DE60301261T2

DE60301261T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 17alpha-furanylester von 17beta-carbothioat androstanderivaten und einen muskarinrezeptorantagonist

Info

Publication number: DE60301261T2
Application number: DE60301261T
Authority: DE
Inventors: Keith Biggadike
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-02-05
Filing date: 2003-02-04
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2023-02-05
Also published as: EP1471919B1; US20060002861A1; ATE301463T1; WO2003066063A8; US20120321565A1; JP2005523271A; EP1471919A1; WO2003066063A1; AU2003208395A1; GB0202635D0; JP4613010B2; AU2003208395A8; DE60301261D1; ES2246466T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft unter anderem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine neue antiinflammatorische und antiallergische Verbindung der Androstanreihe enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls deren therapeutische Verwendungen, insbesondere zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Zuständen.
Glukokortikoide, die antiinflammatorische (entzündungshemmende) Eigenschaften besitzen, sind bekannt und werden weithin zur Behandlung von inflammatorischen Störungen oder Krankheiten wie Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) und Rhinitis verwendet. Zum Beispiel offenbart US-PS 4 335 121 6α,9α-Difluor-17α-(1-oxopropoxy)-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (bekannt unter dem generischen Namen Fluticasonpropionat) und Derivate davon. Die Verwendung von Glukokortikoiden allgemein und speziell bei Kindern wurde in manchen Gegenden aufgrund von Bedenken gegenüber potentiellen Nebenwirkungen eingeschränkt. Die Nebenwirkungen, die bei Glukokortikoiden befürchtet werden, schließen Unterdrückung der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen (HPA) Achse, Wirkungen auf Knochenwachstum bei Kindern und auf Knochendichte bei älteren Menschen, okuläre Komplikationen (Kataraktbildung und Glaukom) und Hautatrophie ein. Bestimmte Glukokortikoidverbindungen besitzen ebenfalls komplexe Stoffwechselwege, worin es die Erzeugung aktiver Metabolite schwierig machen kann, die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik solcher Verbindungen zu verstehen. Obwohl die modernen Steroide sehr viel sicherer als die ursprünglich eingeführten sind, bleibt es eine Forschungsaufgabe, neue Moleküle zu erzeugen, die ausgezeichnete antiinflammatorische Eigenschaften bei vorhersagbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, bei einem attraktiven Nebenwirkungsprofil und bei einem zweckmäßigen Behandlungsschema aufweisen.
Muscarinrezeptor-Antagonisten, speziell diejenigen, die selektiv für M1- und/oder M3-Rezeptoren gegenüber M2-Rezeptoren sind, haben ebenfalls Verwendung in der Linderung von inflammatorischen Störungen der Lunge gefunden, speziell COPD und Asthma. Muscarinrezeptor-Antagonisten können wünschenswert in der Therapie in Kombination mit Glukokortikoidverbindungen zur Behandlung der zuvor genannten Zustände eingesetzt werden.
Wir haben jetzt eine neue Zusammensetzung identifiziert, die eine neue Glukokortikoidverbindung umfasst, die diese Aufgaben im wesentlichen erfüllt.
Somit wird gemäß einem Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I):
oder ein Solvat davon in Kombination mit einem Muscarinrezeptor-Antagonisten umfasst (nachfolgend eine "Zusammensetzung der Erfindung").
Die chemische Bezeichnung der Verbindung der Formel (I) ist 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester.
Nachfolgende Verweise auf die erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl die Verbindung der Formel (I) als auch Solvate davon ein, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Solvate.
Die Verbindung der Formel (I) und sie enthaltende Zusammensetzungen haben potentiell vorteilhafte antiinflammatorische oder antiallergische Wirkungen, insbesondere bei topischer Verabreichung, was z.B. durch ihre Fähigkeit zur Bindung an den Glucokorticoidrezeptor und zur Hervorrufung einer Reaktion über diesen Rezeptor mit einer langwirkenden Wirkung gezeigt wird. Deshalb ist die Verbindung der Formel (I) nützlich in der Behandlung von inflammatorischen und/oder allergischen Störungen, speziell in der einmal täglichen Therapie.
Bevorzugt ist der Muscarinrezeptor-Antagonist selektiv für die M1- und/oder M3-Rezeptoren gegenüber dem M2-Rezeptor. Bevorzugt fehlt dem Antagonisten eine signifikante M2-antagonistische Aktivität. Insbesondere ist die antagonistische Aktivität an M1 oder M3 wenigstens 10 mal diejenige (besonders bevorzugt 100 mal diejenige) der antagonistischen Aktivität am M2-Rezeptor. Bevorzugt ist der Antagonist ein wirksamerer Antagonist für M3 als für M1. Bevorzugt hat der Antagonist im wesentlichen keine Affinität für den M2-Rezeptor.
Beispiele für Muscarinrezeptor-Antagonisten schließen Ipratropiumsalze, speziell Ipratropiumbromid- und Oxitropiumsalze, speziell Oxitropiumbromid, ein. Bevorzugt ist der Muscarinrezeptor-Antagonist langwirkend, d.h. er hat eine Wirkungsdauer, die ausreichend ist, um eine therapeutische Wirkung bei einmal oder zweimal täglicher Dosierung bereitzustellen, speziell einmal täglich (d.h. er hat eine therapeutische Wirkung über 24 Stunden). Beispiele für langwirkende Muscarinrezeptor-Antagonsisten schließen die in EP 0 418 716 (Boehringer Ingelheim) beschriebenen ein, wie z.B. Tiotropium und Salze davon, speziell Tiotropiumbromid. Andere Beispiele schließen die in WO 01/04118 (Almirall) beschriebenen ein, wie z.B. diejenigen der nachfolgend angegebenen Formel (A)
worin:
C ein Phenylring, eine C_4-9-heteroaromatische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält (bevorzugt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählt), oder eine Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl- oder Biphenylgruppe ist;
R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Phenyl-, -OR⁴-, -SR⁴-, -NR⁴R⁵-, -NHCOR⁴-, -CONR⁴R⁵-, -CN-, -NO₂-, -COOR⁴- oder -CF₃-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit z.B. einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellen, worin R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe darstellen oder zusammen einen alicyclischen Ring bilden; oder R¹ und R² zusammen einen aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
A eine -CH₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO₂- oder -NR⁶-Gruppe darstellt, worin R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe darstellen oder R⁶ und R⁷ zusammen einen alicyclischen Ring bilden;
m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; mit der Massgabe, dass dann, wenn m = 0 ist, A nicht -CH₂- ist;
p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und die Substitution im azoniabicyclischen Ring in der 2-, 3- oder 4-Position sein kann, einschließlich aller möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffatome;
B eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) darstellt:
worin R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt; und R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig eine der folgenden 5 Einheiten darstellen:
worin R¹¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe darstellt und Q eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- oder -CH=CH- darstellt, und worin dann, wenn (i) oder (ii) ein chirales Zentrum enthält, sie jede Konfiguration darstellen können;
X ein pharmazeutisch akzeptables Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure darstellt.
In der Definition von Verbindungen der Formel (A) bedeutet Niederalkyl bevorzugt C_1-6-Alkyl, besonders bevorzugt C_1-4-Alkyl. Bevorzugt umfassen alicyclische und heterocyclische Ringe 3 bis 10, besonders bevorzugt 5 bis 7 Glieder. Bevorzugt enthalten aromatische Ringe 6 bis 14 Glieder, speziell 6 oder 10 Glieder.
In den quaternären Ammoniumverbindungen der Formel (A) ist ein Äquivalent von Anion (X^–) mit der positiven Ladung des N-Atoms assoziiert. X kann ein Anion verschiedener Mineralsäuren sein. Besonders bevorzugt ist X Chlorid, Bromid oder Trifluoracetat, speziell Bromid.
Alle Stereoisomere an asymmetrischen Zentren sind in der Definition von Verbindungen der Formel (A) eingeschlossen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (A) sind diejenigen, worin (C) eine Phenyl-, Pyrrolyl- oder Thienylgruppe darstellt; R¹, R³ und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellen, worin das Halogenatom bevorzugt Fluor ist; n = 0 oder 1 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, insbesondere 1, 2 oder 3; und A eine -CH₂-, -CH=CH- oder -O-Gruppe darstellt.
In Formel (A) ist es auch bevorzugt, das p = 2 und die an das Azoniabicyclo[2.2.2]octan gebundene Substituentengruppe -OC(O)B in der 3-Position ist, bevorzugt mit der (R)-Konfiguration.
Speziell bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin die -OC(O)B-Gruppe in Formel (A) Diphenylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy, 2,2-Diphenylpropionyloxy, 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-3-ylacetoxy, 9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy, 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy oder 9-Methyl-9[H]- xanthen-9-carbonyloxy ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (A) sind diejenigen, worin die Azoniabicyclogruppe am Stickstoffatom mit 3-Phenoxypropyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenylallyl, Phenethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 3-[2-Hydroxyphenoxy]propyl, 3-[4-Fluorphenoxy]propyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Pyrrol-1-ylpropyl, 2-Thien-2-ylethyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 3-Phenylaminopropyl, 3-(Methylphenylamino)propyl, 3-Phenylsulfanylpropyl, 3-o-Tolyloxypropyl, 3-(2,4,6-Trimethylphenoxy)propyl, 3-(2-tert-Butyl-6-methylphenoxy)propyl, 3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)propyl, 3-(Naphthalin-2-yloxy)-propyl, 3-(Naphthalin-1-yloxy)propyl, 3-(2-Chlorphenoxy)propyl, 3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl, 3-(3-Trifluormethylphenoxy)propyl, 3-(3-Cyanophenoxy)propyl, 3-(4-Cyanophenoxy)propyl, 3-(3-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(4-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl, 3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl, 3-(3-Dimethylaminophenoxy)propyl, 3-(4-Nitrophenoxy)propyl, (3-Nitrophenoxy)propyl, 3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl, 3-(3-Methoxycarbonylphenoxy)propyl, 3-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]propyl, 3-(2-Hydroxymethylphenoxy)propyl, 3-(3-Hydroxymethylphenoxy)propyl, 3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(2-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(3-Hydroxyphenoxy)propyl, 4-Oxo-4-thien-2-ylbutyl, 3-(1-Methyl-[1H]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(Benzothiazol-2-yloxy)propyl, 3-Benzyloxypropyl, 6-(4-Phenylbutoxy)hexyl, 4-Phenoxybutyl oder 2-Benzyloxypropyl substituiert ist. Speziell bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin die Azoniabicyclogruppe am Stickstoff mit 3-Phenoxypropyl, 2-Phenoxypropyl, 3-Phenylallyl, Phenethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 3-[2-Hydroxyphenoxy]propyl, 3-[4-Fluorphenoxy]propyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Pyrrol-1-ylpropyl, 2-Thien-2-ylethyl oder 3-Thien-2-ylpropyl substituiert ist.
Die Verbindung (I) erfährt einen hocheffizienten Leberstoffwechsel, um die 17-β-Carbonsäure (X) als einzigen Hauptmetaboliten in in-vitro-Systemen in der Ratte und im Menschen zu liefern. Dieser Metabolit wurde synthetisiert, und es wurde gezeigt, dass er > 1000-fach weniger aktiv als die Stammverbindung in funktionellen Glukokortikoidassays in vitro ist.
Dieser effiziente Leberstoffwechsel wird durch in-vivo-Daten in der Rate widergespiegelt, die eine Plasma-Clearance mit einer Rate, die sich dem Leberblutfluss nähert, und eine orale Bioverfügbarkeit von < 1% gezeigt haben, was mit einem umfassenden First-Pass-Metabolismus im Einklang ist.
In-vitro-Metabolismus-Studien in humanen Hepatozyten haben gezeigt, dass Verbindung (I) in einer identischen weise zu Fluticasonpropionat metabolisiert wird, aber dass die Umwandlung von (I) zum inaktiven Säuremetaboliten etwa 5-mal schneller als mit Fluticasonpropionat erfolgt. Von dieser sehr effizienten hepatischen Inaktivierung würde erwartet werden, dass sie den systemischen Kontakt im Menschen minimiert, was zu einem verbesserten Sicherheitsprofil führt.
Inhalierte Steroide werden auch durch die Lunge absorbiert, und dieser Absorptionsweg stellt einen bedeutenden Beitrag zum systemischen Kontakt dar. Eine reduzierte Lungenabsorption könnte ein verbessertes Sicherheitsprofil liefern. Untersuchungen mit einer Verbindung der Formel (I) haben einen signifikant geringeren Kontakt mit der Verbindung der Formel (I) als mit Fluticasonpropionat nach Trockenpulverabgabe in die Lungen von anästhesierten Schweinen gezeigt.
Es wird angenommen, dass ein verbessertes Sicherheitsprofil Zusammensetzungen, die die Verbindung der Formel (I) enthalten, erlauben wird, die gewünschten antiinflammatorischen Wirkungen bei einmal täglicher Verabreichung zu zeigen. Die einmal tägliche Dosierung wird als signifikant angenehmer für Patienten als das zweimal tägliche Dosierungsschema betrachtet, das normalerweise für Fluticasonpropionat eingesetzt wird.
Beispiele für Krankheitszustände, in denen die Zusammensetzung der Erfindung Anwendung findet, schließen Hautkrankheiten ein, wie Ekzem, Psoriasis, allergische Dermatitis, Neurodermatitis, Pruritis und Überempfindlichkeitsreaktionen; inflammatorische Zustände der Nase, des Rachens oder der Lunge, wie Asthma (einschließlich Allergen-induzierter asthmatischer Reaktionen), Rhinitis (einschließlich Heuschnupfen), Nasenpolypen, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD), interstitielle Lungenkrankheit und Fibrose; entzündliche Darmzustände, wie ulzeröse Kolitis und Morbus Crohn; und Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch Antihusteneigenschaften aufweisen.
Es wird erwartet, dass die Zusammensetzung der Erfindung am nützlichsten in der Behandlung von inflammatorischen Störungen der Atemwege ist, z.B. Asthma und COPD, insbesondere COPD.
Die Fachleute werden einsehen, dass sich hier ein Verweis auf die Behandlung ebenfalls auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung etablierter Zustände erstreckt.
Wie oben erwähnt wurde, ist die Zusammensetzung der Erfindung nützlich in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere als antiinflammatorisches und antiallergisches Mittel.
Es wird somit als ein weiterer Aspekt der Erfindung die Zusammensetzung der Erfindung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereitgestellt, insbesondere in der Behandlung von Patienten mit inflammatorischen und/oder allergischen Zuständen, speziell zur einmal täglichen Behandlung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit inflammatorischen und/oder allergischen Zuständen bereitgestellt, speziell zur einmal täglichen Behandlung.
In einem weiteren oder alternativen Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten mit einem inflammatorischen und/oder allergischen Zustand bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung der Erfindung an den menschlichen oder tierischen Patienten umfasst, speziell zur einmal täglichen Verabreichung.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise formuliert werden, und die Erfindung schließt deshalb in ihrem Umfang auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem Muscarinrezeptor-Antagonisten umfassen, falls gewünscht im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägern. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur einmal täglichen Verabreichung geeignet sind, sind von besonderem Interesse. Formulierungen werden bevorzugt durch Inhalation topisch in die Lunge verabreicht.
Außerdem wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, das das Vermischen der Bestandteile umfasst.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann z.B. zur oralen, bukkalen, sublingualen, parenteralen, lokalen oder rektalen Verabreichung formuliert werden, speziell zur lokalen Verabreichung.
Die vorliegende lokale Verabreichung schließt die Verabreichung durch Insufflation und Inhalation ein. Beispiele für verschiedene Typen der Zubereitung zur lokalen Verabreichung schließen Salben, Lotionen, Cremes, Gele, Schäume, Zubereitungen zur Abgabe durch transdermale Pflaster, Puder, Sprays, Aerosole, Kapseln oder Kartuschen zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator oder Tropfen (z.B. Augen- oder Nasentropfen), Lösungen/Suspensionen zur Vernebelung, Suppositorien, Pessare, Retentionsklistiere und kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z.B. zur Behandlung von aphthösen Geschwüren) oder Liposom- oder Mikroverkapselungszubereitungen ein.
Vorteilhaft schließen Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung in die Lunge Trockenpulverzusammensetzungen und Sprayzusammensetzungen ein.
Trockenpulverzusammensetzungen zur topischen Abgabe in die Lunge durch Inhalation können z.B. in Kapseln und Kartuschen zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator aus z.B. Gelatine angeboten werden. Formulierungen enthalten allgemein eine Pulvermischung für die Inhalation der Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis (Trägersubstanz) wie Lactose oder Stärke. Die Verwendung von Lactose ist bevorzugt. Jede Kapsel oder Kartusche kann allgemein zwischen 20 μg und 10 mg der Verbindung der Formel (I) und des Muscarinrezeptor-Antagonisten enthalten. Alternativ kann die Verbindung der Erfindung ohne Exzipienten angeboten werden. Die Verpackung der Formulierung kann geeignet zur Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisabgabe sein. Im Falle der Mehrfachdosisabgabe kann die Formulierung vordosiert sein (z.B. wie in Diskus, siehe GB 2 242 134 , oder Diskhaler, wie GB 2 178 965, 2 129 691 und 2 169 265) oder bei der Verwendung dosiert werden (z.B. wie in Turbohaler, siehe EP 0 069 715 ). Ein Beispiel für eine Einheitsdosisvorrichtung ist ein Rotahaler (siehe GB 2 064 336 ). Die Diskus-Inhalationsvorrichtung umfasst einen gestreckten Streifen, der aus einer Basisbahn mit einer Mehrzahl von Vertiefungen, die entlang seiner Länge beabstandet sind, und einer Abdeckbahn gebildet ist, die hermetisch, aber abziehbar auf gesiegelt ist, um eine Mehrzahl von Behältern zu definieren, wobei jeder Behälter darin eine inhalierbare Formulierung aufweist, die eine Verbindung der Formel (I) und den Muscarinrezeptor-Antagonisten enthält, bevorzugt kombiniert mit Lactose. Bevorzugt ist der Streifen ausreichend flexibel, um ihn zu einer Rolle aufzuwickeln. Die Abdeckbahn und die Basisbahn werden bevorzugt führende Endteile aufweisen, die nicht miteinander versiegelt sind, und wenigstens eines der führenden Endteile ist so konstruiert, um es an einer Wickelvorrichtung anzubringen. Auch erstreckt sich bevorzugt die hermetische Versiegelung zwischen den Basis- und Abdeckbahnen über ihre gesamte Breite. Die Abdeckbahn kann bevorzugt von der Basisbahn in einer Längsrichtung von einem ersten Ende der Basisbahn abgezogen werden.
Sprayzusammensetzungen zur topischen Angabe in die Lunge durch Inhalation können z.B. als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden, die aus Druckpackungen, wie z.B. einem Dosierinhalator, unter Verwendung eines geeigneten verflüssigten Treibmittels abgegeben werden. Zur Inhalation geeignete Aerosolzusammensetzungen können entweder eine Suspension oder eine Lösung sein und enthalten allgemein die Verbindung der Formel (I) und den Muscarinrezeptor-Antagonisten und ein geeignetes Treibmittel, wie z.B. einen Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff oder Mischungen daraus, insbesondere Hydrofluoralkane, speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung daraus. Die Aerosolzusammensetzung kann gegebenenfalls zusätzliche Formulierungsexzipienten enthalten, die allgemein fachbekannt sind, wie z.B. Tenside, z.B. Oleinsäure oder Lecithin, und Cosolventien, z.B. Ethanol. Eine exemplarische Formulierung ist exzipientenfrei und besteht im wesentlichen aus (z.B. besteht aus) der Verbindung der Formel (I) (bevorzugt in unsolvatisierter Form, z.B. als Form 1), einem Muscarinrezeptor-Antagonisten (gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkbestandteil) und einem Treibmittel, das aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und einer Mischung daraus ausgewählt ist. Eine andere exemplarische Formulierung umfasst teilchenförmige Verbindung der Formel (I), ein Treibmittel, das aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und einer Mischung daraus ausgewählt ist, und ein Suspendiermittel, das im Treibmittel löslich ist, z.B. eine Oligomilchsäure oder ein Derivat davon, wie in WO 94/21229 beschrieben. Das bevorzugte Treibmittel ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan. Formulierungen unter Druck werden allgemein in einem Kanister (z.B. einem Aluminiumkanister) aufbewahrt, der mit einem Ventil (z.B. einem Dosierventil) verschlossen ist und in einen mit einem Mundstück versehenen Auslöser eingepasst wird.
Medikamente zur Verabreichung durch Inhalation besitzen wünschenswert eine kontrollierte Teilchengröße. Die optimale Teilchengröße zur Inhalation in das Bronchialsystem ist gewöhnlich 1–10 μm, bevorzugt 2–5 μm. Teilchen mit einer Größe oberhalb 20 μm sind allgemein zu groß, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Atemwege zu erreichen. Um diese Teilchengröße zu erreichen, können die Teilchen aus Verbindung der Formel (I) und dem Muscarinrezeptor-Antagonisten (und jedem weiteren therapeutischen Wirkbestandteil) wie hergestellt durch herkömmliche Mittel, z.B. durch Mikronisierung, zerkleinert werden. Die gewünschte Fraktion kann durch Windsichten oder Sieben getrennt werden. Bevorzugt werden die Teilchen kristallin sein, hergestellt z.B. durch ein Verfahren, das das Vermischen einer fließenden Lösung aus Verbindung der Formel (I) und dem Muscarinrezeptor-Antagonisten als Medikament (entweder getrennt oder zusammen) in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem flüssigen Antilösungsmittel für das Medikament (z.B. wie beschrieben in PCT/GB99/04368) in einer kontinuierlichen Durchflusszelle in Gegenwart von Ultraschall, oder ansonsten durch ein Verfahren, das das Einbringen eines Lösungsstroms der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einem axialen Auslassanschluss umfasst, so dass die Ströme dadurch innig durch Bildung eines Wirbels vermischt und die Ausfällung von kristallinen Teilchen der Substanz dadurch verursacht wird (wie in PCT/GB00/04327 beschrieben). Wenn ein Exzipient wie Lactose eingesetzt wird, wird die Teilchengröße des Exzipienten allgemein viel größer als das inhalierte Medikament in der vorliegenden Erfindung sein. Wenn der Exzipient Lactose ist, wird er typischerweise als gemahlene Lactose vorhanden sein, worin nicht mehr als 85% der Lactoseteilchen einen MMD-Wert von 60–90 μm und nicht weniger als 15% einen MMD-Wert von weniger als 15 μm haben werden.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in die Lunge oder Nase schließen unter Druck gesetzte Aerosolformulierungen und wässrige Formulierungen ein, die in die Nase durch eine Druckpumpe verabreicht werden. Wässrige Formulierungen zur Verabreichung in die Lunge oder Nase können mit herkömmlichen Exzipienten bereitgestellt werden, wie z.B. Puffermitteln, Tonizitätsmodifizierungsmitteln und dergleichen. Wässrige Formulierungen können auch in die Lunge und in die Nase durch Vernebelung verabreicht werden.
Andere mögliche Darreichungen schließen die folgenden ein:
Salben, Cremes und Gele können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Gelierungsmittel und/oder Lösungsmittel formuliert werden. Solche Basen können z.B. Wasser und/oder ein Öl wie flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl wie Erdnussöl oder Rizinusöl oder ein Lösungsmittel wie Polyethylenglykol einschließen. Verdickungsmittel und Gelierungsmittel, die gemäß der Natur der Base verwendet werden können, schließen Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglykole, Wollfett, Bienenwachs, Carboxypolymethylen und Cellulosederivate und/oder Glycerylmonostearat und/oder nicht-ionische Emulgatoren ein.
Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden allgemein auch einen oder mehrere Emulatoren, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Verdickungsmittel enthalten.
Puder zur äußeren Anwendung können mit Hilfe jeder geeigneten Puderbasis (Trägersubstanz), z.B. Talkum, Lactose oder Stärke, gebildet werden. Tropfen können mit einer wässrigen oder nicht-wässrigen Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel oder Konservierungsmittel umfasst.
Nach Bedarf können die Formulierungen der Erfindung durch die Zugabe von geeigneten Puffermitteln gepuffert werden.
Der Anteil der aktiven Verbindung der Formel (I) und des Muscarinrezeptor-Antagonisten in den lokalen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt vom genauen Typ der herzustellenden Formulierung ab, aber wird allgemein im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% sein. Allgemein wird jedoch der verwendete Anteil für die meisten Typen von Zubereitungen vorteilhaft im Bereich von 0,005 bis 1% sein. Jedoch wird der Anteil von Pulvern zur Inhalation oder Insufflation gewöhnlich im Bereich von 0,01 bis 5% sein.
Aerosolformulierungen werden bevorzugt so angeordnet, dass jede Dosis oder jeder "Sprühstoß" von Aerosol von 1–2000 μg enthält, z.B. 20–2000 μg, bevorzugt ca. 20–500 μg einer Verbindung der Formel (I). Die Verabreichung kann einmal täglich oder mehrmals täglich erfolgen, z.B. 2-, 3-, 4- oder 8-mal, was z.B. 1, 2 oder 3 Dosen jedes Mal ergibt. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) einmal oder zweimal täglich abgegeben, besonders bevorzugt einmal täglich. Die tägliche Gesamtdosis bei einem Aerosol wird typischerweise im Bereich von 10 μg–10 mg sein, z.B. 100 μg–10 mg, bevorzugt 200 μg–2000 μg.
Muscarinrezeptor-Antagonisten werden in einer Menge dosiert, die von der Wirksamkeit und Sicherheit der beteiligten Verbindungen abhängt. Zum Beispiel werden Ipratropium und Salze davon (z.B. Ipratropiumbromid) gewöhnlich mit ca. 40 μg–320 μg pro Tag dosiert (ungefähr 1–8 Sprühstöße von 40 μg pro Tag); Oxitropium und Salze davon (z.B. Oxitropiumbromid) werden gewöhnlich mit ca. 100 μg–640 μg pro Tag dosiert (ungefähr 1–6 Sprühstöße von 100 μg pro Tag); Tiotropium und Salze davon (z.B. Tiotropiumbromid) werden gewöhnlich mit ca. 10 μg–50 μg pro Tag dosiert (z.B. 1–4 Sprühstöße von 10 μg pro Tag); Verbindungen der Formel (A) können in Mengen von 100–1200 μg pro Tag dosiert werden.
Da die Verbindung der Formel (I) langwirkend ist, wird bevorzugt die Zusammensetzung der Erfindung einmal täglich abgegeben, und die Dosis eines jeden der aktiven Bestandteile wird so ausgewählt, dass die Verbindung eine therapeutische Wirkung in der Behandlung von respiratorischen Störungen (z.B. Asthma oder COPD, insbesondere Asthma) über 24 Stunden oder mehr hat.
Topische Zubereitungen können durch eine oder mehrere Anwendungen pro Tag auf die betroffene Fläche verabreicht werden; über Hautflächen können verschließende Verbände vorteilhaft verwendet werden. Eine kontinuierliche oder verlängerte Abgabe kann durch ein Haftmittelreservoirsystem erreicht werden.
Zur internen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung z.B. in herkömmlicher Weise zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Formulierungen zur oralen Verabreichung schließen Sirupe, Elixiere, Pulver, Granalien, Tabletten und Kapseln ein, die herkömmliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Schmiermittel, Sprengmittel, Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farb- und Süßungsmittel nach Bedarf. Arzneiformen sind jedoch wie nachfolgend beschrieben bevorzugt.
Bevorzugte Formen der Zubereitung zur internen Verabreichung sind Einheitsarzneiformen, d.h. Tabletten und Kapseln. Solche Einheitsarzneiformen enthalten 0,1 bis 20 mg, bevorzugt 2,5 bis 10 mg der Zusammensetzung der Erfindung.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann allgemein durch interne Verabreichung in Fällen gegeben werden, wenn eine systemische adrenokortikale Therapie angezeigt ist.
Allgemein können Zubereitungen zur internen Verabreichung 0,05 bis 10% des aktiven Bestandteils enthalten, abhängig vom Typ der involvierten Zubereitung. Die tägliche Dosis kann von 0,1 bis 60 mg variieren, z.B. 5 bis 30 mg, abhängig vom behandelten Zustand und der gewünschten Behandlungsdauer.
Formulierungen mit langsamer Freisetzung oder solche mit enterischem Überzug können vorteilhaft sein, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Kombination mit einem anderen Therapeutikum verwendet werden, z.B. einem β₂-Adrenorezeptor-Agonisten, einem Antihistaminikum oder einem Antiallergikum. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die die Zusammensetzung der Erfindung zusammen mit einem anderen Therapeutikum umfasst, z.B. einem β₂-Adrenorezeptor-Agonisten, einem Antihistaminikum oder einem Antiallergikum.
Beispiele für β₂-Aderenorezeptor-Agonisten schließen Salmeterol (z.B. als Racemat oder einzelnes Enantiomer, wie z.B. das R-Enantiomer), Salbutamol, Formoterol, Salmefamol, Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon ein, z.B. das Xinafoatsalz von Salmeterol, das Sulfatsalz oder die freie Base von Salbutamol oder das Fumaratsalz von Formoterol.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Zusammensetzungen der Erfindung in Kombination mit langwirkenden β₂-Adrenorezeptor-Agonisten einsetzen, sind besonders bevorzugt, speziell diejenigen, die eine therapeutische Wirkung (z.B. in der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere Asthma) über 24 Stunden oder mehr haben.
Besonders bevorzugte langwirkende β₂-Adrenorezeptor-Agonisten schließen die in WO 02/66422, WO 02/70490 und WO 02/76933 beschriebenen ein.
Speziell bevorzugte langwirkende β₂-Adrenorezeptor-Agonisten schließen Verbindungen der Formel (M) ein:
oder ein Salz oder Solvat davon, worin:
m eine ganze Zahl von 2 bis 8;
n eine ganze Zahl von 3 bis 11 ist,
mit der Maßgabe, dass m + n 5 bis 19 ist,
R¹¹ -XSO₂NR¹⁶R¹⁷ ist, worin X -(CH₂)_p- oder C_2-6-Alkenylen ist;
R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C(O)NR¹⁸R¹⁹, Phenyl und Phenyl(C_1-14-alkyl)- ausgewählt sind,
oder R¹⁶ und R¹⁷ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring bilden und R¹⁶ und R¹⁷ jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy-substituiertem C_1-6-Alkoxy, -CO₂R¹⁸, -SO₂NR¹⁸R¹⁹, -CONR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)R¹⁹ oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring ausgewählt sind;
R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C_1-4-alkyl)- ausgewählt sind; und
p eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, bevorzugt von 0 bis 4;
R¹² und R¹³ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl und C_1-6-Halogenalkyl ausgewählt sind; und
R¹⁴ und R¹⁵ abhängig aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Gesamtanzahl von Kohlenstoffatomen in R¹⁴ und R¹⁵ nicht mehr als 4 ist.
Da die Verbindung der Formel (I) langwirkend ist, wird die Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I), den Muscarinrezeptor-Antagonisten (speziell einen langwirkenden Muscarinrezeptor-Antagonisten) und die langwirkenden β₂-Adrenorezeptor-Agonisten umfasst, bevorzugt einmal täglich abgegeben, und die Dosis von jedem wird so ausgewählt, dass die Zusammensetzung eine therapeutische Wirkung in der Behandlung von respiratorischen Störungen (z.B, in der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere Asthma) über 24 Stunden oder mehr hat.
Beispiele für Antihistaminika schließen Methapyrilen oder Loratadin ein.
Andere geeignete Kombinationen schließen z.B. andere antiinflammatorische Mittel, z.B. NSAIDs (z.B. PDE4-Inhibitoren, Leukotrien-Antagonisten, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastase-Inhibitoren, beta-2-Integrin-Antagonisten und Adenosin-2a-Agonisten), oder infektionsverhindernde Mittle (z.B. Antibiotika, antivirale Mittel) ein.
Von besonderem Interesse ist die Verbindung der Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem Phosphodiesterase 4-(PDE4)-Inhibitor. Der in diesem Aspekt der Erfindung nützliche PDE4-spezifische Inhibitor kann jede Verbindung sein, die dafür bekannt ist, das PDE4-Enzym zu inhibieren, oder von der festgestellt wird, dass sie als PDE4-Inhibitor wirkt, und die nur PDE4-Inhibitoren sind, nicht Verbindungen, die andere Mitglieder der PDE-Familie sowie PDE4 inhibieren. Allgemein ist es bevorzugt, einen PDE4-Inhibitor zu verwenden, der ein IC₅₀-Verhältnis von ca. 0,1 oder größer in Bezug auf den IC₅₀-Wert für die PDE4-katalytische Form hat, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch den IC₅₀-Wert für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet. Für die Zwecke dieser Offenbarung wird der cAMP-Katalyseort, der R- und S-Rolipram mit niedriger Affinität bindet, als Bindungsort mit "niedriger Affinität" bezeichnet (LPDE 4), und die andere Form dieses Katalyseorts, der Rolipram mit hoher Affinität bindet, wird als Bindungsort mit "hoher Affinität" bezeichnet (HPDE 4). Dieser Begriff "HPDE4" sollte nicht mit dem Begriff "hPDE4" verwechselt werden, der zur Bezeichnung von humanem PDE4 verwendet wird.
Ein Verfahren zur Bestimmung von IC₅₀-Verhältnissen wird in US-PS 5 998 428 dargestellt, das hier vollständig durch Verweis eingeführt wird, als ob es hier wiedergegeben wäre. Siehe auch WO 00/51599 für eine weitere Beschreibung des Tests.
Die bevorzugten PDE4-Inhibitoren zur Verwendung in dieser Erfindung werden diejenigen Verbindungen sein, die ein günstiges therapeutisches Verhältnis haben, d.h. Verbindungen, die bevorzugt cAMP-katalytische Aktivität inhibieren, wenn das Enzym in der Form ist, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet, wodurch die Nebenwirkungen reduziert werden, die offensichtlich mit der Inhibierung der Form verbunden sind, die Rolipram mit hoher Affinität bindet. Ein anderer Weg, um dies anzugeben, ist derjenige, dass die bevorzugten Verbindungen ein IC₅₀-Verhältnis von ca. 0,1 oder größer in Bezug auf den IC₅₀-Wert für die PDE4-katalytische Form haben werden, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch den IC₅₀-Wert für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet.
Eine weitere Verfeinerung dieses Standards ist diejenige, worin der PDE4-Inhibitor ein IC₅₀-Verhältnis von ca. 0,1 oder größer hat, wobei das Verhältnis das Verhältnis des IC₅₀-Wertes für die Konkurrenz mit der Bindung von 1 nM [³H]-R-Rolipram an einer Form von PDE4 ist, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, gegenüber dem IC₅₀-Wert zur Inhibierung der PDE4-katalytischen Aktivität einer Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet, unter Verwendung von 1 μM [³H]-cAMP als Substrat.
Am meisten bevorzugt sind diejenigen PDE4-Inhibitoren, die ein IC₅₀-Verhältnis von größer als 0,5 haben, und insbesondere diejenigen Verbindungen mit einem Verhältnis von größer als 1,0. Bevorzugte Verbindungen sind cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on und cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; dies sind Beispiele für Verbindungen, die bevorzugt an den Bindungsort mit niedriger Affinität binden und die ein IC₅₀-Verhältnis von 0,1 oder größer haben.
Andere Verbindungen von Interesse schließen folgende ein:
Die in US-PS 5 552 438 (erteilt am 03. September 1996) aufgeführten Verbindungen; dieses Patent und die Verbindungen, die es offenbart, werden hier vollständig durch Verweis eingeführt. Die Verbindung von besonderem Interesse, die in US-Patent 5 552 438 offenbart wird, ist cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure (auch als Cilomalast bekannt) und ihre Salze, Ester, Prodrugs oder physikalischen Formen;
AWD-12-281 von Elbion (N. Hofgen et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6.–10. Sept., Edinburgh), 1998, Abst. P. 98); ein als NCS-613 (INSERM) bezeichnetes 9-Benzyladeninderivat; D-4418 von Chiroscience und Schering-Plough; ein als CI-1018 identifizierter Benzodiazepin-PDE4-Inhibitor (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); ein Benzodioxolderivat, das Kyowa Hakko in WO 99/16766 offenbart; V-11294A von Napp (L. J. Landells et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19.–23. Sept, Genf) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst. P2393); Roflumilast (CAS-Referenznummer 162401-32-3) und ein Phthalazinon (WO 99/47505) von Byk-Gulden; oder eine als T-440 identifizierte Verbindung (Tanabe Seiyaku; K. Fuji et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162).
Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die die Zusammensetzung der Erfindung zusammen mit einem PDE4-Inhibitor umfasst.
Die oben bezeichnete Kombination kann zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und daher stellen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem anderen Therapeutikum wie oben beschrieben kann zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise formuliert werden, und die Erfindung schließt deshalb in ihrem Umfang pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die die Zusammensetzung der Erfindung in Kombination mit einem anderen Therapeutikum umfassen, falls gewünscht zusammen im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägern. Der bevorzugte Verabreichungsweg für inflammatorische Störungen der Atemwege wird allgemein die Verabreichung durch Inhalation sein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann ferner einen oder mehrere Exzipienten umfassen.
Mit dem Begriff "Exzipient", wie er hier verwendet wird, sollen im wesentlichen inerte Stoffe gemeint sein, die nicht toxisch sind und nicht mit anderen Komponenten einer Zusammensetzung in einer nachteiligen Weise wechselwirken, einschließlich von (aber nicht beschränkt auf) pharmazeutischen Qualitäten von: Kohlehydraten, organischen und anorganischen Salzen, Polymeren, Aminosäuren, Phospholipiden, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Tensiden, Poloxameren, Pluronics und Ionenaustauscherharzen und Kombinationen daraus, für die eine nicht-erschöpfende Liste von Beispielen nachfolgend bereitgestellt wird:
Kohlehydrate, einschließlich: Monosaccharide, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Fructose; Disaccharide, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Lactose und Kombinationen und Derivate davon; Polysaccharide, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Cellulose und Kombinationen und Derivate davon; Oligosaccharide, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Dextrine und Kombinationen und Derivate davon; Polyole, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Sorbit und Kombinationen und Derivate davon;
organische und anorganische Salze, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Natrium- oder Calciumphosphate, Magnesiumstearat und Kombinationen und Derivate davon;
Polymere, einschließlich: natürliche biologisch abbaubare Proteinpolymere, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Gelatine und Kombinationen und Derivate davon; natürliche biologisch abbaubare Polysaccharidpolymere, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Chitin und Stärke, vernetzte Stärke und Kombinationen und Derivate davon; halbsynthetische biologisch abbaubare Polymere, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Derivate von Chitosan; synthetische biologisch abbaubare Polymere, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Polyethylenglykole (PEG), Polymilchsäure (PLA), synthetische Polymere, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Polyvinylalkohol und Kombinationen und Derivate davon;
Aminosäuren, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) nicht-polare Aminosäuren, wie z.B. Leucin und Kombinationen und Derivate davon;
Phospholipide, einschließlich Lecithinen und Kombinationen und Derivaten davon,
Benetzungsmittel/Tenside/Emulgatoren, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Gummi arabicum, Cholesterin, Fettsäuren, einschließlich Kombinationen und Derivaten davon;
Poloxamere, Pluronics: einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Poloxamer 188, Pluronic^® F-108 und Kombinationen und Derivate davon;
Ionenaustauscherharze: einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Amberlite IR120 und Kombinationen und Derivate davon;
und Kombinationen der angegebenen Exzipienten.
Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, das das Vermischen der Bestandteile umfasst.
Angemessene Dosen bekannter Therapeutika werden leicht durch die Fachleute eingesehen werden.
Verbindungen können auf ihre Muscarinrezeptor-Antagonist-Aktivität durch Verweis auf Verfahren untersucht werden, die in E. B. Haddad et al. (1994) J. Mol. Pharmacol. 45, 899 und darin zitierten Verweisen offenbart werden.
Verbindungen der Formel (A) können unter Befolgen der in WO 01/04118 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Tiotropium, Ipratropium und Oxitropium und Salze davon können unter Befolgen der im Merck-Index beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umfasst die Alkylierung einer Thiosäure der Formel (II)
oder eines Salzes davon.
In diesem Verfahren kann die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel FCH₂L, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z.B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosylgruppe oder dergleichen), z.B. mit einem geeigneten Fluormethylhalogenid, unter Standardbedingungen umgesetzt werden. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenidreagens Bromfluormethan. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (II) als Salz eingesetzt, insbesondere als das Salz mit Diisopropylethylamin.
In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird die Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon mit Bromfluormethan behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylacetat oder besonders bevorzugt Ethylacetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. Die Gegenwart von Wasser verbessert die Löslichkeit sowohl des Ausgangsmaterial als auch des Produkts, und die Verwendung eines Phasentransferkatalysators führt zu einer erhöhten Reaktionsgeschwindigkeit. Beispiele für Phasentransferkatalysatoren, die eingesetzt werden können, schließen ein (sind aber nicht beschränkt auf): Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumbromid, Benzyltributylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Methyltributylammoniumchlorid und Methyltrioctylammoniumchlorid. THF wurde auch erfolgreich als Lösungsmittel für die Reaktion eingesetzt, worin die Gegenwart eines Phasentransferkatalysators erneut eine signifikant schnellere Reaktionsgeschwindigkeit liefert. Bevorzugt wird das in einer organischen Phase vorhandene Produkt zuerst mit wässriger Säure gewaschen, z.B. verdünntem HCl, um Aminoverbindungen wie Triethylamin und Diisopropylethylamin zu entfernen, und dann mit wässriger Base, z.B. Natriumbicarbonat, um etwaige nicht umgesetzte Vorläuferverbindung der Formel (II) zu entfernen.
Die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgendes umfasst:

(a) Kristallisieren der Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines nicht-solvatisierenden Lösungsmittels, wie z.B. Ethanol, Methanol, Wasser, Ethylacetat, Toluol, Methylisobutylketon oder Mischungen daraus; oder
(b) Desolvatisieren einer Verbindung der Formel (I) in solvatisierter Form (z.B. in Form eines Solvats mit Aceton, Isopropanol, Methylethylketon, DMF oder Tetrahydrofuran), z.B. durch Erwärmen.

In Schritt (b) wird die Desolvatisierung allgemein bei einer Temperatur durchgeführt, die 50°C übersteigt, bevorzugt bei einer Temperatur, die 100°C übersteigt. Allgemein wird das Erwärmen unter Vakuum durchgeführt.
Es wurde festgestellt, dass die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form in drei kristallinen polymorphen Formen existiert, Formen 1, 2 und 3, obwohl Form 3 eine instabile Variante von Form 2 sein kann. Die Formen sind durch ihr Röntgenbeugungsmuster (XRPD) gekennzeichnet. Allgemein gesprochen werden die Formen in ihren XRPD-Profilen wie folgt gekennzeichnet:
Form 1: Peak bei ca. 18,9° 2θ
Form 2: Peaks bei ca. 18,4 und 21,5° 2θ
Form 3: Peaks bei ca. 18,6 und 19,2° 2θ
Form 1 ist wahrscheinlich die thermodynamisch stabilste Form, da die Formen 2 und 3 beim Erwärmen zu Form 1 umgewandelt werden.
Bevorzugt setzen Zusammensetzungen der Erfindung die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form ein, speziell als polymorphe Form 1.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als Polymorph der unsolvatisierten Form 1 umfasst das Auflösen der Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon, Ethylacetat oder Methylacetat und Erzeugen der Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 durch Zugabe eines nicht-solvatisierenden Antilösungsmittels, wie z.B. Isooctan oder Toluol.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat gelöst werden, und die Verbindung der Formel (I) als Polymorph der unsolvatisierten Form 1 kann durch Zugabe von Toluol als Antilösungsmittel erhalten werden. Um die Ausbeute zu verbessern, ist die Ethylacetatlösung bevorzugt heiß, und sobald das Toluol hinzugegeben wurde, wird die Mischung destilliert, um den Gehalt an Ethylacetat zu reduzieren.
Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon gelöst werden, und die Verbindung der Formel (I) als Polymorph der unsolvatisierten Form 1 kann durch Zugabe von Isooctan als Antilösungsmittel erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (I) in solvatisierter Form kann durch Kristallisieren der Verbindung der Formel (I) aus einem solvatisierenden Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder Tetrahydrofuran (THF), hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können aus dem entsprechenden 17α-Hydroxylderivat der Formel (III):
unter Verwendung z.B. der von G. H. Phillipps et al. beschriebenen Methodik hergestellt werden: (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717–3729. Zum Beispiel umfasst der Schritt typischerweise die Zugabe eines Reagens, das zur Durchführung der Veresterung geeignet ist, z.B, eines aktivierten Derivats von 2-Furoesäure, wie z.B. eines aktivierten Esters, oder bevorzugt eines 2-Furoylhalogenids, z.B. 2-Furoylchlorid (eingesetzt in wenigstens 2-facher molarer Menge relativ zur Verbindung der Formel (III)) in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Triethylamin. Das zweite Mol von 2-Furoylchlorid reagiert mit der Thiosäureeinheit in der Verbindung der Formel (III) und muss z.B. durch Reaktion mit einem Amin, wie z.B. Diethylamin, entfernt werden.
Dieses Verfahren leidet jedoch darin an Nachteilen, dass die resultierende Verbindung der Formel (II) nicht leicht von der Verunreinigung mit dem Nebenprodukt 2-Furoyldiethylamid gereinigt wird. Wir haben deshalb verschiedene verbesserte Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlung erfunden.
In einem ersten solchen verbesserten Verfahren haben wir festgestellt, dass durch Verwendung eines stärker polaren Amins, wie z.B. Diethanolamin, ein stärker wasserlösliches Nebenprodukt erhalten wird (in diesem Fall 2-Furoyldiethanolamid), das die Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon in hoher Reinheit erlaubt, da das Nebenprodukt effizient durch Waschen mit Wasser entfernt werden kann.
So stellen wir ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) bereit, das folgendes umfasst:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat von 2-Furoesäure in einer Menge von wenigstens 2 mol des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) zu liefern:
und
(b) Entfernen der Schwefel-gebundenen 2-Furoyleinheit aus der Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einer organischen primären oder sekundären Aminbase, die ein wasserlösliches 2-Furoylamid bilden kann.

In zwei besonders zweckmäßigen Ausführungsformen dieses Verfahrens stellen wir ebenfalls Verfahren zur effizienten Reinigung des Endprodukts bereit, die entweder:

(c1) wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem im wesentlichen wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, das Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Auswaschen des Amid-Nebenprodukts aus Schritt (b) mit einer wässrigen Waschung oder
(c2) wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem wassermischbaren Lösungsmittel gelöst ist, das Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Behandeln des Produkts aus Schritt (b) mit einem wässrigen Medium, um reine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon auszufällen, umfasst.

In Schritt (a) kann das aktivierte Derivat von 2-Furoesäure bevorzugt ein aktivierter Ester von 2-Furoesäure sein, aber ist besonders bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, speziell 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Ethylacetat oder Methylacetat (bevorzugt Methylacetat) (wenn Schritt (c1) verfolgt werden kann) oder Aceton (wenn Schritt (c2) verfolgt werden kann). Normalerweise wird eine organische Base, z.B. Triethylamin, vorhanden sein. In Schritt (b) ist die organische Base bevorzugt Diethanolamin. Die Base kann geeignet in einem Lösungsmittel gelöst werden, z.B. Methanol. Allgemein werden die Schritte (a) und (b) bei reduzierter Temperatur durchgeführt werden, z.B. zwischen 0 und 5°C. In Schritt (c1) kann die wässrige Waschung Wasser sein, jedoch führt die Verwendung von Kochsalzlösung zu höheren Ausbeuten und ist deshalb bevorzugt. In Schritt (c2) ist das wässrige Medium z.B. eine verdünnte wässrige Säure, wie z.B. verdünntes HCl.
Wir stellen auch ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) bereit, das folgendes umfasst:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat von 2-Furoesäure in einer Menge von wenigstens 2 mol von aktiviertem Derivat pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) zu liefern; und
(b) Entfernung der Schwefel-gebundenen 2-Furoyleinheit aus der Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (III), um 2 Mole der Verbindung der Formel (II) zu ergeben.

In Schritt (a) kann das aktivierte Derivat von 2-Furoesäure bevorzugt ein aktivierter Ester von 2-Furoesäure sein, aber ist besonders bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, speziell 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diesen Schritt ist Aceton. Normalerweise wird eine organische Base, z.B. Triethylamin, vorhanden sein. In Schritt (b) ist ein geeignetes Lösungsmittel DMF oder Dimethylacetamid. Normalerweise wird eine organische Base, z.B. Triethylamin, vorhanden sein. Allgemein werden die Schritte (a) und (b) bei reduzierter Temperatur durchgeführt werden, z.B. zwischen 0 und 5°C. Das Produkt kann durch Behandlung mit Säure und Waschen mit Wasser isoliert werden.
Das zuvor genannte Verfahren ist sehr effizient, indem es keinerlei Furoylamid-Nebenprodukt erzeugt (wodurch u.a. Umweltvorteile bereitgestellt werden), da das überschüssige Mol von Furoyleinheit durch die Reaktion mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (II) zur Bildung eines zusätzlichen Mols der Verbindung der Formel (II) aufgenommen wird.
Weitere allgemeine Bedingungen zur Umwandlung der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (II) in den gerade beschriebenen zwei Verfahren werden den Fachleuten allgemein bekannt sein.
Gemäß einem bevorzugten Satz von Bedingungen haben wir jedoch festgestellt, dass die Verbindung der Formel (II) vorteilhaft in Form eines festen kristallinen Salzes isoliert werden kann. Das bevorzugte Salz ist ein Salz, das mit einer Base wie Triethylamin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Diisopropylethylamin oder N-Ethylpiperidin gebildet wird. Solche Salzformen der Verbindung der Formel (II) sind stabiler, werden leichter filtriert und getrocknet und können in höherer Reinheit als die freie Thiosäure isoliert werden. Das am meisten bevorzugte Salz ist das mit Diisopropylethylamin gebildete Salz. Das Triethylaminsalz ist ebenfalls von Interesse.
Verbindungen der Formel (III) können gemäß Verfahren hergestellt werden, die in GB 2 088 877 B beschrieben werden. Verbindungen der Formel (III) können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfasst:
Schritt (a) umfasst die Oxidation einer Lösung, die die Verbindung der Formel (V) enthält. Bevorzugt wird Schritt (a) in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das Methanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylenglykoldimethylether umfasst. Um Ausbeute und Umsatz zu steigern, sind bevorzugte Lösungsmittel Methanol, Wasser oder Tetrahydrofuran und besonders bevorzugt Wasser oder Tetrahydrofuran, speziell Wasser und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Dioxan und Diethylenglykoldimethylether sind auch bevorzugte Lösungsmittel, die gegebenenfalls (und bevorzugt) zusammen mit Wasser eingesetzt werden können. Bevorzugt wird das Lösungsmittel in einer Menge zwischen 3 und 10 Vol. relativ zur Menge des Ausgangsmaterials (1 Gew.-%) vorhanden sein, bevorzugt zwischen 4 und 6 Vol., speziell 5 Vol. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 9 Moläquivalenten relativ zur Menge des Ausgangsmaterials vorhanden. Wenn z.B. eine 50%ige G/G wässrige Lösung von Periodsäure eingesetzt wird, kann das Oxidationsmittel in einer Menge zwischen 1,1 und 10 Gew.-% relativ zur Menge des Ausgangsmaterials (1 Gew.-%), besonders bevorzugt zwischen 1,1 und 3 Gew.-%, speziell 1,3 Gew.-%, vorhanden sein. Bevorzugt wird der Oxidationsschritt die Verwendung eines chemischen Oxidationsmittels umfassen. Besonders bevorzugt wird das Oxidationsmittel Periodsäure oder Iodsäure oder ein Salz davon sein. Am meisten bevorzugt wird das Oxidationsmittel Periodsäure oder Natriumiodat sein, speziell Periodsäure. Alternativ (oder zusätzlich) wird man auch einsehen, dass der Oxidationsschritt jede geeignete Oxidationsreaktion umfassen kann, z.B. eine, die Luft und/oder Sauerstoff verwendet. Wenn die Oxidationsreaktion Luft und/oder Sauerstoff verwendet, wird das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel bevorzugt Methanol sein. Bevorzugt wird Schritt (a) das Inkubieren der Reagentien bei Raumtemperatur oder etwas wärmer, z.B. um 25°C, z.B. für 2 Stunden, beinhalten. Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Umkristallisation aus der Reaktionsmischung durch Zugabe eines Antilösungsmittels isoliert werden. Ein geeignetes Antilösungsmittel für die Verbindung der Formel (IV) ist Wasser. Überraschend haben wir festgestellt, dass es höchstens wünschenswert ist, die Bedingungen zu steuern, unter denen die Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe von Antilösungsmittel, z.B. Wasser, ausgefällt wird. Wenn die Umkristallisation unter Verwendung von gekühltem Wasser (z.B. Wasser/Eis-Mischung bei einer Temperatur von 0–5°C) durchgeführt wird, haben wir festgestellt, dass das kristalline Produkt, obwohl bessere Antilösungsmitteleigenschaften erwartet werden können, sehr voluminös ist, einem weichen Gel ähnelt und sehr schwierig zu filtrieren ist. Ohne Beschränkung durch die Theorie nehmen wir an, dass dieses Produkt mit niedriger Dichte eine große Menge von solvatisiertem Lösungsmittel im Kristallgitter enthält. Wenn im Gegensatz Bedingungen von ca. 10°C oder höher verwendet werden (z.B. ca. Umgebungstemperatur), wird ein granulares Produkt mit einer sandartigen Konsistenz erzeugt, das sehr leicht filtriert wird. Unter diesen Bedingungen beginnt die Kristallisation typischerweise nach ca. 1 Stunde und ist typischerweise innerhalb weniger Stunden (z.B. 2 Stunden) beendet. Ohne Beschränkung auf die Theorie nehmen wir an, dass dieses granulare Produkt wenig oder kein solvatisiertes Lösungsmittel im Kristallgitter enthält.
Schritt (b) wird typischerweise die Zugabe eines Reagens umfassen, das zur Umwandlung einer Carbonsäure zu einer Thiocarbonsäure geeignet ist, z.B. unter Verwendung von Hydrogensulfidgas zusammen mit einem geeigneten Kupplungsmittel, z.B. Carbonyldiimidazol (CDI), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid.
Die Vorteile der Zusammensetzungen der Erfindung können die Tatsache einschließen, dass sie ausgezeichnete antiinflammatorische Eigenschaften zu zeigen scheinen, mit vorhersagbarem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten bei einem attraktiven Nebenwirkungsprofil, langer Wirkungsdauer und Kompatibilität mit einem zweckmäßigen Behandlungsschema bei menschlichen Patienten, insbesondere verbesserungsfähig für die einmal tägliche Dosierung. Weitere Vorteile können die Tatsache einschließen, dass die Zusammensetzungen wünschenswerte physikalische und chemische Eigenschaften haben, die eine leichte Herstellung und Lagerung erlauben.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
Beispiele
Allgemein
¹H-NMR-Spektren wurden bei 400 MHz aufgezeichnet, und die chemischen Verschiebungen werden in ppm relativ zu Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet, um die Multiplizitäten der Signale zu beschreiben: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett von Dubletts), ddd (Dublett von Dubletts von Dubletts), dt (Dublett von Tripletts) und b (breit). Biotage bezeichnet vorgepackte Kieselgelkartuschen, die KP-Sil enthalten, gestartet auf einem Flash 12i-Chromatographiemodul. LCMS wurde an einer Supelcosil LCABZ + PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 0,1% HCO₂H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05% HCO₂H und 5% Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten durchgeführt: 0–0,7 min 0% B, 0,7-4,2 min 100% B, 4,2–5,3 min 0% B, 5,3-5,5 min 0% B bei einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min. Die Massenspektren wurden an einem Fisons VG-Platform-Spektrometer unter Verwendung von Elektrospray im positiven und negativen Modus (ES + ve und ES – ve) aufgezeichnet.
Zwischenstufen
Zwischenstufe 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-diisopropylethylaminsalz
Eine gerührte Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (hergestellt gemäß dem in GB 2 088 877 B beschriebenen Verfahren) (49,5 g) in Methylacetat (500 ml) wird mit Triethylamin (35 ml) behandelt, wobei die Reaktionstemperatur im Bereich von 0–5°C gehalten wird. 2-Furoylchlorid (25 ml) wird hinzugegeben und die Mischung bei 0–5°C für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus Diethanolamin (52,8 g) in Methanol (50 ml) wird hinzugegeben und die Mischung bei 0–5°C für wenigstens 2 Stunden gerührt. Verdünnte Salzsäure (ca. 1 M, 550 ml) wird hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 15°C gehalten wird, und die Mischung bei 15°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylacetat (2 × 250 ml) zurückextrahiert. Die gesamten organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit Kochsalzlösung (5 × 250 ml) gewaschen und mit Diisopropylethylamin (30 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird durch Destillation bei Atmosphärendruck auf ein ungefähres Volumen von 250 ml auf konzentriert und auf 25–30°C abgekühlt (Kristallisation des gewünschten Produkts erfolgt normalerweise während der Destillation/anschließenden Abkühlung). Tert-Butylmethylether (TBME) (500 ml) wird hinzugegeben, die Aufschlämmung weiter abgekühlt und bei 0–5°C für wenigstens 10 Minuten gereift. Das Produkt wird abfiltriert, mit gekühltem TBME (2 × 200 ml) gewaschen und unter Vakuum bei ca. 40–50°C getrocknet (75,3 g, 98,7%).
NMR (CDCl₃) δ: 7,54–7,46 (1H, m), 7,20–7,12 (1H, dd), 7,07–6,99 (1H, dd), 6,48–6,41 (2H, m), 6,41–6,32 (1H, dd), 5,51–5,28 (1H, dddd ²J_H-F 50 Hz), 4,45–4,33 (1H, bd), 3,92–3,73 (3H, bm), 3,27–3,14 (2H, q), 2,64–2,12 (5H, m), 1,88–1,71 (2H, m), 1,58–1,15 (3H, s), 1,50–1,38 (15H, m), 1,32–1,23 (1H, m), 1,23–1,15 (3H, s), 1,09–0,99 (3H, d).
Zwischenstufe 2: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester
Unsolvatisierte Form 1
Eine mobile Suspension aus Zwischenstufe 1 (12,61 g, 19,8 mmol) in Ethylacetat (230 ml) und Wasser (50 ml) wird mit einem Phasentransferkatalysator (Benzyltributylammoniumchlorid, 10 mol%) behandelt, auf 3°C abgekühlt und mit Bromfluormethan (1,10 ml, 19,5 mmol, 0,98 Äquivalente) behandelt und mit vorgekühltem (0°C) Ethylacetat (EtOAc) (20 ml) gewaschen. Die Suspension wird über Nacht gerührt und auf 17°C erwärmen gelassen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, und die organische Phase wird nacheinander mit 1 M HCl (50 ml), 1% G/V NaHCO₃-Lösung (3 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird bei Atmosphärendruck destilliert, bis das Destillat eine Temperatur von ca. 73°C erreicht, worauf Toluol (150 ml) hinzugegeben wird. Die Destillation wird bei Atmosphärendruck fortgesetzt, bis das gesamte verbleibende EtOAc entfernt ist (etwaige Destillattemperatur 103°C). Die resultierende Suspension wird abgekühlt und bei < 10°C gereift und abfiltriert. Das Bett wird mit Toluol (2 × 30 ml) gewaschen und das Produkt unter Vakuum bei 60°C auf ein konstantes Gewicht ofengetrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (8,77 g, 82%). LCMS-Retentionszeit 3,66 min, m/z 539 MH⁺,
NMR δ (CDCl₃) schließt ein: 7,60 (1H, m) 7,18–7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10,2 Hz), 5,95 und 5,82 (2H, dd, J 51,9 Hz), 5,48 und 5,35 (1H, 2 m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz)
Pharmakologische Aktivität
Pharmakologische Aktivität in vitro
Die pharmakologische Aktivität wurde in einem funktionellen in-vitro-Test der Glukokortikoid-Agonistaktivität bewertet, der allgemein voraussagend für antiinflammatorische oder antiallergische Aktivität in vivo ist.
Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 (Zwischenstufe 2) verwendet.
Der funktionelle Test beruhte auf dem von K. P. Ray et al. beschriebenen (Biochem. J., 328, 707–715 (1997)). A549-Zellen, die stabil mit einem Reportergen transfiziert wurden, das die auf NF-κB ansprechenden Elemente aus dem ELAM-Genpromotor enthielt, gekoppelt an sPAP (sezernierte alkalische Phosphatase), wurden mit Testverbindungen in geeigneten Dosen für 1 Stunde bei 37°C behandelt. Die Zellen wurden dann mit Tumornekrosefaktor (TNF, 10 ng/ml) für 16 Stunden stimuliert, worauf die erzeugte Menge an alkalischer Phosphatase durch einen kolorimetrischen Standardtest gemessen wird. Dosis-Reaktions-Kurven wurden konstruiert, aus denen die EC₅₀-Werte abgeschätzt wurden.
In diesem Test zeigte die Verbindung der Formel (I) einen EC₅₀-Wert von < 1 nM.
Der Glukokortikoidrezeptor (GR) kann in wenigstens zwei unterschiedlichen Mechanismen funktionieren, durch Aufregulation der Genexpression durch die direkte Bindung von GR an spezifische Sequenzen in Genpromotoren, und durch Abregulation der Genexpression, die durch andere Transkriptionsfaktoren (wie z.B. NFκB oder AP-1) angetrieben wird durch ihre direkte Wechselwirkung mit GR.
In einer Variante des obigen Verfahrens wurden zur Überwachung dieser Funktionen zwei Reporterplasmide erzeugt und separat in humane A549-Lungenepithelzellen durch Transfektion eingeführt. Die erste Zelllinie enthält das Leuchtkäfer-Luciferase-Reportergen unter der Kontrolle eines synthetischen Promotors, der spezifisch auf die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB bei Stimulation mit TNFα anspricht. Die zweite Zelllinie enthält das Renilla-Luciferase-Reportergen unter der Kontrolle eines synthetischen Promotors, der drei Kopien des Consensus-Glukokortikoid-Response-Elements umfasst, und das auf direkte Stimulation durch Glukokortikoide anspricht. Simultane Messung der Transaktivierung und Transrepression wurde durch Vermischen der zwei Zelllinien in einem 1:1-Verhältnis in einer Platte mit 96 Vertiefungen (40.000 Zellen pro Vertiefung) und Inkubieren über Nacht bei 37°C durchgeführt. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und zu den Zellen in einer DMSO-Endkonzentration von 0,7% hinzugegeben. Nach Inkubation für 1 h wurden 0,5 ng/ml TNFα (R&D Systems) hinzugegeben, und nach weiteren 15 Stunden bei 37°C wurden die Spiegel an Leuchtkäfer- und Rinella-Luciferase unter Verwendung des Packard Firelite-Kits unter Befolgen der Herstelleranweisungen gemessen. Dosis-Reaktions-Kurven wurden konstruiert, aus denen EC₅₀-Werte bestimmt wurden.
Pharmakologische Aktivität in vivo
Die pharmakologische Aktivität in vivo wurde in einem Eosinophilie-Modell einer Ovalbumin-sensibilisierten Wanderratte untersucht. Dieses Modell wird geschaffen, um die Allergen-induzierte Lungeneosinophilie nachzuahmen, eine Hauptkomponente von Lungenentzündung bei Asthma.
Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 verwendet.
Die Verbindung der Formel (I) erzeugte eine dosisabhängige Inhibierung der Lungeneosinophilie in diesem Modell nach Dosierung als intratracheale (IT) Suspension in Kochsalzlösung 30 min vor der Ovalbuminexposition. Eine signifikante Inhibierung wird nach einer einzelnen Dosis von 30 μg der Verbindung der Formel (I) erreicht, und die Reaktion war signifikant (p = 0,016) größer als die mit einer äquivalenten Dosis von Fluticasonpropionat in der gleichen Untersuchung beobachtete (69% Inhibierung mit der Verbindung der Formel (I) gegenüber 41% Inhibierung mit Fluticasonpropionat).
In einem Rattenmodell der Thymusinvolution induzierten 3 tägliche IT-Dosen von 100 μg der Verbindung (I) signifikant kleinere Reduktionen des Thymusgewichts (p = 0,004) als eine äquivalente Dosis von Fluticasonpropionat in der gleichen Untersuchung (67% Reduktion des Thymusgewichts bei Verbindung (I) gegenüber 78% Reduktion bei Fluticasonpropionat).
Zusammen zeigen diese Ergebnisse einen überlegenen therapeutischen Index für die Verbindung (I) im Vergleich mit Fluticasonpropionat.
In-vitro-Metabolismus in Leberzellen aus Ratte und Mensch
Inkubation der Verbindung (I) mit Leberzellen aus Ratte oder Mensch zeigt, dass die Verbindung in einer zu Fluticasonpropionat identischen Weise metabolisiert wird, wobei nur die 17-β-Carbonsäure (X) der einzige signifikante hergestellte Metabolit ist. Die Untersuchung der Auftrittsgeschwindigkeit dieses Metaboliten bei Inkubation von Verbindung (I) mit humanen Leberzellen (37°C, 10 μM Wirkstoffkonzentration, Leberzellen aus 3 Patienten, 0,2 und 0,7 Millionen Zellen/ml) zeigt, dass Verbindung (I) ca. 5-fach schneller als Fluticasonpropionat metabolisiert wird:
Median-Metaboliterzeugung 102–118 pmol/h für Verbindung (I) und 18,8–23,0 pmol/h für Fluticasonpropionat.
Pharmakokinetik nach intravenöser (IV) und oraler Dosierung in Ratten
Die Verbindung (I) wurde oral (0,1 mg/kg) und IV (0,1 mg/kg) an männliche Wistar Han-Ratten dosiert und die pharmakokinetischen Parameter bestimmt. Verbindung (I) zeigte eine vernachlässigbare orale Bioverfügbarkeit (0,9%) und Plasma-Clearance von 47,3 ml/min/kg, was sich dem Leberblutfluss nähert (Plasma-Clearance von Fluticasonpropionat = 45,2 ml/min/kg).
Pharmakokinetik nach intratrachealer Trockenpulverdosierung im Schwein
Anästhesierte Schweine (2) wurden intratracheal mit einer homogenen Mischung aus Verbindung (I) (1 mg) und Fluticasonpropionat (1 mg) als Trockenpulvermischung in Lactose (10% G/G) dosiert. Reihenblutproben wurden für bis zu 8 Stunden nach der Dosierung entnommen. Plasmaspiegel von Verbindung (I) und Fluticasonpropionat wurden nach Extraktion und Analyse unter Verwendung der LC-MS/MS-Methodik bestimmt, die Untergrenzen der Quantifizierung der Verfahren waren 10 und 20 pg/ml für Verbindung (I) bzw. Fluticasonpropionat. Unter Verwendung dieser Verfahren war Verbindung (I) bis zu 2 Stunden nach der Dosierung quantifizierbar, und Fluticasonpropionat war bis zu 8 Stunden nach der Dosierung quantifizierbar. Maximale Plasmakonzentrationen wurden für beide Verbindungen innerhalb von 15 min nach der Dosierung beobachtet. Die aus der IV-Dosierung (0,1 mg/kg) erhaltenen Plasma-Halbwertszeitdaten wurden zur Berechnung von AUC(0-inf)-Werten für Verbindung (I) verwendet. Dies gleicht das Plasmaprofil der Verbindung (I) aus, das nur für bis zu 2 Stunden nach einer IT-Dosis definiert ist, und entfernt eine etwaige Verzerrung aufgrund begrenzter Daten zwischen Verbindung (I) und Fluticasonpropionat.
Die Werte C_max und AUC (0-inf) zeigen eine deutlich reduzierte systemische Exposition mit Verbindung (I) im Vergleich mit Fluticasonpropionat:
Die pharmakokinetischen Parameter für sowohl Verbindung (I) als auch Fluticasonpropionat waren die gleichen im anästhesierten Schwein nach intravenöser Verabreichung einer Mischung der zwei Verbindungen mit 0,1 mg/kg. Die Clearance dieser zwei Glukokortikoide ist ähnlich diesem experimentellen Schweinemodell.
Beispiel 1: Trockenpulverzusammensetzung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1, und einen langwirkenden Muscarinrezeptor-Antagonisten enthält

Eine Trockenpulverformulierung kann wie folgt hergestellt werden:

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1, hergestellt gemäß Zwischenstufe 2 und mikronisiert auf einen MMD-Wert von 3 μm):	0,20 mg
Tiotropiumbromid (mikronisiert auf einen MMD-Wert von 3 μm):	0,01 mg
gemahlene Lactose (mit nicht mehr als 85% der Teilchen mit einem MMD-Wert von 60–90 μm und nicht weniger als 15% der Teilchen mit einem MMD-Wert von weniger als 15 μm):	12 mg

Ein abziehbarer Blisterstreifen, der 60 Bläschen enthält, jeweils mit einer Formulierung wie gerade beschrieben gefüllt, kann hergestellt werden.
Beispiel 2: Aerosolformulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatierte Form 1, und einen langwirkenden Muscarinrezeptor-Antagonisten enthält

Ein Aluminiumbehälter kann mit einer Formulierung wie folgt gefüllt werden:

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1 (hergestellt gemäß Zwischenstufe 2 und mikronisiert auf einen MMD-Wert von 3 μm):	250 mg
Tiotropiumbromid (mikronisiert auf einen MMD-Wert von 3 μm):	20 mg
1,1,1,2-Tetrafluorethan:	auf 50 μl
(Mengen pro Auslösung)

in einer für 120 Auslösungen geeigneten Gesamtmenge, und der Behälter kann mit einem zur Abgabe von 50 μl pro Auslösung angepassten Dosierventil ausgerüstet werden.

Inhalatoren der Erfindung werden jetzt allein als Beispiel unter Verweis auf die begleitenden Zeichnungen und wie darin gezeigt beschrieben:
1 bis 4 betreffen Trockenpulverinhalatoren;
5 betrifft einen Dosierinhalator;
6 betrifft einen Nasalinhalator.
1 zeigt einen geeigneten Medikamententräger in Form einer Kapsel.
2a ist ein Querschnittsseitenriß eines geeigneten gestreckten Medikamenten-Blisterstreifens.
2b ist eine perspektivische Aufsicht des in 2a veranschaulichten Medikamenten-Blisterstreifens.
3 zeigt den Querschnitt eines Trockenpulver-Inhalators (DPI), der ein Pulverreservoir umfasst.
4 zeigt einen Querschnitt eines Trockenpulver-Inhalators (DPI), der einen gestreckten Medikamenten-Blisterstreifen umfasst.
Der Medikamententräger in 1 ist in Form einer Kapsel 1, die eine Wand 2 umfasst, die ein Medikamentenpulver 5 einschließt. Das Medikamentenpulver 5 wird beim Durchstechen der Wand 2 der Kapsel 1 freigesetzt und kann von einem Patienten inhaliert werden.
2a zeigt einen Querschnittsseitenriß eines einzelnen Blisterstreifens 106, der eine Tasche 107, die Trockenpulver 105 enthält, Basis 110 und Deckel mit Laminaten 114, 115 umfasst. Der Deckel ist aus einem Metallfolienlaminat 114 zusammengesetzt, das an ein Kunststofflaminat 115 gebunden ist. Im Diagramm ist der Deckel 114, 115 hermetisch mit der Basis 110 durch geeignete Mittel (z.B. Adhäsion, Verschweißen) versiegelt. Basis 110 umfasst einen organischen polymeren Kunststoff 103. Eine perspektivische Aufsicht des Blisterstreifens 106, die Taschen 107 zeigt, ist in 2b illustriert. Der laminierte Deckel 114, 115 ist mit Basis 110 versiegelt.
3 zeigt eine Schnittansicht eines Trockenpulverinhalators 420 zur Abgabe von Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Inhalator 420 umfasst einen Körper 421, der ein Reservoir 423 und eine Reservoirabdeckung 424 definiert. Das Reservoir enthält einen Vorrat an Medikament in Trockenpulverform 405. Die Wände 423 des Reservoirs, definiert durch den Körper 421, sind aus einem Kunststoffmaterial 403. Basis 425 und Körper 421 definieren eine Öffnung 430, durch die Pulver 405 aus dem Reservoir in das Dosierelement 432 gelangen kann. Pulver 405 wird durch die Wände 423 des Reservoirs, die einen Trichter bilden, in das Dosierelement 432 geleitet. Sich seitlich ausdehnend vom unteren Ende des Hauptkörpers 421 befindet sich das Mundstück 435, durch das der Patient über Durchtritt 433 inhaliert. Falls die Vorrichtung zur nasalen Inhalation gedacht ist, würde dies durch einen Nasenaufsatz ersetzt.
4 zeigt eine vereinfachte Querschnittsdraufsicht eines Trockenpulverinhalators, der einen gestreckten Medikamententräger umfasst, der zur Abgabe von Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Der Inhalator 540 gibt Einheitsdosen von Medikamentenpulver aus einem Medikamenten-Blisterstreifen 506 ab. Der Inhalator umfasst eine äußere Hülle 544, die einen Medikamentenstreifen 506 im Körper 521 einschließt. Der Medikamentenstreifen kann z.B. jeder der in den 2a–2b oben beschriebenen sein. Der Patient verwendet den Inhalator durch Halten der Vorrichtung an seinen Mund, Herabdrücken von Hebel 538 und Inhalieren durch Mundstück 535. Herabdrücken von Hebel 538 aktiviert den internen Mechanismus des Inhalators, so dass die Deckelbahn 514 und Basisbahn 510 des aufgewickelten Medikamenten-Blisterstreifens 506 am Indexrad 541 durch Verwendung von Kontraktionsrad 542 und Basisrad 543 getrennt werden. Eine Einheitsdosis von pulverförmigem Medikament in Blistertasche 507 wird freigesetzt und kann durch den Patienten durch Austrittsöffnung 533 und Mundstück 535 inhaliert werden.
5 ist eine schematische Darstellung eines Schnitts durch eine standardmäßige Dosierinhalationsvorrichtung.
Der in 1 gezeigte Standard-Dosierinhalator umfasst ein Gehäuse 10, in dem sich ein Aerosolbehälter 20 befinden kann. Das Gehäuse ist an einem Ende (das nachfolgend der Zweckmäßigkeit halber als das Kopfende der Vorrichtung betrachtet wird) offen und am anderen Ende geschlossen. Ein Auslass 30 führt seitlich vom geschlossenen Ende des Gehäuses 10. In der illustrierten Ausführungsform ist der Auslass 30 in Form eines Mundstücks, das zum Einfügen in den Mund des Patienten gedacht ist, aber nach Wunsch als Düse zum Einführen in das Nasenloch des Patienten konstruiert werden kann.
Der Aerosolbehälter 20, der eine Halsregion 21 und Ringbeschlag 22 umfasst, hat einen Auslassventilschaft 40 an einem Ende. Dieses Ventilelement kann herabgedrückt werden, um eine abgemessene Dosis aus dem Aerosolbehälter freizusetzen, oder alternativ kann der Ventilschaft 40 fixiert sein, und der Hauptkörper des Behälters kann relativ zum Ventilelement bewegt werden, um die Dosis freizusetzen.
Wie in 5 gezeigt ist, befindet sich der Aerosolbehälter 20 im Gehäuse 10, so dass ein Ende aus seinem oberen Ende hervorragt, wobei der Behälter so positioniert ist, dass der Hals 21 und der Ventilringbeschlag 22 im Gehäuse 10 eingeschlossen sind. Abstandsrippen (nicht gezeigt) können im Gehäuse vorgesehen sein, um die äußere Oberfläche des Behälters 20 von der inneren Oberfläche des Gehäuses 10 zu beabstanden. Ein Träger 50 ist am unteren Ende des Gehäuses 10 vorgesehen und hat einen Durchtritt 60, in dem sich der Ventilschaft 40 des Aerosolbehälters 20 befinden und gestützt werden kann. Ein zweiter Durchtritt 70 ist im Träger 50 vorgesehen und auf das Innere des Auslass 30 gerichtet. Wenn daher die Teile in den in 1 gezeigten Positionen sind, kann der herausragende Teil des Aerosolbehälters 20 herabgedrückt werden, um den Behälter relativ zum Ventilschaft 40 zu bewegen, um das Ventil zu öffnen, und eine Dosis von im Aerosol enthaltenen Medikament wird durch den Durchtritt 70 und in den Auslass 30 abgelassen, aus dem sie vom Patienten inhaliert werden kann. Eine Dosis wird aus dem Aerosolbehälter jedes Mal beim vollständigen Herabpressen freigesetzt werden.
6 zeigt eine Explosionsansicht eines Nasalinhalators, der zur Verwendung gemäß der Erfindung geeignet ist.
Bezugnehmend auf 6 wird eine Nasalinhalatorvorrichtung 5 gezeigt, die einen Körper 6, einen Behälter 3 und eine Nasalpumpe 8 umfasst. Die Vorrichtung umfasst ferner eine Abschlussschutzkappe 7 mit einer inneren Oberfläche 4 zum Eingriff mit dem Körper 6, um die Abgabedüse 11 zu schützen.
Der Körper 6 ist aus einem Kunststoffmaterial und definiert ein Gehäuse 9 und eine Abgabedüse 11. Das Gehäuse 9 definiert einen durch eine Seitenwand und eine erste Endwand und eine zweite Endwand 14 gebildeten Hohlraum. Die Abgabedüse 11 ist mit der zweiten Endwand 14 verbunden und erstreckt sich weg davon und hat eine externe sich verjüngende Form.
Die Abgabedüse 11 hat eine longitudinal ausgedehnte Öffnung, die durch ein Auslassrohr definiert ist, das sich zum Hohlraum 10 hin erstreckt. Ein ringförmiges Widerlager ist innerhalb des Öffnungsteils entlang des Auslassrohrs gebildet. Das ringförmige Widerlager definiert eine kleine Öffnung, durch die Flüssigkeit bei Verwendung fließen kann.
Die Nasalpumpe 8 umfasst ein hohles Gehäuse 30, das ein. Reservoir definiert, das mehrere Dosen der abzugebenden flüssigen nasalen Formulierung und einen Stempel umfasst, der gleitbar in das hohle Gehäuse 30 eingreift. Ein ausführliches Beispiel für eine geeignete Nasalpumpe wird in US-PS 4,964,069 beschrieben, das hier durch Verweis eingeführt wird.
In der Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen verstehen sich das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfasst" und "umfassend" (wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert) so, dass sie den Einschluss einer angegebenen ganzen Zahl oder eines Schritts oder einer Gruppe von ganzen Zahlen implizieren, aber nicht den Ausschluss jeder anderen ganzen Zahl oder jedes anderes Schrittes oder jeder anderen Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten.
Die in dieser Anmeldung beschriebenen Patente und Patentanmeldungen werden hier durch Verweis eingeführt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I):
oder ein Solvat davon in Kombination mit einem Muscarinrezeptor-Antagonisten umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Muscarinrezeptor-Antagonist selektiv für die M1- und M3-Rezeptoren gegenüber dem M2-Rezeptor ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Muscarinrezeptor-Antagonist Ipratropium oder ein Salz davon oder Oxitropium oder ein Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin der Muscarinrezeptor-Antagonist eine Wirkungsdauer hat, die ausreichend zur Bereitstellung einer therapeutischen Wirkung bei ein- oder zweimaliger Dosierung pro Tag ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, worin der Muscarinrezeptor-Antagonist Tiotropium oder ein Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Muscarinrezeptor-Antagonist eine Verbindung der Formel (A) ist:
worin: (C) ein Phenylring, eine C_4-9-heteroaromatische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält (bevorzugt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählt), oder eine Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl- oder Biphenylgruppe ist; R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Phenyl-, -OR⁴-, -SR⁴-, -NR⁴R⁵-, -NHCOR⁴-, -CONR⁴R⁵-, -CN-, -NO₂-, -COOR⁴- oder -CF₃-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit z.B. einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellen, worin R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe darstellen oder zusammen einen alicyclischen Ring bilden; oder R¹ und R² zusammen einen aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Ring bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; A eine -CH₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO₂- oder -NR⁶-Gruppe darstellt, worin R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe darstellen oder R⁶ und R⁷ zusammen einen alicyclischen Ring bilden; m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; mit der Massgabe, dass dann, wenn m = 0 ist, A nicht -CH₂- ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und die Substitution im azoniabicyclischen Ring in der 2-, 3- oder 4-Position sein kann, einschliesslich aller möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffatome; B eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) darstellt:
worin R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt; und R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig eine der folgenden 5 Einheiten darstellen:
worin R¹¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine lineare oder verzweigte Niederalkylgruppe darstellt und Q eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- oder -CH=CH- darstellt, und worin dann, wenn (i) oder (ii) ein chirales Zentrum enthält, sie jede Konfiguration darstellen können; X ein pharmazeutisch akzeptables Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, worin (C) eine Phenyl-, Pyrrolyl- oder Thienylgruppe darstellt; R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellen; n = 0 oder 1 ist; m eine ganze Zahl aus 1, 2 oder 3 ist; A eine -CH₂-, -CH=CH- oder -O-Gruppe darstellt; p = 2 ist und die an das Azoniabicyclo[2.2.2]octan gebundene Substituentengruppe -OC(O)B in der 3-Position mit der (R)-Konfiguration ist; die -OC(O)B-Gruppe Diphenylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy, 2,2-Diphenylpropionyloxy, 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-3-ylacetoxy, 9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy, 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy oder 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy ist; und die Azoniabicyclogruppe am Stickstoffatom mit einer 3-Phenoxypropyl-, 2-Phenoxypropyl-, 3-Phenylallyl-, Phenethyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-[2-Hydroxyphenoxy]propyl-, 3-[4-Fluorphenoxy]propyl-, 2-Benzyloxyethyl-, 3-Pyrrol-1-ylpropyl-, 2-Thien-2-ylethyl- oder 3-Thien-2-ylpropyl-Gruppe substituiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon und der Muscarinrezeptor-Antagonist beide in Teilchenform vorhanden sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 8, die ferner einen teilchenförmigen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, worin der Träger Lactose ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, die ferner ein verflüssigtes Treibmittelgas umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 12, worin die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form als polymorphe Form 1 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, die ferner einen langwirkenden β₂-Adrenorezeptor-Agonisten umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, die zur Verabreichung durch Inhalation angepasst ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 15 zur Verwendung in der Behandlung von inflammatorischen und allergischen Störungen der Atemwege.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer inflammatorischen Störung der Atemwege, welche die Verabreichung durch Inhalation umfasst.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss Anspruch 17, worin die inflammatorische Störung der Atemwege COPD oder Asthma ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Medikament in der Human- oder Veterinärmedizin in der Behandlung von Patienten mit einem inflammatorischen und/oder allergischen Zustand zur Behandlung einmal täglich.
Verwendung einer Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit einem inflammatorischen und/oder allergischen Zustand.
Inhalator, der eine Mehrzahl von Dosen einer pharmazeutischen Formulierung enthält, die eine Verbindung der Formel (I):
oder ein Solvat davon in Kombination mit einem langwirkenden Muscarinrezeptor-Antagonisten umfasst, wobei die Formulierung eine therapeutisch nützliche Wirkung in der Behandlung von inflammatorischen Störungen der Atemwege über einen Zeitraum von 24 Stunden oder mehr hat und wobei die Dosen zur einmal täglichen Verabreichung der Formulierung durch Inhalation geeignet sind.
Inhalator gemäss Anspruch 21, worin die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon und der langwirkende Muscarinrezeptor-Antagonist beide in Teilchenform vorhanden sind.
Inhalator gemäss Anspruch 22, worin die Formulierung ferner einen teilchenförmigen Träger umfasst.
Inhalator gemäss Anspruch 23, worin der Träger Lactose ist.
Inhalator gemäss Anspruch 21 oder 22, worin die Formulierung ferner ein verflüssigtes Treibmittelgas umfasst.
Inhalator, der eine Mehrzahl von Dosen einer pharmazeutischen Formulierung enthält, die eine teilchenförmige Verbindung der Formel (I):
oder ein Solvat davon, einen teilchenförmigen, langwirkenden Muscarinrezeptor-Antagonisten und einen Träger umfasst, wobei jeder Wirkstoff in einer angemessenen Menge vorhanden ist, um eine therapeutisch nützliche Wirkung in der Behandlung von inflammatorischen Störungen der Atemwege über einen Zeitraum von 24 Stunden oder mehr nach einer einmal täglichen Dosierung durch Inhalation bereitzustellen.
Inhalator gemäss einem der Ansprüche 21 bis 26, worin die inflammatorische Störung der Atemwege Asthma oder COPD ist.