DE69030181T2 - Verwendung von cromakalim/brl 38227 zur behandlung der überreaktivität der luftwege - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Hyperreaktivität der Atemwege, die mit obstruktiven Atemwegs-Erkrankungen einschließlich Asthma einhergeht.
• In EP-A-176689 (Beecham Group p. l. c.) ist die Verwendung von Benzopyran- Derivaten als bronchienerweiternde Stoffe beschrieben.
• Jetzt ist entdeckt worden, daß Cromakalim/BRL 38227 in einem Modellsystem für Bauchfell-Anaphylaxie die Extravasation und zelluläre Infiltration hemmt, wobei beides bekanntlich Teil der Atemwegs-Entzündungsreaktion ist, die mit obstruktiven Atemwegs-Erkrankungen, wie Asthma, einhergeht. Als Mittel zur Bekämpfung von Krankheiten sind diese Verbindungen daher bei der Behandlung oder Vorbeugung dieser Störungen von Nutzen. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Behandlung oder Vorbeugung der gesteigerten Reaktionsbereitschaft von Atemwegen, da man davon ausgeht, daß diese aus einer zugrunde liegenden Atemwegs-Entzündung resultiert.
• Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung bei der Herstellung eines Medikamentes bereit, das sich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperreaktivität der Atemwege bei Säugern, wie z.B. dem Menschen, eignet, wobei die Verwendung die Verabreichung einer wirksamen und/oder zur Vorbeugung geeigneten Menge von Cromakalim oder BRL 38227 an den Säuger umfaßt, bei dem eine solche Behandlung und/oder Vorbeugung erforderlich ist.
• Cromakalim ist die Verbindung (±)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, die in Beispiel 1 der EP-A-76075 und das in EP-A-120428 offenbarte (-)-Enantiomer davon, das auch als BRL 38227 bekannt ist.
• Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die in den vorstehend erwähnten Europäischen Patentschriften beschriebenen, wobei deren Inhalt durch Bezugnahme in den vorliegenden Text aufgenommen wird.
• Bezugnahmen auf Cromakalim und BRL 38227 schließen Solvate, wie Hydrate, ein.
• Cromakalim und BRL 38 277 können wie in den vorstehend erwähnten Patentveröffentlichungen beschrieben hergestellt werden.
• Vorzugsweise weisen Cromakalim und BRL 38227 eine im wesentlichen reine pharmazeutisch verträgliche Form auf.
• Die Verbindung kann oral, sublingual, transcutan oder parenteral verabreicht werden. Eine Zusammensetzung kann auch die Form eines Sprays oder Aerosols aufweisen oder mittels eines anderen üblichen Inhalationsverfahrens verabreicht werden.
• Eine zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Störungen wirksame Menge der Verbindung hängt von üblichen Faktoren ab, wie der Art und Schwere der zu behandelnden Störungen sowie dem Körpergewicht des Säugers. Eine Einheitsdosis enthält normalerweise 0,1 mg bis 50 mg eines Kalium-Kanal-Aktivators, wie z.B. Pinacidil oder die Verbindung von Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und kann beispielsweise 0,5 mg bis 10 mg enthalten. Normalerweise werden Einheitsdosen täglich einmal oder mehrmals verabreicht, beispielsweise 2-, 3- oder 4-mal täglich, häufiger 1- bis 3-mal täglich, so daß die tägliche Gesamt-Dosis für einen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg normalerweise im Bereich von 0,1 mg bis 50 mg liegt, z.B. bei 0,5 mg bis 10 mg, d.h. im Bereich von ungefähr 0,001 mg/kg/Tag bis 1 mg/kg/Tag, häufiger bei 0,005 mg/kg/Tag bis 0,2 mg/kg/Tag.
• Zur oralen oder parenteralen Anwendung ist die Verabreichung des Kalium- Kanal-Aktivators in Form eines Einheitsdosis-Mittels besonders bevorzugt, beispielsweise als orales oder parenterales Einheitsdosis-Mittel.
• Solche Mittel werden durch Mischen hergestellt und in geeigneter Weise zur oralen oder parenteralen Verabreichung angepaßt. Sie können als Tabletten, Kapseln, orale Flüssigpräparate, Pulver, Granulate, Lutschbonbons, auflösbares Pulver, zur Injektion oder Infusion geeignete Lösungen bzw. Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Mittel zur oralen Verabreichung sind bevorzugt, insbesondere orale Mittel in fester Form, da sie zur allgemeinen Verwendung zweckmäßiger sind.
• Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden meistens in einer Einheitsdosis angeboten und enthalten übliche Excipienten, wie z.B. Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Aromastoffe und Benetzungsmittel. Die Tabletten können entsprechend Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, beschichtet werden.
• Zur Verwendung geeignete Füllstoffe umfassen Gellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärke-Derivate, wie z. B. Natriumstärkeglycollat. Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel umfassen Natriumlaurylsulfat.
• Orale Mittel in fester Form können mit Hilfe üblicher Misch-, Füll oder Tablettierungs-Verfahren hergestellt werden. Bei Verwendung großer Füllstoff-Mengen kann das Mischverfahren wiederholt durchgeführt werden, um den Wirkstoff im ganzen Mittel zu verteilen. Diese Arbeitsschritte sind selbstverständlich auf dem Fachgebiet üblich.
• Flüssig-Präparate zur oralen Verabreichung können beispielsweise als wäßrige oder ölhaltige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere vorliegen oder können als Trockenprodukt angeboten werden, das vor Verwendung in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel aufgelöst wird. Solche Flüssig-Präparate können übliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi, nichtwäßrige Vehikel (wozu Speiseöle gehören können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokusnußöl, Öl-Ester, z.B. die Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol, Konservierungsstoffe, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und auf Wunsch übliche Aroma- oder Farbstoffe.
• Orale Präparate umfassen auch übliche Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe, wie Tabletten oder Granulate mit einer magensaftresistenten Beschichtung.
• Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosis-Formen hergestellt, die den Kalium-Kanal-Aktivator und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann je nach Vehikel und Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Lösungen zur parenteralen Verabreichung werden normalerweise hergestellt, indem man die Verbindung in einem Vehikel löst, die Lösung filtersterilisiert und danach in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle füllt und diese(s) verschließt. Vorteilhafterweise werden in dem Vehikel auch Adjuvantien, wie lokale Anästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann man das Mittel nach Abfüllen in einem Fläschchen auch einfrieren und das Wasser unter Vakuum entfernen. Suspensionen zur parenteralen Verabreichung werden im wesentlichen in gleicher Weise hergestellt, wobei allerdings die Verbindung im Vehikel nicht gelöst, sondern suspendiert und vor Suspension im sterilen Vehikel durch Behandlung mit Ethylenoxid sterilisiert wird. Vorteilhafterweise enthält das Mittel ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu ermöglichen.
• Zur transcutanen Verabreichung können zur lokalen Anwendung geeignete Präparate eingesetzt werden, die gegebenenfalls Mittel enthalten, die das Eindringen des Wirkstoffes verbessern.
• Wie allgemein üblich, sind den Mitteln meistens Hinweise in schriftlicher oder gedruckter Form zur Verwendung in der entsprechenden Behandlung beigefügt.
• Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Cromakalim/BRL 38227 bei der Herstellung eines Medikamentes, das sich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperreaktivität der Atemwege eignet. Eine solche Behandlung und/oder Vorbeugung kann wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.
• Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperreaktivität der Atemwege bereit, das Cromakalim/BRL 38227 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
• Solche Mittel können auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.
• Cromakalim/BRL 38227 ist ein Kalium-Kanal-Aktivator. Die vorliegende Erfindung kann auch auf andere Verbindungen erstreckt werden, die Aktivatoren des Kalium-Kanals sind, wie die in EP-A-372998 (Beecham Group p.l.c.), EP-A-360621 (Ortho Pharmaceutical Corp.), EP-A-365416 (Adir und Mitarbeiter), EP-A-344747 (Fujisawa), EP-A-350805 (Beiersdorf), EP-A-326297 (Rhone-Poulenc), GB-Patent 1489879 (E. Lilly) (insbesondere in den Beispielen 1 und 47), EP-A-355565 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-363883 (Merck Patent GmbH) und EP-A-354553 (E. R. Squibb and Sons Inc.) beschriebenen Verbindungen.
PHARMAKOLOGISCHE DATEN Materialien und Verfahren
• Versuchstiere wurden entsprechend dem Verfahren von Spicer et al., Agents and Actions 17 (1985), 498-505, sensibilisiert. Männliche Ratten wurden durch Intracutan-Injektion von 100 µg Rinderserumalbumin (BSA) in 0,2 ml komplettem Freund-Adjuvans sensibilisiert und erhielten nach 28 Tage subcutan eine Auffrisch-Injektion von weiteren 100 µg BSA in 0,1 ml isotonischer physiologischer Kochsalz-Lösung. Zur Induktion von Blut- Eosinophilie wurden den Ratten am 34. Tag 0,5 mg Sephadex -G200-Partikel in 1 ml isotonischer physiologischer Kochsalz-Lösung intravenös injiziert. Sechs Tage später wurden die Ratten durch intraperitoneale Injektion von 0,5 mg BSA in 0,5 ml isotonischer physiologischer Kochsalz-Lösung immunisiert. Zur Markierung der Serum-Proteine wurden den Ratten unmittelbar vor Immunisierung 0,5 ml einer 5%-igen Lösung des Farbstoffes Pontamin- Azurblau in isotonischer physiologischer Kochsalz-Lösung intravenös injiziert.
• Vier Stunden nach Immunisierung wurden die Bauchfellhöhlen mit 5 ml physiologischer Kochsalz-Lösung ausgewaschen, die 6 Einheiten Heparin/ml enthielt. Als Negativ-Kontrolle dienende Ratten wurden ähnlich behandelt, wobei allerdings zum Zeitpunkt der Sensibilisierung bzw. Auffrisch-Injektion BSA weggelassen wurde. Unmittelbar vor Bestimmung der Gesamtzellzahl unter Verwendung eines Coulter-Zählgerätes wurden Proben der zum Auswaschen der Bauchfellhöhlen verwendeten Lösung von 20 µl innerhalb von 30 min zu 10 ml Isoton 11 und Zaponin (2 Tropfen) gegeben, um die Erythrozyten zu lysieren. Differentialblutbilder wurden wie bereits beschrieben (Spicer et al., l.c.) durchgeführt, wobei insgesamt 400 Leukozyten ausgezählt wurden.
• Nach einer Zentrifugation zur Entfernung von Zellmaterial wurde mittels Spektralanalyse bei 625 nm die Konzentration des blauen Farbstoffes in den Überständen bestimmt. Dadurch wurde die Menge der Farbstoff-markierten Plasmaproteine bestimmt, die in dem 4-stündigen Zeitraum zwischen Immunisierung und Gewinnung der Körperflüssigkeit in die Bauchfellhöhle ausgetreten waren, obwohl die Extravasation der Proteine größtenteils innerhalb der ersten 10 min nach Immunisierung erfolgte.
• Die biologischen Wirkungen von BRL 38227 (3S,4R-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-3-ol) sind in der Tabelle gezeigt.
Wirkung von oral verabreichtem BRL 38227 auf Extravasation und zelluläre Infiltration in der Bauchfellhöhle von aktiv sensibilisierten Ratten
• 30 min vor Immunisierung wurden die Testverbindung oder das Vehikel verabreicht. Zur Bestimmung der Extravasation wurde Pontamin-Azurblau unmittelbar vor Immunisierung intravenös verabreicht. Abgesehen von der Pontamin-Azurblau- und BSA-Verabreichung am 40. Tag wurde scheinsensibilisierten Tieren nur das Vehikel verabreicht. Vier Stunden nach Immunisierung mit Antigenen wurden die Bauchfellhöhlen ausgewaschen und die Waschlösungen wurden gewonnen.
• n = 6 oder 7. Die Ergebnisse stellen Durchschnittwerte ± Standardfehler dar. *P < 0,05; **P* < 0,01; ***P < 0,001 im Vergleich zu Kontrollen.

Claims (2)

1. Verwendung eines Kalium-Kanal-Aktivators zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Hyperreaktivität der Atemwege.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Kalium-Kanal-Aktivator (±)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol oder sein (-)- Enantiomer ist.