DE60219746T2

DE60219746T2 - Verfahren zur Herstellung von Biarylverbindungen

Info

Publication number: DE60219746T2
Application number: DE60219746T
Authority: DE
Inventors: Takashi Nara-shi Kamikawa; Junji San Marino Morimoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-11-16
Also published as: US7122711B2; EP1312605B1; EP1312605A1; US20030158419A1; DE60219746D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Biarylverbindungen.
Biarylverbindungen sind als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte von Arzneimitteln, Agrochemikalien, Flüssigkristallmaterialien und organischen EL-Materialien verwendbar. Eine Kreuzkupplungsreaktion von Naphthyl- oder Phenylromid mit einem Phenyl- oder Naphthyl-Grignard-Reagens unter Verwendung eines Nickelkomplexes, der mit einer Elektronendonor-Phosphinverbindung als Ligand koordiniert ist, ist als Verfahren zur Herstellung von Biarylverbindungen bekannt (Tabelle 7, Seite 1961, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Band 49 (7), 1958-1969 (1976)). In den Zeilen 3 bis 7, linke Spalte, auf Seite 1960 der gleichen Zeitschrift ist offenbart, dass ein Nickelchlorid-Pyridin-Komplex und ein Nickelchlorid-2,2'-Bipyridyl-Komplex zur Kopplung von Butylmagnesium-Grignard und Chlorbenzol praktisch inaktiv waren. Ferner wird in der gleichen Zeitschrift und Synlett. 1997, 163, offenbart, dass ortho-disubstituierte Biarylverbindungen durch eine derartige Grignard-Kopplungsreaktion nicht ohne weiteres erhältlich waren.
Phosphinverbindungen werden in breitem Umfang als Ligand von Metallkomplexen verwendet, jedoch besteht bei Phosphorverbindungen das Problem, dass Behandlungen derselben nach der Produktion für die Umwelt belastend sind. Ferner werden Phosphinverbindungen ohne weiteres oxidiert und in Abhängigkeit von der Art der Phosphinverbindung muss Vorsicht bei der Handhabung derselben angewandt werden. Darüberhinaus ist es in einigen Fällen schwierig, gebildete Phosphorverbindungen, wie Phosphine und Phosphinoxide, nach der Reaktion zu entfernen und zu behandeln.
Obwohl ein Stickstoffatom ein Element der Gruppe 15 wie Phosphor ist und die Fähigkeit zur Koordination an ein Metallatom aufweist, ist offenbart, dass das Koordinationsvermögen eines Stickstoffatoms allgemein geringer als das eines Phosphoratoms von Phosphonverbindungen ist (Yukigoseikagakukyoukai-shi, Band 58, August 2000, 736-744).
Darüberhinaus offenbart die Veröffentlichung der ungeprüften japanischen Patentanmeldung J2-A-2000-229243 ein Verfahren der Kopplung eines Aryl-Grignard-Reagens mit einem Vinylchlorid unter Verwendung eines Katalysators, der 1) eine Verbindung eines Metalls der Gruppe 8, 9 oder 10 der 4. Periode des Periodensystems, wie Eisen(III)-chlorid oder [1,3-Bis(diphenylphosphino)ethan]nickelchlorid(II), 2) mindestens eine Verbindung, die aus organometallischen Verbindungen der Gruppen 2 und 3, die keine Metallhydridstruktur aufweisen, ausgewählt ist, wie Triethylaluminium oder Triisobutylaluminium, und 3) eine Elektronendonorverbindung, wie Triethylamin, enthält. Dieses Verfahren ist nicht immer zufriedenstellend insofern, als Phosphinverbindungen und entzündliche organometallische Verbindungen der Gruppen 2 und 3, wie Kohlenwasserstoff-substituiertes Aluminium, erforderlich sind.
Die EP-A-0 366 573 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Biarylverbindungen, das das Inkontaktbringen eines Arylhalogenids unter zur Bildung eines Grignard-Reagens geeigneten Bedingungen und danach Inkontaktbringen des Grignard-Reagens mit einem Arylchlorid in Gegenwart eines Katalysators, der eine Nickelverbindung und einen koordinierenden Liganden umfasst, unter zu Bildung einer Biarylverbindung geeigneten Bedingungen umfasst. In einer alternativen Ausführungsform, die in dem Patent beschrieben ist, werden Biarylverbindungen direkt aus Arylhalogeniden in einem einzigen Reaktionsgefäß durch Inkontaktbringen eines Arylhalogenids mit elementarem Magnesium und einem Nickelkatalysator, der eine Nickelverbindung und einen koordinierenden Liganden umfasst, in einem aprotischen, apolaren, etherhaltigen Lösemittelsystem über einen Zeitraum und unter Bedingungen, die zur Bildung einer Biarylverbindung geeignet sind, hergestellt.
Angew. Chem Int. Ed. 2000, 39, 1602-1604 beschreibt Kreuzkupplungsreaktionen von Arylchloriden mit Aryl-Grignard-Reagenzien zur Bildung von Biarylverbindungen, die durch einen Nickelkatalysator katalysiert werden, der durch eine Spezies von zwei speziellen Imidazoliumsalzen oder Tris(tert-butyl)phosphan aktiviert wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung katalysiert ein Nickelkatalysator, der eine Nickelverbindung und eine ohne weiteres erhältliche stickstoffhaltige Verbindung umfasst, effektiv eine Grignard-Kopplungsreaktion und sterisch behinderte ortho-substituierte Biarylverbindungen können ebenfalls ohne weiteres durch die Grignard-Kopplungsreaktion unter Verwendung des Nickelkatalysators erhalten werden.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von einem Verfahren zur Herstellung einer Biarylverbindung der Formel (I):
worin R¹ gleich oder verschieden ist und unabhängig voneinander für
ein Fluoratom,
eine geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine geradkettige oder verzweigte, cyclische oder acyclische Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder
eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die alle mit mindestens einer Substituentengruppe substituiert sein können, die aus
einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
einer geradkettigen oder verzweigten, cyclischen Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und
einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, steht;
R² gleich oder verschieden ist und unabhängig voneinander für
eine geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine geradkettige oder verzweigte, cyclische oder acyclische Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder
eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die alle mit mindestens einer Substituentengruppe substituiert sein können, die aus
einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
einer geradkettigen oder verzweigten, cyclischen Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und
einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, steht;
A für einen aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridinring steht,
B für einen aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen steht,
k und m unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis 5 stehen und
l für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht,
wobei das Verfahren die Umsetzung einer aromatischen Verbindung der Formel (II):
worin R¹, k und l wie oben definiert sind und X¹ für eine Abgangsgruppe steht,
mit einem Grignard-Reagens der Formel (III):
worin R², B und m wie oben definiert sind und
X² für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht, in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart eines cyclischen Ethers oder eines acyclischen Ethers mit zwei oder mehr Ethersauerstoffen im Molekül und eines Nickelkatalysators, der eine Nickelverbindung umfasst, und einer stickstoffhaltigen Verbindung, die aus der Gruppe von
einem Alkylamin mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und 4 bis 20 Kohlenstoffatomen,
einem Alkoxyalkylamin mit 1 bis 2 Stickstoffatomen, 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Sauerstoffatomen,
N-Alkylguanidinen, N,N-Dialkylpiperazin, Alkylpiperidin, N-Alkylpyrrolidin, N,N',N''-Trialkyltriazin, N-Alkylmorpholin, Bicycloalkylamin und Diazabicycloalken ausgewählt ist, umfasst.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Definitionen von R¹ und R² und den Substituentengruppen, die daran vorhanden sein können, werden zunächst angegeben. Falls nicht anders definiert, sind die im Folgenden definierten jeweiligen Ausdrücke durch die gesamte vorliegende Beschreibung die gleichen.
Beispiele für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen beispielsweise eine geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und spezielle Beispiele hierfür umfassen beispielsweise eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, sek-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Decanylgruppe, Undecanylgruppe, Dodecanylgruppe, Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe,
eine Vinylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, 1-Methylvinylgruppe, 1,3-Butadienylgruppe, Heptenylgruppe, Octenylgruppe, eine Ethinylgruppe, 2-Propinylgruppe, Heptinylgruppe, Octinylgruppe und dergleichen.
Beispiele für die Alkoxylgruppe umfassen eine geradkettige oder verzweigte, cyclische oder acyclische Alkoxylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und spezielle Beispiele hierfür umfassen beispielsweise eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, sek-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Hexyloxygruppe, Heptyloxygruppe, Octyloxygruppe, Decyloxygruppe, Dodecyloxygruppe, Cyclopropyloxygruppe, Cyclobutyloxygruppe, Cyclopentyloxygruppe, Cyclohexyloxygruppe, Cycloheptyloxygruppe und dergleichen. Bevorzugte Alkoxygruppen sind Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppen.
Beispiele für die Arylgruppe umfassen eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und spezielle Beispiele hierfür umfassen beispielsweise eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Anthracenylgruppe, Phenanthrylgruppe, Indenylgruppe, Fluorenylgruppe und dergleichen. Bevorzugt sind eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Anthracenylgruppe und dergleichen.
Beispiele für die Aryloxygruppe umfassen eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und spezielle Beispiele hierfür umfassen beispielsweise eine Phenoxygruppe, Naphthoxygruppe, Anthracenyloxygruppe, Phenanthryloxygruppe, Indenyloxygruppe, Fluorenyloxygruppe und dergleichen. Bevorzugt sind eine Phenoxygruppe, Naphthoxygruppe und dergleichen.
Die durch X¹ dargestellte Abgangsgruppe ist nicht speziell beschränkt, sofern sie mit einem Grignard-Reagens reagieren kann, und typische Beispiele hierfür umfassen beispielsweise Chlor, Brom, Iod, eine Hydrocarbylsulfonatgruppe, eine halogen-substituierte Hydrocarbylsulfonatgruppe oder eine Diazoniumgruppe.
Beispiele für die Hydrocarbylsulfonatgruppe umfassen beispielsweise eine Methansulfonatgruppe oder eine p-Toluolsulfonatgruppe.
Beispiele für die halogen-substituierte Hydrocarbylsulfonatgruppe umfassen beispielsweise eine Trifluormethansulfonatgruppe und dergleichen.
Beispiele für den durch "A" dargestellten aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen umfassen beispielsweise eine Benzolring, Naphthalinring, Anthracenring, Phenanthrenring, Indenring, Fluorenring und dergleichen. Bevorzugt sind die Benzol-, Naphthalin- und Anthra cenringe und dergleichen und noch besser ist der Benzol- oder Anthracenring.
Wenn die durch "A" und "B" dargestellten aromatischen Ringe ein Benzolring sind, dann gilt k + 1 < 7.
Beispiele für die substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-, Aryl-, Alkoxyl- und Aryloxygruppen sind die Gruppen, die mit mindestens einer Substituentengruppe substituiert sind, die ausgewählt ist aus
einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
einer geradkettigen oder verzweigten, cyclischen Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und
einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
die alle wie oben definiert sind.
Beispiele für die aromatische Verbindung der Formel (II) umfassen eine Verbindung der Formel (IV):
worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkoxylgruppe, eine Arlyoxygruppe, eine Aralkyloxygruppe oder ein Fluoratom bezeichnen, und
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnen und p + q < 5.
Die durch R³ und R⁴ dargestellte aliphatische Kohlenwasserstoff-, Aryl-, Alkoxyl- oder Aryloxygruppe oder ein Fluoratom weisen die wie oben für R¹ definierte Bedeutung auf.
Spezielle Beispiele für die Arylverbindung (II) umfassen beispielsweise substituierte Phenylverbindungen, wie Brombenzol, 2-Tolylbromid, 3-Tolylbromid, 4-Tolylbromid, 2-Nonylphenylbromid, 4-Cyclohexylphenylbromid, 2-Dodecanylphenylbromid, 3-Decanylphenylbromid, 4-Octylphenylbromid, 4-Dodecanylphenylbromid, 2-Trifluormethylphenylbromid, 3-Trifluormethylphenylbromid, 4-Trifluormethylphenylbromid, 3-Methoxyphenylbromid, 4-Methoxyphenylbromid, 3-Ethoxyphenylbromid, 4-Dodecyloxyphenylbromid, 2-Phenoxyphenylbromid, 3-Phenoxyphenylbromid, 4-Phenoxyphenylbromid, 3-Benzyloxyphenylbromid, 4-tert-Butoxyphenylbromid, 2,6-Dimethylphenylbromid, 2-Phenylphenylbromid, 4-Cyclohexylphenylbromid, 3-Brombenzotrifluorid, 3-Brom-4-chlorbenzotrifluorid, 1,4-Dibrom-2-fluorbenzol, 1,3-Dibrombenzol, Chlorbenzol, 2-Tolylchlorid, 3-Tolylchlorid, 4-Tolylchlorid, 2-Nonylphenylchlorid, 4-Cyclohexylphenylchlorid, 2-Dodecanylphenylchlorid, 3-Decanylphenylchlorid, 4-Octylphenylchlorid, 4-Dodecanylphenylchlorid, 2-Trifluormethylphenylchlorid, 3-Trifluormethylphenylchlorid, 4-Trifluormethylphenylchlorid, 3-Methoxyphenylchlorid, 4-Methoxyphenylchlorid, 3-Ethoxyphenylchlorid, 4-Dodecyloxyphenylchlorid, 2-Phenoxyphenylchlorid, 3-Phenoxyphenylchlorid, 4-Phenoxyphenylchlorid, 3-Benzyloxyphenylchlorid, 4-tert-Butoxyphenylchlorid, 2,6-Dimethylphenylchlorid, 2-Phenylphenylchlorid, 4-Cyclohexylphenylchlorid, 3-Chlorbenzotrifluorid, 3-Chlor-4-chlorbenzotrifluorid, 1,4-Dichlor-2-fluorbenzol, 1,3-Dichlorbenzol, Iodbenzol, o-Tolyliodid, 4-tert-Butoxyphenyliodid, 2,6-Dimethylphenyliodid, 2-Nonylphenyliodid, 5-Decanylphenyliodid, 4-Octylphenyliodid, 4-Dodecanylphenyliodid, 1,3-Diiodbenzol, 2-Chlor-4-fluortoluol, 3-Methoxyphenyliodid, 1,4-Diiod-2-fluorbenzol, Phenyltrifluormethansulfonat, 2-Methoxyphenyltrifluormethansulfonat, 2-Chlorphenyltrifluormethansulfonat, 2-Bromphenyltrifluormethansulfonat, 2-Iodphenyltrifluormethansulfonat, 3-Chlorphenyltrifluormethansulfonat, 3-Bromphenyltrifluormethansulfonat, 3-Iodphenyltrifluormethansulfonat, 4-Chlorphenyltrifluormethansulfonat, 4-Bromphenyltrifluormethansulfonat, 4-Iodphenyltrifluormethansulfonat, 2-Tolyltrifluormethansulfonat, 3-Methoxyphenylmethansulfonat, Phenyl-4-toluolsulfonat, Phenylmethansulfonat, Phenyldiazoniumtetrafluorboratsalz und dergleichen,
substituierte Naphthylverbindungen, wie 1-Naphthylbromid, 2-Methylnaphthylbromid, 3-Methoxy-2-naphthylchlorid, 1-Naphthyliodid, 2-Naphthyltrifluormethansulfonat und dergleichen,
substituierte Anthracenylverbindungen, wie 2-tert-Butyl-9,10-dibromanthracen, 9-Bromanthracen, 9,10-Dichloranthracen, 9-Chloranthracen, 9,10-Diiodanthracen und dergleichen,
substituierte Biphenyle, wie 4,4-Dibrombiphenyl, 4,4'-Diiodbiphenyl und dergleichen,
9-Bromphenanthren, 2-Bromfluoren, 5-Bromindanon, 2,7-Dibrobromfluoren und dergleichen und
eine Pyridinverbindung, wie 2-Brompyridin, 3-Brompyridin, 4-Brompyridin oder dergleichen.
Spezielle Beispiele für das Grignard-Reagens (III) umfassen beispielsweise Phenylmagnesiumbromid, 2-Tolylmagnesiumbromid, 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid, 4-tert-Butoxyphenylmagnesiumbromid, 2-Naphthylmagnesiumbromid, 2-Methyl-1-naphthylmagnesiumbromid, 3,5-Di(trifluormethyl)-phenylmagnesiumbromid, 9-Anthracenylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumchlorid, 4-tert-Butoxyphenylmagnesiumchlorid, 2-Tolylmagnesiumchlorid, 4-Methoxyphenylmagnesiumchlorid, 2-Naphthylmagnesiumchlorid, 2-Methyl-1-naphthylmagnesiumchlorid, 3,5-Di(trifluormethyl)phenylmagnesiumchlorid, 9-Anthracenylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumiodid, 2-Tolylmagnesiumiodid, 4-Methoxyphenylmagnesiumiodid, 2-Naphthylmagnesiumiodid, 2-Methyl-1-naphthylmagnesiumiodid, 3,5-Di(trifluormethyl)phenylmagnesiumiodid und dergleichen.
Die Menge des Grignard-Reagens (III), die günstigerweise verwendet werden kann, beträgt üblicherweise nicht weniger als 0,8 mol, vorzugsweise nicht weniger als 1 mol und üblicherweise nicht mehr als 5 mol, vorzugsweise nicht mehr als 3 mol pro mol einer Abgangsgruppe.
Der Nickelkatalysator, der günstigerweise in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst als Komponenten eine Nickelverbindung und eine stickstoffhaltige Verbindung oder er ist eine Komplexverbindung, in der die stickstoffhaltige Verbindung an die Nickelverbindung koordiniert ist und als der Katalysator, der zuvor hergestellt wurde und als solcher isoliert wurde, verwendet werden kann, wobei alternativ eine stickstoffhaltige Verbindung und die Nickelverbindung getrennt als Katalysatorkomponenten in dem vorliegenden Verfahren zugegeben werden können.
Beispiele für die Nickelverbindung umfassen beispielsweise ein Nickelsalz(II), wie ein Nickelhalogenid(II) (beispielsweise Nickelchlorid(II), Nickelbromid(II), Nickeliodid(II)), Nickelnitrat(II), Nickelacetat(II), Nickelacetylacetonat(II) und einen Nickelkomplex(0) (beispielsweise Bis(1,5-cyclooctadien)nickel(0)), Nickelcarbonyl(0) und dergleichen. Die Nickelverbindung kann in der vorliegenden Reaktion so wie sie kommerziell erhältlich ist, verwendet werden.
Alternativ kann sie in der vorliegenden Reaktion zusammen mit einem Reduktionsmittel verwendet werden. Das Reduktionsmittel ist nicht speziell beschränkt und spezielle Beispiele hierfür umfassen Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Alkyl-Grignard-Reagenzien und metallisches Zink und dergleichen. Der Katalysator wird typischerweise durch Zugabe der Nickelverbindung, der stickstoffhaltigen Verbindung, optional eines Reduktionsmittels und eines geeigneten Lösemittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, das bei Bedarf zugegeben werden kann, hergestellt. Jedoch ist die Reihenfolge der Zugabe derselben nicht speziell beschränkt.
Die verwendete Menge des Reduktionsmittels beträgt üblicherweise 0,1 mol oder mehr, vorzugsweise 1 mol oder mehr und üblicherweise 5 mol oder weniger, vorzugsweise 3 mol oder weniger pro mol der Nickelverbindung.
Die Nickelverbindung kann entweder vollständig gelöst oder in einem Reaktionsgemisch suspendiert werden.
Die Nickelverbindung kann so verwendet werden, wie sie gekauft wurde, oder sie kann alternativ an einen Träger, der in einem verwendeten Reaktionslösemittel nicht gelöst werden kann, wie ein Harz, Kohle, Siliciumdioxid und Aluminiumoxid, gebunden oder auf diesen geträgert werden.
Bei einer derartigen Reaktion beträgt die Menge der Nickelverbindung, die verwendet werden kann, üblicherweise eine katalytische Menge, vorzugsweise 0,00001 mol oder mehr und 1 mol oder weniger, noch besser 0,2 mol oder weniger pro mol der Arylverbindung (II).
Beispiele für die stickstoffhaltige Verbindung umfassen eine acyclische stickstoffhaltige Verbindung und eine cyclische stickstoffhaltige Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, in der insbesondere das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome derselben ein tertiäres Stickstoffatom bzw. tertiäre Stickstoffatome sind.
Beispiele für die acyclische stickstoffhaltige Verbindung umfassen
ein Alkylamin mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylen-1,2-diamin, N,N,N',N'-Tetramethylpropylen-1,3-diamin, N,N,N'N'',N''-Pentamethyldiethylentriamin oder dergleichen,
ein Alkoxyalkylamin mit 1 bis 2 Stickstoffatomen, 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Sauerstoffatomen, wie Tris(2- (2-methoxyethoxy)ethyl)amin, Tris(2-methoxyethyl)amin, N,N-Diethyl-2-methoxyethylamin oder dergleichen und N-Alkylguanidine (beispielsweise Tetramethylguanidin).
Beispiele für die cyclische stickstoffhaltige Verbindung umfassen N,N-Dialkylpiperazin (beispielsweise 1,4-Dimethylpiperazin), Alkylpiperidin (beispielsweise N-Methylpiperidin und 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin), N-Alkylpyrrolidin (beispielsweise N-Ethylpyrrolidin), N,N',N''-Trialkyltriazine (beispielsweise 1,3,5-Trimethyltriazin), ein N-Alkylmorpholin (beispielsweise N-Methylmorpholin), Bicycloalkylamine (beispielsweise 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan und Chinuclidin und dergleichen) und ein Diazabicycloalken (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en und 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-en).
Bevorzugte acyclische stickstoffhaltige Verbindungen und cyclische stickstoffhaltige Verbindungen sind diejenigen mit einem tertiären Stickstoffatom oder tertiären Stickstoffatomen, noch besser die Alkylamine, Alkoxyalkylamine und Diazabicycloalkene gemäß der obigen Spezifikation.
Spezielle Beispiele für die bevorzugten acyclischen stickstoffhaltigen Verbindungen und cyclischen stickstoffhaltigen Verbindungen mit tertiärem Stickstoffatom oder tertiären Stickstoffatomen umfassen beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylen-1,2-diamin, N,N,N',N'-Tetramethylpropylen-1,3-diamin, N,N,N'N'',N''-Pentamethyldiethylentriamin, Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amin, Tris(2-methoxyethyl)amin, N,N-Diethyl-2-methoxyethylamin, Tetramethylguanidin, 1,4-Dimethylpiperazin, N-Methylpiperidin, 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin, N-Ethylpyrrolidin, 1,3,5-Trimethyltriazin, N-Methylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Chinuclidin, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en und 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-en.
Besonders bevorzugte stickstoffhaltige Verbindungen sind Alkoxyalkylamine oder Alkylamine insbesondere Triethylamin.
Alternativ sind bevorzugte Stickstoffverbindungen diejenigen, deren konjugierte Säuren einen pKa-Wert von 1 oder mehr, vorzugsweise 3 oder mehr, noch besser 5,5 oder mehr, noch besser 6 oder mehr aufweisen. Der hierin angegebene pKa-Wert der konjugierte Säure kann unter Verwendung von kommerziell erhältlicher Software zur pKa-Berechnung ACD/pka (Version 1.0), erhältlich von L.A.SYSTEMS Inc., berechnet werden, und es kann gegebenenfalls auf eine Update-Version zurückgegriffen werden. In Bezug auf die Software kann eine Website, http://acdlabs.com, angegeben werden. ACD/pKa ist ein Programm, dass Säure-Base-Ionisierungskonstanten (pKa-Werte) unter 25 °C und Ionenstärke null in wässrigen Lösungen für eine gegebene organische Struktur berechnet. Jede Berechnung wird mit sowohl deren ±95 %-Konfidenzgrenzen als auch einem detaillierten Bericht, wie sie durchgeführt wurde, was eine Gleichung bzw. Gleichungen des Hammett-Typs, Substituentenkonstanten und gegebenenfalls Literaturstellen umfasst, angegeben.
Die verwendete Menge der stickstoffhaltigen Verbindung, bezogen auf das Metall der Nickelverbindung, ist üblicherweise eine katalytische Menge, vorzugsweise nicht weniger als 0,05 mol, noch besser nicht weniger als 0,5 mol und vorzugsweise nicht mehr als 100 mol, noch besser nicht mehr als 10 mol pro Grammatom der Nickelatome. Wenn die stickstoffhaltige Verbindung bei der Reaktionstemperatur in flüssiger Form vorliegt, kann eine Menge der stickstoffhaltigen Verbindung im Überschuss als Lösemittel verwendet werden. In diesem Fall kann die stickstoffhaltige Verbindung beispielsweise in einer Menge von 1 ml bis 20 ml, bezogen auf 1 mol der der Arylverbindung, verwendet werden.
Eine einzige stickstoffhaltige Verbindung kann verwendet werden oder alternativ können zwei oder mehrere stickstoff haltige Verbindungen in Kombination verwendet werden. Eine derartige stickstoffhaltige Verbindung kann auf einem geeigneten Träger geträgert verwendet werden und Beispiele für den Träger umfassen ein Harz, das in einem Reaktionslösemittel nicht gelöst wird.
Beispiele für den cyclischen Ether umfassen beispielsweise 5- bis 8-gliedrige monocyclische Ether, die 1 bis 3 Ethersauerstoffatome aufweisen, und spezielle Beispiele hierfür umfassen beispielsweise ein Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, insbesondere 1,4-Dioxan.
Beispiele für den acyclischen Ether mit zwei oder mehreren Ethersauerstoffatomen im Molekül umfassen acyclische Ether mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt sind acyclische Ether mit 2 bis 4 Ethersauerstoffatomen, insbesondere ein Glyme.
Spezielle Beispiele hierfür umfassen beispielsweise Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, Tetramethylenetherdimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldiethylether, Triethylenglykoldiethylether und Tetramethylenetherdiethylether.
Der cyclische oder acyclische Ether, der zwei oder mehrere Ethersauerstoffatome im Molekül aufweist, kann in einer katalytischen Menge verwendet werden oder als Etherlösemittel gemäß der obigen Beschreibung verwendet werden.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird üblicherweise in einem organischen Lösemittel durchgeführt. Beispiele für das Lösemittel umfassen Etherlösemittel, wie Diethylether, Diisopropylether, Diethylenglykoldimethylether, 1,4-Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan und dergleichen. Derartige organische Lösemittel werden einzeln oder in einer Kombination von zwei oder mehreren derselben verwendet. Die Menge derselben beträgt üblicherweise nicht weniger als 1 Teil und nicht mehr als 200 Teile, vorzugsweise nicht weniger als 5 Teile und nicht mehr als 100 Gewichtsteile pro Gewicht der Arylverbindung. Von diesen Lösemitteln sind Etherlösemittel bevorzugt. 1,4-Dioxan und Glymeverbindungen werden noch besser zur Herstellung einer nicht-orthosubstituierten aromatischen Verbindung verwendet.
Bei den Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung können die Arylverbindung (II), das Grignard-Reagens (III), die Nickelverbindung und die stickstoffhaltige Verbindung in einer optionalen Reihenfolge unter Verwendung eines geeigneten Lösemittels, falls nötig, zugegeben werden. Um das Ablaufen der Reaktion zu ermöglichen, können die Nickelverbindung, die zuvor getrocknet wurde, in einem Lösemittel in einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoffgas, Argongas und dergleichen, und eine stickstoffhaltige Verbindung gemischt werden und die Arylverbindung (II) und das Grignard-Reagens (III) in einer optionalen Reihenfolge gemischt werden. Ein Gemisch, das aus der Nickelverbindung und der stickstoffhaltigen Verbindung hergestellt wurde, kann auch einem System zugeführt werden, das durch Zugabe der Arylverbindung (II), des Grignard-Reagens (III) und, falls nötig, eines geeigneten Lösemittels in einer optionalen Reihenfolge in einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoffgas, Argongas und dergleichen, hergestellt wurde. Die obigen Reaktionsgemische können in den Lösemitteln vollständig gelöst werden. Alternativ kann ein Teil eines Gemischs als Feststoff in einem Lösemittel vorhanden sein, statt gelöst zu sein.
Wenn ein Reduktionsmittel verwendet wird, können diese Verbindungen in einer optionalen Reihenfolge zugeführt werden. Beispielsweise können die Nickelverbindung, die zuvor getrocknet wurde, in einem Lösemittel in einer Atmosphäre ei nes Inertgases, wie Stickstoffgas, Argongas und dergleichen, und eine stickstoffhaltige Verbindung in einer optionalen Reihenfolge zugegeben werden und dann ein Reduktionsmittel zugegeben werden und ferner die Arylverbindung (II) und das Grignard-Reagens (III) in einer optionalen Reihenfolge zugegeben werden. Ferner können die Nickelverbindung, die zuvor getrocknet wurde, in einem Lösemittel in einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoffgas, Argongas und dergleichen, die stickstoffhaltige Verbindung und die Arylverbindung in einer beliebigen Reihenfolge zugegeben werden und dann ein Reduktionsmittel zugegeben werden und das Grignard-Reagens in einer optionalen Reihenfolge zugegeben werden. Ferner kann ein Gemisch, das aus der Nickelverbindung, dem Grignard-Reagens (II) und dem Reduktionsmittel hergestellt wurde, beispielsweise zu einem System gegeben werden, das durch Zugabe einer Arylverbindung, des Grignard-Reagens (II) in einer optionalen Reihenfolge und, falls nötig, eines geeigneten Lösemittels in einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoffgas, Argongas und dergleichen, hergestellt wurde. Die obigen Reaktionsgemische können vollständig in den Lösemitteln gelöst werden. Alternativ kann ein Teil des Gemischs als Feststoff in einem Lösemittel vorhanden sein, statt gelöst zu sein.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise nicht niedriger als –40 °C, vorzugsweise nicht niedriger als –20 °C und sie ist üblicherweise nicht höher als 200 °C und, wenn der Siedepunkt des organischen Lösemittels niedriger als 200 °C ist, nicht höher als der Siedepunkt.
Auf diese Weise wird eine Biarylverbindung gebildet. Anschließend kann die Biarylverbindung (I) derart abgetrennt werden, dass eine Säure zur Inaktivierung des verbleibenden Grignard-Reagens zugegeben wird und dann beispielsweise eine Abtrennung durch Extraktion durchgeführt wird. Danach kann das Produkt durch Destillation, falls nötig, gereinigt werden. Alternativ kann eine ortho-substituierte Biarylver bindung, die typischerweise als Kristalle produziert wird, nach der Kristallisation abgetrennt werden. Die orthosubstituierte aromatische Verbindung kann auch als Kristalle durch Mischen des erhaltenen Reaktionsgemischs mit einem unzureichenden Lösemittel, um die ortho-substituierte Biarylverbindung auszufällen, abgetrennt werden. Auf noch andere Weise wird das erhaltene Reaktionsgemisch so konzentriert, dass eine ortho-substituierte Biarylverbindung ausgefällt wird. Die Kristalle können ohne weiteres, beispielsweise durch Filtration, abgetrennt werden. Ferner können Kristalle einer substituierten aromatischen Verbindung durch Entfernen eines Lösemittels aus einem Reaktionsgemisch durch Destillation und anschließend weitere Entfernung eines Lösemittels durch Destillation erhalten werden. Eine Trennung kann auch durch herkömmliche Chromatographie oder Destillation erfolgen. Diese Nachbehandlung kann Nickelverbindungen und stickstoffhaltige Verbindungen, die in einem Reaktionsgemisch enthalten sind, ohne weiteres abtrennen. Die abgetrennte ortho-substituierte Biarylverbindung kann ferner durch Chromatographie, Destillation, Umkristallisation und dergleichen gereinigt werden.
Spezielle Beispiele für die Biarylverbindung der Formel (I) umfassen beispielsweise
2-Methyl-1,1'-biphenyl, 2-Hexyl-1,1'-biphenyl,
2-Isopropyl-1,1'-biphenyl, 2-Cyclohexyl-1,1'-biphenyl,
2-Dodecanyl-1,1'-biphenyl, 3-Cyclohexyl-1,1'-biphenyl,
4-Dodecanyl-1,1'-biphenyl, 4-Dodecanyl-1,1':4',1''-terphenyl,
4-Dodecanyl-1,1':2',1''-terphenyl,
2-Methyl-2'-ethyl-1,1'-biphenyl, 2,5-Dimethyl-1,1'-biphenyl,
2,2'-Dimethyl-1,1'-biphenyl,
4'-tert-Butoxy-2-methyl-1,1'-biphenyl,
2,5,2'-Trimethyl-1,1'-biphenyl, 1-Phenylnaphthalin,
2-Methyl-i-(2'-methylphenyl)-naphthalin,
9-Phenylanthracen, 9-(2-Naphthyl)anthracen,
9,10-Diphenylanthracen,
9,10-Di(3,5-dimethoxyphenyl)anthracen,
2-tert-Butyl-9,10-diphenylanthracen,
9,10-Di(2-naphthyl)anthracen,
1,4-Dimethoxy-5,8-dimethyl-9,10-diphenylanthracen,
2,2'-(1,1'-Biphenyl)-4,4'-diylbis(9,10-diphenylanthracen),
9,9',10,10'-Tetraphenyl-1,1'-bianthracen,
1,2,3,4-Tetramethyl-9,10-diphenylanthracen,
1-(Methoxymethoxy)-9,10-diphenylanthracen,
2-[(3,3-Dimethylcyclopentyl)methyl]-9,10-diphenylanthracen,
1,4,5-Trifluor-9,10-diphenylanthracen,
2,3,6,7-Tetramethoxy-9,10-diphenylanthracen,
2,4-Dimethoxy-1-methyl-9,10-diphenylanthracen,
2-Vinyl-9,10-diphenylanthracen,
10'-Diphenyl-9,9'-bianthracen und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen, die den Ring "A", der für einen aromatischen Kohlenwasserstoffring steht, und mindestens ein ortho-Wasserstoffatom an den vier ortho-Positionen der Kohlenstoffatome, die durch die durch die Grignard-Kopplungsreaktion gebildete Biaryleinfachbindung verbunden sind, aufweisen. Eine derartige Verbindung kann typischerweise durch Umsetzung der aromatischen Verbindung der Formel (II) oder der Grignard-Verbindung der Formel (III), wobei mindestens ein ortho-Kohlenstoffatom der aromatischen Verbindung der Formel (II) oder der Grignard-Verbindung der Formel (III) mit einem Wasserstoffatom substituiert ist, wobei das ortho-Kohlenstoffatom in Bezug auf das mit der X¹-Gruppe oder MgX²-Gruppe verbundene Kohlenstoffatom definiert ist, erhalten werden. Daher können nicht nur mono-ortho-substituierte Biarylverbindungen, sondern auch di-ortho-substituierte und tri-ortho-substituierte Biarylverbindungen gemäß der obigen Beschreibung ohne weiteres durch das im Vorliegenden beanspruchte Verfahren hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für die bevorzugte Verbindung umfassen beispielsweise
2-Methyl-i-(2'-methylphenyl)-naphthalin,
9-Phenylanthracen, 9-(2-Naphthyl)anthracen,
9,10-Diphenylanthracen,
9,10-Di(3,5-dimethoxyphenyl)anthracen,
2-tert-Butyl-9,10-diphenylanthracen,
9,10-Di(2-naphthyl)anthracen,
1,4-Dimethoxy-5,8-dimethyl-9,10-diphenylanthracen,
2,2'-(1,1'-Biphenyl)-4,4'-diylbis(9,10-diphenylanthracen),
9,9'‚10,10'-Tetraphenyl-1,1'-bianthracen,
1,2,3,4-Tetramethyl-9,10-diphenylanthracen,
1-(Methoxymethoxy)-9,10-diphenylanthracen,
2-[(3,3-Dimethylcyclopentyl)methyl]-9,10-diphenylanthracen,
1,4,5-Trifluor-9,10-diphenylanthracen,
2,3,6,7-Tetramethoxy-9,10-diphenylanthracen,
2,4-Dimethoxy-1-methyl-9,10-diphenylanthracen,
2-Vinyl-9,10-diphenylanthracen,
10'-Diphenyl-9,9'-bianthracen und dergleichen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können substituierte aromatische Verbindungen hergestellt werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden detailliert mittels Beispielen beschrieben, soll jedoch nicht als dadurch beschränkt betrachtet werden. Die im Folgenden angegebenen Gehalte sind Werte, die durch Analyse eines Reaktionsgemischs durch Gaschromatographie und anschließend die Flächenverhältnisse von individuellen Gaschromatogrammflächen der gewünschten substituierten aromatischen Verbindung, der nicht-umgesetzten Arylverbindung und von der Arylverbindung abgeleiteten Verunreinigungen zu den gesamten Gaschromatogrammflächen dieser Komponenten erhalten werden.
Beispiel 1
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,2 mg (0,025 mmol) trockenes NiCl₂ und 5,1 mg (0,05 mmol) Triethylamin zu 0,7 ml Diethylenglykoldimethylether gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 67,2 mg (0,5 mmol) o-Bromtoluol bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 0,40 ml (0,6 mmol) einer 1,5 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 2-Methylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 68,2
Beispiel 2
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,2 mg (0,025 mmol) trockenes NiCl₂ und 5,1 mg (0,05 mmol) Triethylamin zu 0,5 ml Tetrahydrofuran gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 0,067 ml (0,06 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben und bei dieser Temperatur 10 min gerührt. Darüberhinaus wurden 67,2 mg (0,5 mmol) o-Bromtoluol bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 0,40 ml (0,6 mmol) einer 1,5 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben, es wurde auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat.
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 2-Methylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 60,4 %.
Vergleichsbeispiel 1
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,2 mg (0,025 mmol) trockenes NiCl₂ und 4,1 mg (0,05 mmol) N-Methylimidazol zu 0,9 ml Diethylether gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 67,2 mg (0,5 mmol) o-Bromtoluol bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 0,20 ml (0,6 mmol) einer 3 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben und 25 °C 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 3-Methylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 17,8 %.
Vergleichsbeispiel 2
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 4,1 mg (0,025 mmol) trockenes FeCl₃ und 5,1 mg (0,05 mmol) Triethylamin zu 0,5 ml THF gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 67,2 mg (0,5 mmol) o-Bromtoluol bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben, es wurde auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die or ganische Schicht enthielt 2-Methylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 1,1 %.
Vergleichsbeispiel 3
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,2 mg (0,025 mmol) trockenes NiCl₂ und 4,1 mg (0,05 mmol) N-Methylimidazol zu 0,5 ml 1,4-Dioxan gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 63,3 mg (0,5 mmol) o-Chlortoluol bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,067 ml (0,063 mmol) einer 0,93 mol/l Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben und bei 25 °C weitere 10 min gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben, es wurde auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 2-Methylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 77,1 %.
Beispiel 3
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 3 durchgeführt, wobei jedoch 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (0,05 mmol) anstelle von N-Methylimidazol verwendet wurde.
Beispiel 4
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 3 durchgeführt, wobei jedoch Chinuclidin (0,05 mmol) anstelle von N-Methylimidazol verwendet wurde.
Beispiel 6
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 3 durchgeführt, wobei jedoch Tris(2-(2-methoxyethyl)ethyl)amin (0,05 mmol), m-Chlortoluol (0,05 mmol) und Tetrahydrofuran anstelle von N-Methylimidazol, o-Chlortoluol bzw. 1,4-Dioxan verwendet wurden.
Vergleichsbeispiel 4
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,2 mg (0,025 mmol) trockenes NiCl₂ und 4,1 mg (0,05 mmol) N-Methylimidazol zu 0,5 ml Diethylenglykoldimethylether gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 93,5 mg (0,5 mmol) p-Bromanisol bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,067 ml (0,063 mmol) einer 0,93 mol/l Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben und bei 25 °C weitere 10 min gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben, es wurde auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 4-Methylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 68,8 %.
Beispiel 7
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 4 durchgeführt, wobei jedoch Triethylamin (0,05 mmol), o-Bromtoluol (0,5 mmol) und Triethylenglykoldimethylether anstelle von N-Methylimidazol, p-Bromanisol bzw. Diethylenglykoldimethylether verwendet wurden.
Die Ergebnisse der Vergleichsbeispiele 3, 4 und der Beispiele 3-7 sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Beispiel 8
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 35,7 mg (0,15 mmol) trockenes NiCl₂ und 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin zu 10,1 ml Diethylenglykoldimethylether gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 10,1 mg (30,0 mmol) 9,10-Dibromanthracen bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,40 ml (0,38 mmol) einer 0,93 ml/l Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben und bei 25 °C weitere 10 min gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 69 ml (69 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran tropfenweise über 50 min gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs nach der Zugabe betrug 24 °C. Dieses Gemisch wurde auf 65 °C erhitzt und dann bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 9,10-Diphenylanthracen, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 96,25 %.
Beispiel 9
Die Operationen wurden gemäß Beispiel 8 durchgeführt, wobei jedoch Tetrahydrofuran anstelle von Diethylenglykoldimethylether verwendet wurde.
Beispiel 10
Die Operationen wurden gemäß Beispiel 8 durchgeführt, wobei jedoch Toluol anstelle von Diethylenglykoldimethylether verwendet wurde.
Beispiel 11
Die Operationen wurden gemäß Beispiel 8 durchgeführt, wobei jedoch 7,1 mg (0,03 mmol) NiCl₂, 6,1 mg (0,006 mmol) Triethylamin und 0,08 ml (0,075 mmol) einer 0,93 mol/l Lösung von Methylmagnesium in Tetrahydrofuran anstelle von 35,7 mg (0,15 mmol) NiCl₂, 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin bzw. 0,40 ml (0,38 mmol) einer 0,93 mol/l Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran verwendet wurden.

Die Ergebnisse der Beispiele 8-11 sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2

Beispiel	Lösemittel	Menge von NiCl₂	Gehalt an substituierter aromatischer Verbindung
Beispiel 8	Diethylenglykoldimethylether	0,15 mmol (0,5 Mol-%, bezogen auf die ungesättigte organische Verbindung)	96,0
Beispiel 9	Tetrahydrofuran	0,15 mmol (0,5 Mol-%, bezogen auf die ungesättigte organische Verbindung)	90,5 %
Beispiel 10	Toluol	0,15 mmol (0,5 Mol-%, bezogen auf die ungesättigte organische Verbindung)	90,3 %
Beispiel 11	Diethylenglykoldimethylether	0,03 mmol (0,1 Mol-%, bezogen auf die ungesättigte organische Verbindung)	93,9 %

Vergleichsbeispiel 5
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,2 mg (0,025 mmol) trockenes NiCl₂ und 4,1 mg (0,05 mmol) N-Methylimidazol zu 0,5 ml THF gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 67,2 mg (0,5 mmol) o-Bromtoluol bei dieser Temperatur zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von 2,6-Dimethylphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben, es wurde auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 2,6,2'-Trimethylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 81,7 %.
Vergleichsbeispiel 6
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,2 mg (0,025 mmol) trockenes NiCl₂ und 4,1 mg (0,05 mmol) N-Methylimidazol zu 0,5 ml THF gegeben und bei 25 °C 10 min gerührt. Anschließend wurden 67,2 mg (0,5 mmol) o-Bromtoluol bei dieser Temperatur zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,067 ml (0,06 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben und dann wurde 10 min gerührt und gemischt. Anschließend wurden 0,6 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von 2,6-Dimethylphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben, es wurde auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Der Zersetzung von überschüssigem Grignard-Reagens mit 10 %iger Salzsäure folgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht enthielt 2,6,2'-Trimethylbiphenyl, das die gewünschte Verbindung ist, mit einem Gehalt von 92,8 %.
Beispiel 12
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,05 mmol N,N,N',N'',N''-Pentamethyldiethylentriamin anstelle von N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden.
Beispiel 13
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,05 mmol Tris(2-methoxyethyl-2'-ethoxy)amin anstelle von N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden.
Beispiel 14
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,025 mmol PdCl₂ und 0,05 mmol Triethylamin anstelle von NiCl₂ bzw. N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 15
Die Synthese von 2-Methyl-1-o-tolyl-naphthalin wurde gemäß Vergleichsbeispiel 5 durchgeführt, wobei jedoch 0,5 mmol 2-Methyl-1-bromnaphthalin, 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von o-Tolylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran und 0,05 mmol Triethylamin anstelle von o-Bromtoluol, 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von 2,6-Dimethylphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bzw. N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 5 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 16
Die Synthese von 2-Methyl-1-o-tolyl-naphthalin wurde gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,5 mmol 2-Methyl-1-bromnaphthalin, 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von o-Tolylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran und 0,05 mmol 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en anstelle von o-Bromtoluol, 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von 2,6-Dimethylphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bzw. N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 17
Die Synthese von 9-(2-Naphthyl)anthracen wurde gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,5 mmol 9-Bromanthracen, 0,43 ml (0,6 mmol) einer 1,4 mol/l Lösung von 2-Naphthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran und 0,05 mmol Triethylamin anstelle von o-Bromtoluol, 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von 2,6-Dimethylphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bzw. N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Vergleichsbeispiel 7
Die Synthese von 9-Phenylanthracen wurde gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,5 mmol 9-Chloranthracen und 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran anstelle von o-Bromtoluol bzw. 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von 2,6-Dimethylphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 18
Die Synthese von 9,10-Diphenylanthracen wurde gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,5 mmol 9,10-Dibromanthracen, 1,2 ml (1,2 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran und 0,05 mmol Triethylamin anstelle von o-Bromtoluol, 0,60 ml (0,6 mmol) einer 1 mol/l Lösung von 2,6-Dimethylphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bzw. N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 19
Die Synthese von 2-Methylbiphenyl wurde gemäß Vergleichsbeispiel 7 durchgeführt, wobei jedoch 63,3 mg (0,5 mmol) o-Chlortoluol und 7,6 mg (0,05 mmol) 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en anstelle von 9-Chloranthracen bzw. N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 7 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 20
Die Synthese von 3-Methylbiphenyl wurde gemäß Beispiel 18 durchgeführt, wobei jedoch 17 mg (0,5 mmol) m-Bromtoluol anstelle von 9-Chloranthracen in Beispiel 18 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Vergleichsbeispiel 8
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch 0,05 mmol 2,2'-Bipyridyl anstelle von N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 6 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Vergleichsbeispiel 9
Die Operationen wurden gemäß Beispiel 20 durchgeführt, wobei jedoch 0,05 mmol 2,2'-Bipyridyl anstelle von Triethylamin in Beispiel 20 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Vergleichsbeispiel 10
Die Operationen wurden gemäß Beispiel 21 durchgeführt, wobei jedoch 0,05 mmol 2,2'-Bipyridyl anstelle von Triethylamin in Beispiel 21 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Vergleichsbeispiel 11
Die Operationen wurden gemäß Vergleichsbeispiel 5 durchgeführt, wobei jedoch 0,025 mmol FeCl₃ und 0,05 mmol Triethylamin anstelle von NiCl₂ bzw. N-Methylimidazol in Vergleichsbeispiel 5 verwendet wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 21
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 194,4 mg (1,5 mmol) trockenes NiCl₂ und 303 mg (3 mmol) Triethylamin zu 29,99 g Toluol gegeben und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 7,41 g (30,0 mmol) 9,10-Dichloranthracen bei dieser Temperatur zugegeben und ein Stickstoffaustausch unter vermindertem Druck durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3,8 ml (3,8 mmol) einer 1,0 mol/l Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben und dann wurde bei 25 °C weitere 10 min gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 69 ml (69 mmol) einer 1 mol/l Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran tropfenweise über 50 min gegeben und 4 h unter Erhitzen unter Refluxieren gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde einmal mit 54,7 g einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und zweimal mit 50,4 g Ionenaustauschwasser gewaschen. Zu der organischen Schicht wurden 50,4 g Methanol tropfenweise gegeben und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit 30,4 g Methanol gewaschen und getrocknet, was zu 7,97 g des gewünschten 9,10-Diphenylanthracens führte (Ausbeute: 80,4 %, Reinheit: 99 oder höher). Kein Triethylamin wurde in den Kristallen detektiert. Das Filtrat enthielt 12 %, in Form der Ausbeute, an 9,10-Diphenylanthracen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Biarylverbindung der Formel (I)
worin R¹ gleich oder verschieden ist und unabhängig voneinander für ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte, cyclische oder acyclische Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die alle mit mindestens einer Substituentengruppe substituiert sein können, die aus einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigten, cyclischen Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, steht; R² gleich oder verschieden ist und unabhängig voneinander für eine geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte, cyclische oder acyclische Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die alle mit mindestens einer Substituentengruppe substituiert sein können, die aus einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigten, cyclischen Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, steht; A für einen aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridinring steht, B für einen aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, k und m unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis 5 stehen und l für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, wobei das Verfahren die Umsetzung einer aromatischen Verbindung der Formel (II):
worin R¹, k und 1 wie oben definiert sind und X¹ für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Grignard-Reagens der Formel (III):
worin R², B und m wie oben definiert sind und X² für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht, in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart eines cyclischen Ethers oder eines acyclischen Ethers mit zwei oder mehr Ethersauerstoffen im Molekül und eines Nickelkatalysators, der eine Nickelverbindung umfasst, und einer stickstoffhaltigen Verbindung, die aus der Gruppe von einem Alkylamin mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyalkylamin mit 1 bis 2 Stickstoffatomen, 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Sauerstoffatomen, N-Alkylguanidinen, N,N-Dialkylpiperazin, Alkylpiperidin, N-Alkylpyrrolidin, N,N',N''-Trialkyltriazin, N-Alkylmorpholin, Bicycloalkylamin und Diazabicycloalken ausgewählt ist, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abgangsgruppe in der Formel (II) ein Chloratom, Bromatom, Iodatom, eine Hydrocarbylsulfonatgruppe, halogensubstituierte Hydrocarbylgruppe oder eine Diazoniumgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Hydrocarbylsulfonatgruppe eine Methansulfonatgruppe oder eine p-Toluolsulfonatgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die halogensubstituierte Hydrocarbylsulfonatgruppe eine Trifluormethansulfonatgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Nickelverbindung ein Nickel(II)-Salz oder ein Nickel(0)-Komplex ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Nickelverbindung Nickel(II)-halogenid, Nickel(II)-nitrat, Nickel(II)-acetat, Nickel(II)-acetylacetonat, Bis(1,5-cyclooctadien)nickel(0) oder Nickel(0)-carbonyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die stickstoffhaltige Verbindung eine acyclische stickstoffhaltige Verbindung oder eine cyclische stickstoffhaltige Verbindung ist, wobei das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome der acyclischen stickstoffhaltigen Verbindung und cyclischen stickstoffhaltigen Verbindung ein tertiäres Stickstoffatom oder tertiäre Stickstoffatome sind.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die stickstoffhaltige Verbindung Triethylamin, Diisopropylethylamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylen-1,2-diamin, N,N,N',N'-Tetramethylpropylen-1,3-diamin, N,N,N',N'',N''-Pentamethyldiethylentriamin, Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amin, Tris(2-methoxyethyl)amin, N,N-Diethyl-2-methoxyethylamin, Tetramethylguanidin, 1,4-Dimethylpiperazin, N-Methylpiperidin, 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin, N-Ethylpyrrolidin, 1,3,5-Trimethyltriazin, N-Methylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan, Chinuclidin, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en oder 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-en ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der cyclische Ether 1,4-Dioxan ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Kettenether mit zwei oder mehr Ethersauerstoffen im Molekül ein Glykolether ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die stickstoffhaltige Verbindung ein Alkoxyalkylamin oder Alkylamin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei mindestens ein ortho-Kohlenstoffatom der aromatischen Verbindung der Formel (II) oder der Grignard-Verbindung der Formel (III) mit einem Wasserstoffatom substituiert ist, wobei das ortho-Kohlenstoffatom in Bezug auf das Kohlenstoffatom, an das die X¹-Gruppe oder MgX²-Gruppe gebunden ist, definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aromatische Verbindung der Formel (II) eine Verbindung der Formel (IV)
worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine Arylgruppe, Alkoxylgruppe, Aryloxygruppe, Aralkyloxygruppe oder ein Fluoratom stehen, p und q unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis 4 stehen und p + q < 5.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die stickstoffhaltige Verbindung Triethylamin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Reaktion in einem Temperaturbereich von nicht niedriger als –40 °C bis nicht höher als 200 °C durchgeführt wird.