CN111285749B

CN111285749B - 一种改进的微通道连续流制备联苯衍生物的方法

Info

Publication number: CN111285749B
Application number: CN202010222907.8A
Authority: CN
Inventors: 巴广芝; 李晓斐; 盖新世; 安娜
Original assignee: Shandong Guansen Polymers Materials Science And Technology Inc
Current assignee: SHANDONG GUANSEN POLYMERS MATERIALS SCIENCE AND TECHNOLOGY Inc.
Priority date: 2020-03-26
Filing date: 2020-03-26
Publication date: 2021-04-20
Anticipated expiration: 2040-03-26
Also published as: CN111285749A

Abstract

本发明涉及一种改进的微通道连续流制备联苯衍生物的方法，所述方法使用微通道反应器并且包括：以式(1)所示的芳基格式试剂为原料A，以式(2)所示的卤代苯和催化剂为原料B、作为溶剂的醚类物质、以及占整个浆料总重量约0.1wt％至约2.0wt％的稀释的碱性物质混合均匀制备成浆料并按比例持续地打入微通道连续流装置进行反应；在压力为0.5～3.0MPa、温度为50～150℃下反应得到反应液，经后处理及精制得到式(3)所示的联苯衍生物；所持续的时间大于或等于30分钟。根据本发明的方案，能够有效地使用固体系列的催化剂完成在管道反应器内的快速连续长时间的反应过程。

Description

一种改进的微通道连续流制备联苯衍生物的方法

技术领域

本发明涉及并提供一种有机化工原料的制备工艺，具体地，涉及一种利用固体催化剂并且利用微通道连续流制备有机化工原料的方法。更具体而言，本发明涉及一种改进的微通道连续流制备联苯衍生物(如四甲基联苯)的方法。

背景技术

联苯类化合物在现代材料及化学工业中具有重要作用，如作为单体可制备高性能的聚酰亚胺、液晶类高分子材料，可作为重要的配体用于不对称催化，作为中间体用于药物分子。

已有大量的方法合成、制备、提纯和或改善联苯类化合物的制备方法。通常具有间歇式氢化釜，以及连续反应设备来制备。这其中，微通道等连续方法由于反应持续进行、反应时间缩短，反应效率显著提升，易于提纯等优势，是一种很有前途的联苯类化合物的制造工艺。

如中国发明专利申请201910715810.8，提供了一种连续流制备四甲基联苯的方法，可同时实现反应物高效传质传热，反应时间从数小时缩短至几十秒，反应收率高，副反应少，反应效率显著提升，并将此方法进一步拓展到联苯的其它衍生物工业化制备中。

然而，在该工艺中，采用了可溶性盐类的催化剂，无法使用固体类更宽泛的催化剂种类。而在使用固体催化剂中，总出现反应持续一段时间后(例如0.5小时以上)或更长的时间，会出现微通道阻流和堵塞的现象，即使更换不同牌号或厂家提供的微通道反应器也是如此。

事实上，微通道反应器的阻塞问题已有研究和学者进行针对性的改进。但是，现有的方法主要是针对通用性地对通道反应器的结构本身做出改进。例如，中国专利CN206474136U提供了一种微通道反应器，其涉及了：装置包括可拆卸盖合的主板和盖板，所述主板与所述盖板盖合的一面设置有凹向所述主板内的微通道，所述微通道包括依次连通的进料通道、混合通道、反应通道和出料通道，所述进料通道和出料通道延伸至所述主板的边沿，所述进料通道的数量至少为一个，所述反应通道包括多个依次连通的类似菱形的双向通道，上一个菱形通道的一个角连通下一个菱形通道的一个角。该专利设计利用特定形状的通道构造和形状来避免固体物质的堵塞和聚集。

然而，在本发明人的发明体系下，更换微通道设备需要重组整个反应体系和参数，对于工业化生产的推进是不利的。另外，在某些体系的长时间反应的工况条件下，还会一定程度地出现微通道反应装置反应效率下降、阻塞的问题。而且，对于联苯衍生物的制造工艺而言，本身工艺复杂，步骤多，对设备和参数的改进难度大，往往牵一发而动全身。导致研发和工艺改进难以推进和实现。

因此亟待提出一种改进的微通道工艺制备联苯衍生物的方法。

申请人在此声明，本发明可以并入本背景部分中提及的专利文献所代表的技术的部分或全部技术方案，并可以对其施加进一步的改进，只要本领域技术人员通过阅读本发明能够获知该方案或改进即可。

发明内容

由以上相关技术，本发明的一个方面在于提供一种适于一种改进的微通道工艺制备联苯衍生物，并能够解决上述问题中的一项或更多项的不足。特别是，本发明人出人预料的发现，利用本发明所述的工艺路线，能够使用宽泛的固体催化剂并进一步改善制备联苯衍生物的连续生产性能，在较长时间连续生产状态下流畅无阻地进行工艺的反应步骤。并且根据本发明所述的工艺，无需改变现有装置(例如实验室级别的设备)和工艺参数。

根据本发明的一种改进的微通道连续流制备联苯衍生物的方法，所述方法使用微通道反应器并且包括下述步骤：

以式(1)所示的芳基格式试剂为原料A，以式(2)所示的卤代苯和催化剂为原料B、作为溶剂的醚类物质、以及占整个浆料总重量约0.1wt％至约2.0wt％的碱性物质混合均匀制备成浆料并按比例持续地打入微通道连续流装置进行反应；在压力为0.5～3.0MPa、温度为50～150℃下反应得到反应液，经后处理及精制得到式(3)所示的联苯衍生物；所持续的时间大于或等于30分钟；其中

所述催化剂包括由载体负载的过渡金属(例如金属离子、金属盐，金属盐和配体)和/或包括过渡金属盐和配体；所述载体包括多孔碳载体和/或多孔氧化硅载体，所述载体直径<100μm，优选地小于50μm，或小于30μm。

所述催化剂包括过渡金属盐和配体；

其中，X选自Cl、Br、I的卤素或三氟甲磺酸酯基的至少一种；R和R’选自烷基、醚基、硝基、烯基、芳基、取代芳基、杂环基中的至少一种；n表示1～3的整数；以及

所述过渡金属盐中的过渡金属元素选自Pd、Ni、Cu、Fe、Co、Mn中的至少一种；其中所述催化剂优选为所述催化剂优选为多孔载体负载的过渡金属催化剂，更优选为含Fe和/或Ni的组分与多孔载体的复合体。

通常认为，在过渡金属催化剂体系，特别是FeNi催化剂体系中，应当避免处于碱性和高温环境中。也有研究认为，铁镍催化剂倾向于在碱性条件下处于中毒状态。然而，发明人出人预料的发现，在联苯衍生物的微通道制备工艺中，加入少量的碱性物质，反而能够有效地缓解和解决微通道反应器中固态物质(主要是固体催化剂)的堵塞和郁结现象，增强和改善微通道反应器的连续生产能力。在本工艺中，在已有浆料物质组成的基础上加入少量碱性物质，特别是稀释的碱性物质，能够改善并解决本发明所关注的微通道反应器的连续生产问题。

根据可选的技术方案，本发明配体选自单齿、双齿、多齿配体中的至少一种，所述配体的配位原子选自O、N、P、S中的至少一种。

根据进一步可选的方案，所述芳基格式试剂与所述卤代苯的摩尔比为1:1～1:2。

根据进一步优选的方案，所述原料A和所述原料B以及碱性物质采用浆料进料，浆料流速为反应器持液量V与反应停留时间t的比值；其中，反应停留时间t为5～100s，反应器的持液量V为5～2500mL。

根据优选的方案，所述微通道连续流装置为连续流微通道反应器设备；所述微通道连续流反应器由1～20片微通道反应器模块连接组成；所述微通道反应器内部通道深度(也可以称为通道宽度或通道直径)为约100μm～10mm。

在可选的技术方案中，所述微通道反应器的单个模块结构为微管状结构、槽型结构、T型结构、球形结构、球形带挡板结构、水滴形结构、伞形结构或心形结构中的其中一种。所述微通道反应器的材质是特种玻璃、碳化硅、蓝宝石、耐腐蚀合金、含氟聚合物的其中一种。

根据可选的技术方案，所述后处理包括连续淬灭和萃取以分离有机相和无机相；所述连续淬灭的淬灭剂选自水或质子酸水溶液；所述质子酸水溶液选自盐酸溶液、氯化铵溶液、硫酸、磷酸、醋酸中的至少一种；所述淬灭的淬灭温度为0～80℃。

在其他优选的技术方案中，所述精制包括常减压蒸馏、分子精馏、重结晶、升华、柱层析分离提纯手段。

其中，根据优选的方案，制造四甲基联苯的联苯衍生物。而所述方法包括以下具体步骤：

1)制作格式试剂原料A：在氮气条件下向活化后的镁屑中滴加少量氯代邻二甲苯和溶剂，加入少量碘作为引发剂并加热引发；引发后继续滴加氯代邻二甲苯和溶剂并保持回流状态，滴加完毕后继续继续进行回流；标定制作的格式试剂，调节浓度为2.5mol/L，记为第一格式试剂；

2)取所述第一格式试剂的THF溶液作为所述原料A，取物质的量的比为10：(1～2)：(2～6)的氯代邻二甲苯，铁和镍质量比1:1的多孔载体负载的过渡金属催化剂，PPh₃混合加热至80℃作为所述原料B；

3)通过计量泵将所述原料A的溶液和所述原料B的悬浊液或浑浊液以及所述稀释的碱性物质按照质量比1:(1-1.5)：(0.02-0.025)分别持续地进入微通道连续流反应器预热模块，控制预热模块温度100℃；

4)通过预热模块后，所述原料A、原料B和所述稀释的碱性物质持续地进入混合反应模块，反应温度设定为100至120℃，体系压力控制0.8-1.5Mpa，将在所述微通道连续流反应器内的混合反应模块的流动时间控制为50-80s，在所述步骤4)中持续进入的时间为45分钟至1.5小时；

5)反应后的原料混合物进入冷却模块冷却后，反应物进入连续淬灭中和模块，向反应液中持续加入质量浓度1-5％的盐酸水溶液进行淬灭，然后混合液进入连续萃取装置分离水相和有机相，水相直接进入废水处理系统，油相进入收料釜，最终得到所述四甲基联苯。

根据非常优选的技术方案，所述稀释的碱性物质为质量浓度为5wt％至15％的三乙胺的四氢呋喃溶液，优选5-10wt％的三乙胺的四氢呋喃溶液，最优选为5wt％的三乙胺的四氢呋喃溶液。即，使用四氢呋喃作为有机溶剂溶解三乙胺。

在本实验方案中，由于Fe/Ni系催化剂对于碱性化境偏于敏感，因而优选采用碱性较弱的三乙胺溶液，并且相比其他体系，需要更加精确地控制反应温度和反应时间。尽量缩短反应时间并使得反应温度不能太高；同时又要保证反应足够进行的条件以及连续循环而不堵塞的连续生产效果。但本发明的完成不限于仅仅使用三乙胺溶液。

以下，将结合具体实施方式，对本发明的技术方案及优点做出更加详细的解释和说明。应当理解的是，说明书、具体实施方式中所呈现的内容，仅仅为了更加清楚地说明本发明的技术方案及其优点，并不对本发明的保护范围构成限制。在本发明未尽说明的数字和比例，采用的均为物质/材料/产物的质量或者质量百分比例。采用其他单位/名称所表达的化合物或材料时，本说明书会针对其作出相应的特别说明。

本领域技术人员能够在说明书公开内容的基础上，针对各种合理的变换得到变化后的技术方案，只要不脱离本发明的精神，各种变化后的技术方案均应当理解为被包括在本发明的保护范围之内。

附图说明

附图用来提供对本公开技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的具体实施方式一起用于解释本公开的技术方案，并不构成对本公开技术方案的限制。

图1是本发明技术方案的微通道反应装置的正面视图；

图2是针对本发明比较例的管道内部收集观察到的催化剂载体颗粒分布情况，其中(a)是催化剂在入口处的情况；(b)是催化剂在管道中的聚集状态，(c)是催化剂颗粒在出口处的分布情况。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对发明的理解。

在具体实施方案的叙述之前，在本说明书中说明所采用的部分主要原料的来源已基本情况。需要说明的是，此处具体实施方式所述的原料来源是非限制性的，本领域技术人员能够根据本发明的启示和教导来选择适当的原材料以及测试设备进行相关的测试并能够获得相应的结果，对于没有说明具体生产厂商或者途径的原料，本领域技术人员更够根据本说明书的公开内容和需求选择满足相应需求的原材料作为反应起始物质。如果合成部分化合物的反应原料来自一些前序步骤中合成的初次产品，这根据本发明的说明书的公开内容也是可以理解的。

主要生产和设备及步骤：

微通道装置，选用中国发明专利申请201810774661.8中提供的微通道连续流反应器；或者采用进一步改进的微通道反应器。

实验所用的显微测试装置，来自测试采用日本JEOL公司生产的JSM500系列的扫描电子显微镜。

实验1：格式试剂的制备以及催化剂材料的制备

氮气条件下向活化后的镁屑中滴加少量4-氯代邻二甲苯和溶剂，加入少量碘作为引发剂并加热引发。引发后滴加剩余4-氯代邻二甲苯和溶剂并保持回流状态，滴加完毕后继续回流2h。标定格式试剂，调节浓度为2.5mol/L。记为1#格式试剂(也称作第一格式试剂)。

氮气条件下向活化后的镁屑中滴加少量对氯甲苯和溶剂，加入碘作为引发剂并加热引发。引发后滴加剩余对氯甲苯和溶剂并保持回流状态，滴加完毕后继续回流2h。标定格式试剂，调节浓度为1.0mol/L。记为2#格式试剂(也称作第二格式试剂)。

催化剂的制备

将氧化石墨烯溶液与FeCl₃水溶液按照一定比例混合，并加入水热釜中；密封加热至160-180℃停留3-5小时，进行氧化石墨烯的热还原/FeCl₃负载；降温，得到石墨烯负载的FeCl₃石墨烯水凝胶；将此凝胶加入乙醇中充分置换水，再加入四氢呋喃中置换乙醇，然后在四氢呋喃溶液中使用高速剪切机进行破碎，过80目筛，得到分散于四氢呋喃中的多孔石墨烯/Fe催化剂溶液。

将比表面积为1800㎡/g，颗粒直径为40-60um分布的活性炭与一定量的NiCl₂水溶液混合加热2h，然后过滤，200℃真空干燥，得到活性炭负载的Ni催化剂。

将上述实验例中质量比1:1的NiCl₂和FeCl₃混合制成溶液，将上述参数的活性炭与混合液混合，加热2h，然后过滤，200℃真空干燥，得到活性炭负载的Ni/Fe催化剂。

本发明也并不限于此，而是还可以通过其他方法来制备相应的格式试剂。本领域技术人员阅读本发明说明书能够获知相应的或类似的格式试剂的以及催化剂的制造工艺。

实验2：3,3’,4,4’-四甲基联苯的制造实施例

1)如实验1所述，获得第一格式试剂；

2)取所述第一格式试剂的THF溶液作为所述原料A，取物质的量的比为10：1：2(1mol:100mmol:200mmol)的4-氯代邻二甲苯，铁和镍质量比1:1的多孔载体负载的过渡金属催化剂，PPh₃混合加热至80℃作为所述原料B；多孔载体的直径不超过50μm；

3)通过计量泵将所述原料A的溶液和所述原料B的悬浊液或浑浊液以及所述稀释的碱性物质按照质量比1:1.5：0.025分别持续地进入微通道连续流反应器预热模块，控制预热模块温度100℃；

在本实验中，稀释的碱性物质采用三乙胺的四氢呋喃溶液，三乙胺在溶液中自身的质量百分比为5wt％。

4)通过预热模块后，所述原料A和原料B持续地进入混合反应模块，反应温度设定为100℃，体系压力控制1.5Mpa，将在所述微通道连续流反应器内的混合反应模块的流动时间控制为60s左右，在所述步骤4)中持续进入的时间为1小时；

5)反应后的原料进入冷却模块冷却后，反应物进入连续淬灭中和模块，向反应液中持续加入质量浓度5％的盐酸水溶液进行淬灭，然后混合液进入连续萃取装置分离水相和有机相，水相直接进入废水处理系统，油相进入收料釜，最终得到所述3,3’,4,4’-四甲基联苯，综合收率达到97％；化学反应可以如以下所示：

实验3：比较例1-3,3’,4,4’-四甲基联苯的制造(无碱性溶液)

实施与实验例2完全相同的参数，不同之处在于，AB组分中均不含有稀释的碱性物质。实验进行过程中，时刻监控微通道管道内的压力参数，发现当反应进行到10分钟以上时，逐渐出现管道内压力增大，出口流速降低的现象。反应大约持续20分钟左右时，几乎需要停止原料的注入。

对此发明人不希望受制于任何理论。然而，发明人认为，弱的碱性物质环境可能起到了激活颗粒催化剂离子运动，防止颗粒团聚的作用。而相反，当Fe/Ni系的催化剂颗粒不存在任何辅助碱性成分时，容易发生团聚。

发明人还对于堵塞停止反应的管道进行了切片研究，拍摄了扫描电子显微镜照片，如图2所示。在图2中，(a)展示了管道出口处的粒子分布状态，可以看到，负载在载体上的催化剂颗粒，颗粒尺寸较大。而(b)展示了管道中间段的聚集的粒子状态，这可能是导致堵塞的原因之一；而到出口的(c)，发明人却发现，离子再次呈分散状态，并且颗粒尺寸有减小的趋势。发明人推测，可能是高压和堵塞状况造成的对于离子的冲散或破碎效果导致的。

实验4：碱性溶液浓度和加入量测试

采取与实验2相同的参数，不同之处在于，调节不同的碱加入量和比例。测试碱加入对于反应体系的影响。主要结果见表1。

表1：实验4-不同碱液浓度的测试条件

在本发明中，“产率”定义为实际生产所获得的产物(原料A)的质量，与所采用的相应质量的原料A理论上应获得的产物的质量的比(因为原料A过量的，溶剂和催化剂是充足的，因而采原料A原料的对应理论产量)。

从以上反应实验可以看出，本发明的体系对于碱度的敏感程度很高，碱程度稍微过量，产率立即严重下滑，这可能与催化剂本身的钝化或者失效/中毒有关，因此完成本发明的技术方案时需要严格控制三乙胺的量，并且强碱性的物质不是完成本发明优选的试剂。此外，发明人还观察到，强碱性物质或者含有水分的碱性物质会与格式试剂产生较为强烈的水解反应，这同样影响产物的收率。为了获得较优异的产率，本发明采用的三乙胺在溶液中的质量百分数应当小于等于5wt％，加入整个浆料中的质量比例应当小于等于1％wt为更优选。

实验5：制备4,4’-二甲基联苯

取10mol已标定好的第二格式试剂的THF溶液作为原料A溶液，取取物质的量的比为10：1：1(1mol:100mmol:100mmol)对氯甲苯、NiCl₂固体(负载于无机氧化硅多孔载体)、PPh₃的混合物作为原料B溶液，加热至80℃，保持30min；

准备稀释的碱性溶液。在本实验中，稀释的碱性物质采用EDTA溶液(EDTA的四氢呋喃溶液)，EDTA的四氢呋喃溶液自身的质量百分比为5wt％。

通过计量泵将所述原料A的溶液和所述原料B的悬浊液或浑浊液以及所述稀释的碱性物质按照质量比1:1.5：0.03分别持续地进入微通道连续流反应器预热模块，控制预热模块温度140℃。

通过预热模块后，所述原料A和原料B持续地进入混合反应模块，反应温度设定为140℃(前部80％模块)以及175℃(靠近出口端的后部20％模块)，体系压力控制10bar，将在所述微通道连续流反应器内的混合反应模块的流动时间控制为30s左右，本步骤持续进入的时间为1小时；

反应后的原料进入冷却模块冷却后，反应物进入连续淬灭中和模块，向反应液中持续加入质量浓度3％的盐酸水溶液进行淬灭，然后混合液进入连续萃取装置分离水相和有机相，水相直接进入废水处理系统，油相进入收料釜，蒸馏回收溶剂等，剩余物料通过在四氢呋喃和乙醇中重结晶得到4,4’-二甲基联苯晶体，综合收率达到94.5％；化学反应可以如以下所示：

经过与实验2至实验4相似的实验过程验证，本实验系列的微通道反应过程进行顺利，即使存在固体催化剂/载体的情况下，长时间反应，高压力差存在的情况下，仍然保持反应通道的畅通。

实验6：改进的微通道反应器

由于本发明的物料系统改进了堵塞的效果，因而为了进一步提升反应效率，可以进一步改进微通道反应器的结构和生产参数，以达到进一步提升生产效率的目的。在优选的微通道反应器结构中微通道反应器中的通道包含有阻隔结构，所述阻隔结构为设置在微通道反应器的管壁上的一个或更多个凸起(可以通过微颗粒流沉积等方法实现凸起的设置，只要微颗粒与后续的反应浆料不发生反应即可；或者采用已具有管壁隔板或隔壁的微通道反应装置)；微通道反应器的通道的长径比设置为25000至40000；在反应过程中，进给浆料的反应线速度为100-3000m/min；在通道中的压力随着所述浆料在通道中前进而逐渐降低，所述进口和出口之间的压力设置在4bar至6bar之间。

在利用设置多个隔板的微通道反应装置中，符合本发明反应参数和工艺的实验可以在满足长时间反应不堵塞通道的情况下，进一步改善反应效率和速率，反应速率可提升多达10％。

根据本发明说明书记载的实施方案和技术内容，本发明至少可以提供以下技术方案：虽然本公开内容包括具体的实施例，但是对本领域的技术人员明显的是在不偏离本权利要求和其等同技术方案的发明要点和范围的情况下，可以对这些实施例做出各种形式上和细节上的替换或变动。本文中描述的实施例应被认为只在说明意义上，并非为了限制的目的。在每一个实施例中的特征和方面的描述被认为适用于其它实施例中的相似特征和方面。因此，本公开的范围不应受到具体的描述的限定，而是受权利要求技术方案的限定，并且在本权利要求和其等同物的范围内的所有变化被解释为包含在本公开的技术方案之内。

根据本发明的发明构思，本发明至少可以提供以下技术方案：

1.一种改进的微通道连续流制备联苯衍生物的方法，所述方法使用微通道反应器并且包括下述步骤：

以式(1)所示的芳基格式试剂为原料A，以式(2)所示的卤代苯和催化剂为原料B、作为溶剂的醚类物质、以及占整个浆料总重量约0.1wt％至约2.0wt％的稀释的碱性物质混合均匀制备成浆料并按比例持续地打入微通道连续流装置进行反应；在压力为0.5～3.0MPa、温度为50～150℃下反应得到反应液，经后处理及精制得到式(3)所示的联苯衍生物；所持续的时间大于或等于30分钟；其中

所述催化剂包括多孔载体负载的过渡金属元素；外观呈固体细粉状。

所述催化剂包括过渡金属盐和配体；

其中，X选自Cl、Br、I的卤素或三氟甲磺酸酯基中的至少一种；R和R’选自烷基、醚基、硝基、烯基、芳基、取代芳基、杂环基中的至少一种；n表示1～3的整数；以及

所述过渡金属盐中的过渡金属元素选自Pd、Ni、Cu、Fe、Co、Mn中的至少一种；其中所述催化剂优选为多孔载体负载的过渡金属催化剂，更优选为含Fe和/或Ni的组分与多孔载体的复合体。

2.如方案1所述的方法，其中所述配体选自单齿、双齿、多齿配体中的至少一种，所述配体的配位原子选自O、N、P、S中的至少一种。

3.如方案1所述的方法，其中所述芳基格式试剂与所述卤代苯的摩尔比为1:1～1:2。

4.如方案1所述的方法，其特征在于，所述原料A和所述原料B以及所述碱性物质采用浆料进料，浆料流速为反应器持液量V与反应停留时间t的比值；

其中，反应停留时间t为5～100s，反应器的持液量V为5～2500mL。

5.如方案1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述微通道连续流装置为连续流微通道反应器设备；

所述微通道连续流反应器由1～20片微通道反应器模块连接组成；

所述微通道反应器内部通道深度(或通道宽度或通道直径)为约100μm～10mm。

6.如方案1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器的单个模块结构为微管状结构、槽型结构、T型结构、球形结构、球形带挡板结构、水滴形结构、伞形结构或心形结构中的其中一种。

所述微通道反应器的材质是特种玻璃、碳化硅、蓝宝石、耐腐蚀合金、含氟聚合物的其中一种。

7.如方案1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述后处理包括连续淬灭和萃取以分离有机相和无机相；

所述连续淬灭的淬灭剂选自水或质子酸水溶液；所述质子酸水溶液选自盐酸溶液、氯化铵溶液、硫酸、磷酸、醋酸中的至少一种；

所述淬灭的淬灭温度为0～80℃。

8.如方案1至7中任一项所述的方法，其中所述精制包括常减压蒸馏、分子精馏、重结晶、升华、柱层析分离提纯手段。

9.根据方案1至8中任一项所述的方法，其中所述方法制造的联苯衍生物为四甲基联苯，所述方法包括以下具体步骤：

2)取所述第一格式试剂的THF溶液作为所述原料A，取物质的量的比为10：(1～2)：(2～6)的氯代邻二甲苯、质量比为1:1的FeCl₂/NiCl₂由多孔载体负载的催化剂、以及PPh₃混合加热至80℃作为所述原料B；

3)通过计量泵所述原料A的溶液和所述原料B的悬浊液或浑浊液以及所述稀释的碱性物质按照质量比1:(1-1.5)：(0.02-0.025)分别持续地进入微通道连续流反应器预热模块，控制预热模块温度100℃；

5)反应后的原料进入冷却模块冷却后，反应物进入连续淬灭中和模块，向反应液中持续加入质量浓度1-5％的盐酸水溶液进行淬灭，然后混合液进入连续萃取装置分离水相和有机相，水相直接进入废水处理系统，油相进入收料釜，最终得到所述四甲基联苯。

10.根据方案1至9中任一项所述的方法，其中所述稀释的碱性物质为质量浓度为自身质量浓度为5wt％至15％的三乙胺的四氢呋喃溶液，优选5-10wt％的三乙胺溶液，最优选为5wt％的三乙胺溶液；或者，可替选地，所述碱性物质选自苯胺，叔丁胺，EDTA、以及吡啶中的一种或更多种。

11.根据方案1至10中任一项所述的方法，其中所述方法制造的联苯衍生物为4,4’-二甲基联苯，所述方法包括以下步骤：

1)氮气条件下向活化后的镁屑中滴加少量对氯甲苯和溶剂，加入碘作为引发剂并加热引发。引发后滴加剩余对氯甲苯和溶剂并保持回流状态，滴加完毕后继续回流2h，获得第二格式试剂；

2)取10mol已标定好的所述第二格式试剂的THF溶液作为原料A溶液，取物质的量的比为10：1：1对氯甲苯、NiCl₂固体、PPh₃混合加热至80℃，加热30min，作为物料B溶液，其中所述NiCl₂固体负载于无机氧化硅多孔载体上；

3)准备稀释的碱性溶液，其中碱性物质采用EDTA的四氢呋喃溶液，EDTA的四氢呋喃溶液自身的质量百分比为5wt％；

4)通过计量泵将所述原料A的溶液和所述原料B的悬浊液或浑浊液以及上述步骤3)中的稀释的碱性物质按照质量比1:1.5：0.03分别持续地进入微通道连续流反应器预热模块，控制预热模块温度140℃；

5)通过所述预热模块后，所述原料A和原料B以及碱性物质持续地进入混合反应模块，反应温度设定为前部80％模块的140℃以及靠近出口端的后部20％模块的175℃；体系压力控制10bar，将在所述微通道连续流反应器内的混合反应模块的流动时间控制为30s左右，本步骤持续进入的时间为1小时；

6)反应后的物料进入冷却模块冷却，此后反应物进入连续淬灭中和模块，向反应液中持续加入质量浓度3％的盐酸水溶液进行淬灭，然后混合液进入连续萃取装置分离水相和有机相，其中水相直接进入废水处理系统，油相进入收料釜，蒸馏回收溶剂，剩余物料通过在四氢呋喃和乙醇中重结晶得到4,4’-二甲基联苯晶体。

12.根据方案1至11中任一项所述的方法，其中

所述微通道反应器中的通道包含有阻隔结构，所述阻隔结构为设置在微通道反应器的管壁上的一个或更多个凸起；所述微通道反应器的通道的长径比大于10000；优选地所述通道的长径比为25000至40000之间；在反应过程中，所述浆料的反应线速度为100-3000m/min；以及

所述通道中的压力随着所述浆料在通道中前进而逐渐降低，所述进口和出口之间的压力差为2bar至6bar，优选为4bar至6bar之间。

Claims

以式(1)所示的芳基格式试剂为原料A，以式(2)所示的卤代苯和催化剂为原料B、作为溶剂的醚类物质、以及占整个浆料总重量0.1wt％至2.0wt％的稀释的碱性物质混合均匀制备成浆料并按比例持续地打入微通道连续流装置进行反应；在压力为0.5～3.0MPa、温度为50～150℃下反应得到反应液，经后处理及精制得到式(3)所示的联苯衍生物；所持续的时间大于或等于30分钟；其中

所述催化剂为含Fe和Ni的组分与多孔载体的复合体；

其中，X选自Cl、Br、I的卤素或三氟甲磺酸酯基中的一种；R和R’选自烷基、醚基、硝基、烯基、芳基、取代芳基、杂环基中的至少一种；n表示1～3的整数。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述芳基格式试剂与所述卤代苯的摩尔比为1∶1～1∶2。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料A和所述原料B以及所述稀释的碱性物质采用浆料进料，浆料流速为反应器持液量V与反应停留时间t的比值；

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述微通道连续流装置为微通道连续流反应器设备；

所述微通道连续流反应器内部的通道直径为100μm～10mm。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器的单个模块结构为微管状结构、槽型结构、T型结构、球形结构、水滴形结构、伞形结构或心形结构中的其中一种；

所述微通道反应器的材质是特种玻璃、碳化硅、蓝宝石、耐腐蚀合金、含氟聚合物的中的一种；以及

所述后处理包括连续淬灭和萃取以分离有机相和无机相；

所述连续淬灭的淬灭温度为0～80℃；以及

所述精制包括常减压蒸馏、分子精馏、重结晶、升华、柱层析分离提纯手段。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法制造的联苯衍生物为四甲基联苯，所述方法包括以下具体步骤：

1)制作格式试剂原料A：在氮气条件下向活化后的镁屑中滴加氯代邻二甲苯和溶剂，加入碘作为引发剂并加热引发；引发后继续滴加氯代邻二甲苯和溶剂并保持回流状态，滴加完毕后继续进行回流；标定制作的格式试剂，调节浓度为2.5mol/L，记为第一格式试剂；

2)取所述第一格式试剂的THF溶液作为所述原料A，取物质的量的比为10∶(1～2)∶(2～6)的氯代邻二甲苯、铁和镍质量比1∶1的多孔载体负载的过渡金属催化剂、以及PPh₃的混合物作为所述原料B，并将其加热至80℃；

3)通过计量泵将所述原料A的溶液和所述原料B的悬浊液或浑浊液以及所述稀释的碱性物质按照质量比1∶(1-1.5)∶(0.02-0.025)分别持续地进入微通道连续流反应器预热模块，同时控制预热模块温度100℃；

7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法制造的联苯衍生物为4，4’-二甲基联苯，所述方法包括以下步骤：

1)氮气条件下向活化后的镁屑中滴加少量对氯甲苯和溶剂，加入碘作为引发剂并加热引发，引发后滴加剩余对氯甲苯和溶剂并保持回流状态，滴加完毕后继续回流2h，获得第二格式试剂；

2)取10mol已标定好的所述第二格式试剂的THF溶液作为物料A溶液，取物质的量的比为10∶1∶1对氯甲苯、质量比为1∶1的FeCl₂/NiCl₂固体、PPh₃的混合物作为原料B，加热至80℃，保持30min，其中所述FeCl₂/NiCl₂固体负载于无机氧化硅多孔载体上；所述无机氧化硅多孔载体的直径不超过50μm；

3)准备稀释的碱性溶液，其中稀释前的碱性物质采用四氢呋喃稀释的EDTA；

4)通过计量泵将所述原料A的溶液和所述原料B的悬浊液或混浊液以及上述步骤3)中的稀释的碱性溶液按照质量比1∶1.5∶0.03分别持续地进入微通道连续流反应器预热模块，同时控制预热模块温度140℃；

5)通过所述预热模块后，所述原料A和原料B以及碱性物质持续地进入混合反应模块，反应温度设定为前部80％模块的140℃以及靠近出口端的后部20％模块的175℃；体系压力控制10bar，将在所述微通道连续流反应器内的混合反应模块的流动时间控制为30s左右，该步骤持续进入的时间为1小时；

6)反应后的物料进入冷却模块冷却，此后反应物进入连续淬灭中和模块，向反应液中持续加入质量浓度3％的盐酸水溶液进行淬灭，然后混合液进入连续萃取装置分离水相和有机相，其中水相直接进入废水处理系统，油相进入收料釜，蒸馏回收溶剂，剩余物料通过在四氢呋喃和乙醇中重结晶得到4，4’-二甲基联苯晶体。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中

所述微通道反应器中的通道包含有阻隔结构，所述阻隔结构为设置在微通道反应器的管壁上的一个或更多个凸起；所述微通道反应器的通道的长径比在25000至40000之间；在反应过程中，所述浆料的反应线速度为100-3000m/min；以及

所述通道中的压力随着所述浆料在通道中前进而逐渐降低，在所述微通道反应器的进口和出口之间的压力差为4bar至6bar之间。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述稀释的碱性物质为质量浓度为5wt％至15％的三乙胺四氢呋喃溶液或EDTA四氢呋喃溶液。