-
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Trennmembran mit einer
hervorragenden Molekülgrößen-Selektivität und der Fähigkeit,
Urämie-Toxine im Blut zu entfernen, die eine Molekülgröße
haben, die kleiner als die von Albumin ist, bei einen hohen
Wirkungsgrad, während der Verlust nicht nur von Albumin, sondern
auch von wertvollen Blutproteinen kontrolliert wird, deren
Molekülgröße größer als die von Albumin ist.
-
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine
verbesserte Hämodialyse-Hohlfasermembran aus regenerierter Cellulose,
die flüssiges Polyethylenglycol als den Membranporen-Radius
aufrechterhaltendes Mittel enthält, zur Hämoreinigung von Blut,
wobei, falls sie zur Hämoreinigungs-Therapie verwendet wird,
wobei eine Vielzahl von Urämie-Toxinen mit hohem
Molekulargewicht, die ein Molekulargewicht von 5000 bis 66 000 aufweisen,
dargestellt durch β&sub2;-Microglobulin, das Hemodialyse-Amyloidose
verursacht, das eine bei an Nierenversagen oder dergleichen
leidenden Patienten auftretende Komplikation ist, selektiv
entfernt werden kann, ohne wertvolle Substanzen mit einem
höheren Molekulargewicht wie Albumin in Blut zu verlieren.
-
Bei Patienten, die an chronischem Nierenversagen oder
dergleichen leiden und die eine Hämoreinigungs-Therapie erhalten,
werden oft Komplikationen wie Anämie, Hypertonie, Pigmentierung
und Knochen- und Gelenkbeschwerden beobachtet und eine
Aufklärung der Ursachen dafür und die Erforschung von Maßnahmen
gegen diese Komplikationen sind im Gange.
-
Verschiedene Ursachen für obige Komplikationen, wie zum
Beispiel eine zunehmende Schwere der ursprünglichen Krankheit,
eine der Gegenwart der ursprünglichen Krankheit vorhergehenden,
die Homöostase aufrechterhaltende Reaktion, eine Reaktion auf
eine Arzneimitteltherapie und eine unzureichende
Hämoreinigungs-Therapie können als eine exogene Ursache angesehen
werden, wobei im allgemeinen die Kapazität der Entfernung einer
Substanz eines Hämoreinigungs-Moduls, wie es bei der
Hämoreinigungs-Therapie, insbesondere einer Trennmembran, verwendet
wird, aufgeführt werden kann. Es ist nämlich in Betracht
gezogen worden, daß Urämie-Toxine, die durch eine herkömmliche
Hämoreinigungs-Membran nicht entfernt werden können oder die
nur in Mengen entfernt werden können, die kleiner als die im
lebenden Körper produzierten Mengen sind, sich ansammeln und
Komplikationen verursachen. Trotzdem gibt es kein Beispiel für
eine Komplikation, bei der der bildende Faktor einschließlich
der Identifizierung einer die Krankheit verursachenden
Substanzen vollständig aufgeklärt ist. Folglich ist eine Membran,
die dazu in der Lage ist, Harnstoff mit einem Molekulargewicht
von 60 und Urämie-Toxine mit einem Molekulargewicht von bis zu
5000 mit einer hohen Wirksamkeit zu entfernen, in weitem Rahmen
gesucht worden.
-
Zum ersten Mal wurde 1985 bewiesen, daß von verschiedenen
Komplikationen eine Hauptursache für Hämodialyse-Amybidose,
verkörpert durch das Karpaltunnel-Syndrom, eine Anhäufung von
Mikroglobulin mit einem Molekulargewicht von 11 800 ist [F.
Gejyo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 129, 701-706
(1985)]. Wegen der Geschichte der Membranen zur Hämoreinigung
vor dieser Erkenntnis und wegen einer hervorragenden Kapazität
zum Entfernen von Urämie-Toxinen mit niedrigem Molekulargewicht
wie Harnstoff und Kreatinin wurden Hämoreinigungs-Module, die
regenerierte Hohlfasermembranen aus Cellulose verwendeten, in
weitem Rahmen verwendet. Diese Membranen weisen jedoch einen
durchschnittlichen Membranporen-Radius auf, der nur 3 nm
(30 Angström) oder weniger beträgt, und daher kann
β&sub2;-Mikroglobulin durch diese Membranen im wesentlichen nicht entfernt
werden. Auf der Grundlage des Konzeptes, daß die Hämodialyse-
Amybidose durch eine Ansammlung von β&sub2;-Mikroglobulin
verursacht wird, was auf die zuvor erwähnte unzureichende
Hämoreinigungs-Therapie zurückgeht, war die Entwicklung einer
Hämoreinigungs-Membran notwendig, die zum hochwirksamen
Entfernen von β&sub2;-Mikroglobulin in der Lage ist. Zur selben Zeit hat
sich das Konzept der Untersuchung der Heilwirkung, während alle
Substanzen mit einem Molekulargewicht, das kleiner als das
Molekulargewicht (66 000) von Albumin ist, das von den
wertvollen Blutproteinen ein relativ geringes Molekulargewicht
aufweist, aus dem Blut entfernt werden, schnell ausgebreitet. Der
Molekülgrößen-Bereich der zu entfernenden Urämie-Toxine hat
sich nämlich zur Seite des höheren Molekulargewichtes
ausgebreitet.
-
Mit Hinsicht auf das Vorstehende ist es offensichtlich, daß die
herkömmlichen Membranen zur Hämoreinigung mit einem
durchschnittlichen Porenradius von nicht mehr als 3 nm (30 Angström)
dieser notwendigen Leistungsfähigkeit nicht entsprechen: zur
Entfernung von großen Substanzen muß eine Membran mit einem
großen Porenradius verwendet werden.
-
Als Hohlfasermembran mit einem großen Porendurchmesser, die aus
regenerierter Cellulose zusammengesetzt ist, ist eine Membran
bekannt, die zur Abtrennung eines Virus verwendet wird (siehe
zum Beispiel JP-A-58-89626, JP-A-58-89628, JP-A-59-204911 und
JP-A-61-254202). Diese Membran wird zur Herstellung eines
virenfreien Plasmas wie eines fraktionierten Plasma-Derivates
aus Blut, das außerhalb des lebenden Körpers gesammelt ist,
verwendet, und daher weist die Membran einen großen
Membranporenradius, eine Membran-Struktur und ein
Hämofiltrations-Kennzeichen
auf, so daß wertvolle Substanzen im Blut wie Albumin
und Globulin, deren Durchdringung durch eine Hämoreinigungs-
Membran zur Therapie eines chronischen Nierenversagens nicht
wünschenswert ist, die Membran durchdringen können. Eine
Hohlfasermembran aus regenerierter Cellulose mit einem Porenradius
zwischen dem Porenradius der zuvor erwähnten Membran mit großem
Porenradius und dem der herkömmlichen Hämoreinigungs-Membran
und mit einer Membran-Struktur und Hämodialyse- und
Hämofiltrations-Kennzeichen, durch die die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung erhalten werden kann, war nämlich nicht bekannt.
-
Unter den synthetischen polymeren Membranen ist eine für
Proteine undichte Membran bekannt, die das Durchdringen von
Albumin, einem wertvollen Blut-Protein, ermöglicht, was zum Verlust
des Albumins führt.
-
Im Gegensatz dazu sind hauptsächlich im Fachgebiet der
synthetischen polymeren Membran-Materialien eine Hohlfasermembran
vom adsorptions-entfernungs-abhängigen Typ, die ausschließlich
zum Entfernen des β&sub2;-Mikroglobulin verwendet werden kann (siehe
zum Beispiel JP-A-63-109871) und eine Hohlfasermembran, in der
auf der inneren Oberfläche der Hohlfasernembran eine
monomolekulare Adsorptionsschicht aus einem Protein ausgebildet ist,
entwickelt worden, wodurch das molekulare
gewichtsfraktionierende Kennzeichen, das an der Filtration beteiligt ist [Hiroshi
Ohno et al., Membrane, 13 (5), 248 (1988)], genau kontrolliert
wird.
-
In den herkömmlichen Hohlfasermembranen ist im allgemeinen
unabhängig vom Membran-Material eine wasserlösliche Substanz
enthalten, wodurch eine Substanzdurchlässigkeit beibehalten
wird, und im allgemeinen wird praktisch Glycerin für diesen
Zweck verwendet.
-
Als Hauptmechanismen zum Entfernen von Urämie-Toxinen kann (1)
Entfernung durch Diffusion, (2) Entfernung durch Filtration und
(3) Entfernung durch Adsorption aufgeführt werden. Es sind
verschiedene diesen Mechanismen entsprechende therapeutische
Verfahren vorgeschlagen und ausgearbeitet worden, aber die auf
Diffusion beruhende Hämodialyse wird aktuell am weitesten
verwendet, da es in Bezug auf die Ausrüstung und die
Instandhaltung davon wenige Einschränkungen gibt, die
Flüssigkeits-Therapie nicht notwendig ist und die Behandlungskosten gering sind.
-
Trotzdem hängt bei den vorherigen herkömmlichen Membranen zum
Entfernen der Urämie-Toxine mit hohem Molekulargewicht die
Entfernung von Substanzen hauptsächlich von der Filtration oder
dem Adsorptions-Mechanismen ab und daher wird zu viel
technische Wichtigkeit mit der Kontrolle des Siebungs-Koeffizienten
in Verbindung gebracht, der die Kapazität der Entfernung durch
Filtration anzeigt, und der Adsorptions-Geschwindigkeit und der
Größe der Gleichgewichts-Adsorption, wodurch die Kapazität der
Adsorptions-Entfernung angezeigt wird. Daher ist in der
Hämodialyse-Therapie, die die bekannteste Hämoreinigungs-Therapie
ist, das Entfernen durch den Diffusions-Mechanismus, der am
geeignetsten ist, für diese Membranen sehr schwer. Dies ist auf
die aktuelle technische Überlegung zurückzuführen, daß gemäß
der die Diffusion betreffenden "Stokes-Einstein-Gleichung" der
Diffusions-Koeffizient in einer Substanz mit hohem
Molekulargewicht klein ist und daß es daher nicht praktisch ist, zum
Entfernen von Urämie-Toxinen mit hohem Molekulargewicht auf den
Diffusions-Mechanismus angewiesen zu sein.
-
Bei der Hämodialyse-Therapie zu allgemeinen Zwecken werden nur
ungefähr 2 bis ungefähr 5 l Wasser durch eine Behandlung
entfernt, obwohl die entfernte Wassermenge sich in Einklang mit
dem Zustand eines Patienten mit Nierenversagen ändert. Daher
kann sogar, wenn der Siebungs-Koeffizient für Urämie-Toxine mit
hohem Molekulargewicht verbessert wird, im Einklang mit "dem
Filtrations-Mechanismus", postuliert für das Entfernen in einer
so großen Menge wie 10 bis 30 l, ein ausreichendes Entfernen
von Urämie-Toxinen mit hohem Molekulargewicht nicht erhalten
werden. Die herkömmliche Technik nämlich, bei der die Kontrolle
des Siebungs-Koeffizienten beabsichtigt wird, beruht zur Zeit
als therapeutisch unübliche Technik auf einer Hämofiltrations-
Therapie oder einer Hämodiafiltrations-Therapie.
-
Sogar auf der Basis dieser unüblichen Hämofiltrations-Therapie
oder Hämodiafiltrations-Therapie als Vorraussetzung wird in
einer herkömmlichen, für Proteine undichten, aus einem
synthetischen polymeren Material gebildeten Membran in Betracht
gezogen, daß der durchschnittliche Porenradius der Membran ohne
eine ausreichende Untersuchung der Hämodialyse- und
Filtrations-Kennzeichen der Membran vergrößert ist.
-
Folglich ist der Siebungs-Koeffizient für Albumin, ein
wertvoller Blutbestandteil, groß, und Albumin wird buchstäblich
verloren mit dem Ergebnis, daß nach der Hämodialyse oft Erschöpfung
auftritt und oft Hyperproteinämie angezeigt wird. Daher ist
diese Membran nicht verwendet worden außer für spezielle
klinische Fälle, bei denen trotz der bekannten Schäden sehr
vorteilhafte Ergebnisse erwünscht sind.
-
In der Praxis ist man der Meinung, daß kein Problem auftritt,
falls bei einer Behandlung der Albumin-Verlust weniger als
10 g, vorzugsweise weniger als 5 g, beträgt. Folglich wird bei
einem Hämodialysegerät, wie es für die weitverbreitetste
Hämoreinigungs-Therapie verwendet wird, der Verlust an wertvollen
Protein-Komponenten nicht als signifikant betrachtet, wenn der
Siebungs-Koeffizient der verwendeten Hohlfasermembran in Bezug
auf Albumin nicht größer als 0,05 ist, was während der
Hämodialyse keine besondere Aufmerksamkeit notwendig macht. Diese
Kontrolle des Albumin-Verlustes in der Hämodialyse schafft
jedoch ein anderes Problem: Die Fähigkeit zum Entfernen von
Substanzen, die entfernt werden müssen, wie β&sub2;-Mikroglobulin,
ist nämlich vermindert.
-
Bei der Membran, die auf dem Mechanismus der
Adsorptions-Entfernung beruht, ist die selektive Adsorption von
β&sub2;-Mikroglobuhrn von großer Wichtigkeit und daher ist die Membran zur
Entfernung anderer Urämie-Toxine mit hohem Molekulargewicht nicht
geeignet und kann daher nur in einem sehr begrenzten Bereich
zur Hämoreinigung verwendet werden. Darüber hinaus kann, da die
Adsorption irreversibel ist, eine Verschlechterung der
Hohlfasermembran im Verlauf der Zeit während des Gebrauchs nicht
verhindert werden und ein Entfernen, das die Größe der
Sättigungs-Adsorption übertrifft, kann nicht erreicht werden.
Folglich ist zum Entfernen klinisch ausreichender Substanzmengen
eine beträchtliche Menge der Hohlfasermembran notwendig und
daher muß die Blutmenge, die außerhalb des Körpers zirkuliert
wird, erhöht werden und daher ist es schwierig, diese Membran
in der Praxis zu verwenden. Weiterhin ist diese Membran nicht
an die Wiederverwendung eines Hämoreinigungs-Moduls angepaßt,
wie sie in einigen Ländern praktiziert wird.
-
Weiterhin ist die herkömmliche Membran zum Entfernen von
Urämie-Toxinen mit hohem Molekulargewicht der herkömmlichen
Hämoreinigungs-Membran in Bezug auf die Wirkung bei der
Entfernung von Urämie-Toxinen mit niedrigem Molekulargewicht, wie
Harnstoff und Kreatinin, unterlegen, obwohl dieser Mangel mit
dem therapeutischen Verfahren in Verbindung steht.
-
Bei der Entfernung von Substanzen durch Diffusion ist der
Anteil der Membranoberflächen-Öffnung, der den Flächenanteil von
Fehlstellen-Anteilen in der substanzdurchdringenden
Membranoberfläche anzeigt, ein wichtiges Kriterium und je größer
dieser
Anteil der Membranoberflächen-Öffnung ist, desto größer ist
die Kapazität der Entfernung durch Diffusion, vorausgesetzt,
die anderen Membranstrukturen sind dieselben. Zur Vereinfachung
kann die Naßporosität, die den Volumenanteil von Fehlstellen-
Teilen in der Membran anzeigt, anstelle des Anteils der
Membranoberflächen-Öffnung verwendet werden und es wird in
Betracht gezogen, daß die Naßporosität auf vergleichbare Weise
erhöht werden sollte, um die Kapazität zur
Diffusions-Entfernung zu erhöhen. In JP-A-63-109871 wird festgestellt, daß, wenn
eine praktische Stärke der Hohlfasermembran beibehalten werden
soll, die Porosität des Gesamtvolumens, die im wesentlichen der
Naßporosität entspricht, wie sie in dieser Patentschrift
erwähnt ist, nicht größer als 75 % sein sollte, obwohl die
besonderen Umstände davon nicht bekannt sind, da die Daten für
die verschiedenen als Beispiele dienenden Materialien in den
Beispielen nicht angegeben sind.
-
Dieser Wert ist jedoch nicht zufriedenstellend, wenn eine
Membran entworfen wird, die auf dem Mechanismus der Entfernung
durch Diffusion beruht. Weiterhin muß, da die Kapazität zur
Entfernung durch Diffusion weiter durch die Verminderung der
Hohlfasermembran-Dicke erhöht wird, bei einer verminderten
Membrandicke eine praktische Stärke beibehalten werden.
-
Mit Hinblick auf das vorhergehende besteht die Hauptaufgabe der
vorliegenden Erfindung darin, eine Hämodialyse-Hohlfasermembran
aus regenerierter Cellulose verfügbar zu machen, die als eine
Membran zur Hämoreinigung nützlich ist, die eine hohe
praktische Stärke aufweist und in der in Verbindung mit dem an der
Entfernung durch Filtration beteiligten Siebungs-Koeffizienten
die Selektivität für die molekulare Größe (Kennzeichen der
Fraktionierung des molekularen Gewichts) so genau ist, daß der
Wert sich abrupt beim Molekulargewicht von Albumin als Grenze
ändert, wobei der Mechanismus des Entfernens durch Diffusion
für eine Vielzahl von Substanzen verwendet werden kann, die von
Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht bis zu Substanzen mit
hohem Molekulargewicht reichen und wobei die Material- und
Strukturfaktoren wie die Naßporosität und der durchschnittliche
Membranporen-Radius so sind, daß eine Verschlechterung
innerhalb eines Zeitraumes aufgrund eines Absorbierens oder
Einschließens von Proteinen und dergleichen auf einem so geringen
Stand kontrolliert werden kann, daß sie ignoriert werden kann.
-
Die zuvor erwähnte Aufgabe wird durch die im Patentanspruch
definierte Hämodialyse-Hohlfasermembran gelöst.
-
Der mittlere Porenradius im nassen Zustand beträgt vorzugsweise
6 bis 20 nm (60 bis 200 Angström), meistbevorzugt 8 bis 18 nm
(80 bis 180 Angström).
-
Figur 1 zeigt die Abhängigkeit des Siebungs-Koeffizienten (SC)
für β-Lactoglobulin (β-LG) auf den Gehalt an Membranporen-Radi-
us aufrechterhaltendem Mittel und
-
Figur 2 zeigt die Abhängigkeit des Siebungs-Koeffizienten (SC)
für für Albumin (Alb) auf den Gehalt an Membranporen-Radius
aufrechterhaltendem Mittel.
-
Die Membranen, die Glycerin als den Gehalt an Membranporen-
Radius aufrechterhaltendes Mittel enthalten, entsprechen nicht
der vorliegenden Erfindung, aber dem Vergleichszweck.
-
Mit dem Begriff "nasser Zustand", wie er hier verwendet wird,
ist der Zustand nach dem Eintauchen der Hohlfasermembran in
reines Wasser für wenigstens eine Stunde bei 37 ºC gemeint. Der
"durchschnittliche Membranporen-Radius" kann grob auf der Basis
der Mikroporen-Theorie in Einklang mit mehreren Gleichungen,
wie sie unten beschrieben werden, durch das tatsächliche Messen
und durch das Nähern der Filtrationsgeschwindigkeit von Wasser,
der Diffusions-Geschwindigkeit, der Naßporosität und
dergleichen in der Membran berechnet werden. Es sei darauf
hingewiesen, daß der Begriff "Naßporosität" den Anteil des Volumens
bedeutet, der in der nassen Hohlfasermembran von Wasser
eingenommen wird. Falls die Bedingungen für die Herstellung der
Hohlfaser bekannt sind, kann die folgende einfache Gleichung
zur Berechnung der Naßporosität angepaßt werden. In dieser
Patentbeschreibung sind alle Werte für die Naßporosität
diejenigen, wie sie nach der folgenden einfachen Gleichung bestimmt
wurden und werden in der "%"-Einheit ausgedrückt. Falls die
Herstellungs-Bedingungen nicht bekannt sind, wird das bekannte
Volumen gemessen und die wahre Dichte mit einem Pycnometer oder
dergleichen gemessen und diese Werte können für die Berechnung
verwendet werden.
-
Aus den Gleichungen (1) und (2) kann die folgende
Gleichung abgeleitet werden:
-
In den obenstehenden Gleichungen steht rp für den
durchschnittlichen Porenradius (cm) der Membran, rs steht für den
molekularen Radius (cm) von Wasser (als 1,07 x 10&supmin;&sup8; angenommen), D
steht für den Diffusions-Koeffizienten (cm²/Sek) von Wasser
(als 2,97 x 10&supmin;&sup5; angenommen), Ak steht für das
Öffnungs-Verhältnis (-) in der Membran-Oberfläche, 1 steht für den
Labyrinthfaktor (-) nach der Porentheone (Labyrinthmodell), µ
steht für die Viskosität (Pa Sek)von Wasser (als 0,691 x 10&supmin;³
angenommen), Lp steht für die Ultrafiltrations-Geschwindigkeit
von Wasser (cm²/cm²/Sek/Pa) durch die Membran (tatsächlich bei
37 ºC bei 26,6 kPa (200 mmHg) gemessen) mit Bezug auf ein
Hohlfasermembran-Modul mit einer wirksamen Membranfläche von
100 cm²), Pm steht für den Massenübertragungs-Koeffizienten
(cm/Sek) von Wasser durch die Membran (tatsächlich gemessen bei
37 ºC), H steht für die Naßporosität (hiernach definiert) und
ΔX steht für die Dicke (cm) der Hohlfasermembran im nassen
Zustand.
-
Wenn nämlich Pm und Lp tatsächlich gemessen werden, kann rp
durch Gleichung (7) bestimmt werden.
-
Weiterhin können andere Parameter der Membran-Struktur wie Ak
und τ durch das Bestimmen von H nach der folgenden Gleichung
bestimmt werden:
-
wobei H für die Naßporosität steht (-), Vs für die Extrusions-
Geschwindigkeit (cm²/Min) der Spinnlösung steht, s für die
Dichte (g/ml) der Spinnlösung steht, C für das
Gewichtsverhältnis (-) der Cellulose in der Spinnlösung steht, ω, für die
Wicklungs-Geschwindigkeit (cm/Min) steht, c für die wahre
Dichte (g/ml) von Cellulose (als 1,52 angenommen) steht, ro für
den Außenradius (cm) der Hohlfasermembran im nassen Zustand
steht, ri für den Innenradius (cm) der Hohlfasermembran im
nassen Zustand steht und Shr für die Schrumpfung (-) in
Richtung der Faserlänge steht, wenn die Membran vom trockenen
Zustand in den nassen Zustand verändert wird (tatsächlich
gemessen bei 37 ºC)
-
Es sei darauf hingewiesen, daß Vs, s, C und ω, tatsächlich
gemessen werden, wenn die Hohlfasermembran hergestellt wird,
und daß ro und ri tatsächlich gemessen werden, indem ein
Vergrößerungsprofil-Projektor mit 200facher Vergrößerung verwendet
wird. Shr wird durch das tatsächliche Messen der Faserlänge mit
Bezug sowohl auf die trockene Hohlfasermembran als auch auf die
nasse Hohlfasermembran bestimmt.
-
Da in der Hohlfasermembran der vorliegenden Erfindung
β&sub2;-Mikroglobulin durch Diffusion in einer größeren Menge entfernt
werden kann als die Menge an β&sub2;-Mikroglobulin, wie sie durch den
Mechanismus des Entfernens durch Filtration entfernt wird, kann
die Hohlfasermembran der vorliegenden Erfindung vorteilhaft für
die meisten Hämodialyse-Therapien mit allgemeinem Zweck
verwendet werden.
-
Faktoren der Membran, die zum Entfernen durch Diffusion
beitragen, sind der Porenradius der Membran, die Membrandicke, die
Naßporosität der Membran und dergleichen.
-
Als Material für die Membran wird regenerierte Cellulose
verwendet, die dadurch gekennzeichnet ist, da sie eine
hervorragende Stärke aufweist, daß die Dicke der trockenen Membran beim
Herstellungs-Verfahren sehr weit vermindert werden kann, und
daß, da sie eine hervorragende hydrophile Eigenschaft aufweist,
eine Membran mit einer sehr großen Naßporosität, die für den
Mechanismus des Entfernens durch Diffusion wirksam ist,
erhalten werden kann, während eine praktische Stärke beibehalten
wird. Durch die Verwendung von regenerierter Cellulose als
Membran-Material kann eine Hohlfasermembran mit einer höheren
Kapazität zum Entfernen von Substanzen mit niedrigem
Molekulargewicht und von Substanzen mit hohem Molekulargewicht als
Hämoreinigungs-Membranen für allgemeine Zwecke, zusammengesetzt
aus anderen Materialien, erhalten werden, und diese Membran ist
zur Verwendung in einer künstlichen Niere, insbesondere als
Hämodialysegerät, sehr geeignet.
-
Klinisch bevorzugt beträgt die Verminderungs-Geschwindigkeit
von β&sub2;-Mikroglobulin wenigstens 20 %. Im Fall eines normalen
Hämoreinigungs-Moduls mit einer wirksamen Membranfläche von 1
bis 3 m² kann diese Verminderungs-Geschwindigkeit erhalten
werden, indem eine Membran mit einem Siebungs-Koeffizienten von
wenigstens 0,5 für β&sub2;-Mikroglobulin und einem
Massenübertragungs-Koeffizienten von wenigstens 2 x 10&supmin;&sup5; cm/Sek verwendet
wird.
-
Die "Verminderungs-Geschwindigkeit" kann aus den
Konzentrationen von β&sub2;-Mikroglobulin im Blut eines Patienten vor und nach
der Dialyse, wobei die Kondensation durch das Entfernen von
Wasser durch Verwendung des Hämatokrits berichtigt wird,
berechnet werden.
-
Die Hohlfasermembran der vorliegenden Erfindung mit den zuvor
aufgeführten Kennzeichen kann zum Beispiel nach dem folgenden
Verfahren hergestellt werden.
-
Eine Spinnlösung aus Kupferoxidammoniak-Cellulose mit einer
Cellulose-Konzentration von 4 bis 12 %, vorzugsweise 4 bis 8 %,
die nach einem bekannen Verfahren hergestellt wird, wird
zusammen mit einem bekannten nicht koagulierenden Hohlteile
bildenden Mittel (zum Beispiel ein flüssiges Kohlenstoffhalogenid
wie Perclene, Trichlene oder Trichlortrifluorethan, ein Ester
wie Isopropylmyristat, Luft oder Stickstoff, ein Freon-Gas wie
Tetrafluormethan oder Hexafluorethan oder ein Halon-Gas) oder
mit einem hohle Teile bildenden Mittel mit einer leichten
Koagulierungs-Wirkung auf die Spinnlösung wie eine wässrige
Lösung von Methanol, Ethanol, Propanol, Methylethylketon,
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder ein Polyol wie Glycerin
oder eine Mischung von zwei oder mehreren davon aus einer
Spinndüse mit Doppelbohrung extrudiert und das Extrudat wird
durch eine nicht koagulierende Atmosphäre geleitet und
anschließend in ein Koagulierungsbad geleitet. Als
Koagulierungsmittel kann eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid,
Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Ammoniumsulfat, Aceton oder ein
niederer Alkohol und Schwefelsäure verwendet werden oder es
wird bevorzugt eine wässrige Lösung von Ammonium verwendet. Für
die Herstellung einer Hohlfasermembran aus Kupferoxidammoniak-
Cellulose ist im allgemeinen Natriumhydroxid verwendet worden,
aber Schwefelsäure oder eine wässrige Lösung von Ammoniumsulfat
werden verwendet, wodurch die erfindungsgemäße Hohlfasermembran
mit einem großen Membranporen-Radius leicht erhalten werden
kann. Darüber hinaus ist, falls ein Koagulierungsmittel dieses
Typs verwendet wird, die erhaltene Membran nicht homogen, die
wirksame Membrandicke, wie sie für die Entfernung von
Substanzen durch Diffusion vorteilhaft ist, ist klein, und die
Naßporosität in der erhaltenen Hohlfasermembran ist erhöht. Falls
der Porenradius der Membran der durch Geschwindigkeit
kontrollierten Schicht (die Schicht, die die Größe der durchdringenden
Substanz regelt) in dieser Hohlfasermembran kontrolliert wird,
so daß der durchschnittliche Membranporen-Radius nicht größer
als 25 nm (250 Angström), vorzugsweise nicht größer als 20 nm
(200 Angström) ist, wird eine Hohlfasermembran erhalten, die
eine gute Kapazität für das Entfernen von Urämie-Toxinen mit
hohem Molekulargewicht mit einer Molekülgröße, die kleiner als
die von Albumin ist, aufweist, während der Verlust von
wertvollen Komponenten im Blut mit einem Molekulargewicht, das größer
als das von Albumin ist, kontrolliert wird, in der die bekannte
Eigenschaft der Fraktionierung des Molekulargewichtes, d.h. die
Selektivität der Molekülgröße, stark verbessert wird,
verglichen mit der der Membran vom Typ des Entfernens durch
Filtration.
-
Das koagulierte Produkt mit Faserform wird mit Wasser und einer
anorganischen Säure gereinigt, wobei das den Membranporen-Radi-
Us aufrechterhaltende Mittel auf das gereinigte Produkt mit
Faserform angewandt wird, und durch den Trocknungsschritt wird
die beabsichtigte Hohlfasermembran erhalten. Als den
Membranporen-Radius aufrechterhaltendes Mittel wird flüssiges
Polyethylenglycol verwendet. Der Begriff "flüssiges
Polyethylenglycol", auf den sich hier bezogen wird, umfaßt
Polyethylenglycol, das bei Normal-Temperatur flüssig ist und ein
durchschnittliches Molekulargewicht von 150 bis 600 aufweist oder
eine Lösung von Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von bis zu 20 000, einschließlich des zuvor
erwähnten Polyethylenglycols, in Wasser, einem organischen
Lösungsmittel wie Aceton, Ethanol, Trichlene oder Toluol oder
ein Polyethylenglycol mit niedrigem Molekulargewicht, das bei
Normal-Temperatur flüssig ist.
-
Der Membranporen-Radius kann nach dem zu entfernenden Ziel-
Urämie-Toxin unter den Urämie-Toxinen, die ein kleineres
Molekulargewicht als das von Albumin aufweisen, bestimmt werden.
Trotzdem wird, um eine Hohlfasermembran mit einem
durchschnittlichen Membranporen-Radius von 4 bis 25 nm (40 bis 250
Angström) zu erhalten, die Koalugation vorzugsweise mit einer
wassrigen Lösung von Ammoniumsulfat oder Schwefelsäure und
einer großen Menge an flüssigem Polyethylenglycol als dem den
Membranporen-Radius aufrechterhaltenden Mittel durchgeführt.
-
Glycerin ist praktisch als den Membranporen-Radius
aufrechterhaltendes Mittel für eine Hohlfasermembran aus regenerierter
Gellulose verwendet worden und Glycerin wird in weitem Rahmen
für Hohlfasermaterialien aus anderen Materialien verwendet. In
herkömmlichen Hohlfasermembranen aus regenerierter Cellulose
ist der Gehalt an den Membranporen-Radius aufrechterhaltendem
Mittel geringer als 10 Gew.-%. Im Gegensatz dazu beträgt in der
Hohlfasermembran der vorliegenden Erfindung der Gehalt an
flüssigem Polyethylenglycol 10 bis 200 %, bevorzugt 20 bis 160 %,
insbesondere bevorzugt 50 bis 150 Gew.-%, bezogen auf
Cellulose.
-
In einer Hohlfasermembran aus regenerierter Cellulose, die eine
so große Glycerinmenge enthält, treten aufgrund der
physikalischen Eigenschaften von Glycerin wie Grenzflächenspannung,
Hygroskopie und Viskosität Probleme wie ein klebriger Griff,
ein Binden von Fasern beim Bündeln der Hohlfasermembran, eine
schwere Handhabung beim Schritt des Herstellens eines
Hämoreinigungs-Moduls oder dergleichen durch das Bündeln der
Hohlfasermembran, einem unzureichendes Einbetten der Fasern in
ein Modul aufgrund einer unzureichenden Dispergierbarkeit der
Fasern und eine unzureichende Leistungsfähigkeit der
Hohlfasermembran im Modul leicht auf. Weiterhin erwächst, da Glycerin
bei einer Temperatur von wenigstens 150 ºC allmählich
verdampft, beim Herstellungs-Verfahren, wo die Hohlfasermembran
nach Anwendung von Glycerin getrocknet wird, ein
verfahrenstechnisches Problem dahingehend, daß es schwer ist, den
Glycerin-Gehalt zu kontrollieren, der einen großen Einfluß auf
die Leistungsfähigkeit der Hohlfasermembran hat. Um diese
Probleme des flüssigen Polyethylenglycols zu verhindern, wird
flüssiges Polyethylenglycol als das den Membranporen-Radius
aufrechterhaltende Mittel anstelle von Glycerin verwendet.
Falls flüssiges Polyethylenglycol anstelle von Glycerin
verwendet wird, kann der Gehalt des den Membranporen-Radius
aufrechterhaltenden
Mittels, der zum Erreichen derselben
Leistungsfähigkeit zum Entfernen des gelösten Stoffes benötigt wird, um
10 bis 40 Gew.-% vermindert werden, bezogen auf das Gewicht des
Polymers des Materials. Darüber hinaus können die durch die
Verwendung von Glycerin verursachten zuvor aufgeführten
Probleme aufgrund von Unterschieden in den physikalischen
Eigenschaften verringert werden.
-
Die Figuren 1 und 2 zeigen die Beziehungen der Gehalte an
Membranporen-Radius aufrechterhaltendem Mittel zu den
Leistungsfähigkeiten zum Entfernen von verschiedenen gelösten
Stoffen, die beobachtet werden, wenn die Konzentration der
Anwendung und die Menge des die Membranporen
aufrechterhaltenden Mittels unter denselben Bedingungen verändert werden, wie
sie in untenstehendem Beispiel 7 mit Bezug auf eine
glycerinhaltige Faser (angezeigt durch 0) und eine Polyethylenglycol
enthaltende Hohlfaser (angezeigt durch x) vergleichsweise
beschrieben sind.
-
Es wird ersehen, daß aufgrund der Unterschiede der Molekülgröße
und der gegenseitigen Wirkung auf die Hydroxylgruppe im
Membranporen-Radius aufrechterhaltenden Mittel die
Polyethylenglycol enthaltende Faser der Glycerin enthaltenden Faser vom
Standpunkt des Charakteristikums der Fraktionierung des
molekularen Gewichtes überlegen ist.
-
Um in der fertigen Hohlfasermembran die vorgesehene Struktur
beizubehalten, wird flüssiges Polyethylenglycol als den
Membranporen-Radius aufrechterhaltendes Mittel verwendet. Wenn zum
Beispiel die Hohlfasermembran nach der vorliegenden Erfindung
in eine Trennmembran eines Hämoreinigungs-Moduls geformt wird
und das Modul verwendet wird, nachdem ihr Inneres gewaschen ist
oder eine Flüssigkeit in ihr Inneres gefüllt wurde, wird das
den Membranporen-Radius aufrechterhaltende Mittel manchmal verloren.
-
Trotzdem können auch in diesem Fall die beabsichtigte Struktur
und Leistungsfähigkeit der Hohlfasermembran aufrechterhalten
werden, sofern die Membran nicht wieder getrocknet wird, und
daher kann das Ziel der vorliegenden Erfindung nach wie vor
erreicht werden.
-
Die erhaltene Hohlfasermembran wird praktisch als ein
Hämoreinigungs-Modul mit einer angemessenen wirksamen
Membranfläche verwendet, zum Beispiel für eine künstliche Niere. Je
größer diese Membranfläche ist, desto größer ist die Menge an
entfernten gelösten Stoffen und desto höher ist das Verhältnis,
mit dem zur Diffusion beigetragen wird. Dies ist der Fall, weil
der Beitrag zur Diffusion fast proportional zur Membranfläche
ist und der Beitrag zur Filtration vom Filtrationsvolumen
abhängt und die Membranfläche, durch die dieses
Filtrations-Volumen durchgelassen wird, nicht wesentlich wichtig ist. Die
Wichtigkeit eines Anwachsens der Membranfläche mit Hinsicht auf den
Beitrag zur Filtration besteht darin, da ein Anwachsen der
Membranfläche zu einer Verminderung des Drucks durch die
Membran führt, was zum Erhalt einer erwünschten
Filtrations-Geschwindigkeit notwendig ist, daß ein Verstopfen der Membran
verhindert werden kann.
-
Die vorliegende Erfindung wird jetzt ausführlich mit Bezug auf
die folgenden Beispiele beschrieben. Es sei darauf hingewiesen,
daß alle "%" in den Beispielen "Gew.-%" sind, sofern nichts
anderes angegeben ist.
Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
-
Eine Lösung von Kupferoxidammoniakcellulose mit einer
Cellulose-Konzentration von 8 % und nach dem bekannten Verfahren als
eine Spinnlösung hergestellt und Trichlortrifluorethan als ein
den Hohlteil bildendes Mittel wurden mit Geschwindigkeiten von
5,8 ml/Min bzw. 3,0 ml/Min aus einer Spinndüse mit zwei
Bohrungen in Luft extrudiert und es wurde dem Extrudat ermöglicht,
auf natürliche Weise auf einer Länge von ungefähr 25 cm zu
fallen und es wurde mit einer 20 %igen wässrigen Lösung von
Ammoniumsulfat koaguliert, die bei 25 ºC gehalten wurde. Das
geformte Produkt aus koagulierter Faser wurde auf einen
Förderer des Reinigungsschrittes geleitet und durch Duschen mit
warmem Wassser bei 50 ºC, mit 2 %iger wässriger Schwefelsäure
bei 50 &sup0;c und mit warmem Wasser bei 50 ºC in der zitierten
Reihenfolge auf dem Förderer gereinigt, wobei dem Produkt in
Form einer Faser eine erzwungene mechanische Spannung nicht
auferlegt wurde. Das Produkt in Faserform wurde aufgenommen und
durch eine Eintragvorrichtung für ein Mittel zum
Aufrechterhalten des Porenradius wurde Glycerin aufgegeben, die Faser
wurde bei 155 ºC durch ein Trockner vom Tunneltyp geleitet und
mit einer Geschwindigkeit von 80 m/Min auf eine Spule
aufgewikkelt. Auf diese Weise wurde eine Hohlfasermembran mit einem
Glyceringehalt von 130 %, bezogen auf die Cellulose, erhalten.
-
Die strukturellen Merkmale der Membran und die Filtrations-
Leistungsfähigkeit der Membran in vitro dieser Hohlfasermembran
sind wie in Tabelle 1 dargestellt. Es ist klar, daß nicht nur
β&sub2;-Mikroglobulin, sondern auch β-Lactoglobulin, eine Substanz
zur Anzeige der Durchdringungs-Leistungsfähigkeit der Membran
(β-LG, Molekulargewicht = 35 000 (Dimer)), dank hoher
Wirksamkeit entfernt werden kann und daß das Durchdringen von Albumin
sehr geringfügig ist und daß das Durchdringen von Substanzen
mit einer molekularen Größe, die größer als die von Albumin
ist, verhindert wird, daß aber eine Vielzahl von Substanzen mit
einer molekularen Größe, die geringer als die von Albumin ist,
entfernt werden kann. Die Ergebnisse, die erhalten wurden, wenn
diese Hohlfasermembran klinisch in Form eines Hämoreinigungs-
Moduls mit wirksamen Membranflächen von 1,0 m² bzw. 1,5 m²
verwendet wurde, waren wie in Tabelle 2 angegeben. Die
klinischen Daten umfassen individuelle Veränderungen von Patienten
und Unterschiede bei den Dialyse-Bedingungen (wie die entfernte
Wassermenge) unter den Patienten und die Kennzeichen der
Hohlfasermembran werden nicht präzise wiedergegeben, aber es ist
klar, daß 190 bis 360 mg β&sub2;-Mikroglobulin pro Behandlung
entfernt werden können und daß die Membran praktisch sehr wertvoll
ist.
-
Der Unterschied der tatsächlich entfernten Menge an
β&sub2;-Mikroglobulin, der durch die Anderung der Membranfläche erbracht
wird, ist viel größer als der Unterschied der entfernten Menge,
wie sie durch die experimentellen Tatsachen geschätzt wurde,
dahingehend, daß bei der Gruppe von Patienten, die mit 1,0 m²
der Membran behandelt wurden, die Konzentration von
β&sub2;-Mikroglobulin im Blut vor der Behandlung und die gesamte Menge des
während der Behandlung entfernten Wassers 46,3 mg und 1,8 1 und
in der Gruppe von Patienten, die mit 1,5 m² der Membran
behandelt wurden, 48,2 mg und 2,2 1 betrugen. Die Menge der
entfernten gelösten Stoffe, auf der Gundlage des
Filtrations-Mechanismus, kann nach der Berechnungs-Gleichung aus
(Konzentration der gelösten Stoffe x entfernte Wassermenge x Siebungs-
Koeffizient) geschätzt werden. Strenggenommen wird der
Siebungs-Koeffizient, ein charakteristischer Wert der Membran,
für dieselbe Membran nicht verändert, selbst wenn die
Membranfläche verändert wird. Die obige Tatsache zeigt an, daß das
Entfernen von β&sub2;-Mikroglobulin, das auf dem
Diffusions-Mechanismus basiert, wirksamer durch eine Vergrößerung der
Membranfläche erreicht wird. Die Ursache dafür, warum die
Konzentration von β&sub2;-Mikroglobulin nicht in Einklang mit der
Membranfläche verändert wird, sogar obwohl eine große Menge an β&sub2;-
Mikroglobulin entfernt wird, liegt darin, daß, während
β&sub2;-Mikroglobulin aus dem Blut entfernt wird, das in anderer
Körperflüssigkeit vorhandene β&sub2;-Mikroglobulin in das Blut übertragen
wird. Dieses Phänomen hat einen Einfluß auf die Beurteilung der
Nützlichkeit der Membran dieses Beispiels zum Erreichen des
Ziels des Entfernens größerer Mengen von β&sub2;-Mikroglobulin und
dergleichen nach der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 2 (nicht erfindungsgemäß)
-
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde eine
Hohlfasermembran mit einem Glyceringehalt von 120 %, bezogen
auf die Cellulose, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die
Extrusions-Geschwindigkeit der Spinnlösung auf 4,55 ml/min
eingestellt wurde, die Extrusionsgeschwindigkeit des den hohlen
Teil bildenden Mittels auf 2,78 ml/min eingestellt wurde, die
natürliche Fallänge auf ungefähr 15 cm eingestellt wurde und
die Trocknungs-Temperatur auf 155 ºC eingestellt wurde.
-
Die Merkmale für die erhaltene Hohlfasermembran waren wie in
Tabelle 1 dargestellt. Die Membran hat eine wirksame Kapazität
zum Entfernen von Substanzen mit einer molekularen Größe, die
kleiner als die von Albumin ist.
Beispiel 3 (nicht erfindungsgemäß)
-
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde eine
Hohlfasermembran hergestellt, mit der Ausnahme, daß die
Extrusions-Geschwindigkeit der Spinnlösung, die
Extrusionsgeschwindigkeit des den hohlen Teil bildenden Mittels, die natürliche
Fallänge und die Trocknungs-Temperatur auf 12,0 ml/Min bzw.
2,40 ml/Min bzw. ungefähr 30 cm bzw. 145 ºC eingestellt wurden.
-
Die Merkmale für die erhaltene Hohlfasermembran waren wie in
Tabelle 1 dargestellt und die Membran hat eine wirksame
Kapazität zum Entfernen von Substanzen mit einer molekularen Größe,
die kleiner als die von Albumin ist.
Beispiel 4 (nicht erfindungsgemäß)
-
Eine Hohlfasermembran mit einem Glycerin-Gehalt von 50 % auf
der Grundlage von Cellulose wurde auf dieselbe Weise wie in
Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß die
Extrusions-Geschwindigkeit der Spinnlösung auf 10,3 ml/Min
geändert wurde, Tetrafluormethan (bei Normaltemperatur unter
Atmosphärendruck gasförmig) als das den Hohlraum bildende
Mittel verwendet wurde und mit einer Geschwindigkeit von
3,3 ml/Min extrudiert wurde, die Trocknungs-Temperatur auf
150 ºC eingestellt wurde und die Aufwickelgeschwindigkeit auf
90 m/Min verändert wurde.
-
Die Merkmale für die erhaltene Hohlfasermembran waren wie in
Tabelle 1 dargestellt und die Membran hat eine wirksame
Kapazität zum Entfernen von Substanzen mit einer molekularen Größe,
die kleiner als die von Albumin ist.
Beispiel 5 (nicht erfindungsgemäß)
-
Es wurde eine Lösung mit Kupferoxidammoniakcellulose mit einer
Konzentration von 6 % und einer Herstellung nach dem bekannten
Verfahren als eine Spinnlösung hergestellt und Tetrafluormethan
(bei Normaltemperatur unter Athmosphärendruck gasförmig) als
das den Hohlraum bildende Mittel mit Geschwindigkeiten von
6,17 ml/Min bzw. 2,45 ml/Min aus einer Spinndüse mit zwei
Bohrungen extrudiert und es wurde dem Extrudat ermöglicht, auf
natürliche Weise auf einer Länge von ungefähr 40 cm zu fallen
und es wurde mit einer 11 %igen wässrigen Natronlauge-Lösung
koaguliert, die bei 25 ºC gehalten wurde. Das faserförmige
Produkt wurde nach dem bekannten Reckungs-Reinigungs-Verfahren
nacheinander durch warmes Wassser, das bei 45 ºC gehalten
wurde, durch 2 %ige wässrige Schwefelsäure, die bei 40 ºC gehalten
wurde, und durch warmes Wasser, das bei 45 ºC gehalten wurde,
geleitet und anschließend mit einer Geschwindigkeit von
90 m/Min aufgewickelt. Die Hohlfaser wurde 30 Min lang im
aufgewickelten
Zustand in eine 30 %ige Glycerinlösung getaucht.
Anschließend wurde die Hohlfaser durch einen Trockner vom
Tunneltyp geleitet, der am Einlaß auf 145 ºC und auf einer Auslaß-
Geschwindigkeit von 60 m/Min gehalten wurde, während die
Hohlfaser abgewickelt wurde, wodurch eine trockene Fasermembran mit
einem Glyceringehalt von 160 %, bezogen auf die Cellulose,
erhalten wurde.
-
Die Merkmale für die erhaltene Hohlfasermembran waren wie in
Tabelle 1 dargestellt und die Membran hat eine wirksame
Kapazität zum Entfernen von Substanzen mit einer molekularen Größe,
die kleiner als die von Albumin ist.
Beispiel 6
-
Eine Lösung von Kupferoxidammoniakcellulose mit einer
Cellulose-Konzentration von 8 % und nach dem bekannten Verfahren als
eine Spinnlösung hergestellt und Trichlortrifluorethan als ein
den Hohlteil bildendes Mittel wurden mit Geschwindigkeiten von
5,8 ml/Min bzw. 2,44 ml/Min aus einer Spinndüse mit zwei
Bohrungen in Luft extrudiert und es wurde dem Extrudat ermöglicht,
auf natürliche Weise auf einer Länge von ungefähr 25 cm zu
fallen und es wurde mit einer 20 %igen wässrigen Lösung von
Ammoniumsulfat koaguliert, die bei 25 ºC gehalten wurde. Das
geformte Produkt aus koagulierter Faser wurde auf einen
Förderer des Reinigungsschrittes geleitet und durch Duschen
nacheinander mit warmem Wassser bei 50 ºC, mit 2 %iger wässriger
Schwefelsäure bei 50 ºC und mit warmem Wasser bei 50 ºC auf dem
Förderer gereinigt, wobei dem Produkt in Form einer Faser eine
erzwungene mechanische Spannung nicht auferlegt wurde. Das
faserförmige Produkt wurde aufgenommen und 100 %iges
Polyethylenglycol 400 (Macrogol 400, aufgeführt im japanischen
Arzneimittel-Verzeichnis; durchschnittliches Molekulargewicht =
ungefähr 400) wurde durch eine Eintragvorrichtung für ein
Mittel zum Aufrechterhalten des Porenradius aufgegeben, wobei die
Faser bei 155 ºC durch ein Trockner vom Tunneltyp geleitet und
mit einer Geschwindigkeit von 90 m/Min aufgewickelt wurde. Auf
diese Weise wurde eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an
Polyethylenglykol 400 von 105 %, bezogen auf die Cellulose,
erhalten.
-
Es wurden einhundert Sätze künstlicher Nierenmodule mit einer
Membranfläche von ungefähr 1,5 m² hergestellt, indem die
erhaltene Hohlfasermembran und ein Einbettungsmittel vom Urethantyp
verwendet wurden. In allen diesen 100 Modulen trat ein Problem
wie unzureichendes Einbetten nicht auf.
-
Die strukturellen Merkmale und die Leistungsfähigkeit dieser
Hohlfasermembran in vitro waren wie in Tabelle 1 dargestellt.
Beispiel 7 (nicht erfindungsgemäß)
-
Es wurde eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an
Polyethylenglycol 400 von 24 %, bezogen auf die Cellulose, auf dieselbe
Weise wie in Beispiel 6 beschrieben dargestellt mit der
Ausnahmen, daß die Extrusions-Geschwindigkeit der Spinnlösung auf
6,17 ml/Min geändert wurde, daß eine 30 %ige wässrige Lösung
von Polyethylenglycol 400 zugegeben wurde, um den erwünschten
Gehalt zu erhalten, die Trocknungstemperatur auf 155 ºC
geändert wurde und die Aufwickel-Geschwindigkeit auf 100 m/Min
geändert wurde.
-
Es wurden einhundert Sätze künstlicher Nierenmodule mit einer
Membranfläche von ungefähr 1,5 m² hergestellt, indem die
erhaltene Hohlfasermembran und ein Einbettungsmittel vom Urethantyp
verwendet wurden.
-
In 99 dieser 100 Module trat ein Problem wie unzureichendes
Einbetten nicht auf.
-
Die Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran waren wie in
Tabelle 1 dargestellt und die Membran wies eine wirksame
Kapazität zum Entfernen von Substanzen auf, deren molekulare Größe
kleiner als die von Albumin war.
Beispiel 8
-
Eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an Polyethylenglycol 400
von 131 %, bezogen auf die Gellulose, wurde auf dieselbe Weise
wie in Beispiel 7 beschrieben dargestellt mit der Ausnahme, daß
das Polyethylenglycol 400 in Form einer 70 %igen wässrigen
Lösung angewandt wurde.
-
Es wurden einhundert künstliche Module mit einer Membranfläche
von ungefähr 1,5 m² zusammengesetzt, indem die erhaltene
Hohlfasermembran und ein Einbettungsmittel vom Urethantyp verwendet
wurden. In allen diesen 100 Modulen trat ein Problem wie
unzureichendes Einbetten nicht auf.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren wie in Tabelle 1 dargestellt und die Hohlfasermembran
wies eine wirksame Kapazität zum Entfernen von Substanzen auf,
deren molekulare Größe kleiner als die von Albumin war.
Beispiel 9
-
Es wurde eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an
Polyethylenglycol von 150 %, bezogen auf die Cellulose, auf dieselbe Weise
wie in Beispiel 6 beschrieben dargestellt mit der Ausnahme, daß
die Extrusions-Geschwindigkeit der Spinnlösung auf 13,0 ml/Min
geändert wurde, die Extrusions-Geschwindigkeit des den Hohlraum
bildenden Mittels auf 2,78 ml/Min geändert wurde, 100 %iges
Polyethylenglycol 400 verwendet wurde, die Trocknungstemperatur
auf 150 ºC eingestellt wurde und die Aufwickel-Geschwindigkeit
auf 100 m/Min eingestellt wurde.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren wie in Tabelle 1 dargestellt.
Beispiel 10
-
Es wurde eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an
Polyethylenglycol 200 von 120 %, bezogen auf die Cellulose, auf dieselbe
Weise wie in Beispiel 6 beschrieben dargestellt mit der
Ausnahme, daß die Extrusions-Geschwindigkeit der Spinnlösung auf
5,8 ml/Min geändert wurde, die Extrusions-Geschwindigkeit des
den Hohlraum bildenden Mittels auf 2,83 ml/Min geändert wurde,
100 %iges Polyethylenglycol 200 (durchschnittliches
Molekulargewicht = ungefähr 200) als das den Membranporen-Radius
aufrechterhaltende Mittel verwendet wurde, die
Trocknungstemperatur auf 160 ºC eingestellt wurde und die
Aufwickel-Geschwindigkeit auf 90 m/Min geändert wurde.
-
Es wurden einhundert künstliche Nierenmodule mit einer
Membranfläche von ungefähr 1,5 m² zusammengesetzt, indem die erhaltene
Hohlfasermembran und ein Einbettungsmittel vom Urethantyp
verwendet wurden. In allen diesen 100 Modulen trat ein Problem wie
unzureichendes Einbetten nicht auf.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren wie in Tabelle 1 dargestellt.
Beispiel 11
-
Es wurde eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an
Polyethylenglycol 600 von 165 %, bezogen auf die Cellulose, auf dieselbe
Weise wie in Beispiel 6 beschrieben dargestellt mit der
Ausnahme, daß die Extrusions-Geschwindigkeit der Spinnlösung auf
5,8 ml/Min geändert wurde, die Extrusions-Geschwindigkeit des
den Hohlraum bildenden Mittels auf 2,80 ml/Min geändert wurde,
50 %iges Polyethylenglycol 600 (durchschnittliches
Molekulargewicht = ungefähr 600) als das den Membranporen-Radius
aufrechterhaltende
Mittel verwendet wurde, die Trocknungstemperatur auf
155 ºC eingestellt wurde und die Aufwickel-Geschwindigkeit auf
90 m/Min eingestellt wurde.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren wie in Tabelle 1 dargestellt.
Beispiel 12
-
Es wurde eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an
Polyethylenglycol 600 von 108 %, bezogen auf die Cellulose, auf dieselbe
Weise wie in Beispiel 11 beschrieben dargestellt mit der
Ausnahme, daß die zugeführte Menge des 50 %igen wässrigen
Polyethylenglycols 600 so eingestellt wurde, daß der beabsichtigte
Gehalt erhalten wurde.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren wie in Tabelle 1 dargestellt.
Beispiel 13
-
Es wurde eine Hohlfasermembran mit einem Gehalt an
Polyethylenglycol 1540 von 111 %, bezogen auf die Cellulose, auf dieselbe
Weise wie in Beispiel 11 beschrieben dargestellt mit der
Ausnahme, daß 50 %iges wässriges Polyethylenglycol 1540
(durchschnittliches Molekulargewicht = ungefähr 1540) als das den
Membranporen-Radius aufrechterhaltende Mittel in einer Menge
verwendet wurde, die so eingestellt war, daß der beabsichtigte
Gehalt erhalten wurde.
-
Die strukturellen Merkmale des verwendeten Mittels zur
Aufrechterhaltung des Membranporen-Radius, das bei
Normaltemperatur und unter Atmosphärendruck ein wachsartiger Feststoff war,
spiegelten sich an der erhaltenen Hohlfasermembran wieder, und
die Membran wies eine sehr gute Griffigkeits- und Handhabungs-
Eigenschaft auf und es wurde zwischen den trockenen Hohlfasern
kein Binden beobachtet.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren so gut, wie sie in Tabelle 1 dargestellt sind.
Beispiel 14 (nicht erfindungsgemäß)
-
Eine Hohlfasermembran, in der der Gesamtgehalt des den
Membranporen-Radius aufrechterhaltenden Mittels 110 %, bezogen
auf die Cellulose, betrug, wurde auf dieselbe Weise wie in
Beispiel 11 beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß eine
Mischung von 30 Teilen einer 85 %igen wässrigen Lösung von
Glycerin und 70 Teilen 100 %iges Polyethylenglycol 400 als das
den Membranporen-Radius aufrechterhaltenden Mittel verwendet
wurde.
-
Da in dieser Hohlfasermembran der Glyceringehalt vermindert
war, war die Handhabungs-Eigenschaft besser als in der
Hohlfasermembran, die nur Glycerin beim selben Gehalt an
Membranporen-Radius aufrechterhaltendem Mittel enthielt.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren wie in Tabelle 1 dargestellt.
Beispiel 15 (nicht erfindungsgemäß)
-
Es wurde eine Hohlfasermembran auf dieselbe Weise wie in
Beispiel 8 beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß eine
70 %ige wässrige Glycerinlösung anstelle von Polyethylenglycol
400, wie in Beispiel 8 verwendet, verwendet wurde. Der
Glyceringehalt der erhaltenen Hohlfasermembran betrug 110 %, und als
diese Hohlfasermembran mit der Membran von Beispiel 8
verglichen wurde, wurde gesehen, daß Glycerin höher verdampfbar als
Polyethylenglycol 400 war. Es wurden unter denselben
Bedingungen, wie sie in den Beispielen 6, 7, 8 und 10 beschrieben sind,
einhundert künstliche Nierenmodule mit einer Membranfläche von
ungefähr 1,5 m² zusammengesetzt, indem die erhaltene
Hohlfasermembran und ein Einbettungsmittel vom Urethantyp verwendet
wurden. Die Anzahl der Module, bei denen ein Problem wie ein
unzureichendes Einbetten nicht auftrat, war so gering wie 43.
-
Die strukturellen Merkmale der erhaltenen Hohlfasermembran
waren wie in Tabelle 1 dargestellt.
Veraleichsbeispiel 1
-
Eine Hohlfasermembran aus Kupferoxidammoniakcellulose vom Typ,
wie er praktisch für künstliche Nieren verwendet wird, wurde
nach dem bekannten Verfahren hergestellt. Wie in Tabelle 1
dargestellt, wies die Hohlfasermembran ein hervorragendes
Vermögen zum Entfernen von Substanzen mit niedrigem
Molekulargewicht auf, aber ein unzureichendes Vermögen zum Entfernen von
Substanzen mit hohem Molekulargewicht wie β&sub2;-Mikroglobulin.
Folglich war die Hohlfasermembran nicht zum Erreichen des Ziels
der vorliegenden Erfindung geeignet.
Vergleichsbeispiel 2
-
Eine Hohlfasermembran aus Kupferoxidammoniakcellulose mit einem
Innendurchmesser von 250 µm, einer Membrandicke von 25 µm und
einem durchschnittlichen Membranporen-Radius von 300 Angström
wurde nach dem Verfahren zur Herstellung einer
Cellulose-Membran mit großem Porenradius hergestellt, wie es in der
japanischen Offenlegungsschrift Nr. 59-204912 offenbart ist. Wie in
Tabelle 1 dargestellt, wies die Hohlfasermembran einen
Siebungs-Koeffizienten von 1,0 für β&sub2;-Mikroglobulin und ein sehr
großes Vermögen zum Entfernen auf, aber der
Siebungs-Koeffizient für Albumin, welches ein wertvolles Blutprotein im Blut
ist, betrug 1,00 (vollständiges Entweichen) und die Membran war
nicht dazu geeignet, das Ziel der vorliegenden Erfindung, d.h.
die Verhinderung des Verlustes von wertvollen Proteinen, zu
verhindern.
Tabelle 1
Membranstruktur und Leistungsfähigkeit der Membran in vitro
-
*) nicht erfindungsgemäß
-
UFG = Ultrafiltrationsgeschwindigkeit
-
MPM = Membranporen-Radius aufrechterhaltendes Mittel
-
Geh./Cell = Gehalt bezogen auf Cellulose
-
WL = Wässrige Lösung,
-
KS-L = Kalbsserum-Lösung
-
V B12 = Vitamin B12
-
ID tr. HF = Innendurchmesser der trockenen Hohlfaser
-
PR = Porenradius, Du PR = Durchschnittlicher Porenradius
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Membranstruktur und Leistungsfähigkeit der Membran in vitro
-
*) nicht erfindungsgemäß
-
UFG = Ultrafiltrationsgeschwindigkeit
-
MPM = Membranporen-Radius aufrechterhaltendes Mittel
-
Geh./Cell = Gehalt bezogen auf Cellulose
-
WL = Wässrige Lösung, KS-L = Kalbsserum-Lösung
-
V B12 = Vitamin B12 ID tr. HF = Innendurchmesser der trockenen Hohlfaser
-
PR = Porenradius, Du PR = Durchschnittlicher Porenradius
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Membranstruktur und Leistungsfähigkeit der Membran in vitro
-
*) nicht erfindungsgemäß **) 3 Teile 85 %iges Glycerin und 7 Teile PEG400; ***) keine Zugabe
b2-MG = B2-Mikroglobulin; B-LG = B-Lactoglobulin; PEG = Polyethylenglycol
-
UFG = Ultrafiltrationsgeschwindigkeit; MPM = Membranporen-Radius aufrechterhaltendes Mittel
-
Geh./Cell = Gehalt bezogen auf Cellulose; WL = Wässrige Lösung, KS-L = Kalbsserum-Lösung
-
V B&sub1;&sub2; = Vitamin B&sub1;&sub2;; ID tr. HF = Innendurchmesser der trockenen Hohlfaser
-
PR = Porenradius, Du PR = Durchschnittlicher Porenradius
Tabelle 2
Klinische Ergebnisse der Membran aus Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
-
MF/Dia = Membranfläche des Dialysators
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Klinische Ergebnisse der Membran aus Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
-
MF/Dia = Membranfläche des Dialysators
-
HINWEIS: *1: Derselbe Buchstabe gibt denselben Patienten an.
-
*2: Berechnet aus der Filtrations-Geschwindigkeit durch ECUM (Extrakorporales
Ultrafiltrations-Verfahren) und der Konzentration der gelösten Stoffe im Filtrat;
Filtrations-Geschwindigkeit ausgedrückt pro Dialysator.
-
Es werden nun die Verfahren zur Bestimmung der Merkmale der
Membranen kurz beschrieben.
In vitro-Messungen
-
Eine Hohlfasermembran wurde in ein Trennmodul kleiner Abmessung
eingebaut, das eine wirksame Länge von ungefähr 16 cm und eine
Membranfläche von ungefähr 100 cm² aufwies (ungefähr 300 cm² im
Fall einer Substanz, deren Durchlässigkeit schwer zu bestimmen
war), und das Modul wurde für die folgenden Messungen
verwendet.
(Ultrafiltrations-Geschwindigkeit)
-
Bei 37 ºC gehaltenes Kalbsserum wurde mit einer linearen
Geschwindigkeit von 100 cm/Min durch das Trennmodul kleiner
Abmessung geleitet und es wurde eine Ultrafiltrations-Last von
50 mmHg aufgegeben. Das Filtrat-Volumen durch die
Hohlfasermembran pro Zeiteinheit wurde gemessen und die Ultrafiltrations-
Geschwindigkeit wurde nach den üblichen Verfahren berechnet.
(Massenübertragungs-Koeffizient)
-
Harnstoff und Vitamin B&sub1;&sub2; wurden in Form wässriger Lösungen für
die Messung verwendet, und β&sub2;-Mikroglobulin wurde in Form einer
auf 37 ºC erwärmten Lösung aus Kalbsserum verwendet. Der Gehalt
wurde zusammen mit dem von Albumin in Kalbsserum gemessen. Das
Außere der Hohlfasermembran, die in das Trennmodul kleiner
Abmessung eingebaut war, wurde mit einer mit Phosphat
gepufferten Kochsalzlösung aufgefüllt, wodurch ein abgeschlossener Raum
gebildet wurde, und die Probenflüssigkeit wurde im Kreislauf
geführt und mit einer linearen Geschwindigkeit von 100 cm/Min
in die Hohlfasermembran geleitet.
-
Bevor mit dem Kreislauf der Probenlösung begonnen wurde und
nach dem Ablauf einer zuvor bestimmten Zeit wurden die
Konzentrationen der gelösten Stoffe in der Probenlösung und der mit
Phosphat gepufferten Kochsalzlösung gemessen, und der Massen
übertragungs-Koeffizient wurde nach bekannten Verfahren
berechnet.
(Siebungs-Koeffizient)
-
β-Lactoglobulin (β-LG) wurde in Form einer wässrigen Lösung für
die Messung verwendet und β&sub2;-Mikroglobulin (β&sub2;-MG) wurde in
Form einer auf 37 ºC erwärmten Lösung von Kalbsserum verwendet.
Der Gehalt im Kalbsserum wurde zusammen mit dem von Albumin
gemessen. Das Verfahren wurde auf dieselbe Weise wie oben mit
Bezug auf die Messung der Ultrafiltrations-Geschwindigkeit
beschrieben ausgeführt. Im Fall von β-LG wurde der Druck der an
der Membran auf 26,6 kPa (200 mmHg) eingestellt. Die
Konzentrationen an gelösten Stoffen in der ursprünglichen
Probenlösung und im Ultrafiltrat wurden gemessen und der
Siebungs-Koeffizient wurde als das Verhältnis zwischen den beiden
Konzentrationen der gelösten Stoffe berechnet.
(Gehalt an Membranporen-Radius aufrechterhaltendem Mittel)
-
Ungefähr 2 g der erhaltenen Hohlfasermembran wurden präzise
ausgewogen und geschnitten und das in der zerschnittenen
Membran enthaltene Mittel zur Aufrechterhaltung des Membranporen-
Radius wurde mit 100 ml reinem Wasser extrahiert. Die
Konzentration des den Membranporen-Radius aufrechterhaltenden Mittels
im Extrakt wurde nach der Methode des Brechungsindex
nachgewiesen. Die Konzentration wurde in den Absolutwert konvertiert und
der Gehalt (Gewichts-Verhältnis), bezogen auf die Cellulose,
wurde berechnet.
Ex vivo- (Klinische) Messunaen
(Ultrafiltrations-Geschwindigkeit)
-
Wenn Wasser mit einer Geschwindigkeit von 1 l/h nach der
gewöhnlichen ECUM (Extrakorporales Ultrafiltrations-Verfahren)
entfernt wurde, wurde der Druckunterschied an der Membran aus
den Drücken auf der Arterienseite, der Venenseite, und der
Dialysatseite des Hämoreinigungs-Moduls bestimmt und die
Ultrafiltrations-Geschwindigkeit wurde aus dem Druckunterschied
an der Membran berechnet.
(Siebungs-Koeffizient)
-
Bei der Mischung der Ultrafiltrations-Geschwindigkeit wurde
gleichzeitig Blut sowohl auf der Arterienseite als auch auf der
Venenseite des Hämoreinigungs-Moduls gesammelt und weiterhin
wurde das Ultrafiltrat gesammelt. Es wurden die
durchschnittliche Konzentration im Blut und die Konzentration der gelösten
Stoffe im Ultrafiltrat gemessen und es wurde der
Siebungs-Koeffizient aus diesen Konzentrationen der gelösten Stoffe
berechnet.
(Menge an entferntem β&sub2;-MG)
-
Bei der Hämoreinigung wurde das gesamte Dialysat zurückgewonnen
und die Menge des entfernten β&sub2;-MG wurde aus der Konzentration
des β&sub2;-MG berechnet, das im zurückgewonnenen Dialysat enthalten
war.
(Gesamtmenge an entferntem Wasser)
-
Die Gesamtmenge an entferntem Wasser wurde aus den
Körpergewichten des Patienten vor und nach der Hämoreinigung bestimmt.
-
Es sei darauf hingewiesen, daß die Konzentrationen der gelösten
Stoffe nach den folgenden Verfahren bestimmt wurden.
-
β-Lg: Messung der UV-Absorption
-
β&sub2;-MG: RIA (Radioimmuno-Assay) -Verfahren
-
Harnstoff: Urease-Indophenol-Verfahren
-
Vitamin B&sub1;&sub2;: Messung der Absorption im Sichtbaren
-
Albumin: BCG- (Bromkresol-Grün-) Verfahren (RIA-Verfahren
im Bereich niedriger Konzentration)
-
Die Hämodialyse-Hohlfasermembran der vorliegenden Erfindung,
die flüssiges Polyethylenglycol als den Membranporen-Radius
aufrechterhaltendes Mittel enthält und dadurch gekennzeichnet
ist, daß die Naßporosität 76 bis 95 %, noch mehr bevorzugt 80
bis 95 % beträgt, der mittlere Membranporenradius im nassen
Zustand 4 bis 25 nm (40 bis 250 Angström) beträgt, der
Massenübertragungs-Koeffizient für β&sub2;-Mikroglobulin in Wasser von
37 ºC wenigstens 2 x 10&supmin;&sup5; cm/Sek beträgt, der
Siebungs-Koeffizient für Albumin bei einer Hämofiltration von Blut nicht
größer als 0,05 ist und der Siebungs-Koeffizient für
β&sub2;-Mikroglobulin wenigstens 0,5 beträgt, ist für die Filtration,
insbesondere für das Entfernen von β&sub2;-Mikroglobulin durch Diffusion,
geeignet und weist eine hervorragende Kapazität für Urämie-
Toxine mit hohem Molekulargewicht auf, die von β&sub2;-Mikroglobulin
verschieden sind. Weiterhin kann bei der
Hämoreinigungs-Therapie, insbesondere bei der Hämodialyse-Therapie, ein Verlust von
wertvollen Substanzen wie Albumin auf einem Gehalt so
kontrolliert werden, daß er praktisch vernachlässigt werden kann.
-
Es wird nämlich in Einklang mit der vorliegenden Erfindung eine
Hämodialyse-Membran verfügbar gemacht, die dazu in der Lage
ist, Urämie-Toxine mit einem Molekulargewicht, das niedriger
als das von Albumin ist, einschließlich von Substanzen mit
hohem Molekulargewicht, repräsentiert durch β&sub2;-Mikroglobulin,
ohne einen wesentlidhen Verlust an wertvollen Bestandteilen mit
einem Molekulargewicht, das höher als das von Albumin ist, zu
entfernen.
-
Darüber hinaus können, falls Polyethylenglycol als den
Membranporen-Radius aufrechtehaltendes Mittel verwendet wird, die
zurvor erwähnten funktionalen Wirkungen bei einem geringen
Gehalt des den Membranporen-Radius aufrechtehaltenden Mittels
erreicht werden, und die offensichtliche Eigenschaft der
Fraktionierung nach dem Molekulargewicht kann weiter verbessert
werden. Darüber hinaus wird, wenn die Hohlfasermembran
gebündelt wird, das Binden zwischen den Faser kontrolliert und die
Dispergierbarkeit von Fasern wird nicht verschlechtert und
daher können Probleme wie ein unzureichendes Einbetten von
Fasern in ein Modul und eine unzureichende Außerung der
Qualitäten der Hohlfasermembran wie des Moduls überwunden werden.