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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen gerichtet, die Analoga
von Lipidmediatoren sind, die von einer von Fischöl abgeleiteten
Fettsäure,
Eicosapentaensäure,
abgeleitet sind, jedoch mit einer längeren Gewebehalbwertszeit
und verbesserter Bioaktivität.
Diese Analoga können
verwendet werden, um entzündliche
bzw. inflammatorische, angioproliferative, kardiovaskuläre, thrombophlebotische,
vaskuläre,
okulare, dermatologische, neurodegenerative, pulmonale, endokrine,
reproduktive, rheumatologische oder gastrointestinale Krankheiten
zu behandeln.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Eine
Ergänzung
von diätischen
Omega-3-polyungesättigten
Fettsäuren
("ω-3 PUFAs"), wie beispielsweise
Eicosapentaensäure,
ein Bestandteil von Fischölen,
kann vorteilhafte Wirkungen bei Krankheiten wie beispielsweise Arteriosklerose,
Arthritis, Asthma und Krebs, aufweisen, die durch antithrombotische,
immunregulatorische und anti-inflammatorische Reaktionen [1, 2,
3] mittelbar bewirkt werden können.
Das Potential von ω-3
PUFAs für
präventive
Wirkungen in kardiovaskulären
Krankheiten wurde jüngst
durch die Feststellung belegt, dass bedeutende diätische ω-3 PUFAs,
wie beispielsweise Eicosapentaensäure (C20:5 ω-3; EPA) und Docosahexaensäure (C22:6 ω-3; DHA),
eine drastische Wirkung auf Ischämie-induziertes
Ventrikelflimmern aufweist [4]. Das Auftreten derartiger möglicher
präventiver
und/oder therapeutischer Wirkungen von ω-3 PUFA-Ergänzung in Säuglingsernährung, kardiovaskulären Krankheiten
und geistiger Gesundheit führte
zu einem Aufruf zu empfohlenen diätischen Einnahmen durch einen
internationalen Workshop [5]. Der Test der Gruppo Italiano per lo
Studio della Soprawivense nell'Infarto
Miocardio (GISSI) Prevenzione evaluierte die Wirkungen einer ω-3-PUFA-Ergänzung mit
11300 einen Myokardinfarkt überlebenden
Patienten, die ~1 g von ω-3 PUFA
täglich
(n = 2,836) gemeinsam mit empfohlenen präventiven Behandlungen umfassend
Aspirin einnahmen, und berichtete einen signifikanten Vorteil mit
einer Abnahme im kardiovaskulären
Tod [6]. Jedoch sind die Mechanismen, die der schützenden
Wirkung von diätischen ω-3 PUFAs
zugrundeliegen, in diesen Studien und anderen Studien, umfassend
jene, die mit Krankheiten der Haut, des Darms und neuralen Geweben
befasst sind, gegenwärtig
nicht verstanden. Eines der vielen vermuteten Elemente des Mechanismus/der
Mechanismen der Wirkung von ω-3
PUFAs ist, dass natürlich
auftretende Metabolite, gebildet durch diese PUFAs, als Mediatoren
wirken können,
die wichtige biologische Funktionen bereitstellen, jedoch sind diese
Metabolite nicht stabil.
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Folglich
werden große
Dosen von bekannten ω-3
PUFAs für
eine Wirksamkeit benötigt,
während gleichzeitig
viele ω-3
PUFA Metabolite eine schlechte in vivo-Stabilität aufweisen, da sie schnell
durch verschiedene metabolische Vorgänge inaktiviert werden. Folglich
besteht ein Bedarf an neuen Analoga, die wirksamer und aktiver als ω-3 PUFAs
sein können
und die eine größere in
vivo-Stabilität als natürlich auftretende ω-3 PUFA
Metabolite aufweisen. Ferner können
derartige neue Analoga den/die schützenden Mechanismus/Mechanismen
aufklären,
die mit ω-3
PUFAs in Zusammenhang stehen.
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Die
WO 03 084305 A2 ,
Serhan et al. (J. Exp. Med., 2000, 192, 1197),
WO 03 053423 A2 ,
WO 01 060778 A2 und
US 2002 055538 A1 offenbaren
die therapeutische Verwendung von Eicosapentaensäurederivaten, wobei die Derivate
eine C
20-Kohlenstoffkette und -(CHOR)-Gruppen
an den Positionen 5, 12 und 18 umfassen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
gegenwärtige
Erfindung erfüllt
diese und andere Bedürfnisse
durch Bereitstellen von Analoga von natürlich auftretenden Trihydroxy-Derivaten
von EPA, wobei die natürlich
auftretenden Trihydroxy-Moleküle eine
Hydroxylgruppe an C-18 der Fettsäurekette
enthalten. Die Analoga der gegenwärtigen Erfindung weisen aktive
Regionen auf, die dieselben oder ähnlich wie die aktiven Regionen
der natürlich
auftretenden Trihydroxyderivate sind, jedoch metabolische Transformationsregionen,
die widerstandsfähiger
gegenüber
in vitro-Katabolismus sind. Die Verbindungen der Erfindung behalten
daher die biologische Aktivität
der natürlich
auftretenden C-18-Hydroxy-Trihydroxy-Derivate
von EPA, weisen jedoch längere
metabolische Halbwertszeiten auf. Viele der gegenwärtig offenbarten
Analoga weisen ferner eine gesteigerte in vivo-Wirksamkeit und/oder
verbesserte Bioaktivität
im Vergleich zu den natürlichen
C-18-Hydroxy-Trihydroxy-Derivaten
von EPA auf.
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In
einem Aspekt stellt die gegenwärtige
Erfindung Verbindungen bereit, die Analoga von natürlich auftretender
5,12,18R-Trihydroxyeicosapenthansäure ("5,12,18R-triHEPE") oder Olefinisomere davon sind. Die Verbindungen
der Erfindung weisen eine aktive Region auf, die dieselbe oder ähnlich wie
bei 5,12,18R-triHEPE ist, jedoch eine metabolische Transformationsregion,
die widerstandsfähiger
gegenüber
in vivo-Katabolismus ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Strukturformel
(I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz, Hydrat oder Solvat davon bereit, wobei:
D-E und F-G jeweils
unabhängig
voneinander ein cis oder trans -C=C- oder ein -C≡C- sind;
R
1,
R
2 und R
3 jeweils
unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl,
(C1-C4)-Alkoxy, -CH
2R
4,
-CHR
4R
4 und -CR
4R
4R
4;
jedes
R
4 unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus -CN, -NO
2 und einem Halogen;
W
ausgewählt
ist aus -R
5, -OR
5,
-SR
5 und -NR
5R
5;
jedes R
5 unabhängig ausgewählt ist
aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl,
wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise
substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert
mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen
Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen-R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw.
Labelmolekül;
A
ausgewählt
ist aus einem (C1-C6)-Alkylen, wahlweise substituiert mit 1, 2,
3, 4, 5 oder 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, -(CH
2)
m-O-CH
2-
und -(CH
2)
m-S-CH
2-, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
X
ausgewählt
ist aus -(CH
2)
n-
und -(CH
2)
n-O-,
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
Y ausgewählt ist
aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl,
wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit
einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R, 5-14-gliedrigen
Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise
substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw. Labelmolekül;
jedes
R unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus einer elektronegativen Gruppe, =O, OR
a,
(C1-C3)-Halogenalkyloxy, =S, -SR
a, =NR
a, =NONR
a, -NR
cR
c, Halogen, -CF
3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO
2, =N
2, -N
3, -S(O)R
a, -S(O)
2R
a, -S(O)
2OR
a, -S(O)
2NR
cR
c,
-OS(O)R
a, -OS(O)
2R
a, -OS(O)
2OR
a, -OS(O)
2NR
cR
c, -C(O)R
a, -C(O)OR
a, -C(O)NR
cR
c, -C(NH)NR
cR
c, -OC(O)R
a, -OC(O)OR
a, -OC(O)NR
cR
c, -OC(NH)NR
cR
c, -NHC(O)R
a, -NHC(O)OR
a, -NHC(O)NR
cR
c und -NHC(NH)NR
cR
c;
jedes R
a unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl; und
jedes R
c unabhängig voneinander
ein R
a ist oder, alternativ, R
cR
c zusammengenommen mit dem Stickstoffatom,
an welches es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet,
mit der Maßgabe,
dass, wenn X-Y -CH
2CH
3 ist,
dann mindestens ein R
1, R
2 oder
R
3 -CH
2R
4, -CHR
4R
4 oder -CR
4R
4R
4 ist.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische
Zusammensetzungen bereit, umfassend eine oder mehrere Verbindungen
der Erfindung, mit oder ohne andere aktive pharmazeutische Bestandteile,
in Zumischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen bzw. verträglichen
Vehikel. Eine derartige Zubereitung kann gemäß den Verfahren der gegenwärtigen Erfindung
verabreicht werden.
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In
noch einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die
Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung
für die
Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von
Entzündungen
oder entzündlichen
Erkrankungen in einem Säugetier
bezogen. Die Verwendung bezieht das Verabreichen einer prophylaktisch
oder therapeutisch wirksamen Menge von zumindest einer Verbindung
der Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon
ein.
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Zusätzliche
Merkmale und Vorteile der Erfindung werden ersichtlicher von der
folgenden detaillierten Beschreibung und den Ansprüchen werden.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG Definitionen
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Wie
hierin verwendet, sollen die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen
haben:
"Verbindungen
der Erfindung" bezieht
sich auf Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga eines natürlichen 5,12,18R-triHEPE
und Verbindungen, umfasst durch die hierin offenbarten generischen
Formeln, und beinhaltet beliebige spezielle Verbindungen innerhalb
jener Formeln, deren Struktur hierin offenbart ist. Die Verbindungen
der Erfindung können
identifiziert sein entweder durch deren chemische Struktur und/oder
chemischen Namen. Wenn die chemische Struktur und der chemische
Name in Konflikt stehen, ist die chemische Struktur bestimmend für die Identität der Verbindung.
Die Verbindungen der Erfindung können
ein oder mehrere chirale Zentren und/oder Doppelbindungen enthalten
und können
deshalb als Stereoisomere, wie beispielsweise Doppelbindungsisomere
(d. h. geometrische Isomere), Enantiomere oder Diastereomere existieren.
Folglich umfassen die hierin abgebildeten chemischen Strukturen
alle möglichen
Enantiomere und Stereoisomere der dargestellten Verbindungen, einschließlich der
stereoisomer reinen Form (z. B. geometrisch rein, enantiomer rein
oder diastereomer rein) und enantiomere und diastereomere Mischungen.
Enantiomere und stereoisomere Mischungen können in ihre Verbindungsenantiomere
oder Stereoisomere unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten
Separationsverfahren oder Chiralsyntheseverfahren aufgelöst werden.
Die Verbindungen der Erfindung können
auch in verschiedenen tautomeren Formen einschließlich der
Enolform, der Ketoform und Mischungen davon existieren. Folglich
umfassen die hierin abgebildeten chemischen Strukturen alle möglichen
tautomeren Formen der dargestellten Verbindungen. Die Verbindungen
der Erfindung umfassen ferner isotopenmarkierte Verbindungen, wo
ein oder mehrere Atome eine Atommasse unterschiedlich von der normalerweise
in der Natur zu findenden Atommasse aufweisen. Beispiele von Isotopen,
die in die Verbindungen der Erfindung eingearbeitet sein können, umfassen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl.
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"Biologische Aktivität" und deren kontextuelle Äquivalente "Aktivität" und "Bioaktivität" bedeutet, dass eine
Verbindung einen statistisch validen Effekt in einem Beliebigen
von biologischen Testassays hervorruft. Vorzugsweise wird der Schwellwert
zum Definieren einer "aktiven" Verbindung reproduzierbar
sein und statistisch valide Effekte von zumindest 25% Abweichung
von der unbehandelten Kontrolle bei Konzentrationen von 1 μM oder darunter
sein.
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"Biologischer Testassay" bedeutet ein spezielles
experimentelles Verfahren. Nichtbeschränkende Beispiele von biologischen
Testassays umfassen: 1) Ligandenbindung, entwede direkt oder indirekt,
an ein gereinigtes Target, eine subzelluläre Fraktion, eine intakte Zelle
oder einen Zell- oder
Gewebeextrakt; 2) metabolischer Schutz mit verbesserter Halbwertszeit,
wenn einem gereinigten Target, einer subzellulären Fraktion, einer intakten
Zelle, einem Zell- oder Gewebeextrakt ausgesetzt oder einem intakten
Organismus durch einen beliebigen Applikationsweg verabreicht; 3)
Prävention,
Umkehrung oder Besserung von zell- und gewebebasierenden funktionalen
Antworten, die durch Fachmänner
erkannt werden, um Surrogate für
anti-inflammatorische Wirkungen (z. B. veränderte Zytokinproduktion und
-Freisetzung) zu repräsentieren;
und 4) Prävention, Umkehrung
oder Besserung von Symptomen und/oder Krankheitsprozessen in Tiermodellen
von Entzündungen
und entzündlichen
Erkrankungen.
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"Detektierbare Markierung" bedeutet jede beliebige
chemische oder biologische Modalität, die verwendet werden kann,
um Verbindungen durch geeignete im Stand der Technik bekannte Detektionsmittel
zu verfolgen, aufzuspüren,
zu lokalisieren, zu quantifizieren, zu immobilisieren, zu reinigen
oder zu identifizieren. Nichtbeschränkende Beispiele von detektierbaren
Markierungen bzw. Labels umfassen Fluoreszenz, Phosphoreszenz, Lumineszenz,
radioaktive oder biospezifische Affinitätsmarkierungen.
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"Elektronegative Gruppe" ist eine chemische
Gruppe, die dazu tendiert, Elektronen in ihren chemischen Interaktionen
eher zu erwerben als zu verlieren. Beispiele von elektronegativen
Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, -NO2,
Ammoniumsalze, Sulfonylgruppen, Carbonylgruppen, Halogene, Ester, Carbonsäuren, Nitrile,
etc.
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"Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga" bedeutet eine Verbindung,
die eine "aktive
Region" aufweist,
die wie die aktive Region eines "natürlichen
Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure" funktioniert, die jedoch eine "metabolische Transformationsregion" aufweist, die vom
natürlichen
Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure abweicht. Derartige Verbindungen
umfassen Verbindungen, die strukturell ähnlich zu einem natürlichen
Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure sind, Verbindungen, die
dieselbe Rezeptorerkennungsstelle wie ein Trihydroxyderivat von
Eicosapentaensäure
teilen, Verbindungen, die dieselben oder ähnliche metabolische Transformationsregionen
wie ein natürliches
Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure teilen, sowie Verbindungen,
die im Stand der Technik als Analoga eines natürlichen Trihydroxyderivats
von Eicosapentaensäure
anerkannt sind.
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Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga
umfassen Trihydroxyeicosapentaensäure-Analogon Metabolite.
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"In Situ" bezieht sich auf
und umfasst die Begriffe "in
vivo", "ex vivo" und "in vitro" wie diese Begriffe gewöhnlich vom
Fachmann erkannt und verstanden werden. Darüber hinaus wird der Ausdruck "in situ" hierin in seinem
breitesten konnotativen und denotativen Kontext verwendet, um eine
Einheit, eine Zelle oder Gewebe, wie vorgefunden oder vorliegend,
ohne Rücksicht
auf seine Quelle oder seinen Ursprung, seinen Zustand oder Status
oder seine Dauer oder Langlebigkeit an diesem Ort oder dieser Position,
zu identifizieren.
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"Natürliches
Tri-Hydroxy-Derivat von Eicosapentaensäure" meint eine. Verbindung, die in situ
von Eicosapentaensäure
erzeugt wird und die drei Hydroxylgruppen enthält.
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"5,12,18-triHEPE" meint ein natürliches
Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure, das Hydroxylgruppen an
den Kohlenstoffen 5, 12 und 18 besitzt.
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"Aktive Region" meint die Region
eines natürlichen
Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure oder eines Trihydroxyeicosapentaensäure-Analogons,
die mit in vivo-Zellinteraktionen in Verbindung steht. Die aktive
Region kann an die Erkennungsstelle eines Zellrezeptors für ein natürliches
Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure oder ein Makromolekül oder ein
Komplex von Makromolekülen,
umfassend ein Enzym und dessen Cofaktor, binden. In einer Ausführungsform
weisen Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga
eine aktive Region umfassend C5 bis C18 von 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure auf.
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"Metabolische Transformationsregion" meint den Teil eines
natürlichen
Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure, eines Metaboliten eines
natürlichen
Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure oder eines Trihydroxyeicosapentaensäure-Analagons
einschließlich
eines Metaboliten eines Trihydroxyeicosapenthaensäure-Analogons,
an dem ein Enzym oder ein Enzym und dessen Cofaktor eine oder mehrere
metabolische Transformationen ausführen können, die dieses Enzym oder
das Enzym und der Cofaktor normalerweise auf einem natürlichen
Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure ausführt. Die metabolische Transformationsregion
kann für
die Transformation empfänglich
sein oder nicht. Nichtbeschränkende
Beispiele von metabolischen Transformationsregionen eines natürlichen
Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure umfassen Teile von 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure wie
beispielsweise: 1) die Terminalregionen des Moleküls (d. h.
der Carboxyl-Terminus
einschließlich
der Carboxylgruppe und des unmittelbar angrenzenden Alkylrests,
der über einen
Prozess der β-Oxidation
gefolgt von Spaltung der Carboxylgruppe metabolisiert werden kann,
oder das ω-Terminal,
das auch oxidiert werden kann), 2) die C-18-CHOH-Gruppe, die über Oxidation
metabolisiert werden kann, 3) die C10-C11- oder C16-C17-trans-Doppelbindungen,
die über Reduktion
zu Einfachbindung(en) metabolisiert werden können, 4) die C5- oder C12-CHOH-Gruppen, die über Oxidation
metabolisiert werden können,
5) die C6-C7- oder C14-C15-cis-Doppelbindungen,
die über
Isomerisierung zu trans-Doppelbindungen metabolisiert werden können, 6)
oder irgendeine Kombination dieser Teile. In allgemeineren Begriffen
umfassen nichtbeschränkende
Beispiele von metabolischen Transformationsregionen von natürlichen
Trihydroxy-Derivaten von Eicosapentaensäure: 1) den β-Terminus,
2) den ω-Terminus,
3) CHOH-Gruppen,
4) Trans-Doppelbindungen, benachbart zu CHOR-Gruppen und 5) cis-Doppelbindungen.
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"Inhibiert Metabolismus" meint die Blockierung
oder Reduktion der Aktivität
eines Enzyms, das ein natürliches
Trihydroxy-Derivat von Eicosapentaensäure metabolisiert. Die Blockierung
oder Reduktion kann durch kovalente Bindung, durch irreversibles
Binden, durch reversibles Binden, das einen praktischen Effekt einer
irreversiblen Bindung aufweist, oder auf beliebigen anderen Wegen
auftreten, die verhindern, dass das Enzym in seiner üblichen
Weise an einem anderen Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogon, einschließlich eines
Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogonmetaboliten,
eines natürlichen
Trihydroxy-Derivats von Eicosapentaensäure oder eines Metaboliten
eines natürlichen
Trihydroxy-Derivats von Eicosapentaensäure wirkt.
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"Widersteht Metabolismus" meint das Fehlen
des Eingehens einer oder mehrerer der metabolischen degradativen
Transformationen durch zumindest eines der Enzyme, die natürliche Trihydroxy-Derivate
von Eicosapentaensäure
metabolisieren. Nichtbeschränkende
Beispiele von Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analoga, die dem Metabolismus
widerstehen, sind: 1) eine Struktur, die nicht empfänglich für β-Oxidation
ist, wie sie durch Modifikation der Carboxylgruppe oder des Alkylrests
unmittelbar benachbart zur Alkylgruppe erhalten werden kann, 2)
eine Struktur, die nicht empfänglich
für ω-Oxidation
ist, die über
Ersetzung des ω-Terminus mit
einer geeigneten Gruppe erhalten werden kann; 3) eine Struktur,
die einer Umwandlung einer cis-Doppelbindung zu einer trans-Doppelbindung
widerstehen kann, die beispielsweise durch Ersetzen der cis-Doppelbindung mit
einer Dreifachbindung erhalten werden kann, und 4) eine Struktur,
die nicht zur 18-Oxo-Form oxidiert werden kann, oder im Allgemeinen,
wo eine oder mehrere CHOR-Gruppen einer Oxidation widerstehen, was
beispielsweise erhalten werden kann durch Platzieren eines anderen
Substituenten wie beispielsweise einer Methylgruppe am relevanten
Kohlenstoff (z. B. an C18, um einer 18-Oxo-Bildung zu widerstehen).
Das Modifizieren des C18-Kohlenstoffs wie beispielsweise durch Substitution
mit einer Methylgruppe schützt
auch die benachbarte trans-Doppelbindung
vor Reduktion.
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"Macht langsamer einen
Metabolismus durch" meint
langsamere Reaktionskinetiken aufweisend oder mehr Zeit für die Vervollständigung
der Reihe von metabolischen Transformationen durch eines oder mehrere der
Enzyme erfordernd, die natürliche
Trihydroxy-Derivate von Eicosapentaensäure metabolisieren. Ein nichtbeschränkendes
Beispiel eines Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogons,
das langsamer einen Metabolismus durchmacht, ist eine Struktur,
die eine höhere Übergangsenergie
für C-18-Dehydrierung
aufweist als 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure, da
das Analogon sterisch bei C-19 gehindert ist.
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"Pharmazeutisch akzeptabel" meint genehmigt
durch eine Regulierungsbehörde
der Bundes- oder Staatsregierung oder gelistet in der U. S. Pharmakopöe oder anderen
allgemein anerkannten Pharmakopöen für die Verwendung
in Tieren und spezieller in Menschen.
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"Pharmazeutisch akzeptables
Salz" bezieht sich
auf ein Salz oder eine Verbindung der Erfindung, die pharmazeutisch
akzeptabel ist und die die gewünschte
pharmakologische Aktivität
der Ausgangsverbindung besitzt. Derartige Salze umfassen: 1) Salze,
gebildet wenn ein basisches Proton in der Ausgangsverbindung vorhanden
ist, wie beispielsweise Säureadditionssalze,
gebildet mit anorganischen Säuren
wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und
dergleichen; oder jene gebildet mit organischen Säuren wie
beispielsweise Essigsäure,
Propionsäure,
Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, Tertiäre Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthalincarbonsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und
dergleichen; oder 2) Salze, gebildet wenn ein acidisches Proton
in der Ausgangsverbindung vorliegt und entweder durch ein Metallion,
z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion,
ersetzt wird; oder mit einer organischen Base wie beispielsweise
Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Triethylamin, Propylamino, Diazabicycloundecan
und dergleichen koordiniert.
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"Pharmazeutisch akzeptables
Vehikel" bezieht
sich auf ein Verdünnungsmittel,
ein Adjuvans, eine Transportsubstanz oder einen Träger, mit
dem eine Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
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"Prodroge" bezieht sich auf
ein Derivat eines Wirkstoffmoleküls,
das eine Transformation innerhalb des Körpers erfordert, um den aktiven
Wirkstoff freizusetzen. Prodrogen sind häufig (jedoch nicht zwangsläufig) pharmakologisch
inaktiv, bis sie zum Ausgangs- bzw. Hauptwirkstoff umgewandelt sind.
Ein Hydroxyl-enthaltender Wirkstoff kann beispielsweise in eine
Sulfonat-, Esther- oder Carbonatprodroge umgewandelt werden, die
in vivo hydrolisiert werden kann, um die Hydroxylverbindung bereitzustellen.
Ein Amino-enthaltender Wirkstoff kann beispielsweise in eine Carbamat,
Amid-, Imin-, Phosphonyl-, Phosphoryl- oder Sulfenyl-Prodroge umgewandelt
werden, die in vivo hydrolisiert werden kann, um die Aminoverbindung
bereitzustellen. Ein Carbonsäurewirkstoff
kann in eine Esther- (einschließlich
Silylester und Thioester), Amid- oder Hydrazid-Prodroge umgewandelt
werden, die in vivo hydrolisiert werden kann, um die Carbonsäureverbindung
bereitzustellen. Prodrogen für
Wirkstoffe, die unterschiedliche funktionelle Gruppen anders als
die oben aufgelisteten enthalten, sind dem Fachmann gut bekannt.
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"Pro-Rest" bezieht sich auf
eine Form einer Schutzgruppe, die, wenn sie verwendet wird, um eine
funktionelle Gruppe innerhalb eines Wirkstoffmoleküls zu maskieren,
den Wirkstoff in eine Prodroge umwandelt. Typischerweise wird der
Pro-Rest an den Wirkstoff via Bindung(en) gebunden, die auf enzymatischem
oder nicht-enzymatischem Wege in vivo gespalten werden.
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"Schutzgruppe" bezieht sich auf
eine Gruppierung von Atomen, die, wenn sie an eine reaktive funktionelle
Gruppe in einem Molekül
gebunden werden, die Reaktivität
der funktionellen Gruppe maskiert, verringert oder verhindert. Beispiele
von Schutzgruppen können
gefunden werden in Green et al., "Protective-Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed.
1991) und Harrison et al., "Compendium
of Synthetic Organic Methods," Bände 1–8 (John
Wiley and Sons, 1971–1996).
Repräsentative
Amino-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl ("CBZ"), tert-Butoxycarbonyl
("Boc"), Trimethylsilyl
("TMS"), 2-Trimethylsilyl-ethansulfonyl
("SES"), Trityl und substituierte
Trityl-Gruppen, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl ("FMOC"), Nitro-veratryloxycarbonyl
("NVOC") und dergleichen.
Repräsentative
Hydroxy-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
jene, wo die Hydroxy-Gruppe entweder acyliert (z. B. Methyl- und
Ethyl-Ester, Acetat oder Propionat-Gruppen oder Glycolester) oder
alkyliert ist, wie beispielsweise Benzyl-, und Tritylether, sowie
Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether (z. B. TMS-
oder TIPPS-Gruppen) und Allylether.
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"Subjekt" bedeutet lebende
Organismen, empfänglich
bezüglich
Zuständen
oder Krankheiten, die durch Entzündungen,
Entzündungsreaktionen,
Vasokonstriktion und Myeloidsuppression verursacht oder mitverursacht
werden. Beispiele von Subjekten umfassen Menschen, Hunde, Katzen,
Kühe, Ziegen
und Mäuse. Der
Begriff Subjekt soll ferner transgene Spezies umfassen, wie beispielsweise
transgene Mäuse.
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"Alkyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein gesättigtes
oder ungesättigtes
verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches monovalentes Kohlenwasserstoffradikal
mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (d. h. C1-C6 bedeutet
ein bis sechs Kohlenstoffatome), das durch die Entfernung eines
Wasserstoffatoms von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkans,
-alkens oder -alkins abgeleitet ist. Typische Alkyl-Gruppen umfassen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf Methyl; Ethyle wie beispielsweise Ethanyl, Ethenyl, Ethinyl;
Propyle wie beispielsweise Propan-1-yl, Propan-2-yl, Cyclopropan-1-yl,
Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, Prop-2-en-1-yl, Cycloprop-1-en-1-yl;
Cycloprop-2-en-1-yl, Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, etc.; Butyle wie beispielsweise
Butan-1-yl, Butan-2-yl, 2-Methyl-propan-1-yl, 2-Methyl-propan-2-yl, Cyclobutan-1-yl,
But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, Buta-1,3-dien-1-yl,
Buta-1,3-dien-2-yl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl, Cyclobuta-1,3-dien-1-yl, But-1-in-1-yl,
But-1-in-3-yl, But-3-in-1-yl, etc.; und dergleichen. Wo spezielle
Grade der Sättigung
beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur "Alkanyl", Alkenyl" und/oder "Alkinyl" verwendet, wie unten definiert. In einer
bevorzugten Ausführungsform
ist eine Alkylgruppe (C1-C6)-Alkyl.
-
"Alkanyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein gesättigtes
verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkyl, abgeleitet durch
die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem einzelnen Kohlenstoffatom
eines Ausgangsalkans. Typische Alkanyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht
beschränkt
auf, Methanyl; Ethanyl; Propanyle wie beispielsweise Propan-1-yl,
Propan-2-yl (Isopropyl), Cyclopropan-1-yl, etc.; Butyanyle wie beispielsweise
Butan-1-yl, Butan-2-yl (sec-Butyl), 2-Methyl-propan-1-yl (Isobutyl),
2-Methyl-propan-2-yl
(t-Butyl), Cyclobutan-1-yl, etc.; und dergleichen. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist die Alkanylgruppe(C1-C6)-Alkanyl.
-
"Alkenyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein ungesättigtes
verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkyl mit zumindest einer
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung,
abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem
einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkens. Die Gruppe kann
entweder in cis oder trans-Konformation um die Doppelbindung(en)
sein. Typische Alkenyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Ethenyl; Propenyle wie beispielsweise Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl,
Prop-2-en-1-yl, Prop-2-en-2-yl,
Cycloprop-1-en-1-yl; Cycloprop-2-en-1-yl; Butenyle wie beispielsweise
But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl,
2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl,
Buta-1,3-dien-1-yl, Buta-1,3-dien-2-yl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl,
Cyclobuta-1,3-dien-1-yl, etc.; und dergleichen. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist die Alkenylgruppe(C2-C6)-Akenyl.
-
"Alkinyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein ungesättigtes
verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkyl mit zumindest einer
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung,
abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem
einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkins. Typische Alkinyl-Gruppen
umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Ethinyl; Propinyle
wie beispielsweise Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, etc.; Butinyle
wie beispielsweise But-1-in-1-yl, But-1-in-3-yl, But-3-in-1-yl, etc.;
und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe(C2-C6)-Alkinyl.
-
"Alkdiyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine gesättigte oder
ungesättigte,
verzweigte, geradkettige oder zyklische divalente Kohlenwasserstoffgruppe
mit der angegebenen Nummer an Kohlenstoffatomen (d. h. C1-C6 bedeutet
von eins bis sechs Kohlenstoffatome), abgeleitet durch die Entfernung
von einem Wasserstoffatom von jedem von zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen
eines Ausgangsalkans, -alkens oder -alkins, oder durch die Entfernung
von zwei Wasserstoffatomen von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines
Ausgangsalkans, -alkens oder -alkins. Die zwei monovalenten Radikalzentren oder
jede Valenz des divalenten Radikalzentrums können Bindungen mit denselben
oder anderen Atomen bilden. Typische Alkdiyl-Gruppen umfassen, sind
jedoch nicht beschränkt
auf, Methandiyl; Ethyldiyle wie beispielsweise Ethan-1,1-diyl, Ethan-1,2-diyl,
Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl; Propyldiyle wie beispielsweise Propan-1,1-diyl,
Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Cyclopropan-1,1-diyl, Cyclopropan-1,2-diyl, Prop-1-en-1,1-diyl,
Prop-1-en-1,2-diyl, Prop-2-en-1,2-diyl, Prop-1-en-1,3-diyl, Cycloprop-1-en-1,2-diyl,
Cycloprop-2-en-1,2-diyl, Cycloprop-2-en-1,1-diyl, Prop-1-in-1,3-diyl,
etc.; Butyldiyle wie beispielsweise, Butan-1,1-diyl, Butan-1,2-diyl,
Butan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, Butan-2,2-diyl, 2-Methyl-propan-1,1-diyl,
2-Methyl-propan-1,2-diyl, Cyclobutan-1,1-diyl; Cyclobutan-1,2-diyl,
Cyclobutan-1,3-diyl, But-1-en-1,1-diyl, But-1-en-1,2-diyl, But-1-en-1,3-diyl,
But-1-en-1,4-diyl,
2-Methyl-prop-1-en-1,1-diyl, 2-Methanyliden-propan-1,1-diyl, Buta-1,3-dien-1,1-diyl,
Buta-1,3-dien-1,2-diyl, Buta-1,3-dien-1,3-diyl, Buta-1,3-dien-1,4-diyl,
Cyclobut-1-en-1,2-diyl, Cyclobut-1-en-1,3-diyl, Cyclobut-2-en-1,2-diyl,
Cyclobuta-1,3-dien-1,2-diyl, Cyclobuta-1,3- dien-1,3-diyl, But-1-in-1,3-diyl, But-1-in-1,4-diyl,
Buta-1,3-diin-1,4-diyl, etc.; und dergleichen. Wo spezielle Sättigungsgrade
beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur Alkandiyl, Alkendiyl und/oder
Alkindiyl verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Alkdiylgruppe(C1-C6)-Aldiyl.
Ebenfalls bevorzugt sind gesättigte
azyklische Alkanyldiylgruppen, in denen die Radikalzentren an den
Terminalkohlenstoffen sind, z. B. Methandiyl (Methano); Ethan-1,2-Diyl
(Ethano); Propan-1,3-Diyl (Propano); Butan-1,4-Diyl(Butano); und
dergleichen (auch als Alkylene bezeichnet, definiert infra).
-
"Alkylen" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine geradkettige
oder verzweigte Alkdiylgruppe mit zwei terminalen monovalenten Radikalzentren,
abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von jedem
der zwei terminalen Kohlenstoffatome des geradkettigen Ausgangsalkans, -alkens
oder -alkins. Typische Alkylen-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht
beschränkt
auf, Methylen (Methano); Ethylene wie beispielsweise Ethano, Etheno,
Ethino; Propylene wie beispielsweise Propano, Prop[1]eno, Propa[1,2]dieno,
Prop[1]ino, etc.; Butylene wie beispielsweise Butano, But[1]eno,
But[2]eno, Buta[1,3]dieno, But[1]ino, But[2]ino, But[1,3]diino,
etc.; und dergleichen. Wo spezielle Sättigungsgrade beabsichtigt
sind, wird die Nomenklatur Alkano, Alkeno und/oder Alkino verwendet.
In bevorzugten Ausführungsformen
ist die Alkylengruppe (C1-C6)- oder (C1-C3)-Alkylen. Ebenfalls bevorzugt
sind geradkettige gesättigte
Alkanogruppen, z. B. Methano, Ethano, Propano, Butano und dergleichen.
-
"Heteroalkyl", "Heteroalkanyl", "Heteroalkenyl", "Heteroalkinyl", "Heteroalkdiyl" und "Heteroalkylen" selbst oder als
Teil eines anderen Substituenten beziehen sich jeweils auf Alkyl-,
Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkdiyl- und Alkylen-Gruppen, bei
denen eines oder mehrere der Kohlenstoffatome (und beliebige damit
verbundene Wasserstoffatome) jeweils unabhängig voneinander mit demselben
oder anderen Heteroatomen oder Heteroatom-Gruppen ersetzt sind.
Typische Heteratome und/oder Heteroatom-Gruppen, die in diesen Gruppen
eingeschlossen sein können,
umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-,
NR'-, NN=, -N=N-,
-N=N-NR'-, -S(O)-,
-S(O)2-, -S(O)2NR'-, und dergleichen,
wobei jedes R' unabhängig Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl ist.
-
"Cycloalkyl" und "Heterocycloalkyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten beziehen sich jeweils auf zyklische
Versionen von "Alkyl"- und "Heteroalkyl"-Gruppen. Für Heteroalklygruppen
kann eine Heteroatom die Position besetzen, wo die Heterocycloalkylgruppe
an den Rest des Moleküls
gebunden ist. Typische Cycloalkyl-Gruppen umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt
auf, Cyclopropyl; Cyclobutyle wie beispielsweise Cyclobutanyl und
Cyclobutenyl; Cyclopentyle wie beispielsweise Cyclopentanyl und
Cyclopentenyl; Cyclohexyle wie beispielsweise Cyclohexanyl und Cyclohexenyl;
und dergleichen. Typische Heterocycloalkyl-Gruppen umfassen, sind
jedoch nicht beschränkt
auf, Tetrahydrofumyl (e. g., Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuan-3-yl,
etc.), Piperidinyl (e. g., Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, etc.),
Morpholinyl (e. g., Morpholin-3-yl, Morpholin-4-yl, etc.), Piperazinyl
(e. g., Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, etc.), und dergleichen.
-
"Aromatisches Ringausgangssystem" bezieht sich auf
ein ungesättigtes
zyklisches oder polyzyklisches Ringsystem mit einem konjugierten Π-Elektronensystem.
Speziell umfasst innerhalb der Definition des "aromatischen Ringausgangssystems" sind kondensierte
Ringsysteme, in denen einer oder mehrere der Ringe aromatisch sind
und einer oder mehrere der Ringe gesättigt oder ungesättigt sind,
wie beispielsweise Fluoren, Indan, Inden, Phenalen etc. Typische
aromatische Ringausgangssysteme umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Aceanthrylen, Acenaphthylen, Acephenanthrylen, Anthracen, Azulen,
Benzol, Chrysen, Coronen, Fluoranthen, Fluoren, Hexacen, Hexaplien,
Hexalen, as-Indacen, s-Indacen, Indane, Inden, Naphthalin, Octacen,
Octaphen, Octalen, Ovalen, Penta-2,4-dien, Pentacen, Pentalen, Pentaphen,
Perylen, Phenalen, Phenanthren, Picen, Pleiaden, Pyren, Pyranthren,
Rubicen, Triphenylen, Trinaphthalin, und dergleichen.
-
"Aryl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine monovalente
aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl an
Kohlenstoffatomen (d. h. C5-C14 bedeutet von 5 bis 14 Kohlenstoffatomen),
abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem
einzelnen Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringausgangssystems.
Typische Aryl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Gruppen abgeleitet von Aceanthrylen, Acenaphthylen, Acephenanthrylen,
Anthracen, Azulen, Benzol, Chrysen, Coronen, Fluoranthen, Fluoren,
Hexacen, Hexaphen, Hexalen, as-Indacen, s-Indacen, Indan, Inden,
Naphthalin, Octacen, Octaphen, Octalen, Ovalen, Penta-2,4-dien,
Pentacen, Pentalen, Pentaphen, Perylen, Phenalen, Phenanthren, Picen,
Pleiaden, Pyren, Pyranthren, Rubicen, Triphenylen, Trinaphthalin,
und dergleichen. Vorzugsweise ist die Arylgruppe (C5-C14)-Aryl,
mehr bevorzugt ist die Arylgruppe (C5-C10)-Aryl. Besonders bevorzugte
Aryle umfassen Cyclopentadienyl, Phenyl und Naphthyl.
-
"Arylalkyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine azyklische
Alkylgruppe, in der eines der an ein Kohlenstoffatom, typischerweise
ein terminales oder ein sp3-Kohlenstoffatom,
gebundenen Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt ist. Typische
Arylalkyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, 2-Phenylethen-1-yl,
Naphthylinethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, 2-Naphthylethen-1-yl, Naphthobenzyl,
2-Naphthophenylethan-1-yl
und dergleichen. Wo spezielle Alkylreste beabsichtigt sind, wird
die Nomenklatur Arylalkanyl, Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Arylalklylgruppe(C6-C20)-Arylalkyl, z. B. der Alkanyl-,
Alkenyl- oder Akinylrest der Arylalkylgruppe ist (C1-C6) und der
Arylrest ist (C5-C14). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist die Arylalkylgruppe (C6-C13), z. B. der Alkanyl-, Alkenyl- oder
Alkinylrest der Arylalkylgruppe ist (C1-C3) und der Arylrest ist
(C5-C10).
-
"Arylheteroalkyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine azyklische
Heteroalkylgruppe, in der eines der an eine Kohlenstoff- oder Heteroatom,
typischerweise ein terminales Kohlenstoff- oder Heteroatom, gebundenen
Wasserstoffatome mit einer Arylgruppe ersetzt ist. Wo Arylheteroalkylreste
spezielle Sättigungsgrade
aufweisen sollen, wird die Nomenklatur Arylheteroalkanyl, Arylheteroalkenyl und/oder
Arylheteroalkinyl verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Arylheteroalkylgruppe ein 6-26-gliedriges Arylheteroalkyl,
z. B. der Heteroalkylrest ist 1-6-gliedrig und der Arylrest ist
(C5-C20)-Aryl. In einer speziell bevorzugten Ausführungsform
ist die Arylheteroalkylgruppe 6-13-gliedrig, z. B. der Heteroalkylrest
ist 1-3-gliedrig und der Arylrest ist (C5-C10).
-
"Heteroaromatisches
Ringausgangssystem" bezieht
sich auf ein aromatisches Ringausgangssystem, in dem ein oder mehrere
Kohlenstoffatome (und beliebige damit verbundene Wasserstoffatome)
jeweils unabhängig
mit demselben oder anderen Heteroatomen ersetzt sind. Typische Heteroatome
sind Ersetzen der Kohlenstoffatome umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
N, P, O, S, Si etc. Speziell umfasst innerhalb der Definition von "heteroaromatische
Ringausgangssysteme" sind
kondensierte Ringsysteme, in denen einer oder mehrere der Ringe
aromatisch sind und einer oder mehrere der Ringe gesättigt oder
ungesättigt
sind, wie beispielsweise Arsindol, Benzodioxan, Benzofuran, Chroman,
Chromen, Indol, Indolin, Xanthen, etc. Typische heteroaromatische
Ringausgangssystem-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Arsindol, Carbazol, β-Carbolin,
Chroman, Chromen, Cinnolin, Furan, Imidazol, indazol, Indol, Indolin,
Indolizin, Isobenzofuran, Isochromen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin,
Isothiazol, Isoxazol, Naphthyridin, Oxadiazol, Oxazol, Perimidin,
Phenanthridin, Phenanthrolin, Phenazin, Phthalazin, Pteridin, Purin,
Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol,
Pyrrolizin, Quinazolin, Chinolin, Quinolizin, Quinoxalin, Tetrazol,
Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazol, Xanthen und dergleichen.
-
"Heteroaryl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine monovalente
heteroaromatische Gruppe mit der angegebenen Anzahl von Ringatomen
(z. B. "5-14-gliedrig" bedeutet von 5 bis
14 Ringatome), abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom
von einem einzelnen Atom eines heteroaromatischen Ringausgangssystems.
Typische Heteroaryl-Gruppen
umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Gruppen abgeleitet
von Acridin, Arsindol, Benzodioxan, Benzofuran, Carbazol, β-Carbolin, Chroman,
Chromen, Cinnolin, Furan, Imidazol, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin,
Isobenzofuran, Isochromen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Isothiazol,
Isoxazol, Naphthyridin, Oxadiazol, Oxazol, Perimidin, Phenanthridin,
Phenanthrolin, Phenazin, Phthalazin, Pteridin, Purin, Pyran, Pyrazin,
Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolizin, Quinazolin,
Chinolin, Quinolizin, Quinoxalin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol,
Thiophen, Triazol, Xanthen, und dergleichen. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist die Heteroarylgruppe ein 5-14-gliedriges Heteroaryl, wobei ein
5-10-gliedriges Heteroaryl besonders bevorzugt ist. Die am meisten
bevorzugten Heteroarylgruppen sind jene, die von Thiophen, Pyrrol,
Benzothiophen, Benzodioxan, Benzofuran, Indol, Pyrridin, Chinolin,
Imidazol, Oxazol und Pyrazin abgeleitet sind.
-
"Heteroarylalkyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine azyklische
Alkylgruppe, in der eines der an ein Kohlenstoffatom, typischerweise
ein terminales oder ein sp3-Kohlenstoffatom,
gebundenen Wasserstoffatome mit einer Heteroarylgruppe ersetzt ist.
Wo spezielle Alkylreste beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur
Heteroalkylalkanyl, Heteroarylalkenyl und/oder Heteroarylalkinyl
verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Heteroarylalkylgruppe
ein 6-20-gliedriges Heteroarylalkyl, z. B. der Alkanyl-, Alkenyl-
oder Alkinylrest des Heteroarylalkyls ist (C1-C6)-Aklyl und der
Heteroarylrest ist ein 5-14-gliedriges Heteroaryl. In einer speziell
bevorzugten Ausführungsform
ist das Heteroarylalkyl ein 6-13-gliedriges
Heteroarylalkyl, z. B. der Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist
(C1-C3)-Alkyl und der Heteroarylrest ist ein 5-10-gliedriges Heteroaryl.
-
"Halogen" oder "Halo" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom
und Iod, oder fluoro, chloro, bromo und iodo.
-
"Haloalkyl" an sich oder als
Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine Alkylgruppe,
in der eines oder mehrere der Wasserstoffatome mit einem Halogen
ersetzt ist. Folglich soll der Begriff "Haloalkyl" Monohaloalkyle, Dihaloaklyle, Trihaloalkyle
etc. bis zu Perhaloalkylen umfassen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "(C1-C2)-Haloalkyl" 1-Fluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl,
Perfluorethyl etc.
-
Die Verbindungen der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung basiert auf der Beobachtung, dass natürliche Trihydroxy-Derivate
von Eicosapentaensäure,
wo die natürliche
Verbindung eine C-18-Hydroxylgruppe enthält, rasch durch eine große Vielzahl
von verschiedenen Enzymen in vivo in einem breiten Bereich von hochspezifischen
metabolischen Transformationen metabolisiert werden. Unter Lipidsignalen,
abgeleitet von PUFAs, werden manche derartige Signale (z. B. Leukotriene)
durch den Fachmann als metabolisiert in vivo primär durch ω-Oxidation,
gefolgt von β-Oxidation,
erkannt. Andere Signale (z. B. Lipoxine) werden primär durch
andere Wege wie beispielsweise eine Reihe von Oxidations- und Reduktionsreaktionen
metabolisiert, die auf gewisse Hydroxylstellen und benachbarte Doppelbindungen
des Lipoxinmoleküls
wirken. Beispielsweise tritt LXA4-Metabolismus
zumindest teilweise über
die Oxidation des C-15-Hydroxyls auf, um 15-oxo-LXA4 zu
erzeugen, Reduktion der C-13,14-Doppelbindung, um 13,14-Dihydro-15-oxo-LXA4 zu ergeben, und weitere Reduktion, um 13,14-Dihydro-LXA4 zu ergeben.
-
Folglich
umfassen die Verbindungen der Erfindung Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga,
die die Aktivität
von natürlichen
Trihydroxyderivaten von Eicosapentaensäure aufweisen, die eine C-18-Hydroxylgruppe enthalten,
die jedoch resistenter bezüglich
metabolischen Abbaus in vivo sind. Der C-1 bis C17-Teil der natürlichen
Trihydroxyderivate von Eicosapentaensäure, die eine C-18-Hydroxylgruppe enthalten,
können
in den Verbindungen der Erfindung bewahrt werden oder nicht. Es
sollte auch verstanden werden, dass die Verbindungen der Erfindung
verschiedene Substitutionen auf der Fettsäure-Seitenkette umfassen können. Gleichfalls
kann das C19-C20-Ende der Verbindungen der Erfindung substituiert
sein oder nicht.
-
In
einer Ausführungsform
sind die Verbindungen der Erfindung Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga eines natürlichen
5,12,18R-triHEPE. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende
Erfindung Verbindungen der Strukturformel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei:
D-E und F-G jeweils
unabhängig
voneinander ein cis oder trans -C=C- oder ein -C≡C- sind;
R
1,
R
2 und R
3 jeweils
unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl,
(C1-C4)-Alkoxy, -CH
2R
4,
-CHR
4R
4 und -CR
4R
4R
4;
jedes
R
4 unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus -CN, -NO
2 und einem Halogen;
W
ausgewählt
ist aus -R
5, -OR
5,
-SR
5 und -NR
5R
5;
jedes R
5 unabhängig ausgewählt ist
aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl,
wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise
substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert
mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen
Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen-R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw.
Labelmolekül;
A
ausgewählt
ist aus einem (C1-C6)-Alkylen, wahlweise substituiert mit 1, 2,
3, 4, 5 oder 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, -(CH
2)
m-O-CH
2-
und -(CH
2)
m-S-CH
2-, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
X
ausgewählt
ist aus -(CH
2)
n-
und -(CH
2)
n-O-,
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
Y ausgewählt ist
aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl,
wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit
einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R, 5-14-gliedrigen
Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise
substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Gruppen R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw. Labelmolekül;
jedes
R unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus einer elektronegativen Gruppe, =O, OR
a,
(C1-C3)-Halogenalkyloxy, =S, -SR
a, =NR
a, =NONR
a, -NR
cR
c, Halogen, -CF
3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO
2, =N
2, -N
3, -S(O)R
a, -S(O)
2R
a, -S(O)
2OR
a, -S(O)
2NR
cR
c,
-OS(O)R
a, -OS(O)
2R
a, -OS(O)
2OR
a, -OS(O)
2NR
cR
c, -C(O)R
a, -C(O)OR
a, -C(O)NR
cR
c, -C(NH)NR
cR
c, -OC(O)R
a, -OC(O)OR
a, -OC(O)NR
cR
c, -OC(NH)NR
cR
c, -NHC(O)R
a, -NHC(O)OR
a, -NHC(O)NR
cR
c und -NHC(NH)NR
cR
c;
jedes R
a unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl; und
jedes R
c unabhängig voneinander
ein R
a ist oder, alternativ, R
cR
c zusammengenommen mit dem Stickstoffatom,
an welches es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet,
mit
der Maßgabe,
dass, wenn X-Y -CH
2CH
3 ist,
dann mindestens ein R
1, R
2 oder
R
3 -CH
2R
4, -CHR
4R
4 oder -CR
4R
4R
4 ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Verbindungen der Erfindung Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga
von 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Verbindungen der Erfindung nicht 4,11,17-Trihydroxydocosahexensäure.
-
In
einer weiteren veranschaulichenden Ausführungsform stellt die vorliegende
Erfindung Verbindungen der Strukturformel (II) bereit:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
bzw. annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei D-E und F-G, R
1, R
2, R
3,
A, W, X und Y die zuvor definierte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, dass,
wenn X-Y -CH
2CH
3 ist,
dann mindestens eines von R
1, R
2 oder
R
3 -CH
2R
4, -CHR
4R
4 oder -CR
4R
4R
4 ist.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind D-E und F-G beide
C=C. In einer weiteren Ausführungsform
ist D-E cis C=C- und F-G ist trans C=C-. In noch einer weiteren
Ausführungsform
sind D-E und F-G cis-C=C-. In noch einer weiteren Ausführungsform
ist D-E -C≡C-
und F-G ist C=C-. In noch einer weiteren Ausführungsform ist D-E -C≡C- und
F-G ist cis C=C-. In noch einer weiteren Ausführungsform sind D-E und F-G
-C≡C-.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind R1,
R2, R3 unabhängig Wasserstoff
oder (C1-C4) alkyl. In einer weiteren Ausführungsform sind R1,
R2, R3 unabhängig Wasserstoff
oder Methyl. In einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist R1 Wasserstoff.
In noch einer weiteren Ausführungsform
ist R1 Wasserstoff und R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist W -OR5 und
-NR5R5. In einer weiteren
Ausführungsform
W ist -OR5 und -NR5R5 und jedes R5 ist
unabhängig
ausgewählt
von Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und einem detektierbaren Label-Molekül. In noch
einer weiteren Ausführungsform
ist W -OR5 und R5 ist
Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl. In noch einer weiteren Ausführungsform
ist W -NR5R5 und
jedes R5 ist Wasserstoff oder Ethyl. In
noch einer weiteren Ausführungsform
ist W -NHR5 und R5 ist
Ethyl.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist A (C1-C6)-Alkylen
oder -(CH2)mO-CH2. Vorzugsweise ist A (C2-C3)-Alkylen oder
-CH2-O-CH2-.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist X -(CH2)n-O- oder -(CH2)n- und n
ist 0 oder 1. In einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist Y (C1-C6)-Alkyl oder Aryl. Vorzugsweise
ist Y Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C≡C- und
F-G ist -C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl
oder CF3, W ist -OR5 oder
-NR5R5 und jedes
R5 ist unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl,
A ist (C1-C6)-Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O-
oder -CH2-, oder CF3,
Y ist (C1-C6)-Alkyl oder Aryl. In einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C≡C- und
F-G ist cis -C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl
oder CF3, W ist -OR5 oder
-NR5R5 und jedes
R5 ist unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)
Alkyl, A ist (C1-C6) Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-,
oder CF3, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl.
In noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide
-C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl
oder CF3, W ist -OR5 oder
-NR5R5, A ist (C1-C6) Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-,
X ist -CH2-O- oder -CH2-,
Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl. In noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide
cis -C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl
oder CF3, W ist -OR5 oder
-NR5R5, A ist (C1-C6)
Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O-
oder -CH2-, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl.
In noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E cis -C=C-, und
F-G ist trans-C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl
oder CF3; W ist -OR5 oder
-NR5R5, A ist (C1-C6)
Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O-
oder -CH2-, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl.
In noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide
-C≡C R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl
oder CF3, W ist -OR5 oder
-NR5-R5, A ist (C1-C6)
Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O-
oder -CH2-, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C=C- und F-G ist
-C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl,
W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig, Wasserstoff,
Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y
ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C≡C- und
F-G ist cis -C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W
ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist
unabhängig,
Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen
oder -CH2-O-CH2-,
X ist -CH2-O- oder -CH2-,
Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide
-C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl,
W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist
unabhängig, Wasserstoff,
Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y
ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide
cis -C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W
ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist
unabhängig,
Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen
oder -CH2-O-CH2-,
X ist -CH2-O- oder -CH2-,
Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E cis -C=C- und F-G
ist trans -C=C-, R1, R2 und
R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl,
W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist
unabhängig,
Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen
oder -CH2-O-CH2-,
X ist -CH2-O- oder -CH2-,
Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide
-C≡C-,
R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl,
W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist
unabhängig,
Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen
oder -CH2-O-CH2-,
X ist -CH2-O- oder -CH2-,
Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Strukturformeln
(V)–(VIII)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon
bereit, wobei R
6 OH-OCH
3, -OCH(CH
3)
2 oder NHCH
2CH
3 ist und R
7 ist.
-
Detektierbare
Markierungen bzw. Labels, wie hierin verwendet, umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt
auf, Fluoreszenz, Phosphoreszenz, Lumineszenz, radioaktive oder
biospezifische Affinitätsmarkierungen.
Eine radioaktive Markierung kann ein inhärenter Teil einer Verbindung
der Erfindung sein oder kann entweder kovalent oder nicht kovalent
an eine Verbindung der Erfindung gebunden werden. Gleichfalls können fluoreszierende,
phosphoreszierende, lumineszierende Markierungen auch entweder kovalent
oder nicht kovalent an einer Verbindung der Erfindung gebunden werden.
Fluoreszente, Phosphoreszenz-, Lumineszenz- und radioaktive Markierungen
werden üblicherweise
direkt durch instrumentelle Messungen detektiert, während biospezifische
Affinitätsmarkierungen
typischerweise eine Reaktion mit einem weiteren Agens für die Detektion
erfordern (z. B. Biotin wird üblicherweise
mit Avidin für
die Detektion umgesetzt, IgG kann mit Protein A oder G für die Detektion
umgesetzt werden).
-
Detektierbare
Markierungen sind entweder kommerziell erhältlich (z. B. Molecular Probes,
Eugene, OR) oder können
leicht durch herkömmliche
Verfahren synthetisiert werden. Ferner können Markierungen kovalent
oder nicht kovalent an Verbindungen der Erfindung durch Verfahren,
die dem Fachmann gut bekannt sind, gebunden werden. Detektierbare
Markierungen können
auch an Verbindungen der Erfindung durch eine verbindende Gruppe
gebunden werden. Beispielsweise kann eine verbindende Gruppe ein
starres polyungesättigtes
Alkyl oder ein Aryl, Biaryl, Heteroaryl etc., ein flexibles Peptid
wie beispielsweise Gly-Gly-Gly oder ein flexibles gesättigtes
Alkanyl oder Heteroalkanyl sein. Hydrophile verbindende Gruppen
umfassen beispielsweise Polyalkohole oder Polyether wie beispielsweise
Polyalkylenglykole. Hydrophobe verbindende Gruppen umfassen beispielsweise
Alkyle oder Aryle. Das Auswählen
einer geeigneten verbindenden Gruppe liegt durchaus innerhalb des
Bereichs von Fachleuten.
-
Typischerweise
werden die Verbindungen der Erfindung in biologischen Assays (sowohl
in vitro als auch in vivo), die Fachleuten gut bekannt sind, getestet
werden. Aktive Verbindungen weisen vorzugsweise einen IC50 auf, der größer als 1 μM ist. Verfahren für die Bestimmung
der IC50-Messungen
in standardbiologischen Assays (sowohl in vitro als auch in vivo)
sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise wird die biologische
Aktivität
in vivo durch physiologische Assays für anti-inflammatorische Aktivität, die Fachleuten
gut bekannt sind, definiert, wie beispielsweise dem Murine-Dorsal-Air-Pouch-Assay
und der transepithelialen Zellmigration [15].
-
Verfahren zur Synthese der
Verbindungen der Erfindung
-
Verbindungen
der Erfindung können
gemäß der in
Schema 1 dargestellten verallgemeinerten Strategie hergestellt werden,
wobei R
P eine Hydroxylschutzgruppe repräsentiert. Schema
1
-
Drei
bedeutende Gruppen von generischen Fragmenten (A, B und C) weisen
unten gezeigte spezifische Kopplungsstellen auf:
-
Spezielle
generische Fragmente von Gruppen A, B und C werden wie unten gezeigt
verbunden, um die spezifischen Intermediate D1 bis D3 bereitzustellen.
Die dargestellte Strategie kann verwendet werden, um eine bevorzugte
cis-Doppelbindung oder das Acetylen-Äquivalent an den unten exemplarisch
dargestellten Grundgerüstpositionen
bereitzustellen:
-
Intermediate
D1 bis D3 können
in generische Templates E1 bis E3 wie unten gezeigt zusammengesetzt
werden. Template E3 kann zu E4 durch katalytische Lindlar-Hydrierung
umgewandelt werden, um ein cis-Alken bereitzustellen.
-
-
Exemplarische
Synthesen von generischen Fragmenten von Gruppe C stellt Hydroxyl-geschützte Produkte
C1' bis C3' wie unten dargestellt
bereit.
-
-
Die
Hydroxyl-geschützten
generischen Fragmente können
durch verschiedene Schutzgruppen, die dem Fachmann gut bekannt sind,
geschützt
werden [17].
-
Die
Schemata unten stellen spezifische Routen zur Herstellung von bevorzugten
Verbindungen dar. Andere Verbindungen der Erfindung können durch
kombinierte Wege, abgeleitet von Literatursynthesen von Eicosanoiden
und diesbezüglichen
PUFA-Analoga und Derivate durch chemische Standardverfahren [18
bis 21] hergestellt werden.
-
-
In
Schema 2 geht das Aldehyd 2 eine Wittig-Kondensation mit Triphenylphosphoniumbromid
1 in der Anwesenheit von Kalium-t-Butoxid ein, um das Intermediat
3 zu erzeugen. Die geschützte
Verbindung 3 wird desilyliert, dann mit Vinylbromid 4 unter Verwendung
von katalytischen Mengen von Pd(PPh3)4 und CuI reagiert, um das Hydroxyl-geschützte Produkt
zu erzeugen, das durch zehn Äquivalente
von HF-pyr, THF, (0–25°C, 4 h),
gefolgt durch Zugabe von 3,0 Äquiv.
von Et3N, MeOH (25°C, 15 min.) von der Schutzgruppe befreit
wird. Nach Schutzgruppenentfernung kann das Endprodukt 5 durch Umkehrphasenhochdruckflüssigchromatographie
("RP-HPLC") gereinigt werden
[22].
-
-
In
Schema 3 wird die Fluorphenoxy-Verbindung 6 desilyliert und dann
mit silyliertem Trien 7 gekoppelt. Selbstkondensation von 7 wird
minimiert durch sub-stöchiometrische
Titration von reaktivem 6 mit sequentieller Zugabe von 0,1 Äquiv. von
Verbindung 7, bis die Reaktion vervollständigt ist. Die geschützte Verbindung
8 wird mit Bromalkyl-Verbindung 9 reagiert, um das OH-geschützte Produkt
zu erzeugen, das von der Schutzgruppe befreit und gereinigt wird
wie in Schema 2, um das Endprodukt 10 bereitzustellen.
-
Andere
Verfahren und synthetische Wege zur Synthetisierung der Verbindungen
der Erfindung anders als jene oben diskutiert sind dem Fachmann
bekannt. Beispielsweise umfassen bevorzugte Synthesewege, die von
Fachleuten zum Synthetisieren von Verbindungen der Erfindung verwendet werden
können,
jene in den Referenzen [32] und [33] beschriebenen.
-
Nutzen
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung
gemäß der Erfindung
für die Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Entzündungen
in einem Subjekt durch Verabreichen einer effektiven Menge einer
Verbindung der Erfindung an das Subjekt bereit. In einer Ausführungsform
wird eine effektive Menge eines Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogons von 5,12,18R-triHEPE an
ein Subjekt verabreicht, um Entzündungen
zu behandeln oder vorzubeugen. In einer weiteren Ausführungsform
wird eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein
Subjekt verabreicht, um Entzündungen zu
behandeln oder vorzubeugen. In noch einer anderen Ausführungsform
wird eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (II) an ein
Subjekt verabreicht, um Entzündungen
zu behandeln oder vorzubeugen. In noch einer weiteren Ausführungsform
wird eine effektive Menge einer Verbindung der Formeln (V), (VI),
(VII) oder (VIII) an ein Subjekt verabreicht, um Entzündungen
zu behandeln oder vorzubeugen.
-
Beispiele
von entzündlichen
Zuständen,
die durch die vorliegende Erfindung behandelt oder vorgebeugt werden
können,
umfassen Entzündungen
der Lungen, der Gelenke, der Augen; der Nase, des Darms, der Niere,
der Leber, der Haut, des zentralen Nervensystems, des Vaskulärsystems
und des Herzens. Besonders relevante Beispiele von entzündlichen
Zuständen,
die mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen
Entzündungen
aufgrund der Infiltration von Leukozyten oder anderen Immuneffektorzellen in
betroffenes Gewebe. Andere relevante Beispiele von entzündlichen
Zuständen,
die mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen
Entzündungen
verursacht durch infektiöse
Agenzien, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf Viren, Bakterien, Pilze
und Parasiten.
-
Entzündliche
Lungenzustände
umfassen Asthma, Schocklunge, Bronchitis, Lungenentzündung, Lungenfibrose,
und zystische Fibrose (die zusätzlich
oder alternativ den Darm oder andere(s) Gewebe einbeziehen kann).
Entzündliche
Gelenkzustände
umfassen rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis,
Gichtarthritis und andere arthritische Zustände. Entzündliche Zustände der
Augen umfassen Uveitis (einschließlich Iritis), Konjuktivitis,
Skleritis und Keratokonjuktivits Sicca. Entzündliche Zustände des
Darms umfassen Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa und Distalproctitis.
-
Entzündliche
Hauterkrankungen umfassen Zustände
in Verbindung mit Zellproliferation wie beispielsweise Psoriasis,
Ekzem und Dermatitis (z. B. ekzematische Dermatitis, topische und seborrhoische
Dermatitis, allergische oder Reizkontaktdermatitis, Eczema craquelee,
photoallergische Dermatitis, phototoxische Dermatitis, Phytophotodermatitis,
Radiodermatitis und Stauungsdermatitis). Andere entzündliche
Hauterkrankungen umfassen Geschwüre
und Erosionen resultierend von Trauma, Verbrennungen, bullöse Beschwerden
oder Ischämie
der Haut oder Schleimhäute,
verschiedene Formen von Ichthyosen, Epidermolysis bullosa, hypertrophe
Narben, Keliode, Hautveränderungen
angeborener Alterung, Photoalterung, Friktionsblasenbildung, verursacht
durch mechanische Abscherung der Haut, und Hautatrophie, resultierend
von topischer Anwendung von Corticosteroiden, sind jedoch nicht
darauf beschränkt.
Zusätzlich
umfassen entzündliche
Zustände
der Haut Entzündungen
von Schleimhäuten
wie beispielsweise Cheilitis, aufgesprungene Lippen, Nasenirritation, Mucositis
und Vulvovaginitis.
-
Entzündliche
Störungen
des endokrinen Systems umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Autoimmunthyreopathien (Hashimoto-Syndrom), Typ I Diabetes und akute
und chronische Entzündung
der Nebennierenrinde. Entzündliche
Zustände
des kardiovaskulären
Systems umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf; Koronarinfarktschaden,
periphere Gefäßkrankheit,
Myokarditis, Vaskulitis, Restenose und Arteriosklerose.
-
Entzündliche
Zustände
der Niere umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Glomerulonephritis,
interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen sekundär nach einer
akuten Nephritis, postobstruktives Syndrom und Tubularischämie.
-
Entzündliche
Zustände
der Leber umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Hepatitis (verursacht durch
virale Infektion, Autoimmunreaktionen, Medikamentenbehandlung, Toxine,
Umweltstoffe oder als eine sekundäre Folge einer primären Störung), biliäre Atresie,
primäre
biliäre
Zirrhose, und primäre
sklerosierende Cholangitis.
-
Entzündliche
Zustände
des zentralen Nervensystems umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Multiple
Sklerose und neurodegenerative Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimer-Krankheit
oder Demenz in Verbindung mit HIV-Infektion. Andere entzündliche
Zustände
umfassen Parodontose, Gewebsnekrose bei chronischer Entzündung, Endotoxinschock,
Proliferationsstörungen
der glatten Muskulatur, Gewebeschaden folgend auf Ischämiereperfusionsverletzung,
und Gewebsabstoßung,
die auf eine Transplantationsoperation folgt.
-
Es
sollte angemerkt werden, dass eine Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung für
die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung
einer beliebigen Krankheit verwendet werden kann, die eine entzündliche
Komponente aufweist, wie beispielsweise jene oben zitierten Krankheiten.
Ferner sollen die oben zitierten entzündlichen Zustände exemplarisch
sein anstatt erschöpfend.
Fachleute würden
erkennen, dass zusätzliche
entzündliche
Zustände
(z. B. systemisches oder lokales Ungleichgewicht des Immununsystems
oder Dysfunktion aufgrund einer Verletzung, eines Insults, einer
Infektion, einer genetischen Störung oder
einer umweltbedingten Vergiftung oder Störung der Physiologie des Subjekts)
mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung
gemäß der Erfindung
für die Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis,
chronisch entzündlicher Darmerkrankung,
Uveitis, Augenentzündung,
Asthma, Lungenentzündung,
zystischer Fibrose, Psoriasis; Arterienentzündung, Kardiovaskulärerkrankungen,
multipler Sklerose oder neurodegenerativer Erkrankung durch Verabreichen
einer effektiven Menge einer Verbindung der Erfindung bereit. Spezieller
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung zur Behandlung oder
Vorbeugung von Arthritis, entzündlicher
Darmerkrankungen oder Uveitis durch Verabreichen einer wirksamen
Menge einer Verbindung der Erfindung bereit.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen
bereit, umfassend ein oder mehrere Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga
und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel. In einer speziellen
Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereit, umfassend ein Trihydroxyeicosapentaensäure-Analogon von 5,12,18-R-triHEPE
und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel. In noch einer anderen
Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen
bereit, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formeln (I),
(II), (V), (V) und (VII) sowie ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel.
-
Typischerweise
umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Verbindung der
Erfindung und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel. Wie hierin
verwendet, umfasst "pharmazeutisch
akzeptables Vehikel" beliebige
oder alle Lösungsmittel,
Dispersionsmedmen, Beschichtungen, antibakterielle und antimykotische
Mittel, isotonische und absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen,
die physiologisch kompatibel sind. Beispiele von pharmazeutisch
akzeptablen Vehikeln umfassen eines oder mehrere von Wasser, physiologische
Kochsalzlösung,
phosphatgepufferte Kochsalzlösung,
Dextrose, Glycerol, Ethanol und dergleichen, sowie Kombinationen
davon. In vielen Fällen
können
isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Polyalkohole wie beispielsweise
Mannitol, Sorbitol oder Natriumchlorid in die pharmazeutische Zusammensetzungen
eingeschlossen werden. Pharmazeutisch akzeptable Vehikel können ferner
kleinere Mengen von Hilfssubstanzen umfassen, wie beispielsweise
Benetzungs- oder Emulsionsmittel, Konservierungsmittel oder Puffer,
die die Haltbarkeit oder Effektivität einer Verbindung der Erfindung
verbessern.
-
Pharmazeutische
Formulierungen können
gemäß einem
beliebigen im Stand der Technik für die Herstellung von Pharmazeutika
bekannten Verfahren hergestellt werden. Derartige Formulierungen
können
Süßungsmittel,
Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe enthalten. Jede
beliebige Formulierung kann mit nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen
Transportsubstanzen gemischt werden, die für die Herstellung geeignet
sind.
-
Pharmazeutische
Formulierungen für
die orale Verabreichung können
formuliert werden mittels pharmazeutisch akzeptabler Vehikel, die
im Stand der Technik gut bekannt sind, in Dosen, die für die orale
Verabreichung geeignet sind. Derartige Vehikel ermöglichen
es den pharmazeutischen Formulierungen, in Einheitsdosierungsformen
als Tabletten, Pillen, Puder, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten,
Pastillen, Gele, Sirupe, halbflüssige
Suspensionen, Suspensionen etc., die für die Ingestion durch den Patienten
geeignet sind. Pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verwendung können durch
Kombination von einer oder von mehreren Verbindungen der Erfindung
mit einer festen Transportsubstanz, optionales Mahlen einer resultierende
Mischung und Verarbeiten der Mischung von Granulaten nach Zugabe
geeigneter zusätzlicher
Verbindungen, sofern gewünscht,
erhalten werden, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete
feste Trägersubstanzen
sind typischerweise Kohlenhydrat- oder Proteinfüllstoffe und umfassen, sind
jedoch nicht beschränkt
auf, Zucker, einschließlich
Laktose, Sucrose, Mannitol oder Sorbitol; Stärke von Mais, Weizen, Reis,
Kartoffel oder anderen Pflanzen; Zellulose wie beispielsweise Methylzellulose,
Hydroxypropylmethylzellulose oder Natriumcarboxymethylzellulose;
und Gummis einschließlich
Gummi Arabicum und Tragantgummi; sowie Proteinen wie beispielsweise
Gelatine oder Kollagen. Sofern gewünscht, können Desintegrations- oder
Löslichkeitsmittel zugegeben
werden, wie beispielsweise das quervernetzte Polyvinylpyrrolidon,
Agar, Alginsäure
oder ein Salz davon, wie beispielsweise Natriumalginat.
-
Drageekerne
werden mit geeigneten Beschichtungen bereitgestellt, wie beispielsweise
konzentrierten Zuckerlösungen,
die auch Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel,
Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische
Lösungsmittel
oder Lösungsmittelmischungen enthalten
können.
Farbstoffe oder Pigmente können
zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen zur Produktidentifikation
oder zum Charakterisieren der Menge an aktiver Verbindung (d. h.
Dosierung) zugegeben werden. Pharmazeutische Präparate der Erfindung können auch
oral verwendet werden mittels beispielsweise Push-Fit-Kapseln, hergestellt
aus Gelatine, sowie weichen, versiegelten Kapseln, hergestellt aus
Gelatine und einer Beschichtung wie beispielsweise Glycerol oder
Sorbitol. Push-Fit-Kapseln können
eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung gemischt mit einem
Füllstoff
oder Bindemitteln wie beispielsweise Laktose oder Stärken, Gleitmitteln
wie beispielsweise Talkum oder Magnesiumstearat, und optional Stabilisatoren
enthalten. In weichen Kapseln können
die Verbindungen der Erfindung in geeigneten Flüssigkeiten wie beispielsweise Fettölen, flüssigem Paraffin
oder flüssigem
Polyethylenglykol mit oder ohne Stabilisatoren gelöst oder
suspendiert werden.
-
Wässrige Suspensionen
enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung, gemischt
mit Transportsubstanzen, geeignet für die Herstellung für wässrige Suspensionen.
Derartige Transportsubstanzen umfassen ein Suspensionsmittel wie
beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi,
sowie Dispersions- oder Befeuchtungsmittel wie beispielsweise ein
natürlich
auftretendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt
von Alkylenoxid mit einer Fettsäure
(z. B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid
mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadecaethylenoxycetanol),
einem Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Teilester abgeleitet
von einer Fettsäure
und einem Hexitol (z. B. Polyoxyethylensorbitol-Mono-Oleat), oder
einem Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Teilester abgeleitet
von Fettsäure
und einem Hexitolanhydrid (Polyoxyethylensorbitan-Monooleat). Die
wässrige
Suspension kann auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe wie beispielsweise
Ethyl- oder n-Propyl-p-Hydroxy-Benzoat oder ein oder mehrere Färbemittel,
ein oder mehrere Duftstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe
wie beispielsweise Sucrose, Aspartam oder Saccharin enthalten. Die
Formulierungen können
für Osmolarität eingestellt
werden.
-
Ölsuspensionen
können
formuliert werden durch Suspendieren von einer oder von mehreren
Verbindungen der Erfindung in einem pflanzlichen Öl wie beispielsweise
Arachisöl,
Olivenöl,
Sesamöl
oder Kokosnussöl
oder in einem Mineralöl
wie beispielsweise flüssigem
Paraffin. Die Ölsuspensionen
können
ein Verdickungsmittel wie beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin
oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe
können zugegeben
werden, um ein genießbares
orales Präparat
bereitzustellen. Diese Formulierungen können konserviert werden durch
die Zugabe eines Antioxidans wie beispielsweise Ascorbinsäure. Injizierbare Ölvehikel sind
ebenfalls bekannt [24]. Dispersible Puder und Granulate der Erfindungsverbindungen,
geeignet für
die Herstellung einer wässrigen
Suspension durch die Zugabe von Wasser, können formuliert werden durch
Mischen von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung mit einem
dispergierenden, suspendierenden und/oder befeuchtenden Mittel,
und optional einem oder mehreren Konservierungsstoffen.
-
Geeignete
dispergierende oder befeuchtende Mittel und suspendierende Mittel
sind durch die oben offenbarten exemplarisch aufgeführt. Zusätzliche
Transportsubstanzen, beispielsweise Süßungs-, Aroma- bzw. Duft- und
Färbungsmittel
können
ebenfalls vorhanden sein.
-
Die
pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen.
Die Ölphase
kann ein pflanzliches Öl
sein, wie beispielsweise Olivenöl
oder Arachisöl,
ein Mineralöl
wie beispielsweise flüssiges
Paraffin, oder eine Mischung aus diesen. Geeignete emulgierende
Mittel umfassen natürlich
auftretende Gummi, wie beispielsweise Akaziengummi und Tragantgummi, natürliche auftretende
Phosphatide wie beispielsweise Sojabohnenlecithin, Ester oder Teilester,
abgeleitet von Fettsäuren
und Hexitolanhydriden, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, und
Kondensationsprodukte dieser Teilester mit Ethylenoxid, wie beispielsweise
Polyoxyethylensorbitan-Monooleat. Die Emulsion kann außerdem Süßungs- und
Aromastoffe enthalten. Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln wie beispielsweise Glycerol,
Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Derartige Formulierungen
können
ein reizlinderndes, ein konservierendes, ein aromatisierendes oder
ein färbendes
Mittel enthalten.
-
Die
pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können in der Form eines sterilen
injizierbaren Präparats
wie beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen
oder öligen
Suspension vorliegen. Diese Suspension kann formuliert werden gemäß dem bekannten
Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten dispergierenden
oder befeuchtenden Mitteln und suspendierenden Mitteln, die oben
erwähnt
wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch als eine sterile
injizierbare Lösung
oder Suspension in einem nicht toxischen parenteralakzeptablen Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel
wie beispielsweise einer Lösung
von 1,3-Butandiol vorliegen. Unter den akzeptablen Vehikeln und
Lösungsmitteln,
die verwendet werden können, sind
Wasser und Ringerlösung,
ein isotonisches Natriumchlorid. Zusätzlich können sterile Basisöle herkömmlich als
ein Lösungsmittel
oder suspendierendes Medium verwendet werden. Zu diesem Zweck kann
jedes inerte Basisöl
verwendet werden, einschließlich
synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure gleichsam
in der Präparation
von injizierbaren Mitteln verwendet werden.
-
Flüssige Arzneimittelformulierungen,
geeignet für
die Verwendung mit Verneblern und Flüssigsprayvorrichtungen und
EHD-Aerosol-Vorrichtungen werden typischerweise eine Verbindung
der Erfindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel umfassen.
Vorzugsweise ist das pharmazeutisch akzeptable Vehikel eine Flüssigkeit
wie beispielsweise Alkohol, Wasser, Polyethylenglykol oder ein Perfluorcarbon.
Optional kann ein anderes Material zugegeben werden, um die Aerosoleigenschaften
der Lösung
oder Suspension von Verbindungen der Erfindung zu verändern. Vorzugsweise
ist dieses Material flüssig,
wie beispielsweise ein Alkohol, Glykol, Polyglykol oder eine Fettsäure. Andere
Verfahren der Formulierung von flüssigen Arzneimittellösungen oder
-suspensionen, geeignet für
die Verwendung in Aerosolvorrichtungen, sind Fachleuten bekannt (siehe
z. B. Biesalski,
U.S. Patent
Nr. 5,112,598 ; Biesalski,
U.S.
Patent Nr. 5,556,611 ).
-
Für eine okulare
Verabreichung können
die aktive(n) Verbindung(en) als eine Lösung, Emulsion, Suspension
etc. formuliert werden, geeignet für die Anwendung am Auge. Eine
Vielzahl von Vehikeln, geeignet für die Anwendung von Verbindungen
am Auge, sind im Stand der Technik bekannt. Spezielle nichtbeschränkende Beispiele
sind beschrieben in
U.S. Patent
Nr. 6,261,547 ;
U.S.
Patent Nr. 6,197,934 ;
U.S.
Patent Nr. 6,056,950 ;
U.S.
Patent Nr. 5,800,807 ;
U.S.
Patent Nr. 5,776,445 ;
U.S.
Patent Nr. 5,698,219 ;
U.S.
Patent Nr. 5,521,222 ;
U.S.
Patent Nr. 5,403,841 ;
U.S.
Patent Nr. 5,077,033 ;
U.S.
Patent Nr. 4,882,150 ; und
U.S.
Patent Nr. 4,738,851 .
-
Für eine Dauerzufuhr
können
die aktive(n) Verbindung(en) als ein Depotpräparat für die Verabreichung durch Implantation
oder Intramuskularinjektion formuliert werden. Das aktive Ingredienz
kann mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B.
als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherträgermaterial
oder als schwer lösliche
Derivate, z. B. als ein schwer lösliches
Salz, formuliert werden. Alternativ können transdermale Zufuhrsysteme,
hergestellt als eine Adhäsionsscheibe
oder Pflaster, die die aktive(n) Verbindung(en) für perkutane
Absorption langsam freisetzen, verwendet werden. Zu diesem Zweck
können
Permeationsverbesserer verwendet werden, um die transdermale Penetration
der aktive(n) Verbindung(en) zu erleichtern. Geeignete transdermale
Pflaster sind beschrieben in beispielsweise
U.S. Patent Nr. 5,407,713 .;
U.S. Patent Nr. 5,352,456 ;
U.S. Patent Nr. 5,332,213 ;
U.S. Patent Nr. 5,336,168 ;
U.S. Patent Nr. 5,290,561 ;
U.S. Patent Nr. 5,254,346 ;
U.S. Patent Nr. 5,164,189 ;
U.S. Patent Nr. 5,163,899 ;
U.S. Patent Nr. 5,088,977 ;
U.S. Patent Nr. 5,087,240 ;
U.S. Patent Nr. 5,008,110 ;
and
U.S. Patent Nr. 4,921,475 .
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
parenteral, topisch, oral, Okular durch lokale Anwendung, wie beispielsweise
durch Aerosol, oder transdermal angewendet bzw. verabreicht werden.
Die Verfahren der Erfindung stellen prophylaktische und/oder therapeutische
Behandlungen bereit. Die Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen
können
verabreicht werden in einer Vielzahl von Einheitsdosierungsformen,
abhängig
von dem Zustand oder der Krankheit und dem Grad einer Psychose,
dem allgemeinen medizinischen Zustand von jedem Patienten, dem resultierenden
bevorzugten Verfahren der Verabreichung und dergleichen. Details
bezüglich
Verfahren für
die Formulierung und Verabreichung sind in der wissenschaftlichen
und Patentliteratur gut beschrieben [23].
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in der Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung
des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Formulierungen können hergestellt
werden durch Mischen des Arzneimittels mit einer geeigneten nicht
reizenden Trägersubstanz,
die fest bei gewöhnlichen
Temperaturen, jedoch flüssig
bei den Rektaltemperturen ist, und deshalb im Rektum schmelzen wird,
um das Arzneimittel freizusetzen. Derartige Materialien umfassen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf, Kakaobutter und Polyethylenglykole.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
auch verabreicht werden durch intranasale, intraokulare, intravaginale
und intrarektale Wege einschließlich
Suppositorien, Insufflation, Pulvern und Aerosolformulierungen (zu
Beispielen von Steroidinhalationsmitteln siehe [25, 26]). Formulierungen
der Erfindung, die vorzugsweise über
den topischen Weg verabreicht werden, können als Applikatorsticks,
Lösungen,
Suspensionen, Gelen, Cremes, Salben, Pasten, Gallerten, Anstreichlösungen,
Puder und Aerosole verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung
können
transdermal oder über
intradermale Injektion von verbindungsenthaltenden Mikrosphären zugeführt werden,
die subkutan langsam freisetzen [27]. Die Verbindungen der Erfindung können auch
mittels biologisch abbaubarer und injizierbarer Gelformulierungen
zugeführt
werden [28]. Die Verbindungen der Erfindung können auch oral durch die Verwendung
von Mikrosphären
zugeführt
werden [29]. Sowohl transdermale als auch intradermale Wege ermöglichen
eine konstante Zuführung
für Wochen
oder Monate.
-
In
gewissen Ausführungsformen
kann es wünschenswert
sein, eine oder mehrere Verbindungen und/oder Zusammensetzungen
der Erfindung in das Zentralnervensystem durch einen beliebigen
geeigneten Weg einzuführen,
einschließlich
intraventrikulärer,
intrathekaler und epiduraler Injektion. Intraventrikuläre Injektion
kann bewerkstelligt werden durch einen Intraventrikulärkatheter,
beispielsweise verbunden mit einem Reservoir wie beispielsweise
einem Ommaya-Reservoir.
-
Eine
Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung kann auch direkt
an die Lunge durch Inhalation verabreicht werden. Für die Verabreichung
bzw. Anwendung durch Inhalation kann eine Verbindung und/oder Zusammensetzung
der Erfindung herkömmlich
an die Lunge durch eine Anzahl von verschiedenen Vorrichtungen zugeführt werden.
Beispielsweise kann ein Dosieraerosolinhalator (Metered Dose Inhaler, "MDI"), der Kanister verwendet,
die ein geeignetes niedrigsiedendes Treibgas (z. B. Dichlordifluormethan,
Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder jedes
beliebige andere geeignete Gas) enthalten, verwendet werden, um
Verbindungen der Erfindung direkt zur Lunge zuzuführen.
-
Alternativ
kann eine Trockenpulverinhalator("DPI")-Vorrichtung
verwendet werden, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der
Erfindung an die Lunge zu verabreichen. DPI-Vorrichtungen verwenden typischerweise
einen Mechanismus wie beispielsweise einen Gasstoß, um eine
Wolke von Trockenpulver innerhalb eines Behälters zu erzeugen, das dann
vom Patienten inhaliert werden kann. DPI-Vorrichtungen sind ebenfalls
im Stand der Technik gut bekannt. Eine weitverbreitete Variation
ist das Mehrfachdosen-DPI("MDDPI")-System, das die
Zuführung
von mehr als einer therapeutischen Dosis gestattet. MDDPI-Vorrichtungen sind
verfügbar
von Firmen wie beispielsweise AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX,
Schering Plough, SkyePharma und Vectura. Beispielsweise können Kapseln
und Patronen aus Gelatine für
die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator formuliert werden,
die eine Pulvermischung einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete
Pulverbasis, wie beispielsweise Lactose oder Stärke, für diese Systeme enthalten.
-
Eine
andere Art einer Vorrichtung die verwendet werden kann, um eine
Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung an die Lunge zuzuführen, ist
eine Flüssigsprayvorrichtung,
bereitgestellt beispielsweise von Aradigm Corporation. Flüssigspraysysteme
verwenden extrem kleine Düsenlöcher, um
flüssige
Arzneimittelformulierungen zu aerosolieren, die dann direkt in die
Lunge inhaliert werden können.
-
In
einer Ausführungsform
wird ein Vernebler verwendet, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung
der Erfindung an die Lunge zuzuführen.
Vernebler erzeugen Aerosole von flüssigen Arzneimittelformulierungen
durch Verwendung von beispielsweise Ultraschallernergie, um feine
Partikel zu bilden, die leicht inhaliert werden können (siehe
z. B. Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2,
96). Beispiele von Verneblern umfassen Vorrichtungen, bereitgestellt
durch Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Siehe Armer et
al.,
U.S. Patent Nr. 5,954,047 ;
van der Linden et al.,
U.S. Patent
Nr. 5,950,619 ; van der Linden et al.,
U.S. Patent Nr. 5,970,974 ), Aventis
und Batelle Pulmonary Therapeutics.
-
In
einer anderen Ausführungsform
wird eine elektrohydrodynamische("EHD")-Aerosolvorrichtung
verwendet, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung
an die Lunge zuzuführen.
EHD-Aerosolvorrichtungen verwenden elektrische Energie, um flüssige Arzneimittellösungen oder
-suspensionen zu aerosolieren (siehe z. B. Noakes et al.,
U.S. Patent Nr. 4,765,539 ).
Die elektrochemischen Eigenschaften der Formulierung können wichtige
Parameter zum Optimieren sein, wenn diese Verbindung zur Lunge mit
einer EHD-Aerosolvorrichtung zugeführt wird, und eine derartige
Optimierung wird routinemäßig durch
einen Fachmann durchgeführt.
EHD-Aerosolvorrichtungen können
effizienter Arzneimittel an die Lunge zuführen als existierende Lungenzuführungstechnologien.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
bereitgestellt werden als ein Salz und können mit vielen Säuren gebildet
werden, einschließlich
jedoch nicht beschränkt
auf Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Succinsäure etc.
Salze tendieren dazu, löslicher
in wässrigen
oder anderen protonischen Lösungsmitteln
zu sein, als die korrespondierenden freien Basenformen. In anderen
Fällen
kann das bevorzugte Präparat
ein lyophilisiertes Pulver in 1 mM–50 mM Histidin, 0,1%–2% Sucrose,
2%–7%
Mannitol bei einem pH Bereich von 4,5 bis 5,5 sein, das mit einem
Puffer vor der Verwendung kombiniert wird.
-
Die
Formulierungen der Erfindung können
nützlich
sein für
parenterale Verabreichung wie beispielsweise intravenöse Verabreichung
oder Verabreichung in einen Körperhohlraum
oder ein Lumen eines Organs. Die Formulierungen für die Verabreichung
werden gewöhnlich
eine Lösung
von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung, aufgelöst in einem
pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, vorzugsweise einem wässrigen
Träger,
umfassen. Eine Vielzahl von wässrigen
Trägern
kann verwendet werden, z. B. gepufferte physiologische Kochsalzlösung und
dergleichen. Diese Lösungen
sind steril und im Allgemeinen frei von unerwünschten Substanzen. Diese Formulierungen
können
durch herkömmliche
gut bekannte Sterilisationsverfahren sterilisiert werden. Die Formulierungen
können
pharmazeutisch akzeptable Hilfssubstanzen enthalten, wie sie benötigt werden,
um sich physiologischen Zustände
zu nähern,
beispielsweise pH justierende und puffernde Mittel, toxizitätsjustierende
Mittel und dergleichen, beispielsweise Natriumacetat, Natriumchlorid,
Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumlactat und dergleichen. Die
Konzentration der Verbindung(en) der Erfindung in diesen Formulierungen
kann stark variieren und wird primär basierend auf Flüssigkeitsvolumen,
Viskositäten, Körpergewicht
und dergleichen, gemäß der gewählten praktischen
Verabreichungsart und den Bedürfnissen des
Patienten, ausgewählt
werden.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
können
die Verbindungen der Erfindung durch die Verwendung von Liposomen
zugeführt
werden, die mit der Zellmembran fusionieren oder durch aktive oder
passive endozytotische Prozesse internalisiert werden. Durch die
Verwendung von Liposomen, insbesondere wo die Liposomoberfläche für zielzellenspezifische
Liganden trägt
oder anderweitig bevorzugt zu einem speziellen Organ dirigiert werden,
kann man die Zuführung
der Verbindung(en) der Erfindung in spezifische Zielzellen in vivo
fokussieren [30, 31].
-
In
einer Ausführungsform
können
die Verbindungen der Erfindung in ein Shampoo oder ein Körperreinigungsprodukt,
z. B. eine Seife, zum Reinigen der Kopfhaut und/oder des Körpers eingearbeitet
werden. Die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in einem Shampoo-
oder Seifenprodukt kann verwendet werden, um Psoriasis, seborrhoische
Dermatitis, pustulöse
Dermatose und Kopfschuppe zu behandeln. Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung
in topischen Lotionen verwendet werden, um die oben erwähnten Erkrankungen
sowie Sonnenbrand, Giftefeu, Dermatitis zu behandeln und das Wachstum
von metastatischen Karzinomen zu verlangsamen. Alternativ können die
Verbindungen der Erfindung verwendet werden, um Alzheimer'sche Krankheit zu
behandeln, wo bekannt ist, dass die Wirkung der anti-inflammatorischen
Mittel hilft, die Langzeitwirkung(en) der Plaquebildung zu reduzieren.
In einer alternativen Ausführungsform
können
die Verbindungen der Erfindung verwendet werden in einem Aerosol
oder Spray, um Luftwegsentzündung,
z. B. Bronchitis, Asthma, Pneumonie, Emphysem, zystische Fibrose
und obere Atemwegskrankheiten im Allgemeinen zu behandeln.
-
Ergänzende aktive
Verbindungen können
auch in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden. In gewissen
Ausführungsformen
ist eine Verbindung der Erfindung mit einem oder mehreren zusätzlichen
therapeutischen Mitteln (z. B. Enzymhibitoren) koformuliert und/oder
koadministriert, die nützlich
für die
Behandlung von Erkrankungen sind, in denen Entzündung bzw. Inflammation nachteilig
ist. Beispielsweise kann eine Verbindung der Erfindung mit einer
oder mehreren zusätzlichen
anti-inflammatorischen Verbindungen (z. B. COX2-Antagonisten) koformuliert
und/oder koadministriert werden, die andere Ziele, z. B. Rezeptoren,
binden. Ferner können
eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung in Kombination mit
zwei oder mehreren der vorherigen therapeutischen Wirkstoffe bzw.
Mittel verwendet werden. Derartige Kombinationstherapien können vorteilhaft
niedrigere Dosen des verabreichten therapeutischen Mittels verwenden,
wobei folglich mögliche
Toxizitäten
oder Komplikationen in Verbindung mit den verschiedenen Monotherapien
vermieden werden.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können eine "therapeutisch effektive
Menge" oder eine "prophylaktisch effektive
Menge" einer Verbindung
der Erfindung enthalten. Eine "therapeutisch effektive
Menge" bezieht sich
auf eine Menge, effektiv bei Dosierungen und für Zeitdauern, notwendig, um
ein gewünschtes
therapeutisches Ergebnis, z. B. eine Abnahme oder Prävention
von Entzündungs-
bzw. Inflammationssymptomen oder Krankheitsverläufen, zu erzielen. Eine therapeutisch
effektive Menge der Verbindung der Erfindung kann gemäß Faktoren
wie beispielsweise Krankheitszustand, Alter, Geschlecht und Gewicht
des Individuums und der Fähigkeit
des Entzündungshemmers,
eine gewünschte
Reaktion im Individuum auszulösen,
variieren. Eine therapeutisch effektive Menge ist auch eine, in
welcher beliebige toxische oder nachteilige Wirkungen der Verbindung
durch die therapeutisch vorteilhaften Wirkungen überwogen werden. Eine "prophylaktisch effektive
Menge" bezieht sich
auf eine Menge, effektiv bei Dosierungen und für Zeitdauern, notwendig, um
das gewünschte
prophylaktische Ergebnis bezüglich
der Krankheit zu erzielen. Typischerweise, da eine prophylaktische
Dosis in Subjekten vor oder bei einem frühen Krankheitszustand verwendet
wird, wird die prophylaktisch effektive Menge geringer als die therapeutisch
effektive Menge sein.
-
Dosierungspläne können eingestellt
werden, um die optimale gewünschte
Reaktion bereitzustellen (z. B. eine therapeutische oder prophylaktische
Reaktion). Beispielsweise kann ein einzelner Bolus verabreicht werden,
mehrere geteilte Dosen können über einen
Zeitraum verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert
oder erhöht
werden, wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation
indiziert. Es ist insbesondere vorteilhaft, parentale Kompositionen
in Dosierungseinheitsform für
die Einfachheit der Verabreichung und die Gleichförmigkeit
der Dosierung zu formulieren. Dosierungseinheitsform wie hierin
verwendet bezieht sich auf physisch getrennte Einheiten, geeignet
als Einheitsdosen für
die zu behandelnden Säugetiersubjekte;
jede Einheit enthaltend eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung,
berechnet zur Erzeugung der gewünschten
therapeutischen Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen
Träger. Die
Spezifikation für
die Dosierungseinheitsformen der Erfindung werden durch (a) die
einzigartigen Charakteristiken der aktiven Verbindung und die zu
erzielende spezielle therapeutische oder prophylaktische Wirkung, und
(b) die Beschränkungen,
inhärent
auf dem Gebiet der Herstellung einer derartigen aktiven Verbindung
für die
Behandlung von Anfälligkeiten
in Individuen, diktiert und sind direkt davon abhängig.
-
Im
Allgemeinen wird eine geeignete tägliche Dosis einer Verbindung
der Erfindung die Menge sein, die die niedrigste Dosis wirksam im
Erzielen der gewünschten
therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung ist. Die Dosierung
wird variieren in Abhängigkeit
vom Applikationsweg und wird typischerweise niedriger für lokale (okulare
oder topische) als für
systemische Dosierung sein. Ein exemplarischer nichtbeschränkender
Bereich für
eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung
der Erfindung ist 0,01 μg
(mcg). 50 mg/kg, bevorzugter von 0,1 μg (mcg) 10 mg/kg, noch mehr
bevorzugt von 1 μg
(mcg) 1 mg/kg. In einer Ausführungsform
wird eine Verbindung der Erfindung systematisch dosiert zwischen
ca. 5 μg
(mcg) kg/Tag bis ca. 30 μg
(mcg) kg/Tag, bevorzugter zwischen ca. 5 μg (mcg)/kg/Tab bis ca. 15 μg (mcg) kg/Tag,
am meisten bevorzugt mit ca. 11 μg
(mcg) kg/Tag. In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung
der Erfindung Okular dosiert zwischen ca. 1 μg (mcg) Auge/Tag bis ca. 1,5 μg (mcg) Auge/Tag.
-
Es
sollte angemerkt werden, dass Dosierungswerte mit dem Typ und der
Schwere des zu lindernden Zustands variieren können. Es sollte auch ferner
verstanden werden, dass für
jedes spezielle Subjekt die speziellen Dosierungspläne über die
Zeit eingestellt werden sollten gemäß dem individuellen Bedürfnis und
der professionellen Beurteilung der Person, die die Verabreichung
der Zusammensetzungen durchführt
oder beaufsichtigt, und dass hierin ausgeführte Dosierungsbereiche lediglich
exemplarisch sind und nicht dazu gedacht sind, den Bereich oder
die Anwendung der beanspruchten Zusammensetzung zu beschränken.
-
Fachleute
werden unter Verwendung von nichts Weiterem als Routineuntersuchung
viele Äquivalente zu
den hierin beschriebenen speziellen Ausführungsformen der Erfindung
kennen oder feststellen können. Diese
und alle anderen Äquivalente
sollen durch die folgenden Ansprüche
umfasst sein.
-
LITERATURNACHWEISE
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