DE69112670T2 - Hexahydrobenzo[cd]indole und Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents
Hexahydrobenzo[cd]indole und Verfahren zu deren Herstellung.Info
- Publication number
- DE69112670T2 DE69112670T2 DE69112670T DE69112670T DE69112670T2 DE 69112670 T2 DE69112670 T2 DE 69112670T2 DE 69112670 T DE69112670 T DE 69112670T DE 69112670 T DE69112670 T DE 69112670T DE 69112670 T2 DE69112670 T2 DE 69112670T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- configuration
- formula
- hydrogen
- compound
- hexahydrobenz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- MFVFAPQCEUCUSG-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole Chemical class C1CCC2CNC3=CC=CC1=C32 MFVFAPQCEUCUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- -1 cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl radical Chemical group C[CH]C1=CC=CC=C1 OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 15
- WFIHFVABJQXZDE-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indol-4-amine Chemical class C1NC2=CC=CC3=C2C1CC(N)C3 WFIHFVABJQXZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 13
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 13
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCRKCTZBONVPPS-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-5-(1-phenylethylamino)-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(C=1C=CC=C2C3=1)C(O)CC3CN2C(=O)C1=CC=CC=C1 YCRKCTZBONVPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBHBWJNGSCDSMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-4-amine Chemical compound C1=CC(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 YBHBWJNGSCDSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical group C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZBQKMEILFXHNME-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=12C3=CC=CC=1CC(N)CC2CN3C(=O)C1=CC=CC=C1 ZBQKMEILFXHNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVORBSWPVDTCX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3-tetrahydrobenzo[cd]indole Chemical compound C1=CCC2CNC3=CC=CC1=C32 ZYVORBSWPVDTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUQQNJVRWSUJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)sulfonyl-6-ethylsulfanyl-5-[(4-nitrophenyl)methylamino]-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-4-ol Chemical compound C12=C3C(SCC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)CC1CC(O)C3NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGUQQNJVRWSUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQIWGYXWRVHP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(2-chlorobutylamino)-6-methylsulfanyl-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-4-ol Chemical compound C=12C3=CC=C(SC)C=1C(NCC(Cl)CC)C(O)CC2CN3CC1=CC=CC=C1 XPOQIWGYXWRVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQPRGOOKOYUEW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 6-acetyl-5-bromo-2-(chloromethylamino)-4-hydroxy-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indole-1-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1C(NCCl)C2CC(O)C(Br)C3=C2C1=CC=C3C(=O)C KRQPRGOOKOYUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- XECHXPYJOSPSFA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-yl 4-hydroxy-6-(methylcarbamoyl)-5-(propan-2-ylamino)-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indole-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2=3)CC(O)C(NC(C)C)C=3C(C(=O)NC)=CC=C2N1C(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XECHXPYJOSPSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPPBOJYCPWUFI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,n-dimethyl-5-(propylamino)-1-(2,2,2-trichloroacetyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C2=CC=C(C(=O)N(C)C)C3=C2C1CC(O)C3NCCC HFPPBOJYCPWUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- OTHRUWJIDJCLMK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indol-4-ol Chemical compound C1NC2=CC=CC3=C2C1CC(O)C3N OTHRUWJIDJCLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYACJLQKPOLZRO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-trityl-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-4-ol Chemical compound C=12C3=CC=CC=1C(N)C(O)CC2CN3C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYACJLQKPOLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBKQBOBGGXUJL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-hydroxy-5-[1-(4-nitrophenyl)ethylamino]-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indole-1-carbaldehyde Chemical compound C12=C3C(OCC)=CC=C2N(C=O)CC1CC(O)C3NC(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JNBKQBOBGGXUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCVFOKXEDBQRR-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-benzo[g]indol-4-amine Chemical class NC1CC2=C(I)C=CC=C2C2C1CCN2 FPCVFOKXEDBQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNAVQZEKVVQFO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indol-4-amine Chemical compound N1CC2CC(N)CC3=C2C1=CC=C3OC TYNAVQZEKVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZWFSGTPJUKJR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n,n-dipropyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-4-amine Chemical compound C1=C(OC)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BMZWFSGTPJUKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001254607 Leander Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxyl-tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNO)=CNC2=C1 SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 229940123796 Prolactin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YCRKCTZBONVPPS-NZPKGZEISA-N [4-hydroxy-5-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=CC=C2C3=1)C(O)CC3CN2C(=O)C1=CC=CC=C1 YCRKCTZBONVPPS-NZPKGZEISA-N 0.000 description 1
- ZUZLGOBRRULKQD-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-6-iodo-5-[1-(4-nitrophenyl)ethylamino]-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(C)NC(C=1C(I)=CC=C2C3=1)C(O)CC3CN2C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUZLGOBRRULKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- LKLSNTQJGMZKMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(tert-butylamino)-4-hydroxy-6-methoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC2CC(O)C(NC(C)(C)C)C3=C2C1=CC=C3OC LKLSNTQJGMZKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft das Gebiet der synthetischen Organischen Chemie und der pharmazeutischen Chemie und liefert bestimmte 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd] indole und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Hexahydrobenz[cd]indole sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen geeignet.
- EP-A 444 854 offenbart 4-Amino-6-substituierte Hexahydrobenz[cd]indolderivate, die eine Affinität für Hydroxytryptamin-5- 1A-Rezeptoren haben, zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. EP-A 44 852 offenbart 4-(Di-N-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzindolhippuratsalz, das verwendet wird, um Angst, Depression und Zustände zu behandeln, die eine Modifikation der Serotoninfunktion erfordern. EP-A 444 853 offenbart 4-Amino-6-iod-hexahydrobenzindolderivate als Zwischenprodukte für Verbindungen, die verwendet werden, um ZNS-Störungen zu behandeln und EP-A 153 083 offenbart 4-Amino-6-substituierte 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indolderivate, die als zentrale Serotoninagonisten geeignet sind.
- Die 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indole sind geeignet zur Behandlung verschiedener Störungen des zentralen Nervensystems und sind weiterhin nützlich als Zwischenprodukte für eine Anzahl von wertvollen Verbindungen. Z.B. offenbaren Bach und Kornfeld in US-PS 4 110 339, daß 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol, das als Prolaktininhibitor und zur Behandlung von Parkinsonismus geeignet ist, leicht hergestellt werden kann aus 1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol. Außerdem offenbart Flaugh in US-PS 4 576 959 eine Familie von 6- substituierten 4-Dialkylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolen, die als antidepressive Mittel und als angstlösende Mittel geeignet sind (wie von Leander in US-PS 4 745 126 offenbart), von denen einige hergestellt wurden aus substituierten 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen. Bei beiden Erfindungen wurden die gewünschten Zwischenprodukte über umständliche Routen aus dem Kornfeld-Woodward-Keton hergestellt, Kornfeld et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 3087 (1956):
- Außerdem offenbaren Glaser et al., EP-A 148 440, eine weitere Reihe von 6-substituierten 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolen. Flaugh et al. lehren in J. Med. Chem., 31, Seiten 1746-1753 (1988) ein Verfahren zur Herstellung der 6-Methoxyverbindung von Glaser et al., bei der 4-Amino-6-methoxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol verwendet wird.
- Die Erfindung liefert Zwischenprodukte und Verfahren, um 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indole aus dem Kornfeld- Woodward-Keton wirksam abzuleiten. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung liefert Zwischenprodukte und Verfahren für eine stereospezifische Synthese von 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen.
- Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel
- worin R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;
- R² Wasserstoff, Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder mit ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituierter Aminocarbonylrest ist und R³ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen-, Nitro- oder mit 0 bis 2 Gruppen ausgewählt aus Methyl-, Nitro- oder Halogenresten substituierter Phenylrest substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist. Es gilt der Vorbehalt, daß die Positionen 4 und 5 beide in der Konfiguration R oder beide in der Konfiguration S sind.
- Die Erfindung liefert weiterhin Verbindungen der Formel
- vorausgesetzt, daß dann, wenn die Position 4 in R-Konfiguration ist, die Position 5 in S-Konfiguration ist und vorausgesetzt, daß dann wenn die die Position 4 in S-Konfiguration ist, die 5-Position in R-Konfiguration ist.
- Außerdem liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, das die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit
- 1) einem tertiären Amin der Formel (R&sup4;)&sub3;N, worin die Gruppen R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und
- 2) mit Methanylsulfonylchlorid umfaßt.
- Schließlich liefert die Erfindung ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die ein im wesentlichen reines Enantiomer der Formel
- ist, worin
- i) der 2-a-Kohlenstoff in R-Konfiguration ist, der 4-Kohlenstoff in R-Konfiguration ist, der 5-Kohlenstoff in R-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist;
- ii) das 2-a-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 4-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 5-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist; oder
- iii) das 2-a-Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist, das 4-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 5-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist; oder
- iv) das 2-a-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 4-Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist, das 5-Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist;
- das umfaßt
- 1) die Reaktion einer Mischung von im wesentlichen (α- Isomeren oder im wesentlichen β-isomeren der Formel
- mit einem im wesentlichen reinen Enantiomer von 1-Phenylethylamin in n-Butanol und
- 2) die selektive Kristallisation aus n-Butanol.
- Alle Temperaturen in diesem Dokument sind in ºC ausgedrückt. Alle Anteile, wie Prozentangaben, Verhältnisse und dgl. sind ausgedrückt in Gewichtsanteilen, außer bei Mischungen von Lösungsmitteln, die in Volumenanteilen ausgedrückt sind und außer, wenn es anders angegeben ist.
- Die verschiedenen in den Strukturformeln in diesem Dokument verwendeten Ausdrücke werden in der in der organischen Chemie üblichen Weise verwendet. Z.B. schließt ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, s-Butyl-, Isobutylund t-Butylreste ein; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest schließt Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und t-Butoxyreste ein; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest schließt Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, Butylmercapto-, Isobutylmercapto- und t-Butylmercaptoreste ein; ein C&sub1;- C&sub4;-Alkoxycarbonylrest schließt Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylreste ein und Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
- Der Ausdruck Aminoschutzgruppe wird verwendet, wie er häufig in der synthetischen organischen Chemie verwendet wird, um eine Gruppe zu bezeichnen, die eine Aminogruppe davor schützt, an einer Reaktion teilzunehmen, die an einer anderen funktionellen Gruppe des Moleküls durchgeführt wird, die aber von dem Amin entfernt werden kann, wenn es erwünscht ist. Solche Gruppen werden von T. W. Greene in Kapitel 7 von Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981 und von J. W Barton in Kapitel 2 von Protective Groups in Orpanic Chemistry, F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973 diskutiert. Beispiele für solche Gruppen schließen solche der Formel -COOR ein, worin R solche Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 1-Methyl-1-phenylethyl, Isobutyl-, t-Butyl-, t-Arnyl-, Vinyl-, Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, o-Nitrobenzyl- und 2,4-Dichlorbenzylreste; Benzyl- und substituierte Benzylreste, wie 3,4-Dimethoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl- und Triphenylmethylreste; Acyl- und substituierte Acylreste, wie Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl- und p-Methoxybenzoylreste und andere Gruppen, wie Methansulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, p-Brombenzolsulfonyl- und p-Toluolsulfonylaminocarbonylgruppen einschließt.
- Es ist zu erkennen, daß die Verbindungen der Formeln III und IV drei chirale Zentren an den Positionen 2a, 4 und 5 enthalten, zusätzlich zu solchen chiralen Zentren, die in den Substituenten R¹, R² und R³ vorkommen können. Die Erfindung liefert alle Stereoisomere der Verbindungen der Formel III, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form, vorausgesetzt, daß die Positionen 4 und 5 entweder beide R oder beide S sind. Die Erfindung liefert alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel IV, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form, vorausgesetzt, daß dann, wenn die Position 4 R ist, die Position 5 S ist und vorausgesetzt, daß dann, wenn die Position 4 S ist, die Position 5 R ist.
- Obwohl alle Ausführungsformen der Erfindung nützlich und wertvoll sind, sind bestimmte Ausführungsformen besonders bevorzugt. Die bevorzugten Grenzen werden unten diskutiert. Es versteht sich weiterhin, daß weitere beschränkte Aspekte der Erfindung sich ergeben, indem die unten angegebenen Grenzen kombiniert werden.
- Die Erfindung ist besonders wertvoll, wenn R³ mindestens ein chirales Zentrum enthält. Ein solcher Substituent wird oft auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie als chirale Hilfsgruppe beschrieben und ist, wie gezeigt wird, nützlich für stereospezifische Synthesen von Zwischenprodukten und Produkten aus racemischen Mischungen der Ausgangsmaterialien. Daher sind bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der Formel III und IV solche, bei denen R³ mindestens ein chirales Zentrum in im wesentlichen einer einzigen stereoisomeren Konfiguration enthält. Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren sind solche, bei denen solche Verbindungen hergestellt werden.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen und den erfindungsgemäß bereitgestellten Verfahren sind bevorzugte Definitionen für R³ n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- und 1-(p-Nitrophenyl)ethyl- und 1-Phenylethylreste, wobei am meisten bevorzugt die im wesentlichen reinen stereochemischen Konfigurationen von 1- Phenylethylresten sind. Bevorzugte Definitionen für R² sind Wasserstoff, Methoxy-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Brom- und Iodreste; wobei die am ineisten bevorzugte Definition für R² Wasserstoff ist. Schließlich sind bevorzugte Definitionen für R¹ Wasserstoff, Benzoyl-, Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl- oder p-Toluolsulfonylreste; wobei am meisten bevorzugt die Definition für R¹ ein Benzoylrest ist.
- Die folgende Liste von Verbindungen der Formel III ist angegeben, um bei dem Leser das Verständnis der Erfindung sicherzustellen. Es ist keine vollständige Liste der eingeschlossenen Verbindungen. Jede der folgenden Verbindungen hat mindestens drei chirale Zentren. Es versteht sich, daß jede benannte Verbindung alle möglichen Stereoisomeren bezeichnen soll, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form, vorausgesetzt, daß die zwei Zentren an den Positionen 4 und 5 beide R oder beide S sind.
- 1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-6-brom-1,2,2a,3,- 4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Trichloracetyl-4-hydroxy-5-(n-propyl)amino-6-dimethylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(t-Butoxy)carbonyl-4-hydroxy-5-(t-butyl)amino-6-methoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzyl-4-hydroxy-5-(2-chlorbutyl)amino-6-methylmercapto- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 4-Hydroxy-5-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Formyl-4-hydroxy-5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)amino-6-ethoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-5-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)- amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-4-hydroxy-5-bromchlormethylamino-6-acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(p-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-5-(1-(2-chlor-4-cyanophenyl)propyl)amino-6-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(p-Bromphenylsulfonyl)-4-hydroxy-5-(p-nitrobenzyl)amino-6- ethylmercapto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-5-(1-hydroxyethyl)amino-6-fluor- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Triphenylmethyl-4-hydroxy-5-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(1-Methyl-1-phenylethoxy)carbonyl-4-hydroxy-5-isopropylamino-6-methylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)amino-6-iod- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Phenoxyacetyl-4-hydroxy-5-(1-phenylpropyl)amino-6-cyano- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol.
- Die folgende Liste von Verbindungen der Formel IV werden angegeben, damit der Leser die Erfindung sicher versteht. Jede der folgenden Verbindungen hat mindestens drei chirale Zentren. Es versteht sich, daß jede benannte Verbindung alle möglichen Stereoisomeren bezeichnen soll, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form.
- 1-Benzoyl-4,5-(1-phenylethyl)azirino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Trichloracetyl-4,5-(n-propyl)azirino-6-dimethylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(t-Butoxy)carbonyl-4,5-(t-butyl)azirino-6-methoxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzyl-4,5-(2-chlorbutyl)azirino-6-methylmercapto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 4,5-Azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Formyl-4,5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)azirino-6-ethoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzyloxycarbonyl-4,5-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)azirino- 6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-4,5-bromchlormethylazirino- 6-acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(p-Toluolsulfonyl)-4,5-(1-(2-chlor-4-cyanophenyl)propyl)azirino-6-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(p-Bromphenylsulfonyl)-4,5-(p-nitrobenzyl)azirino-6-ethylmercapto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Allyloxycarbonyl-4,5-(1-hydroxyethyl)azirino-6-fluor- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Triphenylmethyl-4,5-azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-(1-Methyl-1-phenylethoxy)carbonyl-4,5-isopropylazirino-6- methylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzoyl-4,5-(1-phenylethyl)azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Benzoyl-4,5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)azirino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- 1-Phenoxyacetyl-4,5-(1-phenylpropyl)azirino-6-cyano-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- Schema 1 zeigt die Herstellung der Verbindungen der Erfindung und die Verwendung dieser Verbindungen als Zwischenprodukte.
- Epoxide der Formel II sind im Stand der Technik bekannt oder können aus Verbindungen, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden unter Verwendung üblicher Reagenzien und Techniken. SCHEMA I
- Z.B. lehren Flaugh et al., J. Med. Chem. 31, 1746 (1988); Nichols et al., Qrg. Prep. and Proc.. Int.. 9, 277 (1977); und Leanna et al., Tet. Lett. 30, Nr. 30, 3935 (1989) Verfahren zur Herstellung verschiedener Ausführungsformen der Verbindungen der Formel II. Der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie erkennt, daß es vier Stereoisomere der Formel II gibt:
- Die Formeln IIa und IIb werden hier zusammen als α-Isomere bezeichnet; ebenso werden die Formeln IIc und IId als β-isomere bezeichnet. Leanna et al., oben, lehren die Herstellung von Epoxiden der Formel II, die je nach Wunsch, im wesentlichen α oder im wesentlichen β sind. Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist die Verbindung der Formel II, worin R¹ ein Benzoylrest ist und R² Wasserstoff ist; das am meisten bevorzugte Ausgangsmaterial ist die Mischung der α-Isomeren davon.
- Aminoalkohole der Formel III werden gebildet, indem man ein Epoxid der Formel II mit einem Amin der Formel R³NH&sub2; umsetzt. Solche Amine sind leicht erhältlich. Das Öffnen des Epoxidrings erfolgt im wesentlichen regiospezifisch, wobei die Aminogruppe an Position 5 und die Hydroxylgruppe an Position 4 sind. Die Reaktion ist auch stereospezifisch in dem Sinn, daß die Stereoisomeren der Formeln IIIa-d vorhersagbar gebildet werden aus den jeweiligen Stereoisomeren der Formeln IIa-d.
- Eine stereoselektive Synthese des Aminoalkohols der Formel III und damit aller nachfolgenden Zwischenprodukte und Produkte von Schema I kann bewirkt werden, indem ein im wesentlichen reines Enantiomer eines Amins der Formel R³NH&sub2; verwendet wird, worin R³ mindestens ein chirales Zentrum enthält. Die Diastereomeren des entstehenden Aminoalkohols können dann durch eine Anzahl von im Stand der Technik bekannten Mitteln getrennt werden, z.B. durch Chromatographie oder Kristallisation. Geeignete Lösungsmittel zum Umkristallisieren schließen solche ein wie Diethylether, n-Butanol und Mischungen von Hexan und Ethylacetat. Ein alternatives Verfahren, um eine stereospezifische Synthese zu erreichen, umfaßt die Umwandlung aller Diastereomeren der Formel III in die entsprechenden Diastereomeren der Formel IV und anschließende Trennung der Diastereomeren der Formel IV; dieses alternative Verfahren wird unten diskutiert. Wenn eine stereoselektive Synthese nicht erwünscht ist, dann sind keine Mittel zur Trennung der Stereoisomeren des Aminoalkohols der Formel II notwendig und das Amin R³NH&sub2; muß nicht optisch aktiv sein.
- Ein besonders effizientes stereoselektives Verfahren für eine äußerst bevorzugte Verbindung der Formel III, 1-Benzoyl-4- hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, umfaßt die Reaktion einer Mischung im wesentlichen der α- Isomere des entsprechenden Epoxids der Formel II oder eine Mischung im wesentlichen der β-Isomere des entsprechenden Epoxids der Formel II mit einem im wesentlichen reinen Enantiomer von 1- Phenethylamin in dem Lösungsmittel n-Butanol und die anschliessende selektive Kristallisation eines oder beider Isomere des Aminoalkohols. Die Temperatur der Reaktion kann etwa 50 bis etwa 150º, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 100º sein.
- Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, was z.B. durch Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie bestimmt wird, wird der gewünschte Aminoalkohol bei etwa -20 bis etwa 40ºC kristallisiert, die bevorzugte Temperatur für die Kristallisation ist etwa 0 bis etwa 150. Daher hat dieses Verfahren die wertvolle Eigenschaft, daß die Reaktion und die Trennung der Stereoisomeren effizient in einer einzigen Stufe erfolgen. Durch die richtige Auswahl der Epoxidisomeren, α oder s, und des Enantiomers von 1- Phenylethylamin, R oder S, kann man bestimmen, welche Stereoisomeren der Verbindung der Formel III aus der Reaktionsmischung ausfallen. Z.B. kann ein bevorzugtes Stereoisomer von 1- Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das (2a-R,4-R,5-R)-Isomer, selektiv hergestellt werden, indem die α-Epoxide mit S-1-Phenylethylamin umgesetzt werden.
- Eine Anzahl von Verfahren zur Bildung von Aziridinen, wie die der Formel IV, aus Aminoalkoholen, wie denen der Formel III, sind im Stand der Technik bekannt. Zwei Beispiele sind die Verwendung von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin (O. Mitsunobu, Synthesis, Januar, 1981, Seite 1) und die Verwendung von Brom und Triphenylphosphin (J. P. Freemer und P. J. Mondron, Synthesis, Dezember 1974, Seite 894).
- Die Erfindung liefert eine besonders effiziente Alternative zu den beiden Verfahren. Eine Verbindung der Formel III wird mit einem tertiären Amin in einem inerten Lösungsmittel versetzt und anschließend Methansulfonylchlorid zugegeben. Die folgenden Stereoisomere des Aziridins der Formel IV, IVa-d, ergeben sich jeweils aus den Stereoisomeren der Formel IIIa-d' wobei die Konfiguration an jedem chiralen Zentrum bei den Substituenten R¹, R² oder R³ ebenso wie an Position 2a erhalten bleibt:
- Geeignete tertiäre Amine sind solche der Formel (R&sup4;)&sub3;N, worin die Gruppen R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und die Xylole und Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und Methyl-t-butylether. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -35 bis etwa 45º durchgeführt werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird der Aminoalkohol mit Triethylamin in Methylenchlorid bei etwa -20 bis etwa 0º versetzt, dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 15 bis etwa 35º zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt. Falls erwünscht, kann das Produkt, ein Aziridin der Formel IV, aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Isopropanol nach wäßriger Aufarbeitung kristallisiert werden. In dem Fall, daß R³ mindestens ein chirales Zentrum in im wesentlichen einer einzigen Stereokonfiguration enthält und das Aziridin der Formel IV als Mischung von Stereoisomeren hergestellt wird, können diese Stereoisomeren durch Methoden wie Chromatographie und Kristallisation getrennt werden, wodurch eine stereospezifische Synthese des Aziridins zur Formel IV und der nachfolgenden Produkte bereitgestellt wird.
- Der Aziridinring kann geöffnet werden, um ein sekundäres Amin der Formel V als Zwischenprodukt zu bilden. Eine Anzahl von Methoden zur Öffnung der Aziridine sind allgemein bekannt. Es ist jedoch wesentlich, daß das zur Öffnung des Aziridins verwendete Verfahren unter Bildung eines sekundären Amins der Formel V im wesentlichen regiospezifisch ist; das Aziridin muß so geöffnet werden, daß im wesentlichen die 4-Aminoverbindung statt der 5- Aminoverbindung entsteht. Ein solches Verfahren ist die katalytische Hydrogenolyse, wie von Y. Sugi und S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap., 43, Seiten 1489-1496 (1970) gelehrt wird. Katalysatoren, die geeignet sind, sind die üblichen Katalysatoren für die Hydrierung und Hydrogenolyse, wie Edelmetallkatalysatoren; der bevorzugte Katalysator ist Palladium. Geeignete Lösungsmittel schließen Kohlenwasserstoffe, wie Hexane und Heptane; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol und t-Butylbenzol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol und Mischungen von Lösungsmitteln wie Essigsäure vermischt mit den Alkoholen ein. Das bevorzugte Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel V, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist, ist eine Mischung aus Methanol und Essigsäure. Die Wasserstoffquelle kann eine Atmosphäre aus elementarem Wasserstoff sein, die mit einem Druck von etwa 1 Atmosphäre oder mehr geliefert wird oder die Wasserstoffquelle kann eine Verbindung sein, die geeignet ist, als Wasserstoffdonor zu dienen in einer katalytischen Transferhydrogenolysereaktion, z.B. Ameisensäure, Hydrazin oder Cyclohexen. Die bevorzugte Wasserstoffquelle ist eine Atmosphäre aus Wasserstoffgas, das mit etwa 1 bis etwa 10 Atmosphären Druck geliefert wird. Die Temperatur der Reaktion kann etwa -20 bis etwa 80º sein; die bevorzugte Temperatur für die Hydrogenolyse des Aziridins, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist, ist etwa -20 bis etwa 0º.
- Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V schreitet voran, ohne daß die stereochemische Konfiguration der chiralen Zentren an den Positionen 2a oder 4 der Formel V oder der chiralen Zentren, die in irgendeinem der Substituenten vorhanden sein können, gestört wird.
- Falls erwünscht, kann die Verbindung der Formel V mit üblichen Methoden, wie Kristallisation, isoliert werden. Das sekundäre Amin der Formel V kann in ein primäres Amin der Formel VI umgewandelt werden mit einer Anzahl von Methoden, die auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, oder alternativ kann das sekundäre Amin selbst als Zwischenprodukt für wertvolle Verbindungen verwendet werden, ohne Umwandlung in das primäre Amin.
- Das bevorzugte Verfahren besteht jedoch darin, das sekundäre Amin der Formel V in das primäre Amin der Formel VI umzuwandeln, ohne das sekundäre Amin zu isolieren, sondern indem einfach ohne Unterbrechung die Hydrogenolysereaktion, die die Verbindung der Formel V erzeugte, fortgesetzt wird. Daher sind das bevorzugte Lösungsmittel und der Katalysator die gleichen, wie die für die Herstellung des sekundären Amins der Formel V verwendeten. Es kann wünschenswert sein, die Hydrogenolyse des sekundären Amins der Formel V bei einer anderen Temperatur oder einem anderen Druck oder anderer Temperatur und anderem Druck als bei der Hydrogenolyse des Aziridins der Formel IV durchzuführen. Für die Hydrogenolyse der bevorzugten Verbindung der Formel V, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist, sind die bevorzugte Temperatur und der bevorzugte Druck etwa 50 bis etwa 60º und etwa 1 bis etwa 20 Atmosphären.
- Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel VI schreitet voran, ohne die stereochemische Konfiguration der chiralen Zentren an den Positionen 2a und 4 zu stören.
- Die Isolierung der Verbindung der Formel VI kann erreicht werden mit üblichen Methoden, wie der Kristallisation. Falls erwünscht, kann die Verbindung der Formel VI weiter gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisation.
- Natürlich sind Variationen von Schema I wünschenswert oder notwendig für bestimmte Ausführungsformen der Erfindung, wie der Fachmann erkennt. Z.B. kann es unerwünscht sein, eine Verbindung, worin R² Halogen ist, den katalytischen Hydrogenolyseschritten von Schema I zu unterziehen, da die unerwünschte Verdrängung des Halogens mit der erwünschten Hydrogenolyse der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen konkurrieren kann. Eine alternative Strategie ist es, die Halogenierung zu verschieben bis nach der Hydrogenolyse. Eine weitere alternative Strategie ist es, ein mildes Reduktionsmittel zu verwenden, das das Halogen an Ort und Stelle läßt. Eine dritte Alternative, die in dem Fall geeignet ist, wenn das Halogen als Abgangsgruppe dient, ist es, die gewünschte Verdrängung des Halogens vor der Hydrogenolysestufe durchzuführen.
- Es wurde gezeigt, daß Verbindungen der Formel VI nützliche Zwischenprodukte für andere wertvolle Verbindungen sind. Z.B. stellten Bach und Kornfeld, US-PS Nr. 4 110 339 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol her, das geeignet ist zur Behandlung von Zuständen, bei denen ein Überschuß von Prolaktin vorhanden ist, aus der Verbindung der Formel VI, worin R¹ ein Benzoylrest ist und R² Wasserstoff ist, durch Alkylierung der Aminogruppe, Hydrolyse der Benzoylgruppe und Oxidation des fünfgliedrigen Rings. Flaugh, U.S. Patent Nr. 4 576 959, offenbart 6- substituierte 4-Dialkylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole, die als Antidepressiva geeignet sind und Methoden zu ihrer Herstellung aus Verbindungen der Formeln V und VI. Die Verbindungen von Flaugh schließen solche ein, die an der Position 6 mit Halogen, Cyano-, Aminocarbonyl-, Amino- und Nitroresten substituiert sind. Glaser et al. offenbaren in EP-O 0 148 440 Verbindungen mit C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiosubstituenten an Position 6, die aus Verbindungen der Formeln V oder VI hergestellt werden können, bei denen R² ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest ist. Z.B. lehren Flaugh et al., J. Med. Chem., 31, Seiten 1746-1753 (1988) die Herstellung von 4- (Di-n-propyl)amino-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol aus der entsprechenden Verbindung der Formel VI, worin R² ein Methoxyrest ist. Die Verbindungen von Flaugh, Bach und Kornfeld und Glaser et al., die im wesentlichen reine Enantiomere sind, können aus Verbindungen der Formeln V oder VI hergestellt werden, die im wesentlichen reine Enantiomere sind unter Verwendung der Verfahren von Flaugh, der Verfahren von Flaugh et al., der Verfahren von Bach und Kornfeld oder anderer im Stand der Technik bekannter Verfahren. Daher sind Verbindungen der Formeln V und VI geeignet zur Herstellung einer Vielzahl von wertvollen Verbindungen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäß bereitgestellten Verfahren und Zwischenprodukte. Das Herstellungsbeispiel, das den Beispielen folgt, erläutert die Verwendung der Erfindung, um das am meisten bevorzugte Tetrahydrobenz[cd]indol bereitzustellen.
- Eine Charge (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy-1,- 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (482,5 g, 1,74 Mol) wurde in n- Butanol (4400 ml) gelöst und in zwei 5000 ml Dreihalskolben aufgeteilt, die jeweils mit einem mechanischen Rührer, einem Wärmefühler und einem Kondensator, der oben einen Stickstoffeinlaß aufwies, ausgestattet waren. (S)-1-Phenylethylamin (insgesamt 900 ml; 450 ml, 6,98 Mol pro Kolben) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 90º über Nacht gerührt. Ein kleines Aliquot wurde entnommen und das n-Butanol wurde im Vakuum entfernt für die Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;, 1:1 Hexan:Ethylacetat), die nach 24 Stunden kein Ausgangsmaterial mehr zeigte. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wonach der gewünschte Aminoalkohol direkt aus der Reaktionsmischung kristallisierte. Das kristalline Material wurde filtriert, mit Diethylether (2000 ml pro Anteil) gewaschen und getrocknet. Die erste Ernte, beide Anteile vereinigt, war 168,26 g des gewünschten Produktes und wurde direkt in der nachfolgenden Reaktion verwendet. Eine zweite Ernte wurde erhalten, indem die obigen Filtrate zur Trockene eingedampft wurden, in Toluol (200 ml) aufgelöst wurden und Hexan (100 ml) und Diethylether (100 ml) zugegeben wurde. Die entstehende Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, was weitere 39,2 g des gewünschten Produktes nach Filtration lieferte. Das kristalline Material wurde analysiert und lieferte die folgenden Daten.
- Schmp. : 158-160º
- IR: 3480 (br), 1638 (s), 1610 (w), 1470 (s), 1457 (s), 1394 (s) cm&supmin;¹.
- NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,02-7,56 (m, 13H), 4,21 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,25 (br s, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,72 (br s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
- MS: m/e = 398, 355, 249, 145, 105.
- UV: λmax = 292 (ε = 8930), 265 (ε = 11 400) in Ethanol.
- DC: Rf = 0,68 (SiO&sub2;, 42:42:16 Ethylacetat:Hexan: Triethylamin) = gewünschtes Diastereomer
- Rf = 0,62 (SiO&sub2;, 42:42:16 Ethylacetat:Hexan: Triethylamin) = ungewünschtes Diastereomer
- Rf = 0,36 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Aminoalkohole (Mischung).
- Analyse: C H N
- Theorie 78,37 6,58 7,03
- Gefunden 78,14 6,67 6,77.
- [α]D = -37,58º (589 nm)
- Eine Lösung der mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Verbindung (749,5 g) in Methylenchlorid (6000 ml) wurde auf -10º unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Triethylamin (590 g, 3,1 Äquivalente) wurde dann zu der Mischung zugegeben und anschließend wurde Methansulfonylchlorid (330 g, 1,5 Äquivalente) in einer solchen Rate tropfenweise zugegeben, daß die Temperatur unter 0º gehalten wurde. Als die Zugabe von Methansulfonylchlorid abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung bei 0º weitere 0,5 Stunden lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit Wasser (6000 ml), 5% wäßrigem Natriumbicarbonat (6000 ml) und Kochsalzlösung (6000 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat (250 g) getrocknet und filtriert. Acetonitril (3000 ml) wurde zu dem Filtrat zugegeben. Das Volumen wurde durch Verdampfen im Vakuum auf ungefähr 3000 ml reduziert, wonach sich ein Niederschlag bildete. Weiteres Acetonitril (3000 ml) wurde zugegeben und das Volumen wurde durch Verdampfen im Vakuum auf 2000 ml eingeengt. Die entstehende Suspension wurde mit einem Eisbad gekühlt und 1,5 Stunden lang gerührt. Die im Titel genannte Verbindung wurde filtriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 50º getrocknet.
- Schmp. : 172-176º
- NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;): 7,18-7,56 (m, 13H), 4,17 (br m, 1H), 3,55 (t, 1H, J = 10,7 Hz), 3,41 (m, 1H), 2,75 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,56 (br m, 1H), 2,50 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 2,08 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J = 6,5 Hz).
- Die mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellte Verbindung (278,0 g, 0,698 Mol) wurde in einen 5000 ml Dreihalskolben gebracht, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wärmefühler und einem Zugabetrichter mit Stickstoffeinlaß ausgestattet war. Wasserfreies Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde zugegeben und anschließend Triphenylphosphin (228 g, 0,873 Mol, 1,25 Moläquivalente) und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Diethylazodicarboxylat (DEAD, 150,1 g, 0,873 Mol), gelöst in Tetrahydrofuran (100 ml), wurde tropfenweise 5 Stunden lang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde heftig bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch eine Filterhilfe und Silicagel (etwa 60 g) filtriert und mit Tetrahydrofuran (500 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der entstehende Halbfeststoff (715 g) wurde mit Methanol (100 ml) und Diethylether (600 ml) verrieben und über Nacht gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, gut mit Diethylether (dreimal 100 ml) gewaschen und getrocknet. Der Feststoff (279,4 g, > 100%) wurde wiederum mit Methanol (100 ml) und Diethylether (500 ml) verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, was 248,0 g lieferte, die zu mehr als 90% das gewünschte Produkt zu sein schienen, gemäß NMR.
- Alternativ könnte nach dem ersten Verreiben das so erhaltene Material aus Isopropanol umkristallisiert werden, ungefähr 20 ml/g. Die folgenden physikalischen Daten stammen von einer umkristallisierten Probe:
- Schmp. : 184-186º
- IR: 2978 (m), 1638 (s), 1468 (s), 1455 (s), 1385 (s) cm&supmin;¹
- NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,18-7,56 (m, 13H), 4,17 (br m, 1H), 3,55 (t, 1H, J = 10,7 Hz)&sub1; 3,41 (m, 1H), 2,75 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,56 (br m, 1H), 2,50 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 2,08 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J = 6,5 Hz).
- (¹³C, ppm, CDCl&sub3;) : 168,6, 144,4, 141,6, 136,5, 132,8, 130,5, 128,6, 128,3, 127,3, 127,0, 126,7, 124,1, 69,9, 59,0, 38,6, 37,7, 34,5, 31,6, 23,6.
- MS: m/e = 380, 275, 261, 105, 77.
- UV: λmax = 302 (ε = 8730), 272 (ε = 14 000) in Ethanol.
- DC: Rf = 0,72 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = gewünschtes Diastereomer
- Rf = 0,60 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = unerwünschtes Diastereomer
- Rf = 0,28 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Aminoalkohol
- Rf = 0,16 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Triphenylphosphinoxid
- Rf = 0,47 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = reduziertes DEAD
- Sichtbarmachung durch UV und Iodfärbung.
- Analyse: C H N
- Theorie 82,07 6,37 7,36
- Gefunden 81,79 6,34 7,28.
- [α] = +32,75º (589 nm)
- [α] = +146,90º (365 nm)
- Von einer Reaktion, die gemäß dem vorhergehenden Beispiel 1 durchgeführt wurde, wurde das Filtrat (1000 ml) der Filtration der ersten Ernte gesammelt. Somit war das Filtrat eine Lösung von (2a-S,4-5,5-5)-1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(S-1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol in n-Butanol, wobei Mengen von S- 1-Phenylethylamin, des Produkts von Beispiel 1 und andere Verbindungen, die zu der Reaktion gehören, auch in der Lösung waren. Zu der Lösung wurde festes Kohlendioxid (200 g) in Anteilen über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Diethylether (200 ml) wurde zugegeben und die Suspension wurde über Nacht gerührt. Der entstehende Feststoff wurde aus der Suspension abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, bis das ausfließende Lösungsmittel farblos war. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser (500 ml) zugegeben und die Mischung wurde wiederum im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (800 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde bei Uingebungsdruck destilliert, bis 500 ml Destillat gesammelt waren. Die verbleibende Mischung wurde gekühlt und mit 1 n Natriumhydroxid (100 ml) vereinigt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid (300 ml, 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen, das zu dem Filtrat zugegeben wurde. Zu dem Filtrat wurde Triethylamin (70 ml, 0,505 gmol) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf -5º gekühlt. Methansulfonylchlorid (26 ml, 0,335 gmol) gelöst in Methylenchlorid (75 ml) wurde 30 Minuten lang zugegeben, wobei die Temperatur unter 0º gehalten wurde. Weitere Anteile Triethylamin (24 ml, 0,175 gmol) und Methansulfonylchlorid (13 ml, 0,175 gmol) Lösung (Methylenchlorid, 20 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 200 erwärmt und mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung (jeweils 400 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril (100 ml) umkristallisiert. Die Kristallisationsmischung wurde bei 0º 2 Tage lang aufbewahrt. Die im Titel genannte Verbindung wurde filtriert, gewaschen (kaltes Acetonitril) und im Vakuum bei 50º getrocknet und mit den folgenden Ergebnissen analysiert.
- HPLC: 96,8% der oben im Titel genannten Verbindung; kein Diastereomer nachgewiesen.
- IR: 3010 (m), 1636 (s), 1612 (s), 1596 (s), 1459 (s), 1398 (s) cm&supmin;¹.
- NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,00-7,58 (m, 13H), 4,21 (br m, 1H), 3,59 (t, 1H, J = 10,7 Hz), 3,47 (m, 1H), 2,77 (br m, 2H), 2,37 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 2,24 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,5 Hz)
- (¹³C, ppm, CDCl&sub3;) : 168,6, 144,3, 141,2, 130,4, 128,5, 128,4, 128,3, 128,0, 127,4, 127,3, 127,0, 126,9, 70,0, 59,0, 39,3, 36,9, 31,6, 23,2.
- MS: m/e = 381, 277, 262, 105, 77.
- UV: λmax = 294 (ε = 8780), 264 (ε = 11 600) in Ethanol.
- Analyse: C H N
- Theorie 82,07 6,37 7,36
- Gefunden 82,32 6,54 7,28.
- [α] = +34,40 (589 nm, Tetrahydrofuran)
- [α] = +152,70 (365 nm, Tetrahydrofuran)
- Eine Charge von (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (1,07 g, 3mmol) wurde in einen 200 ml Einhalsrundkolben mit n-Butanol (100 ml) gebracht. S-1-Phenylethylainin (1,55 ml, 1,45 g, 12 mmol) wurde zu dem Kolben zugegeben und der Kolben mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Zugabe von Toluol, was die Entfernung des n-Butanols förderte. Der Rückstand war 1,88 g, wovon 1,83 g auf eine Silicagel-Säule (200 g) geladen wurden und eluiert wurden (69:20:11 Toluol:Ethylacetat: Triethylamin). Es wurden Fraktionen gesammelt, mit Dünnschichtchromatographie analysiert und in zwei Anteilen vereinigt, sodaß die zwei Hauptkomponenten in im wesentlichen reiner Form isoliert wurden.
- Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die früher eluierende Verbindung lieferte (0,33 g).
- Röntgen: Identifiziert als (2a-R,4-R,5-R)-1-Benzoyl-4-hydroxy- 5-(S-1-phenylethyl)amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
- Schmp.: 239-240,5º
- Analyse: C H N
- Theorie 65,41 5,28 5,87
- Gefunden 64,64 5,38 5,79.
- [α]D = +47,240 (589 nm)
- +307,090 (365 nm)
- Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die später eluierende Verbindung lieferte.
- [α] = -13,17º (589 nm)
- -85,61º (365 nm)
- Eine Charge von (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (0,71 g, 2,0 mmol) wurde in einen 100 ml Kolben gegeben, zu dem dann n-Butanol (50 ml) zugegeben wurde. Das Benzylamin (0,87 ml, 0,86 g, 8,0 mmol) wurde zu dem Kolben zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und mit Dünnschichtchromatographie analysiert (Silica, 70:15:15 Toluol:Ethylacetat: Triethylamin). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was das oben im Titel genannte Produkt lieferte.
- Schmp. : 178,5º-180,5º
- Eine Charge von (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (1,42 g, 4,0 mmol) wurde in einen 100 ml Dreihalskolben mit n-Butanol (50 ml) und 1- Propylamin (2,05 ml, 1,48 g, 25,0 mmol) gebracht. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden lang auf 80º gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Zugabe von Toluol (15 ml), was die Entfernung des n-Butanols förderte, was einen braunen Gummi lieferte. Der Gummi wurde in Diethylether (25 ml) gelöst. Nach dem Auflösen bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen lohfarbigen Schaum lieferte (1,81 g), der auf eine Silicagelsäule (70 g, 230 x 400 mesh) geladen wurde und mit 1:1 Tetrahydrofuran:Toluol eluiert wurde. Es wurden Fraktionen des Eluens gesammelt und mit Dünnschichtchromatographie analysiert (Silica, 42:42:16; Ethylacetat:Toluol:Triethylamin). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was einen lohfarbigen Schaum lieferte (1,51 g).
- Eine Charge von (2a,RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (0,36 g, 1,00 mmol) wurde in einen 100 ml Einhalsrundkolben gegeben. n-Butanol (50 ml) wurde zu dem Kolben zugegeben und anschließend R-1-Phenylethylamin (0,65 ml, 0,606 g, 5,0 mmol). Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 72 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dünnschichtchromatographie analysiert (Silica, 42:42:16 Ethylacetat:Toluol:Triethylamin), die zwei Produkte zeigte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen Rückstand (0,60 g) lieferte. Der Rückstand wurde auf eine Chromatographiesäule (Silica, 60 g, 230 x 400 mesh) geladen und mit 42:42:16 Ethylacetat:Toluol:Triethylamin eluiert. Es wurden Fraktionen gesammelt, mit Dünnschichtchromatographie analysiert und in zwei Anteile vereinigt, sodaß die zwei Hauptkomponenten in im wesentlichen reiner Form isoliert wurden.
- Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die früher eluierende Verbindung als weißen Schaum (0,078 g) lieferte.
- [α]: -40,78º (589 nm, Tetrahydrofuran, 10,3 mg/ml)
- -269,9º (365 nm, Tetrahydrofuran, 10,3 mg/ml)
- Analyse: C H N
- Theorie 65,41 5,28 5,87
- Gefunden 66,02 5,56 6,65.
- Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die später eluierende Verbindung als lohfarbiges Öl (0,107 g) lieferte.
- NMR: Identifiziert als die obige im Titel genannte Verbindung durch Vergleich mit der Verbindung von Beispiel 4b.
- [α] +8,86º (589 nm, Tetrahydrofuran 10,16 mg/ml)
- +54,14º (365 nm, Tetrahydrofuran 10,16 mg/ml)
- Analyse: C H N
- Theorie 65,41 5,28 5,87
- Gefunden 66,32 5,40 5,50.
- Ein 500 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wärmefühler und einem Kondensator mit einem Dreiwegegas/Vakuumadapter ausgestattet war, wurde mit der mit dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellten Verbindung (19,0 g, 0,050 Mol) beladen und anschließend wurde eine vorgekühlte (-5º) Lösung von Eisessig:Methanol (170 ml:70 ml) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde bei -5º gerührt und die Atmosphäre wurde durch Stickstoff ersetzt. Eine Suspension von 10% Pd/C (8,50 g) in Eisessig (40 ml) wurde zugegeben und die Atmosphäre durch Wasserstoff bei etwa atmosphärischem Druck ersetzt und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 550 weitere 6 Stunden lang gerührt, um die zweite Reduktion, nämlich die Abspaltung der chiralen Phenylethylhilfsgruppe zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch eine Filterhilfe filtriert, mit Essigsäure (5 x 50 ml) gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 300 eingeengt. Zu dem gummiartigen Rückstand wurde Methylenchlorid (200 ml) und 1 n Salzsäure (200 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit einem weiteren Anteil 1 n Salzsäure (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigte wäßrige Phase wurde basisch gemacht mit 5 n Natriumhydroxid und erschöpfend extrahiert mit Methylenchlorid (200 ml + 2 x 100 ml). Die vereinigte organische Phase wurde über Kochsalzlösung, dann Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 12,46 g des gewünschten primären Amins, das beim Stehen kristallisierte. Das Umkristallisieren entweder aus Isopropanol oder 50% wäßrigem Ethanol lieferte kurze nadelartige Kristalle.
- Schmp.: 147-150º
- IR: 1225 (w), 1396 (s), 1457 (s), 1488 (m), 1597 (m) 1612 (s), 1637 (s), 3009 (m) cm&supmin;¹.
- NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,38-7,57 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,25 (br m, 1H), 3,62 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 3,29 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,1, 16,7 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 10,3, 16,7 Hz), 2,17 (m, 1H), 1,49 (br s, 2H), 1,31 (q, 1H, J = 11,5 Hz).
- (¹³C, ppin, CDCl&sub3;) : 168,5, 141,4, 136,6, 133,3, 132,6, 130,7, 130,1, 128,8, 128,1, 127,7, 127,6, 127, 1, 123,1, 122,6, 58,2, 48,6, 37,3, 37,2, 36,9.
- MS: m/e = 278, 261, 235, 130, 105, 77.
- UV: λmax = 291 (ε = 8150), 266 (ε = 10 600) in Ethanol.
- DC: Rf = 0,19 (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol 4:1) = gewünschtes Produkt
- Rf = 0,41 (SiO&sub2;, Ethylacetat:Hexan 1:1) = Aziridin
- Rf = 0,86 (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol 4:1) = sekundäres Amin
- Rf = 0,13 (SiO&sub2;, Ethylacetat:Hexan 1:1) = sekundäres Amin
- Sichtbarmachung mit UV und durch Iodfärbung.
- Analyse: C H N
- Theorie 77,67 6,52 10,06
- Gefunden 77,76 6,55 9,61.
- [α] = +57,43º (589 nm)
- [α] = +341,58º (365 nm)
Claims (9)
1. Verbindung der Formel
worin
R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;
R² Wasserstoff, Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder mit
einem oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituierter Aminocarbonylrest
ist;
R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder mit 1 bis 3 Gruppen
ausgewählt aus Halogen-, Nitro- oder mit 0 bis 2 Gruppen
ausgewählt aus Methyl-, Nitro- oder Halogenresten substituierten
Phenylgruppen substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit dem
Vorbehalt, daß dann, wenn Position 4 in R-Konfiguration ist, Position
5 in S-Konfiguration ist und mit dem weiteren Vorbehalt, daß
dann, wenn Position 4 in S-Konfiguration ist, Position 5 in R-
Konfiguration ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ mindestens ein chirales
Zentrum enthält.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Wasserstoff, ein
Methoxy-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-,
Brom- oder Todrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ein n-Propyl-,
Isopropyl-, 1-(p-Nitrophenyl)ethyl-, 1-Phenylethyl- oder Benzylrest
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Benzoyl-, Acetyl-,
Trichloracetyl-, Trifluoracetyl- oder p-Toluolsulfonylrest ist;
R² Wasserstoff, ein Methoxy-, Aminocarbonyl-, Brom- oder Iodrest
ist und R³ ein Propyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylrest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R²
Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist und die Position
2a in R-Konfiguration ist, Position 4 in S-Konfiguration ist,
Position 5 in R-Konfiguration ist und das chirale Kohlenstoffatom
der 1-Phenylethylgruppe in S-Konfiguration ist oder worin
Position 2a in S-Konfiguration ist, Position 4 in S-Konfiguration
ist, Position 5 in R-Konfiguration ist und das chirale
Kohlenstoffatom der 1-Phenylethylgruppe in R-Konfiguration ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1,
wobei das Verfahren umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, cyclisiert,
wobei das Cyclisieren umfaßt, daß man die Verbindung der Formel
III mit
1) einem tertiären Amin der Formel (R&sup4;)&sub3;N, worin die
Gruppen R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und
2) Methansulfonylchlorid in Kontakt bringt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin ein im wesentlichen reines
Enantiomer der Verbindung der Formel III, worin R¹ ein
Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist,
hergestellt wird, indem
1) eine Mischung von im wesentlichen α-Isomeren oder im
wesentlichen β-Isomeren der Verbindung der Formel
mit einem im wesentlichen reinen Enantiomer von 1-Phenylethylamin
in Kontakt gebracht wird und
2) selektiv kristallisiert wird, was ein im wesentlichen
reines kristallines Enantiomer der Formel III liefert.
9. Verbindung der Formel
worin
R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;
R² Wasserstoff, Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder mit ein
oder zwei C&sub1;-C&sub4; -Alkylgruppen substituierter Aminocarbonylrest
ist;
R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein mit 1 bis 3
Gruppen ausgewählt aus Halogen-, Nitro- oder mit 0 bis 2 Gruppen
ausgewählt aus Methyl-, Nitro- oder Halogengruppen substituierten
Phenylgruppen substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und mit dem
Vorbehalt, daß die Positionen 4 und 5 beide in R-Konfiguration oder
beide in S-Konfiguration sind.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48519490A | 1990-02-26 | 1990-02-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69112670D1 DE69112670D1 (de) | 1995-10-12 |
DE69112670T2 true DE69112670T2 (de) | 1996-03-07 |
Family
ID=23927262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69112670T Expired - Fee Related DE69112670T2 (de) | 1990-02-26 | 1991-02-26 | Hexahydrobenzo[cd]indole und Verfahren zu deren Herstellung. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0444851B1 (de) |
JP (1) | JP2968070B2 (de) |
KR (2) | KR0176247B1 (de) |
AT (1) | ATE127454T1 (de) |
CA (1) | CA2037098C (de) |
DE (1) | DE69112670T2 (de) |
DK (1) | DK0444851T3 (de) |
ES (1) | ES2078434T3 (de) |
GR (1) | GR3017777T3 (de) |
HU (1) | HU215965B (de) |
IE (1) | IE68887B1 (de) |
IL (2) | IL97309A (de) |
PH (1) | PH31173A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL97308A (en) * | 1990-02-26 | 1996-10-31 | Lilly Co Eli | Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them |
US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
IL97308A (en) * | 1990-02-26 | 1996-10-31 | Lilly Co Eli | Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them |
US5039820A (en) * | 1990-02-26 | 1991-08-13 | Eli Lilly And Company | 4-amino-6-iodo-hexahydrobenz(cd)indoles |
TW219933B (de) * | 1990-02-26 | 1994-02-01 | Lilly Co Eli |
-
1991
- 1991-02-20 IL IL9730991A patent/IL97309A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 KR KR1019910003031A patent/KR0176247B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 HU HU91631A patent/HU215965B/hu unknown
- 1991-02-25 IE IE62491A patent/IE68887B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 KR KR1019910003030A patent/KR0171418B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 CA CA002037098A patent/CA2037098C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 DK DK91301500.4T patent/DK0444851T3/da active
- 1991-02-26 AT AT91301500T patent/ATE127454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 ES ES91301500T patent/ES2078434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 JP JP3055928A patent/JP2968070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 DE DE69112670T patent/DE69112670T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 EP EP91301500A patent/EP0444851B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 PH PH42055A patent/PH31173A/en unknown
-
1994
- 1994-09-22 IL IL11102794A patent/IL111027A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402879T patent/GR3017777T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2078434T3 (es) | 1995-12-16 |
PH31173A (en) | 1998-03-20 |
KR910021376A (ko) | 1991-12-20 |
IL111027A0 (en) | 1994-11-28 |
KR0176247B1 (ko) | 1999-03-20 |
HUT68729A (en) | 1995-07-28 |
CA2037098C (en) | 2006-04-18 |
IL97309A (en) | 1996-11-14 |
DE69112670D1 (de) | 1995-10-12 |
IE68887B1 (en) | 1996-07-24 |
GR3017777T3 (en) | 1996-01-31 |
EP0444851A2 (de) | 1991-09-04 |
KR910021404A (ko) | 1991-12-20 |
DK0444851T3 (da) | 1995-10-23 |
KR0171418B1 (ko) | 1999-02-01 |
HU215965B (hu) | 1999-03-29 |
ATE127454T1 (de) | 1995-09-15 |
IE910624A1 (en) | 1991-08-28 |
JP2968070B2 (ja) | 1999-10-25 |
HU63191D0 (en) | 1991-09-30 |
IL111027A (en) | 1996-05-14 |
CA2037098A1 (en) | 1991-08-27 |
IL97309A0 (en) | 1992-05-25 |
EP0444851A3 (en) | 1992-02-19 |
EP0444851B1 (de) | 1995-09-06 |
JPH04211653A (ja) | 1992-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69225500T2 (de) | Chinazolinone als mittel gegen angina | |
DE69616056T2 (de) | 3-acylindole als cb2 rezeptor agonisten | |
DE60014083T2 (de) | Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline | |
DE69426830T2 (de) | Substituierte indole als phosphodiesterase typ iv inhibitoren | |
DE69222096T2 (de) | Tetrahydropyrrolo[1,2-a]Pyrazin-4-Spiro-3'-Pyrrolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3435745C2 (de) | 2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE69713124T2 (de) | 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLCARBOXAMIDDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND THERAPEUTISCHE VERWENDUNG | |
DE69119933T2 (de) | Hexahydro[cd]indole | |
EP0802195B1 (de) | Substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung | |
DE69808921T2 (de) | 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOL-1-ACETAMID-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND THERAPEUTISCHE ANWENDUNG | |
EP0252005B1 (de) | Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen | |
DE69509308T2 (de) | Benzopyranderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69112670T2 (de) | Hexahydrobenzo[cd]indole und Verfahren zu deren Herstellung. | |
EP0288431B1 (de) | 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine | |
DE69900961T2 (de) | Indane-1-ol Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
DE3922392A1 (de) | Chromanderivate | |
DE69133212T2 (de) | 6-substituierte Tetrahydrobenz(c,d)indole | |
US5212319A (en) | Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor | |
DE68910593T2 (de) | Chinolinoncarbonsäuren. | |
DE2526966A1 (de) | Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
DE3780438T2 (de) | N-substituierte cyclische amine, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten. | |
EP0472166A1 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
DE69806036T2 (de) | 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazinderivate als 5ht1a rezeptor liganden | |
EP0266308A1 (de) | Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate | |
DE69503186T2 (de) | Tetrahydrobenz CD indole mit Serotonin-hemmende Aktivität |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |