DE69023635T2 - Pharmazeutische zusammensetzung die zellen, welche mhc-klasse-ii-antigene exprimieren, zu zielzellen für cytotoxische t-zellen macht. - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung die zellen, welche mhc-klasse-ii-antigene exprimieren, zu zielzellen für cytotoxische t-zellen macht.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Mittel und eine neue Methode zur Aktivierung von T-Zellen. Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Mittel und eine Methode zur Behandlung von bestimmten Krebsformen und Autoimmunvorgängen.
- MHC-Antigene oder Transplantationsantigene, welche beim Menschen auch HLA-Antigene genannt werden, spielen bei der T-Zellaktivierung und der begleitenden Immunantwort eine wesentliche Rolle. Somit sind z.B. Proteinantigene von Wechselwirkungen mit MHC-Antigenen für das Auftreten und die Aktivierung von T-Zellen während einer normalen Immunantwort abhängig. Dergleichen ist ein MHC abhängiges Auftreten von Autoantigenen von entscheidender Wichtigkeit bei T-Zellen abhängigen Autoimmunvorgängen.
- Ein bestimmter Typ von MHC-Antigenen, i.e. die sogenannten MHC-Antigene der Klasse II, werden von einer Anzahl normaler Zellen entweder konstitutionell oder nach Aktivierung (1) erzeugt. Unter den Tumorzellen erzeugen bösartige Erkrankungen des hämatopoietischen Systems allgemein MHC-Moleküle der Klasse II. Obgleich MHC-Antigene der Klasse II sich nicht auf Tumorzellen beschränken, können sie ein attraktives Ziel für die Therapie darstellen, da die meisten normalen Zellen verschont würden.
- Ein mögliches Mittel, welches die Fähigkeit besitzt, MHC- Antigene der Klasse II erzeugende Zellen zu beseitigen, kann daher sowohl zur Unterbrechung von Autoimmunvorgängen als auch zur Zerstörung gewisser bösartiger Zellen verwendbar sein.
- Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung eine Methode zur Behandlung bösartiger Erkrankungen, bei welchen Zellen, die MHC-Antigene der Klasse II erzeugen, eine Rolle spielen, wobei diese Methode die Verabreichung einer Zusammensetzung, welche eine Substanz, die diese Zellen zu Angriffszielen für zytotoxische T-Zellen macht, beinhaltet, an einen lebenden Körper umfaßt. Die Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung dieser bösartigen Erkrankungen. Die Zusammensetzung beinhaltet eine Substanz, welche diese Zellen zu Angriffszielen für zytotoxische T-Zellen macht.
- Die Substanz sollte die Fähigkeit besitzen, die zytotoxischen T-Zellen zu aktivieren, sie wieder auf MHC-Antigene der Klasse II, ungeachtet der Nennspezifität, auszurichten und dabei die MHC-Klasse II erzeugenden Zellen zu inaktivieren oder zu lysieren.
- Gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß eine bevorzugte Substanz von bakteriellem Ursprung ist und die Fähigkeit besitzt, T-Zellen dahingehend auszurichten, daß sie MHC-Antigen der Klasse II erzeugende Zielzellen lysieren. Es wird angenommen, daß die Substanz mit Teilen des T-Zellrezeptorkomplexes (TCR) und, genauer, mit besonderen Sequenzen in den T-Zellrezeptor V Beta-Ketten, in Wechselwirkung steht. Die Substanz oder bakterielle Struktur wird vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Staphylokokkenenterotoxinen, SE:s, wie SEA, SEB, SEC, SEC1, SEC2, SEC3, SED oder SEE, aktiven Toxoidfragmenten oder Peptiden dieser Enterotoxine und Substanzen mit im wesentlichen derselben Wirkungsweise, wie andere bakterielle Produkte von Staphylokokkenstämmen, z.B. Toxine von toxischen Schocksyndromen (TSST-1) und bakterielle Exoproteine, erzeugt durch verschiedene andere Stämme, z.B. Streptokokkenexoproteine und durch Mycoplasmaarthritidis erzeugte Proteine, welche ähnliche Fähigkeit zur Wechselwirkung mit gewissen TCR V Beta-Sequenzen haben, ausgewählt. Genetisch oder chemisch veränderte Substanzen, welche auf den obgenannten Strukturen basieren, könnten auch verwendet werden. Siehe auch Fraser, Nature 339 (1989) 221-223 und Matthes et al., Eur J. Immunol. 18 (1988) 1733-1737.
- Ein Beispiel für eine Substanz, welche nicht in den Rahmen der Erfindung fällt, ist Protein A. Dieses Protein entsteht aus Staphylokokken, unterscheidet sich aber sowohl strukturell als auch funktionell von Staphylokokkenenterotoxinen.
- Staphylokokkenenterotoxine (SE), welche von grampositiven Bakterien erzeugt werden, sind eine Molekülfamilie mit Proteinstruktur, die allgemein für die Verursachung von Lebensmittelvergiftungen (2) bekannt sind. Sie sind auch starke T-Zellmitogene, welche eine T-Zellaktivierung und begleitende Produktion von Lymphokinen (3-5) verursachen. SE sind jedoch, nicht wie die meisten Mitogene, streng vom Vorhandensein zusätzlicher Zellen, welche MHC-Moleküle der Klasse II erzeugen, abhängig (6-7).
- Die als aktive Größe verwendete Substanz, kann eine Kombination von zwei oder mehreren Enterotoxinen, Toxoiden, aktiven Fragmenten oder Peptiden hiervon umfassen.
- Darüberhinaus hat eingehender Beweis nachdrücklich ergeben, daß SEA direkt mit gewissen T-Zellrezeptorfamilien während ihrer Aktivierung von Lymphozyten in Wechselwirkung steht (8,9).
- Tierversuche betreffend die Produktion von tumortötenden Substanzen und die Bekämpfung von implantierten Tumoren wurden von Shcheglovitova et al., Exp 0.:Kol: (USSR) 9 (1987) 28-30, 11 (1989) 73-74 und 11 (1969) 54-57 beschrieben. Es wurde nicht auf MHC-Antigene der Klasse II Bezug genommen.
- Kürzlich wurde vorgeschlagen (WO-A1-89/09619), SEA zur Krebsbehandlung zu verwenden. Gemäß dieser Veröffentlichung wird SEA jedoch zur Behandlung von Blut in vitro (= außerhalb des Körpers des Patienten) verwendet, und das SEA wird entfernt, bevor die aktivierten Zellen in den Patienten wieder infundiert werden, wohingegen die Entdeckung, auf welcher die vorliegende Erfindung basiert, offenbart, daß SEA und funktionell ähnliche Mittel als bifunktionale Vernetzer in vitro agieren können. Das Aktivieren und Zuführen von T-Zellen zu Tumorzellen im Körper kann von potentieller Verwendung zur in vivo Behandlung von gewissen Krebsarten und Autoimmunerkrankungen sein.
- Das erfindungsgemäße Mittel liegt vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bestehend aus der Substanz, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Vehikel oder Träger, vor.
- Die Zusammensetzung wird weiters vorzugsweise parenteral verabreicht und sollte daher die Hilfsstoffe enthalten, welche üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden. Auf diese Weise könnte das Enterotoxin oder Fragment hiervon in Form von Fettemulsionen oder kombiniert mit menschlichem Serumalbumin oder Gemischen von Aminosäuren verabreicht werden. Die Menge der wirksamen Komponente der Zusammensetzung kann in breiten Bereichen, z.B. 1 ng - 100 mg, variieren.
- Zusätzlich zur systemischen Verabreichung ist es auch möglich, die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur lokalen Verabreichung zu verwenden. Die Zusammensetzung könnte z.B. lokal in einem arthritischen Gelenk verabreicht werden.
- Zustände, welche mit erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelt werden können, sind verschiedene Formen von Autoimmunerkrankungen und Tumorerkrankungen, z.B. Lymphome und Leukämien.
- Die Erfindung wird weiters durch die folgenden Beispiele, welche nicht als die Erfindung einschränkend betrachtet werden sollen, erläutert.
- Zur Bestimmung der durch Staphylokokken ausgerichteten zellvermittelten Cytotoxicität (SDCC) haben wir ein Feld von menschlichen Anti-HLA-A2 zytotoxischen T-Zellinien als Effektorzellen und die HLA-A2&supmin;DR&spplus;EBV ungewandelte RAJI B- Zellinie, den R.2.2 HLA-DR&supmin;-Mutant der RAJI Zellinie und die HLA-A2&spplus;DR&spplus; EBV umgewandelte BSM B-Zellinie verwendet. Die Anti-HLA-A2 spezifischen T-Zellinien wurden aus MLC Primärkulturen und wiederholten Neustimulierungen mit mit Mitomycin behandelten HLA-A2&spplus;-Stimulatorzellen und rekombinanten IL-2 (20 Einheiten/ml) hergestellt. Diese T-Zellinien haben das spezifische, HLA-A2 erzeugende Ziel, jedoch keine belanglosen Ziele lysiert. Die Wirkung von Staphylokokkenenterotoxin (SE) A, B, C1 und D wurde unter Verwendung von SE aus Tox Tech untersucht (Madison, WI., USA). Um zu Zeigen, daß das HLA-DR das Zielmolekül in der SDCC ist, haben wir das oben beschriebene Feld an Zielzellen und monoklonalen Antikörpern (mAb) verwendet, die auf HLA-DR, MHC Klasse II, W6/32 und CD 23 gerichtet waren.
- 0,75x10&sup6; Zielzellen und 150 µCi &sup5;¹Chrom (Amersham Corp., Arlington Hights, England) wurden während 45 Minuten bei 37ºC in einem Volumen von 100 µl inkubiert. Die Zellen wurden im vollständigen Medium, enthaltend RPMI-1640 Medium (Gibco, Paisley, GBR), ergänzt mit 2,8% (v/v) 7,5% NaHCO&sub3;, 1% Natriumpyrovat, 2% 200 mM L-Glutamin, 1% 1M Hefe, 1% 10 mg/ml Gentamycin und 10% fötalem Kalbserum (FCS, Gibco, Paisley, GBR), gelassen. Nach der Inkubation wurden die Zellen einmal im vollständigen Medium ohne FCS gewaschen und während 60 Minuten bei 37ºC inkubiert und gewaschen und im vollständigen Medium, enthaltend 10% FCS, wieder suspendiert. 5x10³ Zielzellen wurden jedem Behälter der U-Boden 96-Behälter Mikrotiterplatten (Costar, Cambridge, USA) zugesetzt.
- Die Effektorzellen wurden den Behältern zu verschiedenen Effektor/Zielzell-Verhältnissen zugesetzt. Das endgültige Volumen in jedem Behälter war 200 µl. Jeder Test wurde in dreifacher Ausfertigung gemacht. Die Platten wurden während 4 Stunden bei 37ºC inkubiert, wonach das freigesetzte Chrom unter Verwendung von SCS-Ernterahmen (Skatron, Norwegen) geerntet wurde. Die Menge an &sup5;¹Cr wurde in einem Gammazähler (Cobra Auto-gamma, Packard) bestimmt. Der Prozentsatz Zytotoxizität wurde durch die Formel %Zytotoxizität = (X-M)/(T-M) * 100) errechnet, wobei X die in der Testprobe erhaltene Chromfreisetzung in cpm ist, M die spontane Chromfreisetzung von mit dem Medium inkubierten Zielzellen ist und T die Gesamtfreisetzung an Chrom, erhalten durch Inkubation der Zielzellen mit 1% Natriumdodecylsulfat, ist.
- Menschliche allospezifische T-Zellinien, welche ausgezeichnete Spezifität für HLA-A2 aufwiesen, zeigten starke Zytotoxizität gegenüber der belanglosen HLA-A2&supmin;DR&spplus; RAJI-Zielzelle und erhöhte Zytotoxizität gegenüber der spezifischen HLA- A2&spplus;DR&spplus; BSM-Zielzelle, wenn SEA im Versuch zugesetzt wurde (Fig. 1 A-B). Die T-Zellen vermittelte, SE ausgerichtete zelluläre Zytotoxizität (SDCC) trat bei sehr geringen Konzentrationen von SE auf, mit einer Maximalwirkung bei 10-0,1 ng/ml, und die halbe Maximalwirkung wurde bei etwa 0,01 ng/ml festgestellt (Fig. 1 C). Das SDCC-Phänomen könnte von einigen der SE induziert werden. Die 5.2 T-Zellinie zeigte selektive Reaktivität gegenüber SEA, wohingegen die 5.1 und 11.2 Linien mit einigen SE reagierten (Fig. 2 A-C). Die Aktivierung von T-Zellen durch die Kombination von SEA und SEB führte zu einer additiven Zunahme der Zytotoxizität gegenüber der RAJI Zielzelle (Fig. 2 C). Untersuchungen der Blockierung mit monoclonalen Antikörpern (mAb), gerichtet auf verschiedene Zelloberflächenstrukturen, zeigten, daß das mAb G8, von welchem kürzlich gezeigt wurde, daß es mit einer SEA Bindungsstelle am HLA-DR-Molekül zusammenwirkt, die SDCC stark hemmte (Tabelle 1. Versuch #1). Im Gegensatz dazu, trat das HB 96 mAb, welches mit einer monomorphen, determinanten MHC- Klasse II in Wechselwirkung steht, nicht mit dem SEA Bindungsepitop in Beziehung, und das MHC Klasse 1 und CD23 mAb zeigte keine hemmende Wirkung (Tabelle 1. Versuch #1). Preinkubationsversuche mit SE zeigten, daß die Bindung von SE zu den RAJI-Zellen und nicht zur T-Zellinie eine Vorbedingung zur Induzierung von SDCC gegenüber RAJI-Zellen war (Tabelle 1. Versuch #2). Der MHC Klasse II negative RJ2.2.5 Mutant der RAJI Zellinie stellte sich als vollkommen resistent gegen SDCC heraus, während die Klasse II erzeugende Vorgängerzellinie ein ausgezeichnetes Ziel war (Tabelle 1. Versuch #3). Diese Beobachtungen lassen darauf schließen, daß HLA-DR das Hauptzielmolekül in der SDCC ist.
- SEA induzierte, T-Zellen vermittelte Zytotoxizität gegen RAJI und BSM Zielzellen. Die Zytotoxizität einer anti-HLA-A2 allospezifischen T-Zellinie gegenüber die RAJI (HLA-A2&supmin;DR&spplus;) und BSM (HLA-A2&spplus;DR&spplus;) lymphoblastoiden Zelllinien in Gegenwart oder Abwesenheit von 1 ng/ml SEA wurde bei verschiedenen Effektor/Ziel-Verhältnissen in einem 4 Stunden Standardversuch der &sup5;¹-Chromfreisetzung untersucht und wird in % spezifischer Toxizität ausgedrückt. Figur 1 C zeigt die Dosis-Antwort von SEA bei Konzentrationen von 10&supmin;&sup5; bis 10² ng/ml. SEA wurde direkt in die Mikrotiterbehälter zusammen mit mit &sup5;¹&supmin;Chrom markierten RAJI Zielzellen und Effektor-T-Zellen bei angegebenen Effektor/Zielzell-Verhältnissen zugesetzt. Der Zusatz von SEA zu den Zielzellen in Abwesenheit der Effektorzellen führte zu keiner bedeutenden Änderung in der spontanen Freisetzung von &sup5;¹&supmin;Chrom.
- Induktion von SDCC durch SEA, SEB, SEC1 und SED. Die Zytotoxizität der anti-HLA-A2 allospezifischen T-Zellinien 5.2, 5.1 und 11.2 gegen RAJI Zielzellen in Gegenwart oder Abwesenheit der verschiedenen SE bei Konzentrationen von 1 ng/ml wurde in einem 4 Stunden &sup5;¹&supmin;Chromfreisetzungsversuch untersucht. Tabelle 1. HLA-DR ist das Zielmolekül in der SDCC Effektor Ziel Zusatz % Zytotox. bei E/Z-Verh.A Versuch RAJI
- AZytotoxizität von anti-HLA-A2 allospezifischen T-Zellinien gegen HLA-DR&spplus; RAJI-Zellen und MHC Klasse II negative Raji mutierte R.2.2.5 Zellen. Die verschiedenen mAB wurden zu Beginn der Kultur mit einer optimalen Konzentration von 20 µg/ml gereinigtem Ascites-Ig (HB 96 und W6/32) oder mit einer Aszites-Verdünnung 1/300 (G8 und CD23) zugesetzt. SE wurde dem Versuch mit 0,1 ng/ml (Versuch #1.), 10 ng/ml (Versuch #2.) oder 1 ng/ml (Versuch #3.) zugesetzt. Die Preinkubation von Ziel- und Effektorzellen wurde mit SE bei 1 ng/ml (Versuch #2: RAJI/SE und 11.2/SE) oder 10 ng/ml (Versuch #3: RAJI/SE und R.2.2.5/SE) während 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Zellen wurden vor der Verwendung im Versuch gründlich gewaschen. Der Zusatz von SE zu den veschiedenen Zielzellen führte zu keiner bedeutenden Änderung in der spontanen Freisetzung von &sup5;¹&supmin;Chrom. Die Effektor/Ziel (E/T) Verhältisse waren 20:1, 10:1 und 5:1 in den Versuchen #1 und #3 und 30:1, 10:1 und 3:1 in Versuch #2.
- 1 ng - 100 mg SEA (erhältlich von Tox Tech Madison, W1) wird in 0,1 - 5 ml PBS (Phosphate Buffered Saline) und wahlweise menschlichem Serumalbumin oder einem anderen herkömmlich verwendeten Vehikel gelöst.
- Injektionen zur Verabreichung sind intravenöse 1-5 ml enthaltende Bolusinjektionen oder kontinuierliche Infusionen von 500 ml während eines Zeitrauxns von 1-24 h.
- 1. 10&sup6; murine MHC II&spplus; A20 Lymphomzellen in 0,3 ml Kochsalzlösung werden in C57B1/6 Mäuse subcutan injiziert. Die Mäuse werden mit 1 µg SEA in 0,5 ml Kochsalzlösung oder zur Kontrolle mit Kochsalzlösung alleine intravenös behandelt. Die Behandlung wird zu einer Dosis jede Woche durchgeführt. Das Tumorwachstum wird täglich durch Messungen dem gesamten Tumorvolumens verfolgt. Nach 4 Wochen Therapie werden die Mäuse geopfert.
- 2. 10&sup6; murine MHC II&spplus; beladene B 16 Melanomzellen in 0,3 ml Kochsalzlösung werden in C57B1/6 Mäuse intravenös injiziert. Die Mäuse werden mit 1 µg SEA in 0,5 ml Kochsalzlösung oder zur Kontrolle mit Kochsalzlösung alleine intravenös behandelt. Die Behandlung wird zu einer Dosis jede Woche durchgeführt. Die Mäuse werden nach 3 and 4 Wochen Therapie geopfert und die Anzahl Lungenmetastasen wird ausgewertet.
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Claims (6)
1. Die Verwendung einer Substanz, welche die Fähigeit
besitzt, zytotoxische T-Zellen durch Wechselwirkung mit Vβ-
Ketten des T-Zellrezeptors von T-Zellen zu aktivieren, wobei
zytotoxische T-Zellen zur Lyse von MHC Klasse II Antigen
erzeugenden Zellen angeregt werden, zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung an einen
Patienten, der an einer Krankheit leidet, bei welcher Zellen
eine Rolle spielen die MHC Klasse II Antigene erzeugen.
2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die beabsichtigte
Verabreichung parenteral ist.
3. Die Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche,
worin diese Krankheit Krebs ist, wobei Zellen, die MHC Klasse
II Antigene erzeugen, eine Rolle spielen.
4. Die Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche,
worin diese Substanz bakteriellen Ursprungs ist.
5. Die Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche,
worin diese Substanz ein Staphylokokkenenterotoxin ist.
6. Die Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche,
worin diese Substanz ein Staphylokokkenenterotoxin A ist.
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