DE60200883T2

DE60200883T2 - Verfahren und gerät zur erstellung von penumbra- und infarktbilder

Info

Publication number: DE60200883T2
Application number: DE60200883T
Authority: DE
Inventors: Max Wintermark; Jean-Philippe Thiran; Reto Antonie Univ. Hospital MEULI (CHUV)BH07
Original assignee: Universite de Lausanne
Current assignee: Universite de Lausanne
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2022-02-22
Also published as: US7580737B2; US20020161292A1; US6792302B2; JP2004525680A; JP2008264594A; JP4454227B2; WO2002065913A1; ATE272358T1; US20040138549A1; EP1361823A1; CA2438781A1; DE60200883D1; EP1361823B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Bestimmung des Nutzens einer Thrombolysetherapie für einen Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall und insbesondere Verfahren und Geräte zur Durchführung dieser Bestimmung.
Hintergrund des Standes der Technik
Ischämische Schlaganfälle sind die dritthäufigste Todesursache nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Allein in den Vereinigten Staaten erleiden jedes Jahr 750.000 Patienten einen Schlaganfall und ein Drittel dieser Fälle bleibt permanent behindert. Schlaganfälle sind somit eine der führenden Ursachen für Behinderung.
Die Lebensfähigkeit des Gehirngewebes hängt von der zerebralen Durchblutung ab. Bei einem Schlaganfall wird ein Teil des Gehirngewebes, die sogenannte ischämische Läsion, aufgrund eines Arterienverschlusses (Blutgerinnsel) nicht ausreichend mit Blut versorgt. Die ischämische Läsion enthält zwei Teile: den Infarkt und die Penumbra. Der Infarkt umfasst Gehirngewebe, in dem die Durchblutung so drastisch verringert ist, dass sich die Gehirnzellen nicht mehr erholen. Die Penumbra umgibt den Infarkt und entspricht der Übergangszone, in der Gehirnzellen zwar gefährdet, aber noch nicht irreversibel geschädigt sind.
Einer der größten Unterschiede zwischen Penumbra und Infarkt betrifft die Autoregulierung der Gehirndurchblutung. Komplexe Autoregulierungsprozesse stellen sowohl die Anpassung der zerebralen Durchblutung an die lokale Neuronenaktivität als auch die Stabilität der zerebralen Durchblutung trotz Schwankungen des systemischen arteriellen Drucks sicher. Die Autoregulierung der Gehirngefäße gestattet insbesondere die Gefäßerweiterung bei einer Tendenz des systemischen Drucks zum Absinken, um eine konstante zerebrale Durchblutung aufrechtzuerhalten. Diese Gefäßerweiterung führt wiederum zu einem erhöhten zerebralen Blutvolumen, zumindest in der Penumbra, die noch gerettet werden kann. In infarzierter grauer Gehirnsubstanz sind die Autoregulierungsmechanismen verändert und die zerebrale Durchblutung und das zerebrale Blutvolumen sind verringert.
Kurz nach Auftreten eines zerebralen Arterienverschlusses kommt es zur reversiblen Hemmung oder zu einer Penumbra im Bereich des Gehirngewebes, das normalerweise von der betroffenen Arterie mit Blut versorgt wird. Mit der Zeit wird die Penumbra aber fortschreitend durch einen nicht behebbaren Infarkt ersetzt. Wie schnell dies geschieht, hängt vom kollateralen Blutkreislauf ab.
Eine Thrombolysetherapie mit Arzneimitteln zur Auflösung von Blutgerinnseln wurde zur Rettung von ischämischem, aber lebensfähigem Gehirngewebe eingeführt. Die Anwendung dieser Therapie hängt vom Zeitintervall zwischen dem Einsetzen der Symptome und den nativen Gehirnbefunden im CT ab.
Wenn die Thrombolysetherapie aber an einem Patienten eingesetzt wird, bei dem umfangreiche Oligämie im Bereich der verschlossenen Gehirnarterie vorliegt und die Penumbra begrenzt ist, hat sie nur wenig oder überhaupt keinen Nutzen und erhöht sogar das Risiko für intrakranielle Blutungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung befasst sich demnach mit allen Bedenken wie oben aufgeführt und stellt ein Gerät zur Bestimmung des Nutzens der Thrombolysetherapie bei einem Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall bereit. Das Verfahren ist von den derzeit bei Perfusions-CT-Aufnahmen verwendeten Verfahren unabhängig.
Bei der Anwendung von CT-Aufnahmen zur Untersuchung der Durchblutung liefert die vorliegende Erfindung ein wertvolles Instrument für die frühe Versorgung von Patienten mit akutem Schlaganfall bei deren Untersuchung bei der Einweisung ins Krankenhaus und bei der Wahl, ob sie eine Thrombolysetherapie erhalten sollen oder nicht.
Insbesondere liefern Perfusions-CTs eine Übersichtskarte der zerebralen Durchblutung, des zerebralen Blutvolumens und Übersichtskarten der mittleren Transitzeit. Mit einem vorbestimmten Algorithmus wird der ischämische Gehirnbereich (Penumbra + Infarkt) bestimmt und auf der Karte vermerkt. Nach Bestimmung der Penumbra- und Infarktkarten werden sie auch zur Berechnung eines potenziellen Rekuperationsquotienten (PRR) verwendet, das feststellt, ob ein Patient mit akutem Schlaganfall für eine Thrombolysetherapie in Frage kommt.
Die vorliegende Erfindung bestimmt die Größe und die Lokalisation des Infarkts und der Penumbra und erzeugt ein visuelles Bild (Karte) des Ergebnisses. Diese Infarkt- und Penumbrabilder werden aus den Messungen der zerebralen Durchblutung (CBF) und dem zerebralen Blutvolumen (CBV) eines Perfusions-CTs berechnet.
Aus US-A-5833947 ist ein MRT-Gerät zur Erzeugung eines Penumbrabilds des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall bekannt.
Die ischämische Läsion (Penumbra + Infarkt) wird festgestellt, wenn die Messungen der zerebralen Durchblutung um einen vorbestimmten Betrag niedriger liegen als die normale zerebrale Durchblutung eines nicht betroffenen, entsprechenden Gehirnabschnitts. Innerhalb der ischämischen Läsion entspricht der Infarkt Bereichen, in denen das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als eine vorbestimmte Menge, und die Penumbra entspricht Bereichen, in denen das zerebrale Blutvolumen größer ist als diese vorbestimmte Menge.
Die vorliegende Erfindung kann auch zur Untersuchung des Ausmaßes des berechneten Infarkts und der Penumbra in Relation zueinander verwendet werden, so dass ein Index berechnet werden kann, der beispielsweise als potenzieller Rekuperationsquotient (PRR) (oder Lausanne-Schlaganfall-Index oder Wintermark-Schlaganfall-Index) bezeichnet wird. Dieser Index kann mit adäquaten Schwellwerten verwendet werden, um festzustellen, ob ein Patient mit einem akuten Schlaganfall für die Thrombolysetherapie in Frage kommt oder nicht.
Die vorliegende Erfindung wird in den unabhängigen Ansprüchen definiert.
Ferner umfasst ein Verfahren zur Erzeugung eines Penumbra- und Infarktbilds des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall die Messung der zerebralen Durchblutung und des zerebralen Blutvolumens des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall, und die Bestimmung der ischämischen Bereiche des Gehirns wird beschrieben. Die ischämischen Bereiche des Gehirns werden festgestellt, wo die Messungen der zerebralen Durchblutung um einen vorbestimmten ersten Wert niedriger liegen als die normale zerebrale Durchblutung eines nicht betroffenen, entsprechenden Abschnitts des Gehirns. Das Verfahren umfasst auch die Erzeugung einer Penumbra- oder Infarktkarte mit den Penumbra-Bereichen der ischämischen Bereiche des Gehirns unter Verwendung der Messungen des zerebralen Blutvolumens, wo die Penumbra-Bereiche ischämischen Bereichen des Gehirns mit einem zerebralen Blutvolumen entsprechen, das größer ist als der vorbestimmte zweite Wert. Das mit dem oben erwähnten Verfahren erzeugte Bild kann auch Infarktbereiche der ischämischen Bereiche des Gehirns enthalten, was eine Penumbra-Infarkt-Karte des Gehirns ergibt. Die Infarktbereiche entsprechen ischämischen Bereichen des Gehirns, wo das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als der vorbestimmte zweite Wert.
Eine Karte des Gehirns eines Schlaganfallpatienten umfasst Penumbra-Bereiche, die Bereichen des Gehirns mit einem zerebralen Blutvolumen, das größer ist als ein vorbestimmter Wert, entsprechen. Die Karte umfasst auch Infarktbereiche, die Bereichen des Gehirns entsprechen, in denen das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als der vorbestimmte Wert.
Ein Gerät zur Erzeugung eines Penumbra- und Infarktbilds des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall umfasst ein Messmittel für Messungen der zerebralen Durchblutung und des zerebralen Blutvolumens des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall, und ein Bestimmungsmittel zum Bestimmen der ischämischen Bereiche des Gehirns. Die ischämischen Bereiche werden festgestellt, wo die Messungen der zerebralen Durchblutung niedriger liegen als ein vorbestimmter erster Wert. Das Gerät enthält ferner ein Kartenmittel zum Erzeugen eines Penumbra- und Infarktbilds mit den Penumbra-Bereichen der ischämischen Bereiche des Gehirns unter Verwendung der Messungen. Die Penumbra-Bereiche entsprechen Bereichen des Gehirns mit einem zerebralen Blutvolumen, das größer ist als der vorbestimmte zweite Wert. Die Infarktbereiche entsprechen Bereichen des Gehirns mit einem zerebralen Blutvolumen, das kleiner ist als der vorbestimmte zweite Wert.
Ein computergestütztes Verfahren zur Erzeugung eines Penumbra- und Infarktbilds des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall umfasst das Speichern einer Vielzahl von Messdaten, die der zerebralen Durchblutung und dem zerebralen Blutvolumen der pathologischen Hemisphäre des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall entsprechen, in einer ersten Datenbank, das Verarbeiten der Messdaten zur Bestimmung von ischämischen Bereichen des Gehirns durch Abfragen der Datenbank nach Messdaten, die der zerebralen Durchblutung, die kleiner ist als ein erster Wert, entsprechen, wobei ein Ergebnis der Abfrage als ischämische Daten in der Datenbank gespeichert wird. Das Verfahren umfasst ferner das Verarbeiten der ischämischen Daten zur Bestimmung der Penumbra-Bereiche der ischämischen Bereiche, wobei Penumbra-Bereiche den ischämischen Daten entsprechen, bei denen das zerebrale Blutvolumen größer ist als der zweite Wert und ischämische Daten, die den Penumbra-Bereichen entsprechen, als Penumbra-Daten gespeichert werden. Mit diesem Verfahren können Infarktbereiche im Penumbra- und Infarktbild aufgenommen werden, wobei die Infarktbereiche ischämischen Daten entsprechen, bei denen das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als der zweite Wert, und ischämische Daten, die den Infarktbereichen entsprechen, als Infarktdaten in der Datenbank gespeichert werden.
Ein medizinisches Diagnosegerät zur Bestimmung des Nutzens einer Thrombolysetherapie bei einem Schlaganfallpatienten umfasst ein Speichermittel zum Speichern einer Vielzahl von Messdaten, die der zerebralen Durchblutung und dem zerebralen Blutvolumen der pathologischen Hemisphäre des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall entsprechen, in einer ersten Datenbank, Verarbeitungsmittel für:
das Verarbeiten der Messdaten zur Bestimmung von ischämischen Bereichen des Gehirns durch Abfragen der Datenbank nach Messdaten, die der zerebralen Durchblutung, die kleiner ist als ein erster Wert, entsprechen, wobei ein Ergebnis der Abfrage als ischämische Daten in der Datenbank gespeichert wird,
das Verarbeiten der ischämischen Daten zur Bestimmung der Infarktbereiche und Penumbra-Bereiche der ischämischen Bereiche, wobei Infarktbereiche ischämischen Daten entsprechen, bei denen das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als der zweite Wert und Penumbra-Bereiche den ischämischen Daten entsprechen, wo das zerebrale Blutvolumen größer ist als der zweite Wert. Ischämische Daten, die den Infarktbereichen entsprechen, werden als Infarktdaten in der Datenbank gespeichert, und ischämische Daten, die den Penumbra-Bereichen entsprechen, werden als Penumbra-Daten gespeichert,
und Verarbeiten der Infarktdaten und der Penumbra-Daten zur Bestimmung eines Quotienten, dass die Penumbra-Größe die gesamte Infarktgröße und die Penumbra-Größe umfasst. Wenn der Quotient größer ist als ein vorbestimmter dritter Wert, kommt der Schlaganfallpatient für eine Thrombolysetherapie in Frage.
Von einem Computer lesbare Medien mit darin gespeicherter Datenstruktur, einschließlich einem ersten Feld mit Messdaten entsprechend der zerebralen Durchblutung und dem zerebralen Blutvolumen der pathologischen Hemisphäre des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall, einem zweiten Feld mit den ischämischen Daten entsprechend den ischämischen Bereichen des Gehirns, einem dritten Feld mit den Infarktdaten entsprechend den Infarktbereichen des Gehirns, einem vierten Feld umfassend die Penumbra-Daten entsprechend den Penumbra-Bereichen des Gehirns und einem fünften Feld mit den Quotientendaten, umfassend einen Quotienten der Penumbra-Größe zur gesamten Infarktgröße und der Penumbra-Größe.
Die vorliegende Erfindung liefert bevorzugte Schwellwerte, um auf Grundlage der Infarkt- und Penumbra-Karten, die anhand von Karten der zerebralen Durchblutung und des zerebralen Blutvolumens eines Perfusions-CTs bestimmt wurden, festzustellen, ob ein Patient mit einem akuten Schlaganfall für eine Thrombolysetherapie in Frage kommt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1a–f zeigen die Progression des Infarkts über die Penumbra bei anhaltendem zerebralem Arterienverschluss.
2a–f zeigen die Erholung der Penumbra bei zerebraler arterieller Rekanalisierung.
3 zeigt den Zusammenhang zwischen dem Perfusions-CT bei Einweisung und der Größe, im verzögerten diffusionsgewichteten MRT, der ischämischen Bereiche bei Patienten mit akutem Schlaganfall ohne arterielle Rekanalisierung.
4 zeigt die Korrelation zwischen dem Perfusions-CT bei Einweisung und der Größe, im verzögerten diffusionsgewichteten MRT, der ischämischen Bereiche bei Patienten mit akutem Schlaganfall mit arterieller Rekanalisierung.
5 zeigt die Korrelation zwischen NIHSS bei Einweisung und der kombinierten Infarkt/Penumbra-Größe auf dem Perfusions-CT bei Einweisung.
6 zeigt die Korrelation zwischen dem PRR und der NIHSS Besserung bei Patienten mit akutem Schlaganfall mit arterieller Rekanalisierung.
7 zeigt ein erfindungsgemäßes medizinisches Diagnosegerät.
8 zeigt ein Blockschaltbild mit dem Überblick über das in 7 gezeigte medizinische Diagnosegerät.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Nur zum Zwecke der Veranschaulichung handelt es sich bei der in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung beschriebenen Bilddarstellungstechnik um die Perfusions-Computertomographie (Perfusions-CT). Ein Fachmann weiß, dass auch andere bildgebende Techniken zur Darstellung der zerebralen Durchblutung und des zerebralen Blutvolumens des Gehirns im Rahmen des Umfangs der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Diese anderen bildgebenden Techniken sind die Positronenemissionstomographie (PET), die Einzel-Photonen-Computeremissionstomographie (SPECT); das stabile Xenon-CT und Perfusions-MRT.
Computertomographie
In 7 ist ein Röntgencomputertomographie-System (CT-System) 2 zur Darstellung tomographischer Bilder eines Patienten (beispielsweise Perfusions-CT-Bilder des Gehirns eines Patienten) gezeigt. Das System enthält eine Haupt-Röntgen-CT-Komponente 4 und eine Steuereinheit 6. Die Steuereinheit kann auch als Datenverarbeitungseinheit zur Verarbeitung von Bilddaten oder dergleichen, die mit dem System erhalten wurden, verwendet werden.
Das CT-System ist mit einem Patientenständer 8 versehen, der auf seiner Oberseite mit einem beweglichen Tisch zum Platzieren eines Patienten 10 darauf, damit der Patient in die von den Pfeilen A und B angezeigten Richtungen bewegt werden kann, und einem Gerüst 12 ausgestattet ist, das eine zylindrische Öffnung 14 aufweist. Das Gerüst ist mit einer Röntgenröhre angeordnet, die sich in einer von Pfeil p gezeigten Richtung um die zylindrische Öffnung bewegt, und mit einem Detektor, der aus einer Vielzahl von Detektorelementen besteht, die auf dem Umfang um die Öffnung herum angeordnet sind.
In 8 enthält die Steuereinheit 6 einen Computer 6a, der als Steuereinheit und Verarbeitungseinheit fungiert. Der Computer wird zur Steuerung des Betriebs des Haupt-Röntgen-CT-Systems verwendet. Der Computer verarbeitet ferner die Bildelementdaten zur Erzeugung eines tomograpischen Bilds eines Bereichs des Patienten, der von dem im Gerüst angeordneten Detektor festgestellt wurde, um beispielsweise das tomographische Bild zu erstellen.
Der Computer ist ferner mit einer Bedienungskonsole 6b verbunden, die eine Maus und eine Tastatur, ein externes Speichergerät, wie z. B. eine magnetischoptische Disketteneinheit 6c, und eine Anzeigeeinheit 6d, wie z. B. eine Farb-Elektronenstrahlröhre (CRT), ein Flachbildschirm oder eine Druckvorrichtung, enthält.
Das Gerüst enthält eine Röntgenröhre 16 und einen Detektor 18. Diese Elemente sind zum Betrieb jeweils mit dem Computer/der Steuereinheit verbunden. Wenn der Detektor die Röntgenstrahlen auf einer der Röntgenröhre gegenüberliegenden Seite eines Patienten detektiert, wird die Information an den Computer der Steuereinheit weitergeleitet, damit ein CT-Bild erzeugt werden kann.
Ein Perfusions-CT ist eine moderne Bilddarstellungstechnik, die eine Methode des Standes der Technik in Form einer Software verwendet, die die genaue quantitative Messung der zerebralen Durchblutung (CBF), der mittleren Transitzeit (MMT) und des zerebralen Blutvolumens (CBV) des Gehirngewebes gestattet.
Zur Messung der zerebralen Durchblutung und des zerebralen Blutvolumens wird die Bedienungskonsole praktisch so benutzt, dass ein Mauszeiger, der auf dem Bildschirm einer Anzeigeeinheit angezeigt wird und mit der Maus bewegt wird, so manipuliert wird, dass er auf eine gegebene Anzeige auf dem Bildschirm klickt, damit der in der Anzeige angezeigte Prozess durchgeführt werden kann. Das CT-Bild wird von Bildelementdaten repräsentiert, die vom Haupt-Röntgen-CT-System mithilfe des Computers erhalten werden, und es wird in Farbe oder monochromatisch auf der Anzeigeeinheit angezeigt. Das Bild kann darüber hinaus auch mit einer Druckvorrichtung ausgedruckt werden.
Untersuchungen mit Perfusions-CT gestatten die genaue quantitative Untersuchung der zerebralen Durchblutung und des zerebralen Blutvolumens. Sie ermöglichen die Definition des Hirninfarkts und der Penumbra gemäß der vorliegenden Erfindung und sie sind bei Patienten mit akutem Schlaganfall leicht durchzuführen, da nur eine sequentielle Akquisition von zerebralen CT-Aufnahmen auf einem axialen Modus während der intravenösen Verabreichung von Jod-Kontrastmaterial notwendig ist. Sie sind gut verträglich und nicht zeitraubend.
Demnach werden ischämische Bereiche des Gehirns festgestellt, in denen die Messung der regionalen zerebralen Durchblutung weniger als ungefähr 90%, insbesondere weniger als ungefähr 75% und besonders bevorzugt weniger als ungefähr 60%, der Durchblutung in einem nicht betroffenen entsprechenden Abschnitt des Gehirns beträgt.
Eine Penumbra-Karte mit den Penumbra-Bereichen der ischämischen Bereiche des Gehirns entspricht ischämischen Bereichen des Gehirns mit einem zerebralen Blutvolumen zwischen ca. 2 cc/100 g Gehirngewebe und ca. 4 cc/100 g Gehirngewebe.
Die Daten aus einem Perfusions-CT umfassen Kontrastverstärkungsprofile, die mit jedem Pixel eines CT-Bilds erhalten werden, und sie stehen im linearen Zusammenhang mit den Zeit/Konzentrations-Kurven des Kontrastmittels. Die Analyse dieser Kurven erfolgt nach dem zentralen Größenprinzip, das zu einem genauen Ergebnis für niedrige Injektionsgeschwindigkeiten des Jod-Kontrastmittels führt.
Die CBV-Karte wird von einer quantitativen Schätzung eines partiellen Mittelungseffekts abgeleitet, der in einem Bezugspixel in der Mitte des großen superioren Sagittalvenensinus völlig fehlt.
Die Karten mit der Impulsfunktion und die relevante mittlere Transitzeit (MTT) werden als Ergebnis einer Dekonvolution der parenchymalen Zeit/Konzentrations-Kurven über eine Referenzarterienkurve erhalten.
Schließlich führt eine Kombination aus zerebralem Blutvolumen und MTT bei jedem Pixel jeder Bildkarte zu einem CBF-Wert.
In einem bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung wird anhand der CBF- und CBV-Karten eine Karte der Penumbra- und Infarktbereiche des betroffenen Gehirngewebes erstellt.
Demnach bestimmt die relative Größe zwischen der Penumbra, im Vergleich mit den Gesamtbereichen der Penumbra und des Infarkts, im Allgemeinen, ob es bei Patienten mit einem akuten Schlaganfall durch eine Thrombolysetherapie zu einer Besserung kommen wird. Bei Patienten mit einer hohen relativen Penumbra-Größe (im Vergleich mit dem gesamten ischämischen Bereich), führt die Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie zu einer stärken klinischen Besserung.
Die relativen Größen zwischen den Infarkt- und Penumbra-Bereichen sind definiert als Index, der hier als potenzieller Rekuperationsquotient (PRR) (d. h. Lausanne-Schlaganfallindex oder Wintermark-Schlaganfallindex) bezeichnet wird und durch die folgende Gleichung definiert werden kann:
Dieser Index bestimmt im Allgemeinen, ob Patienten mit akutem Schlaganfall von einer intravenösen Thrombolysetherapie profitieren werden. Bei Patienten mit hohem PRR führt die Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie zu einer stärkeren klinischen Besserung. Dieser Index kann somit verwendet werden, um festzustellen, ob ein Patient mit akutem Schlaganfall für eine Thrombolysetherapie in Frage kommt.
Wenn der PRR demnach über ca. 0,50 liegt, und insbesondere über ca. 0,65 und besonders bevorzugt über ca. 0,75, ist die Thrombolyse eine wirksame Therapie für Patienten mit akutem Schlaganfall, auch wenn die Therapie mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung verabreicht wird. Unterhalb dieser Werte ist die Thrombolysetherapie im Allgemeinen nicht erfolgreich, unabhängig von der zeitlichen Verzögerung der Verabreichung des Protokolls. Wenn der PRR unter diesen Werten liegt, erhöht die Thrombolysetherapie das Risiko von Patienten mit akutem Schlaganfall für postthrombotische Blutungen.
Die vorliegende Erfindung ist somit ein wertvolles Instrument in der frühen Versorgung von Patienten mit akutem Schlaganfall, insbesondere bei der Erstellung von Penumbra-Infarkt-Karten des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall und bei der Feststellung, ob ein Patient in ein Thrombolyseprotokoll aufgenommen werden soll, wie in der folgenden beispielhaften Untersuchung gezeigt.
BEISPIEL
Material & Methoden
Zweiundzwanzig (22) Erwachsene (13 Männer, 9 Frauen, durchschnittliches Alter 63, Bereich 31 bis 85 Jahre) mit akutem ischämischem Schlaganfall, der anhand von klinischen und nativen CT-Daten diagnostiziert wurde, wurden untersucht. Patienten mit Creatininämie über 140 μMol/l oder mit Allergie gegen Jod-Kontrastmittel, sowie schwangere Patientinnen, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Merkmale der Patienten, die genaue Lokalisation des ischämischen Schlaganfalls, Einschluss in ein Thrombolyseprotokoll und Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
Merkmale der zweiundzwanzig Patienten mit akutem Schlaganfall, von denen ein Perfusions-CT bei Einweisung ins Krankenhaus und ein verzögertes MRT angefertigt wurde.
Nach dem Zerebral-CT ohne Verstärkung zur Ausgangswerterhebung folgte unmittelbar darauf ein Perfusions-CT als Teil der ersten Untersuchung der Patienten mit akutem Schlaganfall. Bei 12 Patienten endete die CT-Aufnahme des Gehirns bei der Einweisung mit einem zerebralen und zervikalen Angio-CT.
Von 22 Patienten kamen 8 für eine intravenöse Thrombolysetherapie in Frage, d. h. die zeitliche Verzögerung war adäquat, der Umfang des Schlaganfalls umfasste weniger als ein Drittel des MCA-Bereichs auf dem nativen Zerebral-CT und es lagen keine Kontraindikationen vor.
Die Thrombolyse begann 2,7 ± 1,0 Stunden nach Einsetzen der Symptome. Bei den acht Patienten, die mit Thrombolyse behandelt wurden, traten keine Komplikationen (insbesondere keine Blutungen) auf. Ein Patient verstarb jedoch 15 Tage nach dem Einsetzen der Symptome an Septikämie nach einer Lungeninfektion.
Nach einer Verzögerung von 3,3 ± 1,5 Tagen (4,0 ± 1,3 in der Thrombolysegruppe und 3,0 ± 1,6 Stunden in der Gruppe ohne Thrombolyse; p-Wert = 0,209) wurde bei jedem der 22 Patienten ein MRT, einschließlich T2-und diffusionsgewichtete Reihen, sowie ein zerebrales und zervikales Angio-MRT durchgeführt.
Neben der CT-Untersuchung bei Einweisung ins Krankenhaus und dem verzögerten MR wurden zwei Patienten in dem Zeitraum zwischen den ersten beiden Untersuchungen (2,0 ± 1,0 Tage nach dem Einsetzen der Symptome) ein zweites Mal mit Zerebral-CT untersucht. Anhand von sequentiellen Perfusions-CT- und MRT-Untersuchungen bei zwei dieser Patienten wurde die Entwicklung der Penumbra im Zeitverlauf mit und ohne Rekanalisierung nachgewiesen (siehe 1 und 2).
Die zeitlichen Verzögerungen zwischen dem Einsetzen der Symptome und der Einweisung in die Notaufnahme, dem Perfusions-CT, dem Beginn der Thrombolyse und dem verzögerten MRT wurden aufgezeichnet.
Die Permeabilität der Zerebral- und Zervikalgefäße wurde auf dem bei der Einweisung angefertigten Angio-CT und dem verzögerten Angio-MRT untersucht.
NIHSS, der Barthel-Index und die modifizierte Rankin-Skala wurden bei einundzwanzig Patienten untersucht (ein Patient in der Thrombolysegruppe starb 15 Tage nach Einsetzen der Symptome), und zwar sowohl bei der Einweisung als auch nach einer zeitlichen Verzögerung von 2,2 ± 0,8 Monaten (2,5 ± 0,9 Monate in der Thrombolysegruppe und 2,1 ± 0,7 Monate in der Gruppe ohne Thrombolyse; p = 0,298). Die Besserung im NIHSS zwischen der Einweisung bei dieser Zeitverzögerung wurde berechnet und als Beweis für die Entwicklung des klinischen Zustands berücksichtigt.
Bilddarstellungstechniken
Die Perfusions-CT-Untersuchungen umfassten zwei Serien im Abstand von jeweils 5 Minuten. Jede Serie umfasste 40 aufeinanderfolgende Zerebral-CT-Schichtaufnahmen, die während der intravenösen Verabreichung von Jod-Kontrastmittel pro Sekunde im Cine-Modus aufgenommen wurden. Die gesamte Aufnahmezeit betrug 40 Sekunden. Die Aufnahmeparameter für jede der beiden Serien waren: 80 kVP und 100 mA. Für jede Serie wurde die CT-Aufnahme 5 Sekunden nach der intravenösen Verabreichung von 50 ml Iohexol – Konzentration 300 mg/ml Jod – in eine Antekubitalvene mit einem Injektor mit einer Geschwindigkeit von 5 ml pro Sekunde begonnen. Die Verzögerung vor der Injektion des Kontrastmittels gestattete die Aufnahme von Ausgangs-Bildern ohne Kontrastverstärkung. Eine Multidetektor-Array-Technologie ermöglichte die Aufnahme von zwei benachbarten 10-mm-Schichtaufnahmen für jede Serie. Die beiden durchgeführten Perfusions-CT-Serien gestatteten somit die Erfassung von Daten über vier benachbarte 10 mm große CT-Schichtaufnahmen des Gehirns. Die vier untersuchten Gehirnabschnitte lagen über den Orbits, um die Linsen zu schützen, verliefen durch die Basalkerne und darüber bis zur Vertex.
Bei der Erfassung von vier benachbarten 10 mm großen Schichtaufnahmen bei 80 kVp beträgt der gemessene normalisierte und gewichtete computertomographische Dosisindex (nCTDIw) 0,112 mGy/mAs. Unter der Annahme eines Perfusions-CT-Protokolls von 40 aufeinanderliegenden Schichtaufnahmen, die mit einem axialen Modus bei 100 mA erhalten wurden, und in Bezug auf die Geometrie der abgegebenen Strahlung (beispielsweise Dosiseffizienz von 86%) beträgt die resultierende Strahlendosis 368 mGy. In Bezug auf den stochastischen Effekt der Strahlungen müssen diese berechneten Dosen auf die gesamte Größe des Gehirns verteilt werden. Da eine Dicke von 40 mm ungefähr einem Fünftel der Gehirngröße entspricht, ist die vom Gehirn absorbierte Dosis 77 mGy. Angesichts eines Gewichtungsfaktors von 0,0023 mSv/(mGy × cm) für das Gehirn beträgt die zerebrale wirksame Dosis 3,4 mSv, was der Referenzdosis für eine zerebrale CT-Standarduntersuchung gut entspricht (2,5 mSv).
Das zerebrale und zervikale Angio-CT wurde nach folgendem Protokoll angefertigt: 120 kVP, 240 mAs; Schichtdicke 2,5 mm, Schichtaufnahmeintervall 2 mm; Steigung = 1,5 : 1; intravenöse Verabreichung von 40 ml Jod-Kontrastmittel mit einer Geschwindigkeit von 3 ml pro Sekunde, Erfassungsverzögerung = 10 Sekunden. Die Datenerfassung erfolgte aus dem Ursprung der Aortenbogen-Zweiggefäße zu Willis-Polygon.
Nach einer Verzögerung von 3,3 ± 1,5, Tagen (4,0 ± 1,3 in der Thrombolysegruppe und 3,0 ± 1,6 in der Gruppe ohne Thrombolyse; p-Wert = 0,209) wurde von jedem der 22 Patienten eine MRT-Aufnahme auf einem 1,51 MRT-Gerät angefertigt. Diese MRT-Untersuchung umfasste T2-gewichtete Spinecho-Serien und diffusionsgewichtete Serien (echoplanares Spinecho, TR = 5.000 msec, IE = 100 msec, b = 1.000, 205 mm dicke Schichten mit einer Lücke von 1,5 mm, Matrixgröße = 128 × 128). Das Angio-MRT wurde mit einer „Time-of-flight"-Multislab-3-D-FLASH-Technik für zerebrale und zervikale Gefäße durchgeführt. Für zervikale Gefäße wurde darüber hinaus eine 3D-FISP-Technik während der intravenösen Verabreichung eines Gadolinium-Bolus verwendet.
Datenverarbeitung
Die Perfusions-CT-Daten wurden mit einer Perfusions-Analysesoftware ausgewertet, um parametrische Karten von zerebralem Blutvolumen (CBV), mittlerer Transitzeit (MTT) und zerebraler Durchblutung (CBF) zu erstellen. Die Perfusions-CT- und MR-Aufnahmen wurden dann in eine Arbeitsstation übertragen. Penumbra- und Infarktkarten wurden durch Anwendung der erfindungsgemäßen Konzepte und mithilfe der Lateralisierung der klinischen Symptome berechnet.
Der ischämische Gehirnbereich (Penumbra + Infarkt) wurde derart ausgewählt, dass er Zerebralpixel mit einer CBF-Absenkung von mehr als 34% im Vergleich mit der symmetrischen Region in der zerebralen Hemisphäre umfasst, die nach der klinischen Symptomatologie als gesund bezeichnet wurde. In diesem ausgewählten Bereich wurde 2,5 ml pro 100 Gramm als Schwelle für die CBV-Werte gewählt. Innerhalb des gewählten Bereichs waren Pixel mit einem CBV über 2,5 ml pro 100 Gramm auf die Penumbra zurückzuführen, während Pixel mit einem CBV unter 2,5 ml pro 100 Gramm dem Infarkt zugerechnet wurden. Die resultierenden zerebralen Penumbra- und Infarktkarten wurden in einer prognostischen Karte zusammengefasst.
Vier der diffusionsgewichteten MR-Zerebralschichtaufnahmen in der diffusionsgewichteten Reihe wurden gewählt, weil sie den gewählten Perfusions-CT-Schichten am nächsten lagen, wobei bekannt war, dass die beiden Untersuchungstechniken eine genaue Übereinstimmung zwischen den ausgewählten CT- und MR-Schichtaufnahmen ausschlossen.
Der infarzierte Gehirnbereich auf den diffusionsgewichteten MRT-Aufnahmen wurde durch Verwendung einer Intensitätsschwelle definiert, wobei der infarzierten Gehirnbereich einschließlich der Pixel mit einem Intensitätswert über der Schwelle umfasst. Letztere wurde gewählt, um die kontralaterale Hemisphäre und choroidale Plexi aus dem Infarktbereich auszuschließen, denn der Schlaganfall war bei allen zweiundzwanzig Patienten einseitig.
Datenanalyse
Die abschließenden Ergebnisse umfassten eine mittels Perfusions-CT erhaltene Penumbra-Karte, eine mittels Perfusions-CT erhaltene Infarktkarte und eine diffusionsgewichtete MR-Infarktkarte, die für jeden der vier Schichtaufnahmen jedes der zweiundzwanzig untersuchten Patienten angefertigt wurden. Die untersuchten diffusionsgewichteten MR-Schichtaufnahmen wurden auf ungefähr derselben Ebene wie die Perfusions-CT-Aufnahmen gewählt. Diese Schichtaufnahmen konnten nicht genau gleich sein, weil die CT- und MRT-Untersuchungen in einem Abstand von einigen Tagen durchgeführt wurden.

(1) Die mittels Perfusions-CT erhaltenen Infarkt- und Penumbra-Karten wurden zunächst zur Messung der Größe des vorhergesagten Infarktbereichs in cm² verwendet. Die Größe des definitiven Infarktbereichs wurde auf den entsprechenden diffusionsgewichteten MR-Schichtaufnahmen gemessen und als Goldstandard für die statistische Analyse angesehen. Mithilfe von linearer Regressionsanalyse und bilateralen T-Tests für gepaarte Variablen wurde die Größe der Infarktbereiche der mittels Perfusions-CT und diffusionsgewichteter MRT erhaltenen Schichtaufnahmen verglichen. Signifikanz bestand bei p-Werten unter 0,05.
(2) Die mittels Perfusions-CT erhaltenen Infarkt- und Penumbra-Karten wurden zur Berechnung eines potenziellen Rekuperationsquotienten (PRR) entsprechend der folgenden PRR-Gleichung berechnet:

Für jeden Patienten wurde nur ein durchschnittlicher PRR aus den vier Gehirnsschichtaufnahmen berechnet.
Die Korrelation zwischen NIHSS bei Einweisung und der Größe des ischämischen Gehirnbereichs im Ausgangs-Perfusions-CT, die Korrelation zwischen der verzögerten NIHSS, dem Barthel-Index und dem modifizierten Rankin-Score sowie die Größe des Infarkts auf dem verzögert durchgeführten diffusionsgewichteten MRT und die Korrelation zwischen der NIHSS Besserung und dem PRR wurden mit linearer Regressionsanalyse untersucht.
Ergebnisse
Zeitverzögerungen
Die mittlere Zeit vom Einsetzen der Symptome bis zur Einweisung in die Notaufnahme betrug 3,9 ± 2,1 Stunden (2,0 ± 0,9 in der Thrombolysegruppe und 4,9 ± 2,8 Stunden in der Gruppe ohne Thrombolyse; p-Wert = 0,009), während die mittlere Zeit vom Einsetzen der Symptome bis zur Perfusions-CT-Untersuchung bei 4,6 ± 2,4 Stunden lag (2,3 ± 1,0 in der Thrombolysegruppe und 5,9 ± 3,2 Stunden in der Gruppe ohne Thrombolyse; p-Wert = 0,010). Die Perfusions-CT-Untersuchungen wurden von allen 22 Patienten gut vertragen und waren nur mit einer 10-minütigen zusätzlichen Verzögerung für die zerebrale CT-Untersuchung bei der Einweisung verbunden.
Arterielle Rekanalisierung oder anhaltender Arterienverschluss
Acht von 12 Fällen, bei denen ein Angio-CT bei der Einweisung durchgeführt wurde, hatten eine verschlossene Zerebralarterie. Bei 4 Patienten war die für den Schlaganfall verantwortliche verschlossene Zerebralarterie bereits zum Zeitpunkt des Angio-CT repermeabilisiert worden, was mit einer Verbesserung des klinischen Zustands einherging.
Das bei 22 Patienten der Serie verzögert durchgeführte Angio-MRT gestattete die Untersuchung einer potenziellen Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie, entweder spontan oder infolge einer Thrombolysetherapie (Tabelle 2). Bei 14 Patienten (2 Patienten in der Thrombolysegruppe und 6 Patienten in der Gruppe ohne Thrombolyse zeigte das Angio-MRT das Fortbestehen des arteriellen Verschlusses. Von 8 Patienten mit einer verschlossenen Arterie im Angio-CT bei der Einweisungzeigten 5 eine Rekanalisierung im verzögerten Angio-MRT, während bei 3 der Verschluss fortbestand. Die repermeabilisierte Arterie bei 4 Patienten im Angio-CT bei der Einweisung blieb auch nach dem verzögerten Angio-MRT permeabel.
Korrelation zwischen Einweisungs- bzw. Ausgangs-Perfusions-CT und verzögertem diffusionsgewichtetem MRT Die Perfusions-CT-Daten definierten die CBV-, MTT- und CBF-Karten. Aus letzteren wurden Infarkt- und Penumbra-Karten bestimmt, die sich für jeden Patienten der Serie leicht berechnen ließen.
Bei Patienten mit einer anhaltend verschlossenen Zerebralarterie auf dem verzögerten Angio-MRT (1 und 3) betrug die durchschnittliche Größe der kombinierten Perfusions-CT-Infarkt- und Penumbra-Bereiche 37,8 ± 15,5 cm², während der entsprechende Wert auf der diffusionsgewichteten MRT-Serie 39,7 ± 17,3 cm² war. Zwischen diesen signifikanten korrelierten Werten (_{Diffusion-MRT}Infarkt = 3,659 + 0,861 × _{Perfusions-CT}Infarkt + Penumbra; r² = 0,918) konnte kein statistischer Unterschied beobachtet werden.
Bei allen Patienten mit einer repermeabilisierten Zerebralarterie im verzögerten Angio-MRT (2 und 4) schwankte die Größe des endgültigen cerebralen Infarktbereichs, definiert im verzögerten diffusionsgewichteten MRT, zwischen der Größe des Gehirninfarkts. im Ausgangs-Perfusions-CT und dem ischämischen Gesamtbereich.
In beiden Fällen zeigte die Form des Infarkts- oder Infarkt-Penumbra-Bereichs subjektiv eine gute Übereinstimmung zwischen dem Perfusions-CT und dem diffusionsgewichteten MRT, wie in 1 und 2 zu sehen ist.
Im Hinblick auf den Vergleich zwischen dem Ausgangs-Perfusions-CT und dem verzögerten diffusionsgewichteten MRT betonen die Ergebnisse den herausragenden prognostischen Wert des Perfusions-CTs bei der Einweisung bezüglich der endgültigen Größe des Gehirninfarkts, definiert auf den als Referenz herangezogenen diffusionsgewichteten MRT-Reihen. Wie oben erläutert konnte gezeigt werden, dass das diffusionsgewichtete MRT den Gehirninfarkt genau abgrenzen kann. Zur Vermeidung von Verzerrungen im Zusammenhang mit biphasischen Phänomenen wurde ein diffusionsgewichtetes MRT, das 3,3 ± 1,5 Tage nach dem Schlaganfall angefertigt worden war, als Referenz herangezogen.
Acht der zweiundzwanzig Patienten mit akutem Schlaganfall hatten einen anhaltenden Arterienverschluss. Zwei dieser Patienten wurden ohne Erfolg thrombolytisch behandelt. Bei diesen Patienten mit anhaltendem Arterienverschluss (4) korrelierte die Größe der kombinierten Gehirninfarkt- und Penumbra-Bereiche im Ausgangs-Perfusions-CT eng mit der Größe des Gehirninfarkts im verzögerten MRT. Es konnte kein statistischer Unterschied gefunden werden.
Die im Ausgangs-Perfusions-CT definierte Penumbra entwickelte sich allmählich zum Infarkt weiter: der gesamte zerebrale ischämische Bereich, der zunächst reversibel war, wurde aufgrund des anhaltenden Arterienverschlusses (2) zu einem nicht zu behebenden Infarkt, was die beobachtete Korrelation erklärt.
Vierzehn der 22 Patienten mit akutem Schlaganfall zeigten eine Repermeabilisation der verschlossenen Zerebralarterie. Sechs dieser Patienten wurden einer Thrombolysetherapie unterzogen, während bei acht die Rekanalisierung spontan erfolgte. Bei den Patienten mit Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie (3) schwankte die Größe des endgültigen Gehirninfarkts, definiert auf dem verzögerten diffusionsgewichteten MRT, stets zwischen der Größe des Gehirninfarkts im Ausgangs-Perfusions-CT und dem gesamten ischämischen Bereich. Insbesondere lag das Mittel bei 22,6 des Bereichs, der durch die Größe des im Ausgangs-Perfusions-CT definierten Gehirninfarkts definiert war, und dem gesamten ischämischen Bereich. Dies hängt wahrscheinlich mit der Entwicklung des Infarkts über der Penumbra, wie im Ausgangs-Perfusions-CT definiert, bis zur arteriellen Rekanalisierung und einer darauffolgenden Erholung der restlichen Penumbra zusammen (1).
Das Mittel von 22,6 der endgültigen Infarktgröße weist darauf hin, dass eine Rekanalisierung im Allgemeinen in einem frühen Stadium im chronologischen Verlauf des Schlaganfalls eintritt.
Korrelation zwischen dem Perfusions-CT und dem klinischen Zustand
Die NIHSS bei Einweisung nahm gleichzeitig mit der anfänglichen Größe der kombinierten Infarkt- und Penumbra-Bereiche im Ausgangs-Perfusions-CT zu (_EinweisungNIHSS = 26.815 + 4.504 × _{Perfusions-CT}Infarkt + Penumbra; r² = 0,627) (5).
Andererseits konnte keine signifikante Korrelation zwischen der Größe des endgültigen Gehirninfarkts, wie im verzögerten diffusionsgewichteten MRT definiert, und dem verzögerten NIHSS (r² = 0,408), dem Barthel-Index (r² = 0,430) und dem modifizierten Rankin-Score (r2 = 0,302) gefunden werden.
Schließlich war der potenzielle Rekuperationsquotient (PRR) wie folgt verteilt. Er wird in Tabelle 2 umfassend beschrieben:
Tabelle 2 Überblick über die NIHSS-Entwicklung über einen Zeitraum von 2,2 ± 0,8 Monaten und über den potenziellen Rekuperationsquotienten (PRR) in der Reihe von zweiundzwanzig Patienten
Bei 6 Patienten wurde keine Thrombolyse durchgeführt und das verzögerte Angio-MRT zeigte eine noch immer verschlossene Zerebralarterie. Bei diesen Patienten wurde eine durchschnittliche NIHSS-Besserung von 42% ± 12% beobachtet. Der PRR lag bei 60% ± 12%.
Bei 8 Patienten konnte keine Thrombolyse durchgeführt werden und im verzögerten Angio-MRT wurde eine Rekanalisierung diagnostiziert. Die durchschnittliche NIHSS Verbesserung betrug 62% ± 20%; der PRR war 71% ± 11%.
Bei 6 Patienten wurde die Thrombolyse erfolgreich durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde eine durchschnittliche NIHSS Verbesserung von 74% ± 20% beobachtet und der PRR lag bei 81% ± 16%.
Bei 2 Patienten wurde die Thrombolyse durchgeführt, aber eine arterielle Repermeabilisierung war nicht möglich. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche NIHSS Verbesserung 55% ± 19% und der PRR 69% ± 15%.
Bei den Patienten, die einer Thrombolyse unterzogen wurden, zeigten diejenigen mit fortbestehendem Verschluss der Zerebralarterie eher eine geringere NIHSS-Verbesserung von 69% ± 15% (p-Wert = 0,354). Dies ging mit einem Trend zu einen niedrigeren PRR einher (p-Wert = 0,297).
Bei Patienten mit Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie, ob spontan oder nach Thrombolyse, fand sich eine ausgeprägte Korrelation zwischen dem PRR und der Verbesserung der bei der Einweisung untersuchten NIHSS und nach einer zeitlichen Verzögerung von 2,2 ± 0,8 Monaten (NIHSS-Verbesserung = 0, 108 + 0, 863 × _{Perfusions-CT}PRR; r² = 0,831; 6).
Bei Patienten mit fortbestehendem Verschluss der Zerebralarterie, ob spontan oder nach Thrombolyse, war die NIHSS-Verbesserung global schlechter (45% ± 15% in der Gruppe mit fortbestehendem Verschluss gegenüber 67% ± 20% in der Gruppe mit Rekanalisierung, p-Wert = 0,059). Der PRR war in der Gruppe mit fortbestehendem Verschluss in der Regel auch niedriger als in der Gruppe mit Rekanalisierung (71% ± 11% gegenüber 60% ± 12%, p-Wert = 0,005).
Das Verfahren zur Berechnung der zerebralen Penumbra- und Infarktkarten aus den CBF- und CBV-Karten aus der Datenanalyse des Perfusions-CTs hängen i) von der angegebenen rCBF-Schwelle der Ischämie und ii) von den fortbestehenden oder wechselnden Autoregulationsmechanismen ab. Im Penumbra-Bereich ist das CBV höher als 2,5 ml pro 100 Gramm, während es im infarzierten Bereich unter 2,5 ml pro 100 Gramm liegt.
Im ersten Teil der Studie fand sich eine Korrelation zwischen den ischämischen Gehirnbereichen, die mittels zweier Bilddarstellungstechniken dargestellt wurden, nämlich einer Referenztechnik (diffusionsgewichtetes MRT) und einer validierten Technik (Perfusions-CT). Im zweiten Teil der Studie erfolgte eine Untersuchung der klinischen Relevanz der bei der Einweisung von Patienten mit akutem Schlaganfall durchgeführten Untersuchungen mit Perfusions-CT. Als Hinweis auf den klinischen Zustand des Patienten mit akutem Schlaganfall wurden drei klinische Scores gewählt, die NIHSS, der Barthel-Index und die modifizierte Rankin-Skala, die sich als relevant erwiesen. Darüber hinaus wurde die Entwicklung von NIHSS von der Einweisung bis zu einer Verzögerung von 2,2 ± 0,8 Monaten untersucht.
Wie in 5 gezeigt fand sich eine gute Korrelation zwischen dem NIHSS-Score bei der Einweisung und der anfänglichen Größe der kombinierten Gehirninfarkt- und Penumbra-Bereiche, definiert im Ausgangs-Perfusions-CT, und andererseits fand sich eine schlechte Korrelation zwischen der Größe der Gehirninfarkts im verzögerten diffusionsgewichteten MRT und den verschiedenen klinischen Scores. Die wahrscheinlichere Erklärung für die geringere Korrelation der Läsionsgrößen im diffusionsgewichteten MRT und den verzögerten klinische Scores ist, dass eine MRT-Untersuchung an Tag 3,3 ± 1,5 mit den klinischen Scores nach 2,2 ± 0,8 Monaten verglichen wurde und nicht mit den gleichzeitig gemessenen klinischen Scores, und dass neurale Reparatur und Neuroplastizität eine variable Verbesserung über verschiedene Patienten an späteren klinischen Zeitpunkten gestatten.
Schließlich wurde ein neuer Parameter bestimmt, der so genannte potenzielle Rekuperationsquotient (PRR), der sich auf die relative Größe der Penumbra und des Infarkts bezieht, im Hinblick auf die NIHSS-Verbesserung zwischen der Einweisung und dem Zeitpunkt nach 2,2 ± 0,8 Monaten (siehe Tabelle 2).
Bei vierzehn Patienten wurde keine Thrombolyse durchgeführt. Bei acht dieser Patienten kam es zur spontanen Fragmentierung des Thrombus mit Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie, was sich im verzögerten Angio-MRT zeigte. Bei sechs dieser Patienten trat keine Rekanalisierung ein. In der zweiten Patientengruppe war die klinische Entwicklung in der Regel schlechter, was sich an einem Trend zu einer geringeren NIHSS-Verbesserung und einem niedrigeren PRR zeigte.
Thrombolyse wurde in acht Patienten erzielt, so dass der arterielle Thrombus rekanalisiert werden konnte und die Penumbra bei sechs von 10 gerettet werden konnte, was sich an einer hohen NIHSS-Verbesserung von 74% ± 20% zeigte. Bei zwei Patienten war die Thrombolyse nicht erfolgreich, was sich an einer NIHSS-Verbesserung von nur 55% ± 19% zeigte. Der PRR war in der zweiten Gruppe in der Regel niedriger als in der ersten Gruppe.
Bei Patienten mit Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie, ob spontan oder nach Thrombolyse, fand sich eine starke Korrelation zwischen dem PRR und der Verbesserung des NIHSS bei Einweisung und nach einer Verzögerung von 2,2 ± 0,8 Monaten (7). Bei diesen Patienten gestattete die Rekanalisierung, ob spontan oder nach Thrombolyse die Rettung der Penumbra mit darauffolgender und proportionaler Verbesserung des klinischen Zustands.
Bei Patienten mit fortbestehendem Verschluss der Zerebralarterie entwickelte sich der Hirninfarkt mit der Zeit über die Penumbra hinaus, bis er schließlich die Penumbra völlig ersetzte, was sich an einer global schlechteren NIHSS-Verbesserung zeigte.
Detaillierte Beschreibung der Computertomographie-Aufnahmen
1a–f. Progression des Infarkts über die Penumbra bei fortbestehendem Verschluss der Zerebralarterie. 83 Jahre alter Patient mit Verdacht auf Schlaganfall in der vorderen linken Hirnarterie. Ein CT-Aufnahme des Gehirns ohne Kontrastmittel, die bei der Einweisung (erste Zeile) angefertigt worden war, 7 Stunden nach Einsetzen der Symptome, zeigt eine alte Läsion frontal rechts sowie ein leichtes Bandzeichen, linke Insula, während die empfindlichere prognostische Karte mit dem Perfusions-CT (fünfte Zeile) eine tiefe Ischämie der linken MCA zeigt, wobei sich ein Infarkt (rot) im linken halbovalen Zentrum und eine Penumbra (grün) in der linken internen Kapsel, Insula und dem Parietaloperculum befindet. Die mittlere Transitzeit (MTT) (zweite Zeile) und die zerebrale Durchblutung (CBF) (dritte Zeile) sind bei Infarkt und Penumbra erhöht bzw. verringert, während das zerebrale Blutvolumen (CBV) (vierte Zeile) im Infarkt verringert und in der Penumbra unverändert oder erhöht ist, was auf Autoregulierungsprozesse zurückzuführen ist. b) Die maximale Intensitätsprojektion (MIP) des bei der Einweisung aufgenommenen Angio-CT zeigt die verschlossene linke MCA, die für die zerebrale Ischämie verantwortlich ist. Aufgrund der Zeitverzögerung wurde keine Thrombolyse durchgeführt. Eine Verschlechterung des klinischen Zustands rechtfertigte die Durchführung von c) einem zweiten CT 28 Stunden nach dem ersten. Das native Gehirn-CT (erste Zeile) zeigt einen Gehirninfarkt an dem genauen Ort, der im ersten Perfusions-CT angegeben wurde. Die prognostische Karte des Perfusions-CT (fünfte Zeile) zeigt einen fast vollständigen Ersatz der Penumbra im ersten Perfusions-CT (grün) durch Infarkt (rot). d) Das zweite Angio-CT erklärt diese Befunde durch einen anhaltenden Verschluss der linken MCA, e) das 6 Tage nach der Einweisung durchgeführte diffusionsgewichtete MRT zeigt den Gehirninfarkt, der eng mit dem auf der prognostischen Karte des zweiten Perfusions-CT beschriebenen korreliert. Der fortbestehende Verschluss der linken MCA wurde durch f) Angio-MRT bestätigt.
2a–f. Erholung der Penumbra bei zerebraler arterieller Rekanalisierung. 74 Jahre alte Patientin mit Schlaganfall in der vorderen rechten Hirnarterie, der bei der körperlichen Untersuchung 5 Stunden nach Einsetzen der Symptome vermutet wurde. a) Ein gleichzeitig durchgeführtes natives Gehirn-CT (erste Zeile) zeigt eine leichte kortikomedulläre Dedifferenzierung auf dem Kopf des rechten Nucleus caudatus, während die empfindlichere prognostische Karte des Perfusions-CT (zweite Zeile) deutlich eine tiefe Ischämie in der rechten MCA zeigt, wobei sich ein Infarkt (rot) auf dem Kopf des rechten Nucleus caudatus und eine Penumbra (grün) auf der rechten inneren Kapsel und dem Nucleus lentiformis befindet. b) Die maximale Intensitätsprojektion (MIP) des bei der Einweisung aufgenommenen Angio-CT zeigt die verschlossene rechte MCA, die für die zerebrale Ischämie verantwortlich ist. Aufgrund der Zeitverzögerung wurde keine Thrombolyse durchgeführt. Die spontane Entwicklung des klinischen Zustands war günstig, aber das Auftreten eines generalisierten Krampfanfalls 7 Stunden nach dem ersten CT rechtfertigte die Durchführung von c) einem zweiten CT zum Ausschluss einer Reperfusionsblutung. Das native Gehirn-CT (erste Zeile) zeigt keine Erweiterung des ischämischen Gebiets, das in a) gezeigt ist. Die prognostische Karte des Perfusions-CT (zweite Zeile) zeigt eine begrenzte Progression des Infarkts (rot) über die Penumbra im ersten Perfusions-CT, während die Penumbra (grün) größtenteils verschwunden ist. d) Das zweite Angio-CT erklärt diese Befunde durch Rekanalisierung der rechten MCA. Diese trat einige Zeit nach dem ersten CT auf und diese Zeitverzögerung ermöglichte die beobachtete Progression des Infarkts. Unmittelbar nach der Rekanalisierung wurde die Progression des Infarkts gestoppt und das zu rettende ischämische Gehirngewebe der Penumbra konnte sich erholen. e) 3 Tage nach der Einweisung zeigt das diffusionsgewichtete MRT den Rest des nicht zu behebenden Infarkts, der eng mit dem auf der prognostischen Karte des zweiten Perfusions-CT beschriebenen korreliert. f) Im verzögerten Angio-MRT zeigte sich erneut die Rekanalisierung der rechten MCA.
3. Zusammenhang zwischen der Größe der ischämischen Bereiche im Ausgangs-Perfusions-CT und dem verzögerten diffusionsgewichteten MRT bei Patienten mit akutem Schlaganfall ohne arterielle Rekanalisierung. Bei Patienten mit fortbestehendem Arterienverschluss korrelierte die Größe des Gehirninfarkts im verzögerten diffusionsgewichteten MRT stark (_{Diffusions-MRT}Infarkt = 3,659 + 0,861 × _{Perfusions-CT}Infarkt + Penumbra; r² = 0,918) mit der Größe des ischämischen Gesamtbereichs im Ausgangs-Perfusions-CT und zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied (p = 0,332). Bei diesen Patienten entwickelte sich die im Ausgangs-Perfusions-CT definierte Penumbra allmählich zu einem Infarkt fort: der gesamte ischämische Gehirnbereich wurde durch den anhaltenden Arterienverschluss mit der Zeit irreversibel infarziert, was die beobachtete Verteilung erklärt.
4. Korrelation zwischen der Größe der ischämischen Bereiche im Ausgangs-Perfusions-CT und dem verzögerten diffusionsgewichteten MRT bei Patienten mit akutem Schlaganfall mit arterieller Rekanalisierung. Bei allen Patienten mit repermeabilisierter Zerebralarterie im verzögerten Angio-MRT lag die endgültige Größe des im verzögerten diffusionsgewichteten MRT definierten Zerebralinfarkts zwischen der Größe des Gehirninfarkts im Ausgangs-Perfusions-CT und dem ischämischen Gesamtbereich. Dies hängt wahrscheinlich damit zusammen, dass sich der Infarkt bis zur arteriellen Rekanalisierung über die im Ausgangs-Perfusions-CT definierte Penumbra hinaus entwickelt hatte, wonach sich die restliche Penumbra erholte.
5. Korrelation zwischen dem NIHSS bei der Einweisung und der Größe des kombinierten Infarkt/Penumbra-Bereichs im Ausgangs-Perfusions-CT. Der NIHSS bei der Einweisung nahm gleichzeitig mit der anfänglichen Größe der kombinierten Infarkt- und Penumbrabereiche im Ausgangs-Perfusions-CT zu (_{Perfusions-CT}Infarkt = 5,953 + 0,222 × _AusgangsNIHSS; r² = 0,627). Je umfangreicher der anfängliche ischämische Gehirnbereich, desto schlechter der klinische Zustand, insbesondere bei Einweisung, wenn der Masseneffekt nach einem periläsionalen Ödem vorherrscht.
6. Korrelation zwischen PRR und der NIHSS-Verbesserung bei Patienten mit akutem Schlaganfall und arterieller Rekanalisierung. Bei Patienten mit Rekanalisierung der verschlossenen Zerebralarterie fand sich eine starke Korrelation zwischen dem PRR und der Verbesserung des Ausgangs-NIHSS und des NIHSS nach 2,2 ± 0,8 Monaten (NIHSS-Verbesserung = 0,108 + 0,863 × _{Perfusions-CT}PRR; r² = 0,831). Bei diesen Patienten kann die Penumbra durch Rekanalisierung, ob spontan oder nach Thrombolyse, gerettet werden, wobei es anschließend zu einer proportionalen Verbesserung des klinischen Zustands kommt.
Die in der vorliegenden Anmeldung besprochenen Schwellwerte sollen die Erfindung nicht einschränken, sondern sie dienen lediglich als beispielhafte Werte, die im Allgemeinen zu den oben aufgeführten Resultaten geführt haben. Andere Werte können bei Umsetzung weiterer Überlegungen den in der vorliegenden Erfindung besprochenen Variablen zugeordnet werden.

Claims

Gerät zur Erzeugung eines Penumbra-Bildes des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall, umfassend: ein Messmittel für Messungen der zerebralen Durchblutung und des zerebralen Blutvolumens des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall, ein Bestimmungsmittel zum Bestimmen der ischämischen Bereiche des Gehirns, die festgestellt werden, wo die Messungen der zerebralen Durchblutung niedriger liegen als ein vorbestimmter erster Wert, wobei das Bestimmungsmittel auch festlegt, ob ein Schlaganfallpatient von der Anwendung einer Thrombolysetherapie profitiert, und wobei das Bestimmungsmittel ferner einen Quotienten der Penumbra-Größe zur Gesamtgröße aus Penumbra und Infarkt des Gehirns bestimmt, und wenn der Quotient über einem vorbestimmten dritten Wert liegt, kommt der Patient mit akutem Schlaganfall für eine Thrombolysetherapie in Frage, ein Kartenmittel zum Erzeugen eines Penumbra-Bildes mit den Penumbra-Bereichen der ischämischen Bereiche des Gehirns unter Verwendung dieser Messungen, wobei die Penumbra-Bereiche den Bereichen des Gehirns mit einer zerebralen Durchblutung, die größer ist als ein vorbestimmter zweiter Wert, entsprechen.
Gerät nach Anspruch 1, worin das Penumbra-Bild auch Infarktbereiche umfasst, die ischämischen Bereichen des Gehirns entsprechen, in denen das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als ein vorbestimmter zweiter Wert.
Gerät nach Anspruch 1, ferner umfassend ein Anzeigemittel zum Anzeigen des Penumbra-Bilds.
Medizinisches Diagnosegerät zum Bestimmen, ob ein Schlaganfallpatient von der Anwendung einer Thrombolysetherapie profitieren wird, umfassend: ein Speichermittel zum Speichern einer Vielzahl von Messdaten, die der zerebralen Durchblutung und dem zerebralen Blutvolumen der pathologischen Hemisphäre des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall entsprechen, in einer ersten Datenbank, Verarbeitungsmittel für: das Verarbeiten der Messdaten zur Bestimmung von ischämischen Bereichen des Gehirns durch Abfragen der Datenbank nach Messdaten, die der zerebralen Durchblutung, die kleiner ist als ein vorbestimmter erster Wert, entsprechen, wobei ein Ergebnis der Abfrage als ischämische Daten in der Datenbank gespeichert wird, das Verarbeiten der ischämischen Daten zur Bestimmung der Infarktbereiche und Penumbra-Bereiche der ischämischen Bereiche, wobei Infarktbereiche ischämischen Daten entsprechen, bei denen das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als ein vorbestimmter zweiter Wert und Penumbra-Bereiche den ischämischen Daten entsprechen, bei denen das zerebrale Blutvolumen größer ist als der vorbestimmte zweite Wert; wobei ischämische Daten, die den Infarktbereichen entsprechen, als Infarktdaten in der Datenbank gespeichert werden, und ischämische Daten, die den Penumbra-Bereichen entsprechen, als Penumbra-Daten gespeichert werden, und das Verarbeiten der Infarktdaten und der Penumbra-Daten zur Bestimmung eines Quotienten, dass die Penumbra-Größe die gesamte Infarktgröße und die Penumbra-Größe umfasst, wobei der Schlaganfallpatient für eine Thrombolysetherapie in Frage kommt, wenn der Quotient größer ist als ein vorbestimmter dritter Wert, und ein Anzeigemittel zum Anzeigen der Ergebnisse der Datenverarbeitung.
Gerät nach Anspruch 4, worin das Diagnosegerät ein Computertomographie-Gerät umfasst.
Gerät nach Anspruch 4, worin das Diagnosegerät ein Magnetresonanztomographie-Gerät umfasst.
Gerät nach Anspruch 4, worin das Verarbeitungsmittel einen Computer umfasst.
Gerät nach Anspruch 4, worin das Speichermittel eine Speichervorrichtung umfasst.
Gerät nach Anspruch 4, worin die Speichervorrichtung einen RAM-Speicher umfasst.
Von einem Computer lesbare Medien mit von einem Computer durchführbaren Anweisungen zur Durchführung eines Verfahrens, umfassend: Speichern einer Vielzahl von Messdaten, die der zerebralen Durchblutung und dem zerebralen Blutvolumen der pathologischen Hemisphäre des Gehirns eines Patienten mit akutem Schlaganfall entsprechen, in einer ersten Datenbank, Verarbeiten der Messdaten zur Bestimmung von ischämischen Bereichen des Gehirns durch Abfragen der Datenbank nach Messdaten, die der zerebralen Durchblutung, die kleiner ist als ein vorbestimmter erster Wert, entsprechen, wobei ein Ergebnis der Abfrage als ischämische Daten in der Datenbank gespeichert wird, Verarbeiten der ischämischen Daten zur Bestimmung der Infarkt-Bereiche und der Penumbra-Bereiche der ischämischen Bereiche, wobei Infarkt-Bereiche den ischämischen Daten entsprechen, wo das zerebrale Blutvolumen kleiner ist als ein vorbestimmter zweiter Wert und Penumbra-Bereichen den ischämischen Daten entsprechen, bei denen das zerebrale Blutvolumen größer ist als der zweite Wert; wobei ischämische Daten, die den Infarkt-Bereichen entsprechen, als Infarkt-Daten in der Datenbank gespeichert werden und ischämische Daten, die den Penumbra-Bereichen entsprechen, als Penumbra-Daten gespeichert werden, und Verarbeiten der Infarktdaten und der Penumbra-Daten zur Bestimmung eines Quotienten, dass die Penumbra-Größe die gesamte Infarktgröße und die Penumbra-Größe umfasst.
Computer-lesbare Medien nach Anspruch 10, worin der Schlaganfallpatient für die Thrombolysetherapie in Frage kommt, wenn der Quotient größer ist als ein vorbestimmter dritter Wert.