigen gegen eine Reihe von funktionellen Gruppen, wie Ester, Nitrile, Acetale, Ketale, Säurechloride, Alkylhalogenide und Amide keine Reaktivität. Im Gegensatz zu den Alkinylmetallreagenzien reagieren die B-1-Alkinyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonanreagenzien mit Aldehyden und Ketonen glatt, wobei die entsprechenden Propargylalkohole erhalten werden. Die B-1-Alkinyl-9- borabicyclo[3.3.1]nonanreagenzien können auch vorzugsweise mit Aldehyden in Gegenwart von Ketonen reagieren und zeigen auch eine Stereoselektivität [J. Organometal. Chem. 131 163 1977]. Diese Reagenzien wären für die Herstellung einer Klasse von unsubstituierten Propargylalkoholen, die wichtige Zwischenverbindungen bei der Synthese einer Reihe von Naturprodukten sind, geeignet. Versuche zur Herstellung von B-1-Ethinyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan waren jedoch nicht erfolgreich [J. Organometal. Chem. 131 163 1977].
  • Die neuen organischen Borreagenzien der vorliegenden Erfindung sind für die Herstellung von Propargylalkoholen geeignet. Diese Verbindungen reagieren glatt mit Aldehyden und Ketonen, wobei die Propargylalkohole in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten werden, und sie sind für die Herstellung einer Klasse unsubstituierter Propargylalkohole geeignet, die wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese einer Reihe von Naturprodukten sind. Anders als die Alkinylmetallreagenzien sind die neuen, erfindungsgemäßen organischen Borreagenzien ohne weiteres herzustellen und können in Form von Lösungen bei -40ºC bis -10ºC bis zu einer Woche gelagert werden. Die Reagenzien können als 1:1-Komplexe mit Tetrahydrofuran isoliert werden. Diese Komplexe sind stabile kristalline Feststoffe, die bis zu 6 Monaten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gelagert worden sind. Zusätzlich zeigen die neuen, erfindungsgemäßen organischen Borreagenzien auch diastereomere Selektivität, wenn sie mit enatiomeren- reinen Aldehyden umgesetzt werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel (I) bereit
  • in der R, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;- Alkyl- und Phenylresten, ausgewählt sind. Vorzugsweise stellen R, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine CH&sub3;-Gruppe dar.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bereit, umfassend die Stufen (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem passenden Aldehyd oder Keton, wobei ein 1-Trisubstituiertes-silyl-1-alkin-3-ol erhalten wird, und (b) Umsetzen dieses 1-Trisubstituierten-silyl-1-alkin-3-ols mit einer geeigneten Fluoridquelle. Vorzugsweise stellen R, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine CH&sub3;-Gruppe dar.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung unsubstituierter Propargylalkohole bereit, umfassend die Stufen (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem passenden Aldehyd oder Keton, wobei ein 1-Tisubstituiertes-silyl-1-alkin-3-ol erhalten wird, und (b) Umsetzen dieses 1-Trisubstituierten-silyl-1-alkin-3-ols mit einer geeigneten Fluoridquelle. Vorzugsweise stellen R, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine CH&sub3;-Gruppe dar.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" auf einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Insbesondere sind im Umfang dieser Bezeichnung die CH&sub3;-, CH&sub2;CH&sub3;-, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;-, CH(CH&sub3;)&sub2;, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;-, C(CH&sub3;)&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;-, Cyclohexylgruppe und dergleichen eingeschlossen.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl" auf einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Insbesondere sind im Umfang dieser Bezeichnung die CH&sub3;-, CH&sub2;CH&sub3;-, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;-, CH(CH&sub3;)&sub2;, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;-, C(CH&sub3;)&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;-, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub8;CH&sub3;-, Cyclohexylgruppe und dergleichen eingeschlossen.
  • Die Bezeichnung "C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, einschließlich der Cyclohexyl-, Cyclopentyl- und Cycloheptylgruppe.
  • Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom.
  • Die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen geradkettiger oder verzweigter Konfiguration, einschließlich der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxygruppe und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem Verfahren und Techniken verwendet werden, die weithin bekannt und von einem Fachmann anerkannt sind. Ein allgemeines synthetisches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird in Schema A bekannt gegeben. Schema A Stufe
  • Schema A stellt ein synthetisches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit.
  • In Stufe a wird das passende trisubstituierte Silylacetylen der Struktur (1) in das entsprechende trisubstituierte Lithiumsilylacetylen der Struktur (2) überführt.
  • Zum Beispiel wird das passende trisubstituierte Silylacetylen der Struktur (1) mit einem molaren Äquivalent eines geeigneten Alkyllithiumreagenzes, wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan und dergleichen, wobei n-Butyllithium bevorzugt wird, in Kontakt gebracht. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise in einem geeigneten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Hexan, Pentan, Diethylether, t-Butylmethylether und dergleichen, in Kontakt gebracht, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise unter einer inerten Atmosphäre für einen Zeitraum von 5 Minuten bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur in einem Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur miteinander gerührt. Ein Temperaturbereich von -78ºC bis -40ºC und eine Reaktionszeit von 15 Minuten bis zu 1 Stunde werden bevorzugt. Das erhaltene trisubstituierte Lithiumsilylacetylen der Struktur (2) kann in situ in Stufe b verwendet werden.
  • Bei einem passenden trisubstituierten Silylacetylen der Struktur (1) handelt es sich um eines, in dem R, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und Phenylresten, ausgewählt sind. Vorzugsweise stellen R, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine CH&sub3;-Gruppe dar.
  • In Stufe b wird das passende trisubstituierte Lithiumsilylacetylen der Struktur (2) mit B-Methoxy-9-borabicyclo[3.3.1]nonan (3) gekuppelt, wobei das entsprechende B-(2-Trisubstituierte-silyl)ethinyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan der Formel (I) erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird das passende trisubstituierte Lithiumsilylacetylen der Struktur (2) mit einer äquimolaren Menge an B-Methoxy-9-borabicyclo[3.3.1]nonan (3) in einem geeigneten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Hexan, t-Butylmethylether, Diethylether, Pentan und dergleichen, in Kontakt gebracht, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise unter einer inerten Atmosphäre für einen Zeitraum von 5 Minuten bis zu 48 Stunden bei einer Temperatur in einem Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur miteinander gerührt. Ein Temperaturbereich von -78ºC bis -40ºC und eine Reaktionszeit von 1,5 Stunden bis zu 5 Stunden werden bevorzugt. Der so als Zwischenverbindung erzeugte "at"-Komplex wird mit einem molaren Überschuß einer geeigneten Lewissäure, wie Bortrifluoridetherat, Bortrichlorid und dergleichen, in Kontakt gebracht, wobei Bortrifluoridetherat bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise unter einer inerten Atmosphäre für einen Zeitraum von 5 Minuten bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur in einem Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur miteinander gerührt. Ein Temperaturbereich von -78ºC bis -40ºC und eine Reaktionszeit von 15 Minuten bis zu 1 Stunde werden bevorzugt. Das B-(2-Trisubstituierte-silyl)ethinyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan der Formel (I) wird in Form eines Tetrahydrofurankomplexes durch Verdampfen der flüchtigen Bestandteile isoliert. Er kann durch Kristallisieren aus einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, wie Pentan, Hexan und dergleichen, gereinigt werden. Ausgangsmaterialien für die Verwendung nach Schema A sind für einen Fachmann ohne weiteres erhältlich.
  • Das folgende Beispiel stellt eine typische Synthese vor, wie sie in Schema A beschrieben wurde. Dieses Beispiel ist nur als erläuternd anzusehen und soll den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung keinesfalls einschränken. Wie hier verwendet, haben die folgenden Bezeichnungen die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm; "mmol" bedeutet Millmol; "ml" bedeutet Milliliter; "Sdp." bedeutet Siedepunkt; "Schmp." bedeutet Schmelzpunkt; "ºC" bedeutet Grad Celcius; "mm Hg" bedeutet Millimeter Quecksilber; "µl" bedeutet Mikroliter; "µg" bedeutet Mikrogramm und "µM" bedeutet Mikromolar.
    • Beispiel 1 B-(2-(Trimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan Tetrahydrofurankomplex
  • Löse Trimethylsilylacetylen (3,5 ml, 25 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) und kühle auf -78ºC. Gib tropfenweise n-Butyllithium (10,4 ml einer 2,5 N Lösung, 26 mmol) dazu und rühre 15 Minuten bei -78ºC. Gib B-Methoxy-9-borabicyclo[3.3.1]nonan (25 ml einer 1 M Lösung, 25 mmol) dazu und rühre 1,5 Stunden bei -78ºC. Gib Bortrifluoridetherat (4,0 ml, 33 mmol) dazu, rühre bei -78ºC 15 Minuten und lasse auf Raumtemperatur erwärmen. Verdampfe die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum und gib dann Pentan (25 ml) dazu. Rühre die Suspension einige Minuten, laß sie sich dann absetzen und fülle die überstehende Flüssigkeit über eine Doppelnadel in einen zweiten Kolben. Wasche den verbliebenen Feststoff mit Pentan (2 x 10 ml) und vereinige die Extrakte. Kühle die Pentanextrakte auf -78ºC, wobei das Produkt ausfällt. Entferne die Mutterlauge und trockne die Kristalle (Vakuum), wobei die Titelverbindung als ein weißes kristallines Material erhalten wird (6,52 g, 90%, extrem hygroskopisch).
  • ¹¹B-NMR (THF-d&sub8;) δ -9,06 (s); ²&sup9;Si-NMR (THF-d&sub8;) δ -22,67 (s); ¹³C-NMR (THF-d&sub8;) δ 103,5, 31,93, 26,19, 0,787 ppm; ¹H-NMR (THF-d&sub8;) δ 0,601 (s, 9H), 1,29 (br, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,11 (m, 4H), 2,29 (m, 10H), 4,14 (m, 4H); IR (CCl&sub4;) 2187 cm&supmin;¹.
  • Die folgenden Verbindungen können auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt werden, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist:
  • B-(2-(t-Butyldimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan;
  • B-(2-(Diphenylmethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan;
  • B-(2-(Triphenylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan;
  • B-(2-(Dimethylphenylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan;
  • B-(2-(Dimethylhexysilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können verwendet werden, um unsubstituierte Propargylalkohole herzustellen. Unsubstituierte Propargylalkohole sind für die Synthese einer Reihe von Naturprodukten geeignet, einschließlich der der Prostaglandine [Ann. N. Y. Acad. Sci. 180 38 1971, Prostaglandins 10 503 1975 und Ann. N.Y. Acad.Sci. 180 64 1971], der Steroide [J. Am. Chem. Soc. 99 8341 1977], der Karotinoide [J. Org. Chem. 41 3497 1976] und der Leukotriene [J. Am. Chem. Soc. 106 3548 1984]. Die Verbindungen der Formel (I) können verwendet werden, um wie im Schema B bekanntgegeben unsubstituierte Propargylalkohole herzustellen. Schema B Stufe
  • Schema B stellt ein allgemeines Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bereit, um unsubstituierte Propargylalkohole zu erzeugen.
  • In Stufe a wird das passende B-(2-(Trisubstituierte-silyl)ethinyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan der Formel (I) mit einem passenden Aldehyd oder Keton der Struktur (4) umgesetzt, wobei das entsprechende 1-Trisubstituierte-silyl-1-alkin-3-ol der Struktur (5) erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird das passende B-(2-(Trisubstituierte-silyl)ethinyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan der Formel (I) zuerst mit einer äquimolaren Menge eines passenden Aldehyds oder Ketons mit der Struktur (4) umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, wie Pentan, Hexan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und dergleichen, in Kontakt gebracht, wobei Pentan bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise für einen Zeitraum von 30 Minuten bis zu 10 Tagen und bei einer Temperatur in einem Bereich von 0ºC bis Rückflußtemperatur miteinander gerührt. Wenn zum Beispiel Pentan bevorzugt wird, beträgt die Rückflußtemperatur 36ºC. Der so als Zwischenstufe erzeugte Borinatester wird durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionszone gewonnen.
  • Der als Zwischenstufe erhaltene Borinatester wird mit einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, wie Ethanolamin, N,N-Dimethylethanolamin, 2-(Methylamino)ethanol, 2- (Ethylamino)ethanol, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 1-Amino-2-propanol, 2-Amino-1-propanol, 3-Amino-1-propanol und dergleichen, wobei Ethanolamin bevorzugt wird, und einer äquimolaren Menge eines geeigneten Alkohols, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, wobei Methanol bevorzugt wird, umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Hexan, Pentan, Methylenchlorid und dergleichen, in Kontakt gebracht, wobei Ethylether bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise für einen Zeitraum von 2-24 Stunden und bei einer Temperatur in einem Bereich von 0ºC bis Rückflußtemperatur miteinander gerührt. Das 1-Trisubstiutierte-silyl-1-alkin-3-ol der Struktur (5) wird durch Abtrennen der festen Boratsalze, gefolgt von extraktiven Verfahren, wie sie im Fachgebiet bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen. Es kann durch Chromatographie über Silicagel gereinigt werden.
  • Es wird bevorzugt, daß es sich bei dem B-(2-(Trisubstituierten-silyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan der Formel (I) um dasjenige handelt, bei dem R, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe darstellen.
  • Ein geeigneter Aldehyd oder geeignetes Keton der Struktur (4) ist eines, in dem R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, der mit einem Substituenten aus den durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Phenyl- oder Halogenresten wiedergegebenen Gruppen substituiert ist, oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylrest mit geradkettiger oder verzweigter Konfiguration, der unsubstituiert oder mit einem Substituenten aus den durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Phenyl- oder Halogenresten wiedergegebenen Gruppen substituiert ist, darstellt, und in dem R&sub4; sich auf einen Phenylrest bezieht, der durch einen Substituenten aus den durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Phenyl- oder Halogenresten wiedergegebenen Gruppen substituiert ist, oder auf einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest mit geradkettiger oder verzweigter Konfiguration, der unsubstituiert oder mit einem Substituenten aus den durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Phenyl- oder Halogenresten wiedergegebenen Gruppen substituiert ist. Die Reste R&sub3; und R&sub4; können zusammen einen C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest darstellen.
  • In Stufe b wird der trisubstituierte Silylrest des passenden 1-Trisubstituierten-silyl-1- alkin-3-ols der Struktur (5) durch Techniken und Verfahren, die bekannt und von einen Fachmann anerkannt sind, entfernt, wobei der entsprechende Propargylalkohol der Struktur (6) erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird das passende 1-Trisubstituierte-silyl-1-alkin-3-ol der Struktur (5) mit einem leichten molaren Überschuß einer geeigneten Fluoridquelle, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid und dergleichen in Kontakt gebracht, wobei Tetra-n-butylammoniumfluorid bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Hexan, Methylenchlorid und dergleichen, in Kontakt gebracht, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden typischerweise für einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu 16 Stunden und bei einer Temperatur in einem Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur miteinander gerührt. Der Propargylalkohol der Struktur (6) wird durch extraktive Verfahren, wie sie im Fachgebiet bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen. Er kann durch Chromatographie über Silicagel gereinigt werden.
  • Alternativ kann die trisubstituierte Silylgruppe des passenden 1-Trisubstituierten-silyl- 1-alkin-3-ols der Struktur (5) durch verschiedene andere Reagenzkombinationen entfernt werden, einschließlich Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol, ethanolisches Silbernitrat, gefolgt von Natriumcyanid sowie Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Ether, wie in "Silicon in Organic Synthesis", E.W. Colvin, Robert E. Krieger (1981) beschrieben.
  • Ausgangsmaterialien für die Verwendung nach Schema B sind für einen Fachmann ohne weiteres erhältlich.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel (I) vor, um unsubstituierte Propargylalkohole zu erzeugen. Diese Beispiele sind nur als erläuternd anzusehen und sollen den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung keinesfalls einschränken.
    • Beispiel 2 1-Decin-3-ol Stufe a: 1-Trimethylsilyl-1-decin-3-ol
  • Löse B-(2-(Trimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan Tetrahydrofurankomplex (2,4 g, 8,3 mmol) in Pentan (25 ml) und gib Octylaldehyd (1,3 ml, 8,3 mmol) dazu. Rühre 40 Minuten bei Raumtemperatur und verdampfe das Lösungsmittel unter einem positiven Stickstoffdruck, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Gib Ethylether (30 ml) und Methanol (336 µl, 8,3 mmol) dazu, kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Ethanolamin (0,5 ml, 8,3 mmol) dazu. Rühre über Nacht, zentrifugiere das Reaktionsgemisch und trenne die klare überstehende Flüssigkeit ab. Wasche den Niederschlag mit Pentan (2 x 10 ml) und vereinige die organischen Phasen. Wasche mit Wasser (2 x 25 ml) und trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum und reinige durch Chromatographie über Silicagel (19:1 Hexan/Ethylacetat), wobei die Titelverbindung als eine klare Flüssigkeit erhalten wird (1,71 g, 91%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,164 (s, 9H), 1,13 (t, 3H), 2,23-1,35 (m, 13H), 4,25 (m, 1H); IR (Film) 3550-3150 (br), 2967, 2925, 2868, 2190, 1470, 1251 (s), 848 (sehr s) cm&supmin;¹.
    • Stufe b: 1-Decin-3-ol
  • Löse 1-Trimethylsilyl-1-decin-3-ol (2,07 g, 9,13 mmol) in Tetrahydrofuran (11 ml) und bringe es unter eine Argonatmosphäre. Gib tropfenweise Tetra-n-butylammoniumfluorid (11 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 11 mmol) dazu. Rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur und verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Trenne die organische Phase ab, wasche mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 3 5-Phenyl-1-pentin-3-ol Stufe a: 5-Phenyl-1-trimethylsilyl-1-pentin-3-ol
  • Löse B-(2-(Trimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan Tetrahydrofurankomplex (2,20 g, 7,6 mmol) in Pentan (25 ml) und gib Hydrozimtaldehyd (1,0 ml, 7,6 mmol) dazu. Rühre 6 Stunden bei Raumtemperatur und verdampfe das Lösungsmittel unter einem positiven Stickstoffdruck, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wird. Gib Ethylether (30 ml) und Methanol (310 µl, 7,6 mmol) dazu, kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Ethanolamin (460 µl, 7,6 mmol) dazu. Rühre über Nacht, zentrifugiere das Reaktionsgemisch und trenne die klare überstehende Flüssigkeit ab. Wasche den Niederschlag mit Pentan (2 x 10 ml) und vereinige die organischen Phasen. Wasche mit Wasser (2 x 25 ml) und trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum und reinige durch Chromatographie über Silicagel (19:1 Hexan/Ethylacetat), wobei die Titelverbindung als eine blaßgelbe Flüssigkeit erhalten wird (1,57 g, 89%).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 141,2, 128,4, 128,3, 125,4, 106,6, 89,6, 61,9, 39,1, 31,3, -0,181 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,161 (s, 9H), 2,00 (m, 2H), 2,42 (br, 1H), 2,78 (t, 2H), 4,34 (t, 1H), 7,26 (m, 5H); IR (Film) 3600-3250 (br), 3027, 2960, 2945, 2865, 2188, 1495, 1455, 1253 (s), 1048, 848 (sehr s), 760, 701 cm&supmin;¹.
    • Stufe b: 5-Phenyl-1-pentin-3-ol
  • Löse 5-Phenyl-1-trimethylsilyl-1-pentin-3-ol (2,12 g, 9,13 mmol) in Tetrahydrofuran (11 ml) und bringe es unter eine Argonatmosphäre. Gib tropfenweise Tetra-n-butylammoniumfluorid (11 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 11 mmol) dazu. Rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur und verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Trenne die organische Phase ab, wasche mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 4 4,4-Dimethyl-1-pentin-3-ol Stufe a: 4,4-Dimethyl-1-trimethylsilyl-1-pentin-3-ol
  • Löse B-(2-(Trimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan Tetrahydrofurankomplex (2,13 g, 7,3 mmol) in Pentan (25 ml) und gib Trimethylacetaldehyd (795 µl, 7,3 mmol) dazu. Rühre 5 Tage bei Raumtemperatur und verdampfe das Lösungsmittel unter einem positiven Stickstoffdruck, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Gib Ethylether (30 ml) und Methanol (500 µl) dazu. Kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Ethanolamin (440 µl, 7,3 mmol) dazu. Rühre über Nacht, zentrifugiere das Reaktionsgemisch und trenne die klare überstehende Flüssigkeit ab. Wasche den Niederschlag mit Pentan (2 x 10 ml) und vereinige die organischen Phasen. Wasche mit Wasser (2 x 25 ml) und trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum und reinige durch Chromatographie über Silicagel (19:1 Hexan/Ethylacetat), wobei die Titelverbindung als eine klare Flüssigkeit erhalten wird (1,25 g, 93%).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 105,6, 90,1, 71,7, 35,7, 25,2, -0,139 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,102 (s, 9H), 0,919 (s, 9H), 1,67 (s, 1H), 3,92 (d, 1H); IR (Film) 3600-3180 (br), 2975 (s), 2963, 2901, 2875, 2187, 1481, 1460, 1365, 1253 (s), 1065, 1008 (s), 882, 858 (s), 845 (sehr s), 712 cm&supmin;¹.
    • Stufe b: 4,4-Dimethyl-1-pentin-3-ol
  • Löse 4,4-Dimethyl-1-trimethylsilyl-1-pentin-3-ol (1,68 g, 9,13 mmol) in Tetrahydrofuran (11 ml) und bringe es unter eine Argonatmosphäre. Gib tropfenweise Tetra-n-butylammoniumfluorid (11 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 11 mmol) dazu. Rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur und verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Trenne die organische Phase ab, wasche mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 5 (3S,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-octin-3-ol und (3R,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-octin-3-ol Stufe a: (3S,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-trimethylsilyl-1-octin-3-ol und (3R,4R)-4-Methoxy-4- methyl-1-trimethylsilyl-1-octin-3-ol
  • Löse B-(2-(Trimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan Tetrahydrofurankomplex (2,13 g, 7,3 mmol) in Pentan (25 ml) und gib (2R)-2-Methyl-2-methoxyhexanal (1,06 g, 7,3 mmol) dazu. Rühre 72 Stunden bei Raumtemperatur. Entferne das Lösungsmittel unter einem positiven Stickstoffdruck, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Gib Ethylether (30 ml) und Methanol (500 µl) dazu. Kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Ethanolamin (440 µl, 7,3 mmol) dazu. Rühre über Nacht, zentrifugiere das Reaktionsgemisch und trenne die klare überstehende Flüssigkeit ab. Wasche den Niederschlag mit Pentan (2 x 10 ml) und vereinige die organischen Phasen. Wasche mit Wasser (2 x 25 ml) und trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum und reinige durch Chromatographie über Silicagel (19:1 Hexan/Ethylacetat), wobei (3S,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-trimethylsilyl-1-octin-3-ol als eine klare Flüssigkeit erhalten wird (900 mg, 51%).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 104,3, 90,7, 78,6, 67,5, 49,7, 33,7, 25,5, 23,3, 19,0, 13,9 -0,307 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,145 (s, 9H), 0,895 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 2,48 (d, J=5,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 4,28 (d, J=4,9 Hz, 1H); IR (Film) 3600-3120 (br), 2958 (s), 2940, 2186, 1465, 1375, 1250 (s), 1069 (s), 845 (sehr s), 760 cm&supmin;¹.
  • (3R,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-trimethylsilyl-1-octin-3-ol wurde als klare Flüssigkeit eluiert (180 mg, 10%).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 103,6, 90,7, 79,5, 67,2, 49,7, 33,6, 24,9, 23,1, 17,6, 13,9 -0,298 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,146 (s, 9H), 0,890 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 2,47 (br, 1H), 3,21 (s, 3H), 4,33 (s, 1H); IR (Film) 3600-3120 (br), 2960 (sehr s), 2941 (sehr s), 2871, 2186, 1465, 1375, 1251 (s), 1065, 1055, 845 (sehr s), 760 cm&supmin;¹.
    • Stufe b: (3S,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-octin-3-ol
  • Löse (3S,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-trimethylsilyl-1-octin-3-ol (90 mg, 0,37 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und bringe es unter eine Argonatmosphäre. Gib tropfenweise Tetra-n-butylammoniumfluorid (3,7 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 3,7 mmol) dazu. Rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur und verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Trenne die organische Phase ab, wasche mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum und reinige durch Chromatographie über Silicagel (19:1 Hexan/Ethylacetat), wobei die Titelverbindung als ein klares, dickflüssiges Öl erhalten wird (55 mg, 87%).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 82,60, 78,61, 74,10, 67,38, 49,89, 33,89, 25,58, 23,37, 18,77, 14,10 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,917 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,29 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 2,40 (t, 1H), 2,46 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 4,32 (d, 1H); IR (Film) 3600-3300 (br), 3323, 2976 (s), 2965 (s), 2867, 1471, 1452, 1085 cm&supmin;¹.
    • Stufe b: (3R,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-octin-3-ol
  • Löse (3R,4R)-4-Methoxy-4-methyl-1-trimethylsilyl-1-octin-3-ol (40 mg, 0,17 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und bringe es unter eine Argonatmosphäre. Gib tropfenweise Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,4 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,4 mmol) dazu. Rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur und verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Trenne die organische Phase ab, wasche mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei die Titelverbindung als ein klares, dickflüssiges Öl erhalten wird (21 mg, 75%).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 82,22, 79,24, 74,06, 66,91, 49,80, 33,60, 25,15, 23,23, 17,87, 14,01 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,916 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,47 (br, 1H), 3,26 (s, 3H), 4,36 (d, 1H); IR (Film) 3620-3310 (br), 3312, 2972 (s), 2965 (s), 2858, 1470, 1450, 1075 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 6 1-(1-Ethinyl)cyclohexanol Stufe a: 1-(2-Trimethylsilyl-1-ethinyl)cyclohexanol
  • Löse B-(2-(Trimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan Tetrahydrofurankomplex (2,63 g, 9 mmol) in Pentan (25 ml) und gib Cyclohexanon (907 µl, 9 mmol) dazu. Rühre 16 Stunden bei Raumtemperatur. Entferne das Lösungsmittel unter einem positiven Stickstoffdruck, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Gib Ethylether (30 ml) und Methanol (365 µl, 9 mmol) dazu. Kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Ethanolamin (543 µl, 9 mmol) dazu. Rühre über Nacht, zentrifugiere das Reaktionsgemisch und trenne die klare überstehende Flüssigkeit ab. Wasche den Niederschlag mit Pentan (2 x 10 ml) und vereinige die organischen Phasen. Wasche mit Wasser (2 x 25 ml) und trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum und reinige durch Chromatographie über Silicagel (19:1 Hexan/Ethylacetat), wobei die Titelverbindung als ein weißes kristallines Material (1,56 g, 88%, Schmp. 72-73ºC) erhalten wird.
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 109,6, 88,4, 68,7, 39,9, 25,2, 23,3, -0,010 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,138 (s, 9H), 1,21 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,05 (s, 1H); IR (KBr) 3400-3250 (br), 2937 (s), 2902, 2861, 2166, 1450, 1348, 1285, 1251 (s), 1169, 1075 (s), 975 (s), 866 (sehr s), 840 (sehr s), 760, 699 cm&supmin;¹.
    • Stufe b: 1-(1-Ethinyl)cyclohexanol
  • Löse 1-(2-Trimethylsilyl-1-ethinyl)cyclohexanol (1,79 g, 9,13 mmol) in Tetrahydrofuran (11 ml) und bringe es unter eine Argonatmosphäre. Gib tropfenweise Tetra-n-butylammoniumfluorid (11 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 11 mmol) dazu. Rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur und verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Trenne die organische Phase ab, wasche mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 7 3-Methyl-1-nonin-3-ol Stufe a: 1-Trimethylsilyl-3-methyl-1-nonin-3-ol
  • Löse B-(2-(Trimethylsilyl)ethinyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan Tetrahydrofurankomplex (2,63 g, 9 mmol) in Pentan (30 ml) und gib 2-Octanon (1,41 ml, 9 mmol) dazu. Rühre 48 Stunden bei 65ºC. Kühle auf Raumtemperatur und entferne das Lösungsmittel unter einem positiven Stickstoffdruck, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Gib Ethylether (30 ml) und Methanol (365 µl, 9 mmol) dazu. Kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Ethanolamin (543 µl, 9 mmol) dazu. Rühre über Nacht, zentrifugiere das Reaktionsgemisch und trenne die klare überstehende Flüssigkeit ab. Wasche den Niederschlag mit Pentan (2 x 10 ml) und vereinige die organischen Phasen. Wasche mit Wasser (2 x 25 ml) und trockne (MgSO&sub4;). Verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum und reinige durch Chromatographie über Silicagel (20:5:1 Hexan/Chloroform/Methanol), wobei die Titelverbindung als eine blaßgelbe Flüssigkeit (1,45 g, 71%) erhalten wird.
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 109,8, 87,2, 68,4, 43,5, 31,6, 29,7, 29,3, 24,5, 22,5, 14,0, -0,059 ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,129 (s, 9H), 0,862 (m, 3H), 1,29 (m, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,02 (br, 1H); IR (Film) 3550-3220 (br), 2975 (s), 2941 (s), 2865, 2179, 1470, 1258 (s), 939, 865 (s), 845 (sehr s), 765 cm&supmin;¹.
    • Stufe b: 3-Methyl-1-nonin-3-ol
  • Löse 1-Trimethylsilyl-3-methyl-1-nonin-3-ol (1,94 g, 9,13 mmol) in Tetrahydrofuran (11 ml) und bringe es unter eine Argonatmosphäre. Gib tropfenweise Tetra-n-butylammoniumfluorid (11 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 11 mmol) dazu. Rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur und verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Trenne die organische Phase ab, wasche mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und verdampfe das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Die folgenden unsubstituierten Propargylalkohole können nach dem in den Beispielen 2-7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
  • 5-Methyl-1-octin-3-ol;
  • 1-Octin-3-ol;
  • 3-Methyl-1-octin-3-ol;
  • 4,4-Dimethyl-1-octin-3-ol;
  • Methyl[8-(4-methyl-1-octin-3-ol)]ether;
  • 2-Chlorphenyl[4-(1-butin-3-ol)]ether;
  • 2-Trifluormethylphenyl[4-(1-butin-3-ol)]ether;
  • Phenyl[4-(1-butin-3-ol)]ether.

Claims (5)

1. Verbindung der Formel
in der R, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Phenylresten, ausgewählt sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R, R&sub1; und R&sub2; jeweils durch eine Methylgruppe wiedergegeben werden.
3. Verfahren zur Herstellung von Propargylalkoholen, umfassend die Stufen:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
in der R, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Phenylresten, ausgewählt sind, mit einem passenden Aldehyd oder Keton, wobei ein 1-Trisubstituiertes-silyl-1-alkin-3-ol erhalten wird;
(b) Umsetzen des 1-Trisubstituierten-silyl-1-alkin-3-ols mit einer geeigneten Fluoridquelle.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei R, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe darstellen.
5. Verfahren der Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Propargylalkohols, umfassend die Stufen:
(a) Umsetzen einer Verbindung nach Anspruch 1 mit einem passenden Aldehyd oder Keton, wobei ein 1-Trisubstituiertes-silyl-1-alkin-3-ol erhalten wird;
(b) Umsetzen des 1-Trisubstituierten-silyl-1-alkin-3-ols mit einer geeigneten Fluoridquelle.
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