DE60223338T2

DE60223338T2 - Verfahren zur friedel-crafts-acylierung von aniliden

Info

Publication number: DE60223338T2
Application number: DE60223338T
Authority: DE
Inventors: Shu Kobayashi
Original assignee: Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2001-01-09
Filing date: 2002-01-08
Publication date: 2008-08-28
Anticipated expiration: 2022-01-09
Also published as: JP2002205977A; JP3836680B2; US7214827B2; EP1359141A4; US20040059158A1; DE60223338D1; WO2002055483A1; EP1359141B1; EP1359141A1; US20050267315A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Aniliden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung, welches die Synthese von Ketoaniliden, die als physiologisch wirksame Verbindungen oder Zwischenprodukte zur Synthese derselben geeignet sind, in hohen Reaktionsausbeuten durch katalytische Reaktion ermöglicht.
Hintergrund
Die Friedel-Crafts-Acylierung ist als grundlegendes und geeignetes Verfahren zur Herstellung aromatischer Ketone bekannt. Für die Friedel-Crafts-Acylierung wird eine katalytische Menge Lewissäure verwendet, während bei der Acylierung normalerweise mehr als eine stöchiometrische Menge Lewissäure, wie z. B. AlCl₃, benötigt wird. Durch die große Menge an von AlCl₃ stammendem Aluminiumrückstand werden jedoch Umweltprobleme hervorgerufen, die es zu berücksichtigen gilt, insbesondere bei Verfahren im Industriemaßstab. Zur Lösung solcher Probleme wurden mehrere Arten von hervorragenden Katalysatoren entwickelt, und es konnte die katalytische Acylierung von aktiven Benzolen, wie z. B. Anisol, Xylol und Toluol, verwirklicht werden. Die Durchführung der Friedel-Crafts-Acylierung von Benzol und inaktiven Benzolen, wie z. B. Chlorbenzol, war jedoch noch immer schwierig. Unter diesen Umständen haben in den vergangenen Jahren Dubac et al. und die Gruppe um die vorliegenden Erfinder entdeckt und in der folgenden Literatur berichtet, dass Bi(OTf)₃, Hf(OTf)₄ und dergleichen wirksame Katalysatoren für die Friedel-Crafts-Acylierung von Benzol und inaktiven Benzolen sind.
Tabelle 1

(a) Desmurs, J. R.; Labrouillère, M.; Roux, C. L.; Gaspard, H.; Laporterie, A.; Dubac, J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8871. (b) Répichet, S.; Roux, C. L.; Dubac, J.; Desmurs, J. -R. Eur. J. Org. Chem. 1998, 2743. (c) JP-A-5320089 .

Tabelle 2

(a) Hachiya, I.; Moriwaki, M.; Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 409. (b) Hachiya, I.; Moriwaki, M.; Kobayashi, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 2053. (c) Kobayashi, S.; Iwamoto, S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4697.

Darüber hinaus fanden die vorliegenden Erfinder vor kurzem, dass Galliumkatalysatoren, insbesondere Galliumtri(perfluoralkansulfonat), die höchste Aktivität bei der Friedel-Crafts-Acylierung aufweist (Matsuo, J.; Odashima, K.; Kobayashi, S. Synlett 2000, 403).
Mittlerweile wurde festgestellt, dass Ketoanilinstrukturen in physiologisch wirksamen Verbindungen und Feinchemikalien von Bedeutung sind, und die Verwirklichung von Mitteln zur effizienten Synthese dieser Verbindungen unter Steuerung ihrer Strukturen wurde zu einem wichtigen Ziel. Obwohl die Friedel-Crafts-Acylierung von Anilinderivaten ein einfaches und überschaubares Verfahren zur Einführung einer Acylgruppe in einen Benzolring ist und obwohl ein neues Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung zur Synthese von aromatischen Ketonen durch die Gruppe der vorliegenden Erfinder wie oben angegeben entwickelt worden ist, wurden noch keine wirklichen Beispiele für eine katalytische Reaktion berichtet.
Demgemäß hat die vorliegende Erfindung zum Ziel, unter den obigen Umständen ein neues Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung zur Verfügung zu stellen, welches die Synthese von Ketoanilinderivaten, die als physiologisch wirksame Verbindungen oder Zwischenprodukte davon geeignet sind, in hohen Reaktionsausbeuten durch katalytische Reaktion ermöglicht.
Offenbarung der Erfindung
Um die obigen Probleme zu lösen, stellt die vorliegende Erfindung erstens ein Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid zur Verfügung, umfassend die Umsetzung eines Anilids mit einem Acylierungsmittel unter Verwendung einer Tri(perfluoralkansulfonat)verbindung eines Elements, das zu irgendeiner der 4. bis 6. Periode des Periodensystems der Elemente gehört, welches auch zu irgendeiner der Gruppen 3 bis 5 oder der Gruppen 13 bis 15 gehört, als ein Katalysator, wodurch eine Acylgruppe an einen Benzolring gebunden wird.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung zweitens das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid zur Verfügung, wobei der Katalysator eine oder mehrere Tri(perfluoralkansulfonat)verbindung(en) eines Elements, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ga, Sc, In, Y, Lanthaniden, Zr, Hf, Sn, Pb, Nb, Ta, Sb und Bi, ist; drittens das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung eines Anilids, wobei die Reaktion in einem Nitroalkan-Lösungsmittel, das ein Perchlorat enthält, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel durchgeführt wird; viertens das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid, wobei das Perchlorat ein Alkalimetallperchlorat ist; und fünftens das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid, wobei das Acylierungsmittel ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid, ein Ester oder eine Carbonsäure ist.
Zudem stellt die vorliegende Erfindung sechstens das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid zur Verfügung, wobei ein Anilid, dargestellt durch die folgende Formel (1)
(wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine Acylgruppe, dargestellt durch Ra-CO-, Ra-SO₂-oder Ra-OCO-, bedeuten, wobei Ra eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, wobei wenigstens einer der Reste R¹ und R² die oben genannte Acylgruppe ist, R³ einen an den Benzolring gebundenen Substituenten bedeutet und R³ fehlen kann), mit einem Acylierungsmittel, dargestellt durch die folgende Formel (2)
(wobei R⁴ eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, und R⁵ -O-CO-Rb, wobei Rb eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen Substituenten enthalten kann, ein Halogenatom oder -OH bedeutet), umgesetzt wird, wodurch ein Acylanilid synthetisiert wird, dargestellt durch die folgende Formel (3)
(wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind).
Die bei der Friedel-Crafts-Acylierung von Anilinderivaten auftretende Schwierigkeit wird der Abnahme der Aktivierung des Lewissäurekatalysators oder vielmehr der Deaktivierung des Lewissäurekatalysators zugeschrieben, die von dem basischen Stickstoff der Aminogruppe in den Anilinderivaten verursacht wird. Tatsächlich findet selbst bei herkömmlichen Reaktionsverfahren, die eine große Menge an AlCl₃ einsetzen, kaum eine Acylierung statt.
Im Gegensatz dazu verbessert die oben beschriebene vorliegende Erfindung die Reaktionsausbeute dramatisch und erleichtert die Einführung einer Acylgruppe in Anilide als Anilinderivate.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung besitzt die obigen Eigenschaften, und hierin im Anschluss werden Ausführungsformen beschrieben.
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Anilid, das heißt eine Verbindung, die wenigstens eine Acylgruppe, gebunden an die Aminogruppe von Anilin, enthält, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, um die Acylgruppe an den Benzolring zu binden.
Bei dieser Acylierungsreaktion wird eine Tri(perfluoralkansulfonat)verbindung eines Elements, das zu irgendeiner der Perioden 4 bis 6 des Periodensystems der Elemente gehört und welches auch zu den Gruppen 3 bis 5 oder den Gruppen 13 bis 15 des Periodensystems der Elemente gehört, als ein Katalysator verwendet. Diese Verbindung wird als ein Lewissäurekatalysator verwendet, welcher speziell bei der Friedel-Crafts-Acylierung des Anilids wirksam ist. Natürlich können die Katalysatorverbindungen einzeln oder in Kombination verwendet werden. Als Beispiel für ein Element, aus dem solche Katalysatorverbindungen bestehen, können zum Beispiel Ga, Sc, In, Y, Lanthanid, Zr, Hf, Sn, Pb, Nb, Ta, Sb und Bi genannt werden. Ferner können als das Perfluoralkansulfonat Perfluoralkansulfonate, die etwa 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Trifluormethansulfonat(-OTf) und Nonafluorbutansulfonat(-ONf), veranschaulicht werden.
Für diese Katalysatorverbindungen sind Ga-Tri(perfluoralkansulfonate), Sc-Tri(perfluoralkansulfonate), Hf-Tri(perfluoralkansulfonate), Sb-Tri(perfluoralkansulfonate) und Bi-Tri(perfluoralkansulfonate) als Beispiele genannt, und Ga-Tri(perfluoralkansulfonate), wie z. B. Ga(OTf)₃ und Ga(ONf)₃, können als Katalysatorverbindungen genannt werden, die besonders aktiv sind. Solche Katalysatorverbindungen können in einer katalytischen Menge verwendet werden; normalerweise wird eine Menge von z. B. 1 bis 50 Mol-% des Reaktionssubstrats oder vorzugsweise 5 bis 20 Mol-% des Reaktionssubstrats in Betracht gezogen.
Bei der vorliegenden Erfindung kann die Gegenwart eines Lösungsmittels zusammen mit der Katalysatorverbindung in Betracht gezogen werden. Obwohl die Reaktion ohne die Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise ein Nitroalkan-Lösungsmittel, das ein Perchlorat enthält, oder ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel als das Lösungsmittel für die Acylierung dieser Erfindung verwendet.
Als das Nitroalkan-Lösungsmittel können verschiedene Verbindungen, wie z. B. Nitromethan und Nitroethan, in Betracht gezogen werden. Diese können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Mit Nitroalkan alleine kann die erwünschte Reaktionsaktivität jedoch nicht erzielt werden. Wenn ein Nitroalkan-Lösungsmittel verwendet wird, wird es, wie oben beschrieben, nach Zugabe von Perchlorat verwendet. Diese Zugabe erhöht die Reaktionsausbeute dramatisch.
Als das Perchlorat sind Alkalimetallperchlorate, wie z. B. LiClO₄, KClO₄ und NaClO₄, bevorzugt. Von diesen ist LiClO₄ besonders wirkungsvoll.
Wenn diese Perchlorate in Form von Alkalimetallsalzen vorliegen, werden sie üblicherweise als 1 M bis 10 M Nitroalkanlösungen verwendet.
Als das halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel kann zum Beispiel 1,2-Dichlorethan und dergleichen verwendet werden. Was diese halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel betrifft, so zeigen diese eine hervorragende Wirkung in Bezug auf eine hohe Acylierungsausbeute, insbesondere wenn ein Säurehalogenid als das Acylierungsmittel verwendet wird.
Was die Anilide als das Reaktionssubstrat betrifft, so umfasst die an die Aminogruppe von Anilin gebundene Acylgruppe nicht nur eine Carbonylgruppe (-CO-), sondern kann auch verschiedene Gruppen umfassen, wie z. B. eine Sulfonylgruppe (-SO₂-) und eine Carbonylgruppe (-OCO-).
Ferner können verschiedene Verbindungen, wie z. B. Säureanhydride, Säurehalogenide, Ester und Carbonsäuren, als das Acylierungsmittel bei der Reaktion verwendet werden. Wie oben erwähnt, kann, wenn ein Säurehalogenid verwendet wird, ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wirksam verwendet werden. Darüber hinaus ist, wenn eine Carbonsäure verwendet wird, die Zugabe eines Trifluoressigsäureanhydrids wirkungsvoll.
Verschiedene Acylanilide werden in hoher Ausbeute durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung synthetisiert. Speziell wird zum Beispiel das durch die obige Formel (3) dargestellte Acylanilid durch die Reaktion des Anilids der obigen Formel (1) mit dem Acylierungsmittel der obigen Formel (2) synthetisiert.
Wenn R¹, R² und Ra in dem Anilid der Formel (1) Kohlenwasserstoffgruppen sind, die einen Substituenten enthalten können, kann die Kohlenwasserstoffgruppe eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe sein und kann verschiedene Substituenten enthalten, solange sie nicht die Acylierungsreaktion inhibieren. Dies gilt auch für R⁴ und Rb in Formel (2), welche das Acylierungsmittel darstellt.
Darüber hinaus kann R³, das den an den Benzolring im Anilid der Formel (1) gebundenen Substituenten darstellt, fehlen oder ein Substituent, wie z. B. eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Alkoxygruppe, sein, der die Acylierungsreaktion nicht inhibiert. Mehrere vom selben Typ oder verschiedene Arten solcher Gruppen können an den Benzolring gebunden sein.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Acylgruppe durch die Gegenwart von Substituent R³ und durch Auswahl von R¹ und R² selektiv an die para- oder meta-Position des Anilids gebunden werden.
Was das Verhältnis des Anilids als das Reaktionssubstrat und des Acylierungsmittels betrifft, so kann das Anilid/Acylierungsmittel-Verhältnis, als Molverhältnis ausgedrückt, üblicherweise im Bereich von 1/10 bis 10/1, vorzugsweise 2/10 bis 10/5, liegen. Für ein Nitroalkan-Lösungsmittel kann die Reaktionstemperatur im Bereich von 5 bis 60°C liegen, und für ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel kann die Reaktionstemperatur so hoch wie dessen Rückflusstemperatur sein. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Atmosphäre kann eine Inertgasatmosphäre, wie z. B. N₂ oder Ar, sein.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung durch Bezug auf die folgenden Beispiele näher beschrieben. Natürlich wird die Beschreibung nicht durch die folgenden Beispiele eingeschränkt.
Beispiele
<Beispiel 1>
Die Friedel-Crafts-Acylierung von Acetoanilid wurde mit Hilfe eines Ga-Lewissäurekatalysators gemäß dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

Als ein typisches Beispiel für das Reaktionsverfahren wird das von Eintrag Nr. 4 in Tabelle 3 beschrieben:
Zu einer durch Rühren von Acetylanilid (108 mg, 0,80 mmol), LiClO₄ (1,28 mg, 12,0 mmol), Essigsäureanhydrid (168 mg, 1,65 mmol) und Nitromethan (2,0 ml) erhaltenen Lösung wurden 10 Mol-% Ga(OTf)₄ (41,5 mg, 0,08 mmol), bezogen auf die Menge an Acetylanilid als das Reaktionssubstrat, zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 50°C gerührt, wonach die Reaktionsmischung mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (10 ml) abgekühlt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit CH₃Cl₂ (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinte organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand der Säulenchromatographie auf Kieselgel (50/1 = CHCl₃/MeOH) unterworfen, um ein farbloses festes Produkt 2a (131 mg, 93%) zu ergeben. Tabelle 3

Eintrag	Lewissäure	Lösungsmittel (Medium)	Ausbeute (%)
1	Ga(OTf)₃	CH₃NO₂	3
2	Ga(OTf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (3 M)	62
3	Ga(OTf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (4,8 M)	82
4	Ga(OTf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	93
5	Ga(ONf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	90
6	GaCl₃	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	33

Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass bei der Reaktion von Acetoanilid (1a) mit Essigsäureanhydrid unter Verwendung von 10 Mol-% Ga(OTf)₃ Ga(OTf)₃ selbst eine extrem niedrige Reaktionsaktivität in Nitromethan (MeNO₂) zeigt, wie es Eintrag Nr. 1 zeigt, wohingegen die Zugabe von Lithiumperchlorat (LiClO₄) die Reaktionsausbeute dramatisch erhöht. Mit zunehmender LiClO₄-Menge erhöhte sich die Ausbeute an Reaktionsprodukt 2a; das Acetylierungsprodukt 2a wurde in einer Ausbeute von 93% in einer 6,0 M MeNO₂-LiClO₄-Lösung erhalten, wie es in Eintrag Nr. 4 gezeigt ist.
Wie in Eintrag Nr. 5 gezeigt, wurde bestätigt, dass Galliumtri(nonafluorbutansulfonat) (Ga(ONf)₃) ebenfalls als wirksamer Katalysator fungiert. Die katalytische Aktivität von GaCl₃ war jedoch gering.
Im Übrigen waren die Ergebnisse für die Identifizierung des oben beschriebenen Acylierungsprodukts 2a wie folgt:
Tabelle 4

2a: Schmp. 169–171°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ
2,22 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (br. s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 24,81, 26,48, 118,85, 129,76, 132,80, 142,35, 168,68, 197,11.

<Beispiel 2>
Die Acylierungsreaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei andere Katalysatoren verwendet wurden, wie z. B. Sc(OTf)₃, Sc(ONf)₃, Hf(OTf)₃, Sb(OTf)₃ und Bi(OTf)₃. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Das gleiche Acetylierungsprodukt 2a wurde erhalten.

Hier war AlCl₃, eine typische Lewissäure für die Friedel-Crafts-Acylierung, die als ein Vergleichsbeispiel verwendet wurde, unwirksam. In einer MeNO₂-LiClO₄-Lösung zeigte selbst AlCl₃ in mehr als einer stöchiometrischen Menge kaum eine Reaktionsaktivität. Darüber hinaus wurde, wenn die Reaktion unter Verwendung von Essigsäureanhydrid in 1,2-Dichlorethan in Gegenwart von 3,2 Äquivalenten AlCl₃ bei 50°C 12 Stunden lang durchgeführt wurde, ein Acetylierungsprodukt in einer Ausbeute von 9% erhalten. Tabelle 5

Lewissäure	Lösungsmittel (Medium)	Ausbeute (%)
Sc(OTf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	10
Sc(ONf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	48
Hf(OTf)₄	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	44
Sb(OTf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	59
Bi(OTf)₃	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	59
AlCl₃ ^a	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	< 1
Keine	MeNO₂-LiClO₄ (6 M)	< 1
AlCl₃ ^b	ClCH₂CH₂Cl	9

^aAlCl₃ (5,1 Äquiv.) wurde verwendet. ^bAlCl₃ (3,2 Äquiv.) wurde verwendet. Die Reaktionszeit betrug 12 Stunden.

<Beispiel 3>

Die Acylierungsreaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei verschiedene Anilide und Acylierungsmittel verwendet wurden. Ga(OTf)₃ und Ga(ONf)₃ wurden als der Katalysator verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6

Eintrag	Lewissäure	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Produkt	Ausbeute (%)
1	Ga(OTf)₃	Ac	H	H (1a)	Me	OAc	2a	93
2	Ga(OTf)₃	Bz	H	H (1b)	Me	OAc	2b	quant.
3	Ga(OTf)₃	Bz	H	H (1b)	Et	OCOEt	2c	95
4	Ga(OTf)₃	Bz	H	H (1b)	i-Pr	OCOi-Pr	2d	74 (83)^a
5	Ga(OTf)₃	Ms	Me	H (1c)	Me	OAc	2e	97
6	Ga(OTf)₃	Ac	H	o-Me (1d)	Me	OAc	2f	61^a
7	Ga(OTf)₃	Ac	H	o-OMe (1e)	Me	OAc	2g	75^a,b
8	Ga(ONf)₃	Ms	Me	o-OMe (1f)	Me	OAc	2h	79
9	Ga(OTf)₃	Ac	H	m-Me (1g)	Me	OAc	2i	62
10	Ga(ONf)₃	Ms	Me	m-Me (1h)	Me	OAc	2j	62
11	Ga(ONf)₃	Ms	Me	m-OMe (1i)	Me	OAc	2k	76
12	Ga(OTf)₃	Ms	Me	p-OMe (1j)	Me	OAc	2l	54^a
13	Ga(OTf)₃	Ms	Me	H (1c)	Ph	Cl	2m	quant^c,d
14	Ga(ONf)₃ i-B	uOCO	H	H (1k)	Ph	Cl	2n	80^c
15	Ga(OTf)₃	Bz	H	H (1b)	Me	OH	2b	90^e

^aZwanzig Mol-% des Katalysators wurden verwendet. ^bRegioisomer 2g' wurde in 5%iger Ausbeute erhalten. ^cDie Reaktion wurde in 1,2-Dichlormethan unter Rückfluss 24 Stunden lang durchgeführt. ^dNach der Acylierung wurde das Rohprodukt mit 25% HBr/AcOH behandelt. ^eTrifluoressigsäureanhydrid wurde zugegeben.

In dieser Tabelle 6 waren die Reaktionsprodukte 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2i, 2j und 2k alles Produkte, bei denen die Acylgruppe R⁴-CO- an die p-(para)-Stellung des Benzolrings gebunden ist. Indessen wurde Reaktionsprodukt 2g als eine Mischung mit 2g' wie nachstehend gezeigt erhalten.
Ferner sind die Reaktionsprodukte 2h und 21 die folgenden Produkte.
Bei allen Einträgen verlief die Reaktion glatt in Gegenwart einer katalytischen Menge der Galliumverbindung in MeNO₂-LiClO₄ und besaß eine hervorragende Ausbeute. Acetoanilid (1a) sowie Benzanilid (1b) reagierten mit bestimmten Essigsäureanhydriden und ergaben das entsprechende Acylierungsprodukt in hoher Ausbeute.
Ferner wurde N-Methansulfonyl(MS)-N-methylanilin (1c) mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 10 Mol-% Ga(OTf)₃ umgesetzt, um ein Acylierungsprodukt 2e in 97%iger Ausbeute zu ergeben. Einige o- und m-substituierte Anilinderivate ergaben ebenfalls Acylierungsprodukte in hoher Ausbeute in Gegenwart einer katalytischen Menge Ga(OTf)₃ oder Ga(ONf)₃.
Bei der Benzoylierungsreaktion reagierten 1c und 1k glatt mit Benzoylchlorid in 1,2-Dichlorethan 24 Stunden lang unter Rückfluss und ergaben die erwünschten Produkte (2m und 2n) in hoher Ausbeute. Wenn Carbonsäure als das Acylierungsmittel verwendet wurde, wurde das erwünschte Acylierungsprodukt (2b) in hervorragender Ausbeute ohne Bildung eines Trifluoracetylierungsaddukts erhalten, indem Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben wurde.
Die Ergebnisse für die Identifizierung der Verbindungen 2b bis 2n als die Reaktionsprodukte waren wie in den Tabellen 7, 8 und 9 gezeigt.
Tabelle 7

2b: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,60 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 7,26-8,02 (m, 10H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,48, 119,24, 127,07, 128,97, 129,85, 132,31, 133,17, 134,48, 142,26, 165,75, 196,90.
2c: Schmp. 189–191°C (Lit.² 187–188°C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06-8,14 (br. s, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 8,3, 31,6, 119,3, 127,1, 128,9, 129,4, 132,2, 132,9, 134,5, 142,1, 165,8, 199,7.
2d: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), δ 3,50 (m, 1H), 7,25-7,50 (m, 3H), 7,80-7,93 (6s, 6H), 9,30-9,48 (m, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 18,99, 19,22, 34,88, 119,70, 127,18, 128,35, 129,34, 131,39, 131,79, 134,21, 142,56, 166,60, 203,70.
2e: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,61 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,64, 35,79, 37,56, 124,67, 129,49, 135,13, 145,53, 196,92. MS (EI) m/z 227 (M⁺).
2f: Schmp. 142–144°C (Lit.³ 141–142°C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 7,12-7,22 (br. s, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 8,10-8,19 (m, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 17,6, 17,7, 24,4, 26,36, 26,38, 121,6, 127,5, 130,4, 133,1, 140,4, 168,6, 197,4.

Tabelle 8

2g: Schmp. 119–120°C (Lit.⁴ 122,5°C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,23 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 24,9, 26,5, 56,0, 109,5, 120,4, 124,4, 127,4, 130,5, 151,2, 168,3, 197,2.
2h: Schmp. 125–127°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,57 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,4, 37,6, 38,2, 56,0, 111,7, 129,1, 130,4, 130,9, 132,9, 159,9, 196,0.
2i: Schmp. 131–133°C (Lit.⁵ 135–136°C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,20 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08-8,18 (br. s, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 22,1, 24,6, 29,2, 116,3, 122,3, 131,4, 132,7, 140,6, 141,0, 168,9, 200,3.
2j: Schmp. 111–114°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,55 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 21,8, 29,5, 35,8, 37,6, 122,2, 128,0, 130,5, 135,8, 140,2, 143,9, 200,4.
2k: Schmp. 83–85°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,62 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 31,8, 35,5, 37,6, 55,8, 110,1, 115,1, 126,5, 131,3, 146,2, 159,4, 198,5.

Tabelle 9
2l: Schmp. 112–114°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,63 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 31,8, 35,1, 38,2, 55,9, 112,6, 126,8, 128,2, 133,8, 134,2, 158,2, 198,5.
2m: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,99 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 4,88-4,95 (br. s, 1H), 7,41-7,58 (m, 3H), 7,66-7,77 (m, J = 8,6, 4H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 30,3, 108,8, 109,0, 126,7, 128,2, 129,4, 131,5, 132,1, 135,0, 138,6, 149,3, 194,0.
2n: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,84-6,87 (br. s, 1H), 7,44-7,61 (m, 511), 7,74-7,85 (m, 4H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 19,0, 27,9, 71,7, 113,6, 117,5, 128,2, 129,8, 131,7, 132,1, 137,9, 142,2, 153,3, 195,6.
Industrielle Anwendbarkeit
Wie oben im Detail beschrieben, wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Friedel-Crafts-Acylierungsverfahren zur Verfügung gestellt, welches die Synthese von Ketoanilinderivaten, die als physiologisch wirksame Verbindungen oder Zwischenprodukte zur Synthese derselben geeignet sind, in hoher Reaktionsausbeute durch katalytische Acylierung ermöglicht.

Claims

Ein Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid, umfassend die Umsetzung eines Anilids mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Perchlorats unter Verwendung einer Tri(perfluoralkansulfonat)verbindung eines Elements, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ga, Sb und Bi, als Katalysator, wodurch eine Acylgruppe an einen Benzolring gebunden wird.
Das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in einem Nitroalkan-Lösungsmittel oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Perchlorat ein Alkalimetallperchlorat ist.
Das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Acylierungsmittel ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid, ein Ester oder eine Carbonsäure ist.
Das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Katalysator eine Tri(perfluoralkansulfonat)verbindung von Ga ist.
Das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Katalysator Ga(OTf)₃ oder Ga(ONf)₃ ist.
Das Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilid nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei ein Anilid, dargestellt durch die folgende Formel (1)
(wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine Acylgruppe, dargestellt durch Ra-CO-, Ra-SO₂- oder Ra-OCO-, bedeuten, wobei Ra eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, wobei wenigstens einer der Reste R¹ und R² die oben genannte Acylgruppe ist, R³ einen an den Benzolring gebundenen Substituenten bedeutet und R³ fehlen kann), mit einem Acylierungsmittel, dargestellt durch die folgende Formel (2)
(wobei R⁴ eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, und R⁵ -O-CO-Rb, wobei Rb eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen Substituenten enthalten kann, ein Halogenatom oder -OH bedeutet), umgesetzt wird, wodurch ein Acylanilid synthetisiert wird, dargestellt durch die folgende Formel (3)
(wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind).