DE653883C

DE653883C - Process for the preparation of adrenal cortex preparations which are free from 1- (3,4-Dioxyphenyl) -2-methylaminoethanol-1

Info

Publication number: DE653883C
Application number: DEI45733D
Authority: DE
Inventors: Dr Heinz Oeppinger; Dr Rudolf Rigler; Dr Rudolf Fussgaenger
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1932-11-11
Filing date: 1932-11-11
Publication date: 1937-12-04

Description

Verfahren zur Darstellung von Nebennierenrindenpräparaten, die frei von 1- (3, 4-Dioxyphenyl)-2-methylaminoäthanol-1 sind Bekanntlich enthalten die Nebennierenrinde und die aus ihr gewonnenen Präparate neben dein Nebennierenrindenhorinon noch nennenswerte Mengen des Markhormons i-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-methylaininoätlianol-i. Für die therapeutische Verwendbarkeit von Nebennierenrindenpräparaten ist die Entfernung von Dioxypheny lmethylaminoäthanol wegen seiner äußerst starken physiologischen Wirkung unbedingt erforderlich. Man hat bereits vorgeschlagen, das Dioxyphenyl@methylaminoäthanol auf oxydativeni Wege z. B. mit Kaliumpermanganat oder Wasserstofsuperoxyd zu zerstören, doch. sind diese Verfahren umständlich und mit großen Verlusten an Nebennierenrindenhormon verbunden.Procedure for the preparation of preparations of the adrenal cortex that are free of 1- (3, 4-Dioxyphenyl) -2-methylaminoäthanol-1 are known to contain the Adrenal cortex and the preparations obtained from it in addition to your adrenal cortex hormone still significant amounts of the marrow hormone i- (3, 4-dioxyphenyl) -2-methylaininoätlianol-i. For the therapeutic usability of adrenal cortex preparations, the removal of Dioxypheny lmethylaminoäthanol because of its extremely strong physiological Effect absolutely necessary. It has already been proposed that dioxyphenyl @ methylaminoethanol in oxidative ways z. B. to destroy with potassium permanganate or hydrogen peroxide, but. these procedures are cumbersome and with great losses of adrenal cortex hormone tied together.

Es wurde nun gefunden, daß es auf einfache Weise gelingt, Präparate der \Tebennierenrinde zu gewinnen, welche frei von Di--oxyplienylmethylaminoäthanol sind, wenn man die Nebennierenrinde als solche oder in Form ihrer Präparate (Pulver, Extrakte usw.) einer kurzfristigen Einwirkung von Formaldehyd oder Formaldehyd abspaltenden Verbindungen, wie Formaldehydbisulfit, Formaldehydsulfoxylat u. a., unterwirft. Durch diese Behandlung wird das Dioxyphenylmethylaniinoäthanol in eine physiologisch inaktive Form übergeführt. Diese Inaktivierung gelingt am besten bei schwach bicarbonatalkalischer Reaktion, sie findet aber auch bei neutraler oder schwach saurer Reaktion statt. Das Verfahren kann z. B. in der Weise ausgeführt @ werden, daß man Nebennierenrindenbrei mit kleinen Mengen Formaldehyd vermischt und nach einigem Stehen den Überschuß von Formaldehyd mit Ammoniak zerstört. Das so gewonnene Produkt kann auf Trockensubstanz oder andere Nebennierenrindenpräparate verarbeitet werden. Mit gleichem Erfolge läßt sich auch Nebennierenrindenpulv er dem Verfahren der Erfindung unterwerfen. Man kann in diesem Falle so vorgehen, daß man das Pulver mit Wasser zu einem Brei anschlämmt und den Brei mit Formaldehyd behandelt. Es genügt aber auch, das Drüsenpulver unmittelbar den Dämpfen von Formaldehyd auszusetzen, um nach Entfernen der letzten Formaldehydspuren mit Aminoniakdämpfen und nachfolgender Extraktion Extrakte, die frei von Dioxyphenylmethylaminoätlianol sind, zu erhalten. Der verwendete Formaldehyd wird zweckmäßig in einem mäßigen L?berschuß, berechnet auf das in der Nebennierenrinde enthaltene Dioxyphenyi,-methylaminoäthanol, angewandt. Wie fest,, gestellt wurde, wirkt ein Überschuß an Foi--i° aldehv d unter den bei dem Verfahren in B . tracht kommenden Bedingungen nicht ze@ störend auf das Nebennierenrindenhormon ein.' Führt man das Verfahren mit Extrakten der Nebennierenrinde aus, so verfährt man zweckmäßig so, daß man nur so länge Formaldehydlösung hinzugibt, bis alles Dioxyphenylmethylaminoäthanol eben gebunden ist. Auf diese Weise vermeidet man die nachträgliche Entfernung von überschüssigem Formaldehyd. In gleicher Weise lassen sich durch andere bekannte Methoden hergestellte Extrakte aus Nebennierenrinde vom vorhandenen Dioxyphenylmethylaininoäthanol ohne Verlust der Wirksamkeit befreien.It has now been found that it is possible to produce preparations in a simple manner of the adrenal cortex, which is free from di-oxyplienylmethylaminoethanol if the adrenal cortex as such or in the form of its preparations (powder, Extracts, etc.) from short-term exposure to formaldehyde or formaldehyde-releasing Compounds such as formaldehyde bisulfite, formaldehyde sulfoxylate and others. This treatment turns the dioxyphenylmethylaniinoethanol into a physiological transferred to inactive form. This inactivation works best with those that are weakly alkaline with bicarbonate Reaction, but it also takes place in the event of a neutral or weakly acidic reaction. The method can e.g. B. in the way @ be carried out that one adrenal gland pulp mixed with small amounts of formaldehyde and, after standing for a while, the excess of Formaldehyde destroyed with ammonia. The product obtained in this way can be put on dry matter or other adrenal cortex preparations. With the same success Adrenal cortical powder can also be subjected to the method of the invention. In this case one can proceed in such a way that the powder is mixed with water to a pulp slurried and treated the pulp with formaldehyde. But the gland powder is also sufficient Immediately expose to formaldehyde vapors after removing the last Traces of formaldehyde with ammonia vapors and subsequent extraction extracts that are free from Dioxyphenylmethylaminoätlianol. The one used formaldehyde is expedient in a moderate excess, calculated on that in the adrenal cortex contained Dioxyphenyi, -methylaminoäthanol applied. As stated, an excess of Foi ° aldehyde less than that in the process in B acts. costume coming conditions do not interfere with the adrenal cortex hormone. ' Leads if the procedure is carried out with extracts from the adrenal cortex, it is expedient so that you only add so long formaldehyde solution until all of the dioxyphenylmethylaminoethanol is just bound. This avoids the subsequent removal of excess formaldehyde. In the same way can be known by other Extracts made from the adrenal cortex from the existing dioxyphenylmethylaininoethanol free without loss of effectiveness.

Wie weiter festgestellt wurde, läßt sich das Verfahren auch auf die gesamte Nebenniere anwenden, da nicht nur das in der Nebenniorenrinde enthaltene, sondern auch das gesamte im Mark enthaltene Dio.xyphenylmethylaminoäthanol durch die Behandlung mit Formaldehyd zerstört bzw. inaktiviert wird. Dr Möglichkeit dieser Maßnahme ist auch besonders deswegen sehr wichtig, weil sie die Abpräparierung der Nebennierenrinde vom Mark überflüssig macht.As was further stated, the procedure can also be applied to the use the entire adrenal gland, as not only that contained in the adrenal cortex, but also all of the Dio.xyphenylmethylaminoäthanol contained in the pulp the treatment with formaldehyde is destroyed or inactivated. Dr possibility of this Measure is also very important because it involves dissection of the Eliminates the need for the adrenal cortex from the medulla.

Wie festgestellt wurde, lassen sich mit gleichem Erfolge statt Formaldehyd Formal dehyd abspaltende Verbindungen, wie Formaldehydbisulfit, Formaldehydsulfoxylat u. a., verwenden.As has been found, can be used with the same success instead of formaldehyde Compounds that split off formaldehyde, such as formaldehyde bisulphite and formaldehyde sulphoxylate among others, use.

Es ist außerordentlich überraschend, daß es nach dein Verfahren gelingt, Nebennierenrindenpräparate, die frei von Dioxyphenylmethylaminoäthanol sind, zu ge«'innen, da das hTebennierenrindenhormon allgemein als eine zersetzliche Subytanz bekannt ist. Da ferner der Förmaldehyd bekanntlich mit Eiweißstoffen reagiert, so mußte man erwarten, daß der Formaldehyd zunächst oder größtenteils mit dem in der Nebennierenrinde in großer Menge vorhandenen Eiweiß reagieren würde.It is extraordinarily surprising that according to your method it succeeds Adrenal cortex preparations that are free from dioxyphenylmethylaminoethanol, too inside, since the adrenal cortex hormone is generally regarded as a decomposing subytance is known. Furthermore, since the formaldehyde is known to react with proteins, so one had to expect that the formaldehyde would initially or largely with that in the Adrenal cortex would react in large quantities of protein.

Da der aus Dioxyphenylmethy laminoäthanol und Formaldehyd enstehende Reaktionskörper so gut wie unwirksam ist, bedeutet es- für die Therapie einen großen Fortschritt,. auf einfache Weise Nebennierenrindenpräparate darstellen zu können, welchen die giftige Wirkung des Diox_yplienylinethylaminoäthanols fehlt. Die nach dem Verfahren erhaltenen Nebenllierenxindenpräparate können gegebenenfalls ,weiter gereinigt werden. Beispiele 14 e 'i g Trockenpulver mit einem Gehalt von g Dioxyphenylmethylaminoätlianol wird 9, irii't @ i o ccin Wasser oder 8o °/"igem Sprit auf- geschwemmt und mit Bicarbonat eben alkalisch gemacht; nach Zugabe von o,5 ccm 2 °/oiger Formaldehydlösung -wird abzentrifugiert. z ccm der so erhaltenen Lösung entsprechend einem ursprünglichen Gehalt von 1,5 mg Dioxyphenylmethylaminoäthanol ruft nicht diegeringste Blutdrucksteigerunghervor.Since the reaction body resulting from dioxyphenylmethy laminoethanol and formaldehyde is as good as ineffective, it means a great step forward for therapy. in a simple way to be able to represent adrenal cortex preparations which lack the toxic effect of Diox_yplienylinethylaminoäthanols. The secondary allyxinden preparations obtained by the process can, if necessary, be further purified. Examples 14 e 'i g dry powder with a content of g of dioxyphenylmethylaminoätlianol is 9, irii't @ io ccin water or 8o% fuel on- washed away and made alkaline with bicarbonate; after adding 0.5 ccm of 2% formaldehyde solution, it is centrifuged off. z ccm of the solution thus obtained, corresponding to an original content of 1.5 mg dioxyphenylmethylaminoethanol, does not cause the slightest increase in blood pressure.

2. 5 g Tröckenpulver werden im geschlossenen Gefäß den Dämpfen von 2 bis 3 ccm wäßriger Formaldehydlösung ausgesetzt. Nach 3o bis 6o Minuten wird die Formaldehydlösung entfernt, das Pulver einem Vakuum ausgesetzt und die letzten Reste Formaldehyd durch Ammoniakdämpfe gebunden. Nach abermaligem Evakuieren wird mit So ccm Ringerlösung ausgezogen und zentrifugiert. Die erhaltene Lösung bewirkt keine Steigerung des Blutdrucks.2. 5 g dry powder are in a closed vessel with the vapors from 2 to 3 cc of aqueous formaldehyde solution exposed. After 3o to 6o minutes the Formaldehyde solution removed, the powder exposed to a vacuum and the last remains Formaldehyde bound by ammonia vapors. After another evacuation, with So cc Ringer's solution extracted and centrifuged. The solution obtained does not cause any Increase in blood pressure.

3. ioo ccm eines durch Ultrafiltration von Eiweiß befreiten Nebennierenpreßsaftes mit einem Gesamtgehalt von 5oo mg Dioxyphenylmethylaminoäthanolwerden mit 2 g N atriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit 3 ccm einer 3,5°/oigen Formaldehydlösung versetzt. :Nach kurzem Stehen unter Umrühren ist der Dioxyphenylmethylaminoäthanolgelialt, am Blutdruck gemessen, so gut wie verschwunden. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure eben lackmussauer gemacht und kann unmittelbar verwendet werden.3. 100 cc of a pressed adrenal juice freed from protein by ultrafiltration with a total content of 500 mg of dioxyphenylmethylaminoethanol with 2 g of N atrium bicarbonate made alkaline and treated with 3 cc of a 3.5% formaldehyde solution offset. : After standing for a short time while stirring, the dioxyphenylmethylaminoethanol is gelialt, measured by blood pressure, as good as gone. The extract is diluted with Hydrochloric acid just made lackmussauer and can be used immediately.

Claims

PATL'NTANSpRjiciir: -i. Procedure for the preparation of adrenal cortex specimens, which are free of i- (3, 4.-Dioxyphenyl) -2-methylamiiloethanol-i, characterized in that that the adrenal cortex or any preparations obtained from it can be shortened treated with formaldehyde or formaldehyde-releasing compounds and_ optionally after the action has taken place, the excess formaldehyde is removed.

2nd embodiment according to claim i, characterized in that the entire adrenal gland or its Subjects preparations to the method according to claim i.