DE69112670T2

DE69112670T2 - Hexahydrobenzo[cd]indole und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE69112670T2
Application number: DE69112670T
Authority: DE
Inventors: Thomas Joseph Kress; Marvin Robert Leanna; Michael John Martinelli; Barry Curtis Peterson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1996-03-07
Anticipated expiration: 2011-02-27
Also published as: IL111027A; CA2037098C; EP0444851B1; KR0171418B1; GR3017777T3; IE68887B1; JP2968070B2; DE69112670D1; DK0444851T3; IL97309A; JPH04211653A; HUT68729A; IE910624A1; KR910021376A; HU215965B; IL97309A0; EP0444851A3; ATE127454T1; KR910021404A; EP0444851A2

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der synthetischen Organischen Chemie und der pharmazeutischen Chemie und liefert bestimmte 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd] indole und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Hexahydrobenz[cd]indole sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen geeignet.
EP-A 444 854 offenbart 4-Amino-6-substituierte Hexahydrobenz[cd]indolderivate, die eine Affinität für Hydroxytryptamin-5- 1A-Rezeptoren haben, zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. EP-A 44 852 offenbart 4-(Di-N-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzindolhippuratsalz, das verwendet wird, um Angst, Depression und Zustände zu behandeln, die eine Modifikation der Serotoninfunktion erfordern. EP-A 444 853 offenbart 4-Amino-6-iod-hexahydrobenzindolderivate als Zwischenprodukte für Verbindungen, die verwendet werden, um ZNS-Störungen zu behandeln und EP-A 153 083 offenbart 4-Amino-6-substituierte 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indolderivate, die als zentrale Serotoninagonisten geeignet sind.
Die 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indole sind geeignet zur Behandlung verschiedener Störungen des zentralen Nervensystems und sind weiterhin nützlich als Zwischenprodukte für eine Anzahl von wertvollen Verbindungen. Z.B. offenbaren Bach und Kornfeld in US-PS 4 110 339, daß 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol, das als Prolaktininhibitor und zur Behandlung von Parkinsonismus geeignet ist, leicht hergestellt werden kann aus 1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol. Außerdem offenbart Flaugh in US-PS 4 576 959 eine Familie von 6- substituierten 4-Dialkylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolen, die als antidepressive Mittel und als angstlösende Mittel geeignet sind (wie von Leander in US-PS 4 745 126 offenbart), von denen einige hergestellt wurden aus substituierten 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen. Bei beiden Erfindungen wurden die gewünschten Zwischenprodukte über umständliche Routen aus dem Kornfeld-Woodward-Keton hergestellt, Kornfeld et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 3087 (1956):
Außerdem offenbaren Glaser et al., EP-A 148 440, eine weitere Reihe von 6-substituierten 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolen. Flaugh et al. lehren in J. Med. Chem., 31, Seiten 1746-1753 (1988) ein Verfahren zur Herstellung der 6-Methoxyverbindung von Glaser et al., bei der 4-Amino-6-methoxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol verwendet wird.
Die Erfindung liefert Zwischenprodukte und Verfahren, um 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indole aus dem Kornfeld- Woodward-Keton wirksam abzuleiten. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung liefert Zwischenprodukte und Verfahren für eine stereospezifische Synthese von 4-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel
worin R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;
R² Wasserstoff, Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder mit ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituierter Aminocarbonylrest ist und R³ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen-, Nitro- oder mit 0 bis 2 Gruppen ausgewählt aus Methyl-, Nitro- oder Halogenresten substituierter Phenylrest substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist. Es gilt der Vorbehalt, daß die Positionen 4 und 5 beide in der Konfiguration R oder beide in der Konfiguration S sind.
Die Erfindung liefert weiterhin Verbindungen der Formel
vorausgesetzt, daß dann, wenn die Position 4 in R-Konfiguration ist, die Position 5 in S-Konfiguration ist und vorausgesetzt, daß dann wenn die die Position 4 in S-Konfiguration ist, die 5-Position in R-Konfiguration ist.
Außerdem liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, das die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit
1) einem tertiären Amin der Formel (R&sup4;)&sub3;N, worin die Gruppen R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und
2) mit Methanylsulfonylchlorid umfaßt.
Schließlich liefert die Erfindung ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die ein im wesentlichen reines Enantiomer der Formel
ist, worin
i) der 2-a-Kohlenstoff in R-Konfiguration ist, der 4-Kohlenstoff in R-Konfiguration ist, der 5-Kohlenstoff in R-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist;
ii) das 2-a-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 4-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 5-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist; oder
iii) das 2-a-Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist, das 4-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 5-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist; oder
iv) das 2-a-Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist, das 4-Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist, das 5-Kohlenstoffatom in R-Konfiguration ist und das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in S-Konfiguration ist;
das umfaßt
1) die Reaktion einer Mischung von im wesentlichen (α- Isomeren oder im wesentlichen β-isomeren der Formel
mit einem im wesentlichen reinen Enantiomer von 1-Phenylethylamin in n-Butanol und
2) die selektive Kristallisation aus n-Butanol.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Alle Temperaturen in diesem Dokument sind in ºC ausgedrückt. Alle Anteile, wie Prozentangaben, Verhältnisse und dgl. sind ausgedrückt in Gewichtsanteilen, außer bei Mischungen von Lösungsmitteln, die in Volumenanteilen ausgedrückt sind und außer, wenn es anders angegeben ist.
Die verschiedenen in den Strukturformeln in diesem Dokument verwendeten Ausdrücke werden in der in der organischen Chemie üblichen Weise verwendet. Z.B. schließt ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, s-Butyl-, Isobutylund t-Butylreste ein; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest schließt Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und t-Butoxyreste ein; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest schließt Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, Butylmercapto-, Isobutylmercapto- und t-Butylmercaptoreste ein; ein C&sub1;- C&sub4;-Alkoxycarbonylrest schließt Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylreste ein und Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Der Ausdruck Aminoschutzgruppe wird verwendet, wie er häufig in der synthetischen organischen Chemie verwendet wird, um eine Gruppe zu bezeichnen, die eine Aminogruppe davor schützt, an einer Reaktion teilzunehmen, die an einer anderen funktionellen Gruppe des Moleküls durchgeführt wird, die aber von dem Amin entfernt werden kann, wenn es erwünscht ist. Solche Gruppen werden von T. W. Greene in Kapitel 7 von Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981 und von J. W Barton in Kapitel 2 von Protective Groups in Orpanic Chemistry, F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973 diskutiert. Beispiele für solche Gruppen schließen solche der Formel -COOR ein, worin R solche Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 1-Methyl-1-phenylethyl, Isobutyl-, t-Butyl-, t-Arnyl-, Vinyl-, Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, o-Nitrobenzyl- und 2,4-Dichlorbenzylreste; Benzyl- und substituierte Benzylreste, wie 3,4-Dimethoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl- und Triphenylmethylreste; Acyl- und substituierte Acylreste, wie Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl- und p-Methoxybenzoylreste und andere Gruppen, wie Methansulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, p-Brombenzolsulfonyl- und p-Toluolsulfonylaminocarbonylgruppen einschließt.
Es ist zu erkennen, daß die Verbindungen der Formeln III und IV drei chirale Zentren an den Positionen 2a, 4 und 5 enthalten, zusätzlich zu solchen chiralen Zentren, die in den Substituenten R¹, R² und R³ vorkommen können. Die Erfindung liefert alle Stereoisomere der Verbindungen der Formel III, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form, vorausgesetzt, daß die Positionen 4 und 5 entweder beide R oder beide S sind. Die Erfindung liefert alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel IV, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form, vorausgesetzt, daß dann, wenn die Position 4 R ist, die Position 5 S ist und vorausgesetzt, daß dann, wenn die Position 4 S ist, die Position 5 R ist.
Obwohl alle Ausführungsformen der Erfindung nützlich und wertvoll sind, sind bestimmte Ausführungsformen besonders bevorzugt. Die bevorzugten Grenzen werden unten diskutiert. Es versteht sich weiterhin, daß weitere beschränkte Aspekte der Erfindung sich ergeben, indem die unten angegebenen Grenzen kombiniert werden.
Die Erfindung ist besonders wertvoll, wenn R³ mindestens ein chirales Zentrum enthält. Ein solcher Substituent wird oft auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie als chirale Hilfsgruppe beschrieben und ist, wie gezeigt wird, nützlich für stereospezifische Synthesen von Zwischenprodukten und Produkten aus racemischen Mischungen der Ausgangsmaterialien. Daher sind bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der Formel III und IV solche, bei denen R³ mindestens ein chirales Zentrum in im wesentlichen einer einzigen stereoisomeren Konfiguration enthält. Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren sind solche, bei denen solche Verbindungen hergestellt werden.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen und den erfindungsgemäß bereitgestellten Verfahren sind bevorzugte Definitionen für R³ n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- und 1-(p-Nitrophenyl)ethyl- und 1-Phenylethylreste, wobei am meisten bevorzugt die im wesentlichen reinen stereochemischen Konfigurationen von 1- Phenylethylresten sind. Bevorzugte Definitionen für R² sind Wasserstoff, Methoxy-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Brom- und Iodreste; wobei die am ineisten bevorzugte Definition für R² Wasserstoff ist. Schließlich sind bevorzugte Definitionen für R¹ Wasserstoff, Benzoyl-, Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl- oder p-Toluolsulfonylreste; wobei am meisten bevorzugt die Definition für R¹ ein Benzoylrest ist.
Die folgende Liste von Verbindungen der Formel III ist angegeben, um bei dem Leser das Verständnis der Erfindung sicherzustellen. Es ist keine vollständige Liste der eingeschlossenen Verbindungen. Jede der folgenden Verbindungen hat mindestens drei chirale Zentren. Es versteht sich, daß jede benannte Verbindung alle möglichen Stereoisomeren bezeichnen soll, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form, vorausgesetzt, daß die zwei Zentren an den Positionen 4 und 5 beide R oder beide S sind.
1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-6-brom-1,2,2a,3,- 4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Trichloracetyl-4-hydroxy-5-(n-propyl)amino-6-dimethylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(t-Butoxy)carbonyl-4-hydroxy-5-(t-butyl)amino-6-methoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzyl-4-hydroxy-5-(2-chlorbutyl)amino-6-methylmercapto- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
4-Hydroxy-5-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Formyl-4-hydroxy-5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)amino-6-ethoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-5-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)- amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-4-hydroxy-5-bromchlormethylamino-6-acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(p-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-5-(1-(2-chlor-4-cyanophenyl)propyl)amino-6-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(p-Bromphenylsulfonyl)-4-hydroxy-5-(p-nitrobenzyl)amino-6- ethylmercapto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-5-(1-hydroxyethyl)amino-6-fluor- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Triphenylmethyl-4-hydroxy-5-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(1-Methyl-1-phenylethoxy)carbonyl-4-hydroxy-5-isopropylamino-6-methylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)amino-6-iod- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Phenoxyacetyl-4-hydroxy-5-(1-phenylpropyl)amino-6-cyano- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol.
Die folgende Liste von Verbindungen der Formel IV werden angegeben, damit der Leser die Erfindung sicher versteht. Jede der folgenden Verbindungen hat mindestens drei chirale Zentren. Es versteht sich, daß jede benannte Verbindung alle möglichen Stereoisomeren bezeichnen soll, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form.
1-Benzoyl-4,5-(1-phenylethyl)azirino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Trichloracetyl-4,5-(n-propyl)azirino-6-dimethylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(t-Butoxy)carbonyl-4,5-(t-butyl)azirino-6-methoxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzyl-4,5-(2-chlorbutyl)azirino-6-methylmercapto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
4,5-Azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Formyl-4,5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)azirino-6-ethoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzyloxycarbonyl-4,5-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)azirino- 6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-4,5-bromchlormethylazirino- 6-acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(p-Toluolsulfonyl)-4,5-(1-(2-chlor-4-cyanophenyl)propyl)azirino-6-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(p-Bromphenylsulfonyl)-4,5-(p-nitrobenzyl)azirino-6-ethylmercapto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Allyloxycarbonyl-4,5-(1-hydroxyethyl)azirino-6-fluor- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Triphenylmethyl-4,5-azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(1-Methyl-1-phenylethoxy)carbonyl-4,5-isopropylazirino-6- methylaminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzoyl-4,5-(1-phenylethyl)azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzoyl-4,5-(1-(4-nitrophenyl)ethyl)azirino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Phenoxyacetyl-4,5-(1-phenylpropyl)azirino-6-cyano-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Synthese

Schema 1 zeigt die Herstellung der Verbindungen der Erfindung und die Verwendung dieser Verbindungen als Zwischenprodukte.
Epoxide der Formel II sind im Stand der Technik bekannt oder können aus Verbindungen, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden unter Verwendung üblicher Reagenzien und Techniken. SCHEMA I
Z.B. lehren Flaugh et al., J. Med. Chem. 31, 1746 (1988); Nichols et al., Qrg. Prep. and Proc.. Int.. 9, 277 (1977); und Leanna et al., Tet. Lett. 30, Nr. 30, 3935 (1989) Verfahren zur Herstellung verschiedener Ausführungsformen der Verbindungen der Formel II. Der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie erkennt, daß es vier Stereoisomere der Formel II gibt:
Die Formeln IIa und IIb werden hier zusammen als α-Isomere bezeichnet; ebenso werden die Formeln IIc und IId als β-isomere bezeichnet. Leanna et al., oben, lehren die Herstellung von Epoxiden der Formel II, die je nach Wunsch, im wesentlichen α oder im wesentlichen β sind. Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist die Verbindung der Formel II, worin R¹ ein Benzoylrest ist und R² Wasserstoff ist; das am meisten bevorzugte Ausgangsmaterial ist die Mischung der α-Isomeren davon.
Aminoalkohole der Formel III werden gebildet, indem man ein Epoxid der Formel II mit einem Amin der Formel R³NH&sub2; umsetzt. Solche Amine sind leicht erhältlich. Das Öffnen des Epoxidrings erfolgt im wesentlichen regiospezifisch, wobei die Aminogruppe an Position 5 und die Hydroxylgruppe an Position 4 sind. Die Reaktion ist auch stereospezifisch in dem Sinn, daß die Stereoisomeren der Formeln IIIa-d vorhersagbar gebildet werden aus den jeweiligen Stereoisomeren der Formeln IIa-d.
Eine stereoselektive Synthese des Aminoalkohols der Formel III und damit aller nachfolgenden Zwischenprodukte und Produkte von Schema I kann bewirkt werden, indem ein im wesentlichen reines Enantiomer eines Amins der Formel R³NH&sub2; verwendet wird, worin R³ mindestens ein chirales Zentrum enthält. Die Diastereomeren des entstehenden Aminoalkohols können dann durch eine Anzahl von im Stand der Technik bekannten Mitteln getrennt werden, z.B. durch Chromatographie oder Kristallisation. Geeignete Lösungsmittel zum Umkristallisieren schließen solche ein wie Diethylether, n-Butanol und Mischungen von Hexan und Ethylacetat. Ein alternatives Verfahren, um eine stereospezifische Synthese zu erreichen, umfaßt die Umwandlung aller Diastereomeren der Formel III in die entsprechenden Diastereomeren der Formel IV und anschließende Trennung der Diastereomeren der Formel IV; dieses alternative Verfahren wird unten diskutiert. Wenn eine stereoselektive Synthese nicht erwünscht ist, dann sind keine Mittel zur Trennung der Stereoisomeren des Aminoalkohols der Formel II notwendig und das Amin R³NH&sub2; muß nicht optisch aktiv sein.
Ein besonders effizientes stereoselektives Verfahren für eine äußerst bevorzugte Verbindung der Formel III, 1-Benzoyl-4- hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, umfaßt die Reaktion einer Mischung im wesentlichen der α- Isomere des entsprechenden Epoxids der Formel II oder eine Mischung im wesentlichen der β-Isomere des entsprechenden Epoxids der Formel II mit einem im wesentlichen reinen Enantiomer von 1- Phenethylamin in dem Lösungsmittel n-Butanol und die anschliessende selektive Kristallisation eines oder beider Isomere des Aminoalkohols. Die Temperatur der Reaktion kann etwa 50 bis etwa 150º, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 100º sein.
Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, was z.B. durch Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie bestimmt wird, wird der gewünschte Aminoalkohol bei etwa -20 bis etwa 40ºC kristallisiert, die bevorzugte Temperatur für die Kristallisation ist etwa 0 bis etwa 150. Daher hat dieses Verfahren die wertvolle Eigenschaft, daß die Reaktion und die Trennung der Stereoisomeren effizient in einer einzigen Stufe erfolgen. Durch die richtige Auswahl der Epoxidisomeren, α oder s, und des Enantiomers von 1- Phenylethylamin, R oder S, kann man bestimmen, welche Stereoisomeren der Verbindung der Formel III aus der Reaktionsmischung ausfallen. Z.B. kann ein bevorzugtes Stereoisomer von 1- Benzoyl-4-hydroxy-5-(1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das (2a-R,4-R,5-R)-Isomer, selektiv hergestellt werden, indem die α-Epoxide mit S-1-Phenylethylamin umgesetzt werden.
Eine Anzahl von Verfahren zur Bildung von Aziridinen, wie die der Formel IV, aus Aminoalkoholen, wie denen der Formel III, sind im Stand der Technik bekannt. Zwei Beispiele sind die Verwendung von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin (O. Mitsunobu, Synthesis, Januar, 1981, Seite 1) und die Verwendung von Brom und Triphenylphosphin (J. P. Freemer und P. J. Mondron, Synthesis, Dezember 1974, Seite 894).
Die Erfindung liefert eine besonders effiziente Alternative zu den beiden Verfahren. Eine Verbindung der Formel III wird mit einem tertiären Amin in einem inerten Lösungsmittel versetzt und anschließend Methansulfonylchlorid zugegeben. Die folgenden Stereoisomere des Aziridins der Formel IV, IVa-d, ergeben sich jeweils aus den Stereoisomeren der Formel IIIa-d' wobei die Konfiguration an jedem chiralen Zentrum bei den Substituenten R¹, R² oder R³ ebenso wie an Position 2a erhalten bleibt:
Geeignete tertiäre Amine sind solche der Formel (R&sup4;)&sub3;N, worin die Gruppen R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und die Xylole und Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und Methyl-t-butylether. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -35 bis etwa 45º durchgeführt werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird der Aminoalkohol mit Triethylamin in Methylenchlorid bei etwa -20 bis etwa 0º versetzt, dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 15 bis etwa 35º zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt. Falls erwünscht, kann das Produkt, ein Aziridin der Formel IV, aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Isopropanol nach wäßriger Aufarbeitung kristallisiert werden. In dem Fall, daß R³ mindestens ein chirales Zentrum in im wesentlichen einer einzigen Stereokonfiguration enthält und das Aziridin der Formel IV als Mischung von Stereoisomeren hergestellt wird, können diese Stereoisomeren durch Methoden wie Chromatographie und Kristallisation getrennt werden, wodurch eine stereospezifische Synthese des Aziridins zur Formel IV und der nachfolgenden Produkte bereitgestellt wird.
Der Aziridinring kann geöffnet werden, um ein sekundäres Amin der Formel V als Zwischenprodukt zu bilden. Eine Anzahl von Methoden zur Öffnung der Aziridine sind allgemein bekannt. Es ist jedoch wesentlich, daß das zur Öffnung des Aziridins verwendete Verfahren unter Bildung eines sekundären Amins der Formel V im wesentlichen regiospezifisch ist; das Aziridin muß so geöffnet werden, daß im wesentlichen die 4-Aminoverbindung statt der 5- Aminoverbindung entsteht. Ein solches Verfahren ist die katalytische Hydrogenolyse, wie von Y. Sugi und S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap., 43, Seiten 1489-1496 (1970) gelehrt wird. Katalysatoren, die geeignet sind, sind die üblichen Katalysatoren für die Hydrierung und Hydrogenolyse, wie Edelmetallkatalysatoren; der bevorzugte Katalysator ist Palladium. Geeignete Lösungsmittel schließen Kohlenwasserstoffe, wie Hexane und Heptane; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol und t-Butylbenzol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol und Mischungen von Lösungsmitteln wie Essigsäure vermischt mit den Alkoholen ein. Das bevorzugte Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel V, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist, ist eine Mischung aus Methanol und Essigsäure. Die Wasserstoffquelle kann eine Atmosphäre aus elementarem Wasserstoff sein, die mit einem Druck von etwa 1 Atmosphäre oder mehr geliefert wird oder die Wasserstoffquelle kann eine Verbindung sein, die geeignet ist, als Wasserstoffdonor zu dienen in einer katalytischen Transferhydrogenolysereaktion, z.B. Ameisensäure, Hydrazin oder Cyclohexen. Die bevorzugte Wasserstoffquelle ist eine Atmosphäre aus Wasserstoffgas, das mit etwa 1 bis etwa 10 Atmosphären Druck geliefert wird. Die Temperatur der Reaktion kann etwa -20 bis etwa 80º sein; die bevorzugte Temperatur für die Hydrogenolyse des Aziridins, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist, ist etwa -20 bis etwa 0º.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V schreitet voran, ohne daß die stereochemische Konfiguration der chiralen Zentren an den Positionen 2a oder 4 der Formel V oder der chiralen Zentren, die in irgendeinem der Substituenten vorhanden sein können, gestört wird.
Falls erwünscht, kann die Verbindung der Formel V mit üblichen Methoden, wie Kristallisation, isoliert werden. Das sekundäre Amin der Formel V kann in ein primäres Amin der Formel VI umgewandelt werden mit einer Anzahl von Methoden, die auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, oder alternativ kann das sekundäre Amin selbst als Zwischenprodukt für wertvolle Verbindungen verwendet werden, ohne Umwandlung in das primäre Amin.
Das bevorzugte Verfahren besteht jedoch darin, das sekundäre Amin der Formel V in das primäre Amin der Formel VI umzuwandeln, ohne das sekundäre Amin zu isolieren, sondern indem einfach ohne Unterbrechung die Hydrogenolysereaktion, die die Verbindung der Formel V erzeugte, fortgesetzt wird. Daher sind das bevorzugte Lösungsmittel und der Katalysator die gleichen, wie die für die Herstellung des sekundären Amins der Formel V verwendeten. Es kann wünschenswert sein, die Hydrogenolyse des sekundären Amins der Formel V bei einer anderen Temperatur oder einem anderen Druck oder anderer Temperatur und anderem Druck als bei der Hydrogenolyse des Aziridins der Formel IV durchzuführen. Für die Hydrogenolyse der bevorzugten Verbindung der Formel V, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist, sind die bevorzugte Temperatur und der bevorzugte Druck etwa 50 bis etwa 60º und etwa 1 bis etwa 20 Atmosphären.
Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel VI schreitet voran, ohne die stereochemische Konfiguration der chiralen Zentren an den Positionen 2a und 4 zu stören.
Die Isolierung der Verbindung der Formel VI kann erreicht werden mit üblichen Methoden, wie der Kristallisation. Falls erwünscht, kann die Verbindung der Formel VI weiter gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisation.
Natürlich sind Variationen von Schema I wünschenswert oder notwendig für bestimmte Ausführungsformen der Erfindung, wie der Fachmann erkennt. Z.B. kann es unerwünscht sein, eine Verbindung, worin R² Halogen ist, den katalytischen Hydrogenolyseschritten von Schema I zu unterziehen, da die unerwünschte Verdrängung des Halogens mit der erwünschten Hydrogenolyse der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen konkurrieren kann. Eine alternative Strategie ist es, die Halogenierung zu verschieben bis nach der Hydrogenolyse. Eine weitere alternative Strategie ist es, ein mildes Reduktionsmittel zu verwenden, das das Halogen an Ort und Stelle läßt. Eine dritte Alternative, die in dem Fall geeignet ist, wenn das Halogen als Abgangsgruppe dient, ist es, die gewünschte Verdrängung des Halogens vor der Hydrogenolysestufe durchzuführen.
Es wurde gezeigt, daß Verbindungen der Formel VI nützliche Zwischenprodukte für andere wertvolle Verbindungen sind. Z.B. stellten Bach und Kornfeld, US-PS Nr. 4 110 339 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol her, das geeignet ist zur Behandlung von Zuständen, bei denen ein Überschuß von Prolaktin vorhanden ist, aus der Verbindung der Formel VI, worin R¹ ein Benzoylrest ist und R² Wasserstoff ist, durch Alkylierung der Aminogruppe, Hydrolyse der Benzoylgruppe und Oxidation des fünfgliedrigen Rings. Flaugh, U.S. Patent Nr. 4 576 959, offenbart 6- substituierte 4-Dialkylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole, die als Antidepressiva geeignet sind und Methoden zu ihrer Herstellung aus Verbindungen der Formeln V und VI. Die Verbindungen von Flaugh schließen solche ein, die an der Position 6 mit Halogen, Cyano-, Aminocarbonyl-, Amino- und Nitroresten substituiert sind. Glaser et al. offenbaren in EP-O 0 148 440 Verbindungen mit C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiosubstituenten an Position 6, die aus Verbindungen der Formeln V oder VI hergestellt werden können, bei denen R² ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest ist. Z.B. lehren Flaugh et al., J. Med. Chem., 31, Seiten 1746-1753 (1988) die Herstellung von 4- (Di-n-propyl)amino-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol aus der entsprechenden Verbindung der Formel VI, worin R² ein Methoxyrest ist. Die Verbindungen von Flaugh, Bach und Kornfeld und Glaser et al., die im wesentlichen reine Enantiomere sind, können aus Verbindungen der Formeln V oder VI hergestellt werden, die im wesentlichen reine Enantiomere sind unter Verwendung der Verfahren von Flaugh, der Verfahren von Flaugh et al., der Verfahren von Bach und Kornfeld oder anderer im Stand der Technik bekannter Verfahren. Daher sind Verbindungen der Formeln V und VI geeignet zur Herstellung einer Vielzahl von wertvollen Verbindungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäß bereitgestellten Verfahren und Zwischenprodukte. Das Herstellungsbeispiel, das den Beispielen folgt, erläutert die Verwendung der Erfindung, um das am meisten bevorzugte Tetrahydrobenz[cd]indol bereitzustellen.

Beispiel 1

(2a-R,4-R,5-R)-1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(S-1-phenylethylamino- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Eine Charge (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy-1,- 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (482,5 g, 1,74 Mol) wurde in n- Butanol (4400 ml) gelöst und in zwei 5000 ml Dreihalskolben aufgeteilt, die jeweils mit einem mechanischen Rührer, einem Wärmefühler und einem Kondensator, der oben einen Stickstoffeinlaß aufwies, ausgestattet waren. (S)-1-Phenylethylamin (insgesamt 900 ml; 450 ml, 6,98 Mol pro Kolben) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 90º über Nacht gerührt. Ein kleines Aliquot wurde entnommen und das n-Butanol wurde im Vakuum entfernt für die Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;, 1:1 Hexan:Ethylacetat), die nach 24 Stunden kein Ausgangsmaterial mehr zeigte. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wonach der gewünschte Aminoalkohol direkt aus der Reaktionsmischung kristallisierte. Das kristalline Material wurde filtriert, mit Diethylether (2000 ml pro Anteil) gewaschen und getrocknet. Die erste Ernte, beide Anteile vereinigt, war 168,26 g des gewünschten Produktes und wurde direkt in der nachfolgenden Reaktion verwendet. Eine zweite Ernte wurde erhalten, indem die obigen Filtrate zur Trockene eingedampft wurden, in Toluol (200 ml) aufgelöst wurden und Hexan (100 ml) und Diethylether (100 ml) zugegeben wurde. Die entstehende Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, was weitere 39,2 g des gewünschten Produktes nach Filtration lieferte. Das kristalline Material wurde analysiert und lieferte die folgenden Daten.

Physikalische Daten:

Schmp. : 158-160º
IR: 3480 (br), 1638 (s), 1610 (w), 1470 (s), 1457 (s), 1394 (s) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,02-7,56 (m, 13H), 4,21 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,25 (br s, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,72 (br s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
MS: m/e = 398, 355, 249, 145, 105.
UV: λmax = 292 (&epsi; = 8930), 265 (&epsi; = 11 400) in Ethanol.
DC: Rf = 0,68 (SiO&sub2;, 42:42:16 Ethylacetat:Hexan: Triethylamin) = gewünschtes Diastereomer
Rf = 0,62 (SiO&sub2;, 42:42:16 Ethylacetat:Hexan: Triethylamin) = ungewünschtes Diastereomer
Rf = 0,36 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Aminoalkohole (Mischung).
Analyse: C H N
Theorie 78,37 6,58 7,03
Gefunden 78,14 6,67 6,77.
[α]D = -37,58º (589 nm)

Beispiel 2

(2a-R,4-S,5-R)-1-Benzoyl-4,5-(S-1-phenylethyl)azirino- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Beispiel 2A:

Eine Lösung der mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Verbindung (749,5 g) in Methylenchlorid (6000 ml) wurde auf -10º unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Triethylamin (590 g, 3,1 Äquivalente) wurde dann zu der Mischung zugegeben und anschließend wurde Methansulfonylchlorid (330 g, 1,5 Äquivalente) in einer solchen Rate tropfenweise zugegeben, daß die Temperatur unter 0º gehalten wurde. Als die Zugabe von Methansulfonylchlorid abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung bei 0º weitere 0,5 Stunden lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit Wasser (6000 ml), 5% wäßrigem Natriumbicarbonat (6000 ml) und Kochsalzlösung (6000 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat (250 g) getrocknet und filtriert. Acetonitril (3000 ml) wurde zu dem Filtrat zugegeben. Das Volumen wurde durch Verdampfen im Vakuum auf ungefähr 3000 ml reduziert, wonach sich ein Niederschlag bildete. Weiteres Acetonitril (3000 ml) wurde zugegeben und das Volumen wurde durch Verdampfen im Vakuum auf 2000 ml eingeengt. Die entstehende Suspension wurde mit einem Eisbad gekühlt und 1,5 Stunden lang gerührt. Die im Titel genannte Verbindung wurde filtriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 50º getrocknet.

Physikalische Daten:

Schmp. : 172-176º
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;): 7,18-7,56 (m, 13H), 4,17 (br m, 1H), 3,55 (t, 1H, J = 10,7 Hz), 3,41 (m, 1H), 2,75 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,56 (br m, 1H), 2,50 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 2,08 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J = 6,5 Hz).

Beispiel 2B: Alternatives Verfahren.

Die mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellte Verbindung (278,0 g, 0,698 Mol) wurde in einen 5000 ml Dreihalskolben gebracht, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wärmefühler und einem Zugabetrichter mit Stickstoffeinlaß ausgestattet war. Wasserfreies Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde zugegeben und anschließend Triphenylphosphin (228 g, 0,873 Mol, 1,25 Moläquivalente) und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Diethylazodicarboxylat (DEAD, 150,1 g, 0,873 Mol), gelöst in Tetrahydrofuran (100 ml), wurde tropfenweise 5 Stunden lang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde heftig bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch eine Filterhilfe und Silicagel (etwa 60 g) filtriert und mit Tetrahydrofuran (500 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der entstehende Halbfeststoff (715 g) wurde mit Methanol (100 ml) und Diethylether (600 ml) verrieben und über Nacht gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, gut mit Diethylether (dreimal 100 ml) gewaschen und getrocknet. Der Feststoff (279,4 g, > 100%) wurde wiederum mit Methanol (100 ml) und Diethylether (500 ml) verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, was 248,0 g lieferte, die zu mehr als 90% das gewünschte Produkt zu sein schienen, gemäß NMR.
Alternativ könnte nach dem ersten Verreiben das so erhaltene Material aus Isopropanol umkristallisiert werden, ungefähr 20 ml/g. Die folgenden physikalischen Daten stammen von einer umkristallisierten Probe:

Physikalische Daten:

Schmp. : 184-186º
IR: 2978 (m), 1638 (s), 1468 (s), 1455 (s), 1385 (s) cm&supmin;¹
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,18-7,56 (m, 13H), 4,17 (br m, 1H), 3,55 (t, 1H, J = 10,7 Hz)&sub1; 3,41 (m, 1H), 2,75 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,56 (br m, 1H), 2,50 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 2,08 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J = 6,5 Hz).
(¹³C, ppm, CDCl&sub3;) : 168,6, 144,4, 141,6, 136,5, 132,8, 130,5, 128,6, 128,3, 127,3, 127,0, 126,7, 124,1, 69,9, 59,0, 38,6, 37,7, 34,5, 31,6, 23,6.
MS: m/e = 380, 275, 261, 105, 77.
UV: λmax = 302 (&epsi; = 8730), 272 (&epsi; = 14 000) in Ethanol.
DC: Rf = 0,72 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = gewünschtes Diastereomer
Rf = 0,60 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = unerwünschtes Diastereomer
Rf = 0,28 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Aminoalkohol
Rf = 0,16 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Triphenylphosphinoxid
Rf = 0,47 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = reduziertes DEAD
Sichtbarmachung durch UV und Iodfärbung.
Analyse: C H N
Theorie 82,07 6,37 7,36
Gefunden 81,79 6,34 7,28.
[α] = +32,75º (589 nm)
[α] = +146,90º (365 nm)

Beispiel 3

(2a-S,4-R,5-S)-1-Benzoyl-4,5-(S-1-phenylethyl)azirino- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Von einer Reaktion, die gemäß dem vorhergehenden Beispiel 1 durchgeführt wurde, wurde das Filtrat (1000 ml) der Filtration der ersten Ernte gesammelt. Somit war das Filtrat eine Lösung von (2a-S,4-5,5-5)-1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(S-1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol in n-Butanol, wobei Mengen von S- 1-Phenylethylamin, des Produkts von Beispiel 1 und andere Verbindungen, die zu der Reaktion gehören, auch in der Lösung waren. Zu der Lösung wurde festes Kohlendioxid (200 g) in Anteilen über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Diethylether (200 ml) wurde zugegeben und die Suspension wurde über Nacht gerührt. Der entstehende Feststoff wurde aus der Suspension abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, bis das ausfließende Lösungsmittel farblos war. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser (500 ml) zugegeben und die Mischung wurde wiederum im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (800 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde bei Uingebungsdruck destilliert, bis 500 ml Destillat gesammelt waren. Die verbleibende Mischung wurde gekühlt und mit 1 n Natriumhydroxid (100 ml) vereinigt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid (300 ml, 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen, das zu dem Filtrat zugegeben wurde. Zu dem Filtrat wurde Triethylamin (70 ml, 0,505 gmol) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf -5º gekühlt. Methansulfonylchlorid (26 ml, 0,335 gmol) gelöst in Methylenchlorid (75 ml) wurde 30 Minuten lang zugegeben, wobei die Temperatur unter 0º gehalten wurde. Weitere Anteile Triethylamin (24 ml, 0,175 gmol) und Methansulfonylchlorid (13 ml, 0,175 gmol) Lösung (Methylenchlorid, 20 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 200 erwärmt und mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung (jeweils 400 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril (100 ml) umkristallisiert. Die Kristallisationsmischung wurde bei 0º 2 Tage lang aufbewahrt. Die im Titel genannte Verbindung wurde filtriert, gewaschen (kaltes Acetonitril) und im Vakuum bei 50º getrocknet und mit den folgenden Ergebnissen analysiert.

Physikalische Daten:

HPLC: 96,8% der oben im Titel genannten Verbindung; kein Diastereomer nachgewiesen.
IR: 3010 (m), 1636 (s), 1612 (s), 1596 (s), 1459 (s), 1398 (s) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,00-7,58 (m, 13H), 4,21 (br m, 1H), 3,59 (t, 1H, J = 10,7 Hz), 3,47 (m, 1H), 2,77 (br m, 2H), 2,37 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 2,24 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,5 Hz)
(¹³C, ppm, CDCl&sub3;) : 168,6, 144,3, 141,2, 130,4, 128,5, 128,4, 128,3, 128,0, 127,4, 127,3, 127,0, 126,9, 70,0, 59,0, 39,3, 36,9, 31,6, 23,2.
MS: m/e = 381, 277, 262, 105, 77.
UV: λmax = 294 (&epsi; = 8780), 264 (&epsi; = 11 600) in Ethanol.
Analyse: C H N
Theorie 82,07 6,37 7,36
Gefunden 82,32 6,54 7,28.
[α] = +34,40 (589 nm, Tetrahydrofuran)
[α] = +152,70 (365 nm, Tetrahydrofuran)

Beispiel 4

1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(S-1-phenylethyl)amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol

Eine Charge von (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (1,07 g, 3mmol) wurde in einen 200 ml Einhalsrundkolben mit n-Butanol (100 ml) gebracht. S-1-Phenylethylainin (1,55 ml, 1,45 g, 12 mmol) wurde zu dem Kolben zugegeben und der Kolben mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Zugabe von Toluol, was die Entfernung des n-Butanols förderte. Der Rückstand war 1,88 g, wovon 1,83 g auf eine Silicagel-Säule (200 g) geladen wurden und eluiert wurden (69:20:11 Toluol:Ethylacetat: Triethylamin). Es wurden Fraktionen gesammelt, mit Dünnschichtchromatographie analysiert und in zwei Anteilen vereinigt, sodaß die zwei Hauptkomponenten in im wesentlichen reiner Form isoliert wurden.

Beispiel 4a

(2a-R,4-R,5-R)-Diastereomer

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die früher eluierende Verbindung lieferte (0,33 g).

Physikalische Daten:

Röntgen: Identifiziert als (2a-R,4-R,5-R)-1-Benzoyl-4-hydroxy- 5-(S-1-phenylethyl)amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
Schmp.: 239-240,5º
Analyse: C H N
Theorie 65,41 5,28 5,87
Gefunden 64,64 5,38 5,79.
[α]D = +47,240 (589 nm)
+307,090 (365 nm)

Beispiel 4b

(2a-S,4-S,5-S)-Diastereomer

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die später eluierende Verbindung lieferte.

Physikalische Daten:

[α] = -13,17º (589 nm)
-85,61º (365 nm)

Beispiel 5

(2a-RS,2a-α,4-α,5-β)-1-Benzoyl-4-hydroxy-5-benzylamino-6-brom- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Eine Charge von (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (0,71 g, 2,0 mmol) wurde in einen 100 ml Kolben gegeben, zu dem dann n-Butanol (50 ml) zugegeben wurde. Das Benzylamin (0,87 ml, 0,86 g, 8,0 mmol) wurde zu dem Kolben zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und mit Dünnschichtchromatographie analysiert (Silica, 70:15:15 Toluol:Ethylacetat: Triethylamin). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was das oben im Titel genannte Produkt lieferte.

Physikalische Daten:

Schmp. : 178,5º-180,5º

Beispiel 6

(2a-RS,2a-α,4-α,5-β)-1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(n-propyl)amino-6- brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Eine Charge von (2a-RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (1,42 g, 4,0 mmol) wurde in einen 100 ml Dreihalskolben mit n-Butanol (50 ml) und 1- Propylamin (2,05 ml, 1,48 g, 25,0 mmol) gebracht. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden lang auf 80º gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Zugabe von Toluol (15 ml), was die Entfernung des n-Butanols förderte, was einen braunen Gummi lieferte. Der Gummi wurde in Diethylether (25 ml) gelöst. Nach dem Auflösen bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen lohfarbigen Schaum lieferte (1,81 g), der auf eine Silicagelsäule (70 g, 230 x 400 mesh) geladen wurde und mit 1:1 Tetrahydrofuran:Toluol eluiert wurde. Es wurden Fraktionen des Eluens gesammelt und mit Dünnschichtchromatographie analysiert (Silica, 42:42:16; Ethylacetat:Toluol:Triethylamin). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was einen lohfarbigen Schaum lieferte (1,51 g).

Beispiel 7

1-Benzoyl-4-hydroxy-5-(R-1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Eine Charge von (2a,RS,2a-α,4-α,5-α)-1-Benzoyl-4,5-epoxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (0,36 g, 1,00 mmol) wurde in einen 100 ml Einhalsrundkolben gegeben. n-Butanol (50 ml) wurde zu dem Kolben zugegeben und anschließend R-1-Phenylethylamin (0,65 ml, 0,606 g, 5,0 mmol). Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 72 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dünnschichtchromatographie analysiert (Silica, 42:42:16 Ethylacetat:Toluol:Triethylamin), die zwei Produkte zeigte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen Rückstand (0,60 g) lieferte. Der Rückstand wurde auf eine Chromatographiesäule (Silica, 60 g, 230 x 400 mesh) geladen und mit 42:42:16 Ethylacetat:Toluol:Triethylamin eluiert. Es wurden Fraktionen gesammelt, mit Dünnschichtchromatographie analysiert und in zwei Anteile vereinigt, sodaß die zwei Hauptkomponenten in im wesentlichen reiner Form isoliert wurden.

Beispiel 7a

(2a-S,4-S,5-S) -Diastereomer

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die früher eluierende Verbindung als weißen Schaum (0,078 g) lieferte.

Physikalische Daten:

[α]: -40,78º (589 nm, Tetrahydrofuran, 10,3 mg/ml)
-269,9º (365 nm, Tetrahydrofuran, 10,3 mg/ml)
Analyse: C H N
Theorie 65,41 5,28 5,87
Gefunden 66,02 5,56 6,65.

Beispiel 7b

(2a-R,4-R,5-R) -Diastereomer

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was die später eluierende Verbindung als lohfarbiges Öl (0,107 g) lieferte.

Physikalische Daten:

NMR: Identifiziert als die obige im Titel genannte Verbindung durch Vergleich mit der Verbindung von Beispiel 4b.
[α] +8,86º (589 nm, Tetrahydrofuran 10,16 mg/ml)
+54,14º (365 nm, Tetrahydrofuran 10,16 mg/ml)
Analyse: C H N
Theorie 65,41 5,28 5,87
Gefunden 66,32 5,40 5,50.

Beispiel 8

(2a-R,4-S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Ein 500 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wärmefühler und einem Kondensator mit einem Dreiwegegas/Vakuumadapter ausgestattet war, wurde mit der mit dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellten Verbindung (19,0 g, 0,050 Mol) beladen und anschließend wurde eine vorgekühlte (-5º) Lösung von Eisessig:Methanol (170 ml:70 ml) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde bei -5º gerührt und die Atmosphäre wurde durch Stickstoff ersetzt. Eine Suspension von 10% Pd/C (8,50 g) in Eisessig (40 ml) wurde zugegeben und die Atmosphäre durch Wasserstoff bei etwa atmosphärischem Druck ersetzt und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 550 weitere 6 Stunden lang gerührt, um die zweite Reduktion, nämlich die Abspaltung der chiralen Phenylethylhilfsgruppe zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch eine Filterhilfe filtriert, mit Essigsäure (5 x 50 ml) gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 300 eingeengt. Zu dem gummiartigen Rückstand wurde Methylenchlorid (200 ml) und 1 n Salzsäure (200 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit einem weiteren Anteil 1 n Salzsäure (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigte wäßrige Phase wurde basisch gemacht mit 5 n Natriumhydroxid und erschöpfend extrahiert mit Methylenchlorid (200 ml + 2 x 100 ml). Die vereinigte organische Phase wurde über Kochsalzlösung, dann Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 12,46 g des gewünschten primären Amins, das beim Stehen kristallisierte. Das Umkristallisieren entweder aus Isopropanol oder 50% wäßrigem Ethanol lieferte kurze nadelartige Kristalle.

Physikalische Daten:

Schmp.: 147-150º
IR: 1225 (w), 1396 (s), 1457 (s), 1488 (m), 1597 (m) 1612 (s), 1637 (s), 3009 (m) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;) : 7,38-7,57 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,25 (br m, 1H), 3,62 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 3,29 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,1, 16,7 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 10,3, 16,7 Hz), 2,17 (m, 1H), 1,49 (br s, 2H), 1,31 (q, 1H, J = 11,5 Hz).
(¹³C, ppin, CDCl&sub3;) : 168,5, 141,4, 136,6, 133,3, 132,6, 130,7, 130,1, 128,8, 128,1, 127,7, 127,6, 127, 1, 123,1, 122,6, 58,2, 48,6, 37,3, 37,2, 36,9.
MS: m/e = 278, 261, 235, 130, 105, 77.
UV: λmax = 291 (&epsi; = 8150), 266 (&epsi; = 10 600) in Ethanol.
DC: Rf = 0,19 (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol 4:1) = gewünschtes Produkt
Rf = 0,41 (SiO&sub2;, Ethylacetat:Hexan 1:1) = Aziridin
Rf = 0,86 (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol 4:1) = sekundäres Amin
Rf = 0,13 (SiO&sub2;, Ethylacetat:Hexan 1:1) = sekundäres Amin
Sichtbarmachung mit UV und durch Iodfärbung.
Analyse: C H N
Theorie 77,67 6,52 10,06
Gefunden 77,76 6,55 9,61.
[α] = +57,43º (589 nm)
[α] = +341,58º (365 nm)

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist; R² Wasserstoff, Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituierter Aminocarbonylrest ist;

R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen-, Nitro- oder mit 0 bis 2 Gruppen ausgewählt aus Methyl-, Nitro- oder Halogenresten substituierten Phenylgruppen substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn Position 4 in R-Konfiguration ist, Position 5 in S-Konfiguration ist und mit dem weiteren Vorbehalt, daß dann, wenn Position 4 in S-Konfiguration ist, Position 5 in R- Konfiguration ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ mindestens ein chirales Zentrum enthält.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Wasserstoff, ein Methoxy-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Brom- oder Todrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ein n-Propyl-, Isopropyl-, 1-(p-Nitrophenyl)ethyl-, 1-Phenylethyl- oder Benzylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Benzoyl-, Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl- oder p-Toluolsulfonylrest ist; R² Wasserstoff, ein Methoxy-, Aminocarbonyl-, Brom- oder Iodrest ist und R³ ein Propyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylrest ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist und die Position 2a in R-Konfiguration ist, Position 4 in S-Konfiguration ist, Position 5 in R-Konfiguration ist und das chirale Kohlenstoffatom der 1-Phenylethylgruppe in S-Konfiguration ist oder worin Position 2a in S-Konfiguration ist, Position 4 in S-Konfiguration ist, Position 5 in R-Konfiguration ist und das chirale Kohlenstoffatom der 1-Phenylethylgruppe in R-Konfiguration ist.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel

worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, cyclisiert, wobei das Cyclisieren umfaßt, daß man die Verbindung der Formel III mit

1) einem tertiären Amin der Formel (R&sup4;)&sub3;N, worin die Gruppen R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und

2) Methansulfonylchlorid in Kontakt bringt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin ein im wesentlichen reines Enantiomer der Verbindung der Formel III, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein 1-Phenylethylrest ist, hergestellt wird, indem

1) eine Mischung von im wesentlichen α-Isomeren oder im wesentlichen β-Isomeren der Verbindung der Formel

mit einem im wesentlichen reinen Enantiomer von 1-Phenylethylamin in Kontakt gebracht wird und

2) selektiv kristallisiert wird, was ein im wesentlichen reines kristallines Enantiomer der Formel III liefert.

9. Verbindung der Formel

worin

R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;

R² Wasserstoff, Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder mit ein oder zwei C&sub1;-C&sub4; -Alkylgruppen substituierter Aminocarbonylrest ist;

R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen-, Nitro- oder mit 0 bis 2 Gruppen ausgewählt aus Methyl-, Nitro- oder Halogengruppen substituierten Phenylgruppen substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und mit dem Vorbehalt, daß die Positionen 4 und 5 beide in R-Konfiguration oder beide in S-Konfiguration sind.