KR101702267B1 - 다중모드 ct를 이용하여 뇌졸중의 예후를 예측하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다중모드 CT를 이용한 뇌졸중의 예후를 예측하는 방법으로, 상기 방법은 (1) 뇌졸중에 걸린 환자의 다중모드 CT 영상을 얻는 단계; 및 (2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중, CBV, CTA-SI, 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 기준으로 급성기 뇌졸중을 예측하는 단계를 포함한다. 급성기 뇌졸중과 같은 질환에서 환자의 예후를 정확히 예측하는 것은 긴급한 상황에서 환자를 효과적으로 관리하고 적절한 치료 방법을 모색하는 데 있어 매우 중요하다 할 수 있으므로, 본 발명에 의한 CBV, CTA-SI, 및 측부 혈행(collateral flow)을 비롯한 다중모드 CT의 파라미터를 이용하여 환자의 예후를 예측한다면, 보다 정확하고 신속하게 급성 뇌졸중 환자를 관리하고 치료할 수 있는 효과를 기대할 수 있다.
Description
본 발명은 다중모드 CT를 이용하여 뇌졸중, 특히 급성 뇌졸중의 예후를 예측하는 방법에 관한 것이다.
뇌졸중은 뇌조직으로 통하는 혈류의 장애로 정의된다. 이것은 뇌의 특정부위의 장애이거나, 예를 들어, 심장에 의한 펌프질이 완전히 손상되었을 때의 모든 흐름의 실질적인 감소일 수도 있다. 좀 더 빈번하게, 뇌로 통하는 혈관의 막힘이나 파열에 의해 뇌의 특정부위로의 흐름이 방해되었을 때, 뇌졸중은 일어난다. 혈관의 막힘은, 예를 들어, 색전증(embolism)이나 혈전(thrombus)의 형성을 통해, 일반적으로 뇌로 혈액을 공급하는 동맥에서 생기고, 이는 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)으로 알려져 있다.
뇌졸중은 선진국에서 사망의 세 번째 주요원인이다. 미국에서, 뇌졸중 사망의 결과로 인한 치료비용과 생산성 손실은 약 40조 달러에 이른다고 추산되고 있다. 한편, 유일하게 효과적인 뇌졸중 치료 방법으로는, 혈전을 생성하게 하는 단백질을 효소학적으로 절단하여 혈전을 없애는 조직 플라스미노겐 활성인자(tissue plasminogen activator; t-PA)와 같은 혈전용해제의 투여이다. 그러나, t-PA의 투여는 너무 늦으면 출혈과 같은 부작용을 일으킬 수 있으므로 t-PA는 첫 번째 증상이 나타난 이후 오직 3시간 이내에만 투여될 수 있다. 더욱이, t-PA는 허혈성 뇌졸중에만 사용될 수 있고, 출혈성 뇌졸중에 투여시에는 일반적으로 사망과 같은 부작용이 발생할 수 있다.
그러므로, 혈전용해 치료는, 신속하게 진단되고 출혈성 뇌졸중이 배제된 경우에만 사용될 수 있다. 현행 진단 방법은 일반적으로 응급 수술의의 임상 소견에 실질적으로 의존한다. 의사가 뇌졸중을 의심하고 환자가 혈전용해 치료에 적격이라고 판단하면, 출혈을 배제시키기 위해, 환자는 신속하게 CT 스캔이 수행되어야 한다. 그러나 CT 스캔을 한다고 하더라도 아직까지 허혈성 뇌졸중이라고 진단하는 정확한 기준이 설정되지 않아서 혈전용해 치료까지의 결정에는 일반적으로 적지 않은 시간이 소요되고, 이러한 결정에 필요한 시간과 절차 때문에, 극소수의 잠재적으로 적합한 환자들만 혈전용해 치료를 받고 있는 실정이다.
특히, 급성기 뇌졸중과 같은 질환에서의 환자의 예후를 정확히 예측하는 것은 긴급한 상황에서 환자를 효과적으로 관리하고 적절한 치료 방법을 모색하는 데 있어 매우 중요하다 할 수 있으므로, CT 스캔에 있어서 뇌졸중에 대한 예후를 정확히 예측할 수 있는 기준이 필요하다.
종래 기술에 있어서, 대한민국 등록특허 제946350호에서는 뇌졸중에 대한 예후를 정확히 예측하기 위해, 뇌졸중 동물 모델의 뇌 절편으로부터 간편하고 정확하게 뇌경색 영역의 부피를 계산하여 뇌경색 치료물질의 효능을 확인할 수 있는 뇌졸중 동물모델의 뇌경색 영역의 부피 계산 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 기술은 CT 스캔을 이용하여 뇌졸중에 대한 예후를 예측하는 본 발명의 방법과는 차이가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 CT 스캔의 결과에 있어서, 뇌졸중에 대한 예후를 정확히 예측할 수 있는 기준을 알아내어 뇌졸중의 임상 결과를 예측하는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 CT 스캔의 결과에 있어서, 뇌졸중에 대한 예후를 정확히 예측할 수 있는 기준을 알아내어 뇌졸중의 치료를 모니터링하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 뇌졸중의 임상 결과의 예측 방법으로서,
(1) 뇌졸중에 걸린 환자의 다중모드 CT 영상을 얻는 단계; 및
(2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중, CBV, CTA-SI, 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 기준으로 급성기 뇌졸중을 예측하는 단계를 포함하는 뇌졸중의 임상 결과의 예측 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 단계 (2)의 급성기 뇌졸중의 예측은 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중 CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합이 환자에게 유리한 임상 결과를 나타내는 것임을 기준으로 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 급성기 뇌졸중은 대동맥 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 다중모드 CT 영상은 증상 시작 후 6 시간 이내에 촬영한 영상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 측부 혈행(collateral flow)은 CTA-MIP 이미지를 이용하여 평가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 측부 혈행은 측부의 혈액 순환 속도가 대뇌 반구의 혈액 순환 속도와 동일하거나 더 큰 경우 양호한 것으로 평가하는 것을 특징으로 한다.
*또한, 본 발명은 뇌졸중 치료에 대한 임상 결과의 예측 방법으로서,
(1) 치료전 환자로부터 다중모드 CT 영상을 얻는 단계; 및
(2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중, CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합의 유무를 확인하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합은 환자에 대한 유리한 임상 결과를 나타내는 것인, 뇌졸중 치료에 대한 임상 결과의 예측 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 뇌졸중 치료에 대한 모니터링 방법으로서,
(1) 치료후 환자로부터 다중모드 CT 영상을 얻는 단계; 및
(2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중, CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합의 유무를 확인하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합은 환자에 대한 유리한 임상 결과를 나타내는 것인, 뇌졸중 치료에 대한 모니터링 방법을 제공한다.
급성기 뇌졸중과 같은 질환에서 환자의 예후를 정확히 예측하는 것은 긴급한 상황에서 환자를 효과적으로 관리하고 적절한 치료 방법을 모색하는 데 있어 매우 중요하다 할 수 있으므로, 본 발명에 의한 CBV, CTA-SI, 및 측부 혈행(collateral flow)을 비롯한 다중모드 CT의 파라미터를 이용하여 환자의 예후를 예측한다면, 보다 정확하고 신속하게 급성 뇌졸중 환자를 관리하고 치료할 수 있는 효과를 기대할 수 있다.
도 1은 급성기 뇌졸중 환자들에 대하여 유리한 결과 그룹(a)과 불리한 결과 그룹(b)에 대한 다중모드 CT 파라미터(NECT, CT 혈관조영영상, CBF, CBV, MTT, CTA-SI, 및 CTA-MIP 복원 이미지를 이용한 측부 혈행(collateral flow))의 영상이다.
도 2는 급성기 뇌졸중의 유리한 결과를 예측하기 위한 CBV, CTA-SI 및 측부 혈행(collateral flow), 및 이들의 조합의 ROC 곡선의 비교를 나타낸다.
도 2는 급성기 뇌졸중의 유리한 결과를 예측하기 위한 CBV, CTA-SI 및 측부 혈행(collateral flow), 및 이들의 조합의 ROC 곡선의 비교를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 뇌졸중의 임상 결과의 예측 방법으로서,
(1) 뇌졸중에 걸린 환자의 다중모드 CT 영상을 얻는 단계; 및
(2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중, CBV, CTA-SI, 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 기준으로 급성기 뇌졸중을 예측하는 단계를 포함하는 뇌졸중의 임상 결과의 예측 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 단계 (2)의 급성기 뇌졸중의 예측은 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중 CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합이 환자에게 유리한 임상 결과를 나타내는 것임을 기준으로 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 급성기 뇌졸중은 대동맥 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 중뇌 동맥 (MCA) 영역에서 급성기 뇌 허혈의 증상 및 징후를 나타내는 허혈성 뇌졸중 환자, 특히 두개골 외부 또는 내부 경동맥(ICA) 또는 MCA의 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중 환자들을 대상으로, 실제 임상 실습에서 다중모드 CT의 파라미터와 뇌졸중의 연관성을 알아보기 위해 다중 논리적 회귀 분석을 이용하여 연관성을 분석하였다. 그 결과, 다중모드 CT의 일부 파라미터 (즉, CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 및/또는 양호한 측부 혈행(collateral flow)) 또는 이들 파라미터의 조합이 연령, 입원시 기준선 신경학적 후유증, 및 혈전 용해술의 사용과 같은 다중 인자를 적용한 후에도 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 유리한 결과를 위하여 여전히 통계학적으로 유의적임을 확인하였다.
따라서, 이러한 CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 및/또는 양호한 측부 혈행(collateral flow)으로 이루어지는 다중모드 CT의 파라미터의 범주는 뇌졸중의 위험을 예측하는 예측변수로서 이용할 수 있음을 알 수 있다.
상기 방법에 있어서, 환자는 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
또한, 본 발명은 뇌졸중 치료에 대한 임상 결과의 예측 방법으로서,
(1) 치료전 환자로부터 다중모드 CT 영상을 얻는 단계; 및
(2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중, CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합의 유무를 확인하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합은 환자에 대한 유리한 임상 결과를 나타내는 것인, 뇌졸중 치료에 대한 임상 결과의 예측 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 뇌졸중 치료에 대한 모니터링 방법으로서,
(1) 치료후 환자로부터 다중모드 CT 영상을 얻는 단계; 및
(2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터 중, CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합의 유무를 확인하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 양호한 측부 혈행(collateral flow), 또는 이들 중 하나 이상의 조합은 환자에 대한 유리한 임상 결과를 나타내는 것인, 뇌졸중 치료에 대한 모니터링 방법을 제공한다.
본 발명의 뇌졸중 치료에 대한 임상 결과의 예측 방법 및 뇌졸중 치료에 대한 모니터링 방법은 상술한 다중 모드 CT 결과 파라미터를 이용한 방법으로서, 양 발명의 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1> 다중모드 CT를 이용한 뇌졸중 환자 분석
방법
1. 환자 및 임상적 평가
기정된 기능적 결과 확인(follow-up) 절차를 통하여 예상 뇌졸중 목록에서 2009년 2월부터 2011년 1월까지 등록된 593명의 급성기 뇌졸중 환자들을 분석하였다.
하기의 조건에 부합되는 환자들이 이 발명에 선정되었다: (1) 중뇌 동맥 (MCA) 영역에서 나타난 급성기 뇌 허혈의 증상 및 징후, (2) 뇌졸중 발병 후 6시간 내에 찍힌 다중모드 CT, 및 (3) 초기 CT 혈관조영영상에서 나타난 두개골 경동맥 (ICA) 또는 MCA (M1 또는 근위 M2 구역)의 외부 또는 내부의 폐색증.
다음의 환자들은 본 발명에서 제외되었다: (1) 심각한 동작 잡음 또는 빈약한 조영제 주입으로 인한 다중모드 CT의 불량한 영상 품질, 및 (2) 임상증상발현전에 불량한 기능적 상태를 가짐 (수정된 랭킨 척도(modified Rankin scale; mRS)≥4).
상기 593명의 일련의 환자들 중, 38명(6.4%)이 하기와 같은 이유로 인해 다중모드 CT를 찍지 못했다: 조영 염료 민감성 (3명), 불안정한 의학적 또는 신경학적 상태 (9명), 신부전 (8명), 및 기타 이유 (8명). 또한, 뇌졸중 발병 후 6 시간 이내에 MCA 영역 경색을 갖는 161명의 환자 중, 두개골 외부 또는 내부 ICA 또는 MCA의 폐색증이 없는 환자들은 제외되었다 (89명). 나아가, 불량한 영상 품질을 나타낸 3명의 환자 및 불량한 발병전 기능적 상태를 갖는 3명의 환자 (mRS≥4)도 제외되었다. 최종적으로, 두개골 외부 또는 내부 ICA 또는 MCA의 폐색증을 동반하는 66명의 환자가 본 연구를 위해 선택되었다.
급성기 뇌졸중 환자들에 대하여 연령, 고혈압, 당뇨, 고지질혈증, 흡연, 뇌졸중 병력, 및 심부정맥을 포함하는 혈관성 위험 인자를 평가하였다. 고혈압은 고혈압에 대한 약제를 수령하거나 반복 측정에서 140/90 mm Hg 이상의 혈압인 것으로 정의되었고, 당뇨는 당뇨에 대한 약제를 수령하거나 공복 혈당이 126 mg/dl 이상인 것으로 정의되었고, 고지질혈증은 지질 강하 약제를 수령하거나 야간 공복 총 콜레스테롤 수치가 220 mg/dl 이상이거나 저밀도 지질단백 콜레스테롤 수치가 140 mg/dl 이상인 것으로 정의되었고, 흡연은 현재 흡연하는 것으로 정의되었고, 심부정맥은 심박 세동, 심방 조동, 또는 동기능부전증후군, 등의 존재로서 정의되었다.
*입원시 혈압 또는 혈당치, 뇌졸중 발병으로부터 다중모드 CT까지의 시간, 및 정맥내 또는 동맥내 혈전용해술의 사용이 조사되었다. 혈전용해술은 한국 뇌졸중 가이드라인으로부터 수정된 뇌졸중 센터 프로토콜에 따라 수행되었다[Clinical Practice Guidelines for Stroke, 1st ed. Seoul, Clinical Research Center for Stroke, 2009.]. 간략하게, 증상 시작 후 6 시간 이내의 모든 환자들에게서 치료 전에 다중모드 CT가 수행되었다.
중증 신경학적 후유증(뇌졸중 중증도 보정 척도(National Institute of Health Stroke Scale; NIHSS)≥5)을 동반하는 증상이 시작되는 환자들은 3 시간 이내에 정맥 내 알테플레이즈(alteplase) 요법 및/또는 부가적인 혈관 내 치료(기계적 및/또는 동맥 내 섬유소용해)가 고려되었다. 증상 시작 후 3-6 시간 이내에 환자들은 선택된 환자들에 한에 혈관 내 치료가 고려되었다. 입원 시점을 기준으로 신경학적 후유증 및 증상발현전의 기능적 상태를 각각 NIHSS 및 mRS으로 평가하였다. 3개월 이후 기능적 상태를 mRS로 측정하고 다음으로 유리한(mRS≤2) 또는 불리한(mRS>2) 결과 그룹으로 나누었다. 이러한 평가는 전화로 또는 외래병동에서의 대면 인터뷰로 수행하였다. 본 발명은 기관감사위원회에서 승인된 뇌졸중 집단을 이용하는 기대 관찰 연구로서 진행되었다.
2. 다중모드 CT 프로토콜
모든 다중모드 CT 검사는 16-다중박편 CT 스캐너(LightSpeed Pro16, GE Healthcare, Milwaukee, Wisc., USA) 상에서 수행되었다. 다중모드 CT의 프로토콜은 NECT, CT 혈관조영영상, CBF, CBV, MTT, CTA-SI, 및 CTA-MIP 복원 이미지를 이용한 측부 혈행(collateral flow) 평가: NECT, 이후 4-레벨 관류 CT, 및 CT 혈관조영영상을 포함했다. 상기 NECT는 120 kVp, 300 mAs, 5 mm 콜리메이션(collimation), 및 4 이미지/회전의 영상 파라미터를 이용하여 두개골 기점부터 두정까지의 5-mm 연속 축 영역으로 얻었다. 이후 네 개의 인접한 5-mm 슬라이스의 20-mm를 포함하도록 관류 CT 스캔을 하였다. 첫 번째 부분은 기저핵 및 내포의 수준에서였고, 다음 부분은 두정쪽으로 5-mm 간격으로 위치하였다[Schaefer PW et al., Stroke 2008, 39, 2986-2992; Bivard A, et al., Cerebrovasc Dis 2011, 31, 238-245]. 40 ml의 요오드화된 조영제 (UltraVist 370, Schering AG, Berlin, Germany, or Iobrix 350, A ccuzen, Seoul, Korea)의 정맥내 투여 7-10초 후에 40초 스캔을 수행하였고, 이후 30 ml 식염수를 듀얼-헤드 파워 주사기(dual-head power injector) (Medrad, Warrendale, Pa., USA)로 4 ml/s의 속도로 전주 정맥(antecubital vein) 내에 투여하였다. 관류 CT를 위해 다음의 파라미터가 사용되었다: 80 kVp, 200 mAs, 1 회전/s, 및 80 이미지/섹션. 첫 번째 조영제가 씻겨 나갈 때 까지 5분 동안 기다린 후, CT 혈관조영영상을 위해 80 ml의 두 번째 조영제를 4 ml/s의 속도로 주사하고 이후 60-ml의 염수 관류를 수행하였다. 이후, 120 kVp, 267 mAs, 16 0.625 mm 콜리메이션, 0.625 mm 슬라이스 두께, 및 9.37 mm/회전 테이블 속도의 파라미터를 이용하여 스캐닝을 수행하였다. 상기 관류 CT 스캔을 5-mm 연속 축 이미지로 재구성하였다. 후처리 가공을 위해 데이터세트를 영상 처리 워크스테이션(Advantage Workstation 4.3, GE Healthcare)으로 이동시켰다.
CBF, CBV, 및 MTT에 대하여 디콘볼루션(deconvolution) 기술을 기반으로 한 반자동화된 관류 분석 소프트웨어 패키지 (CT 관류 버젼 4.0, GE Healthcare)를 이용하여 관류 맵을 생성하였다. CTA-MIP 이미지에 대하여, 축방향 CTA-SI는 축 및 관상면에 있어서 5 mm의 재구성 증분으로 20-mm 두께 MIP 슬래브로 재형성되었다. NECT, 관류 CT, 및 CT 혈관조영영상에 대한 스캐닝 시간은 각각 30, 50, 및 45초였다. 영상화 및 후처리를 포함하는 다중모드 CT 프로토콜에 대한 총 시간은 약 16분이 걸렸다. NECT, 관류 CT, 및 CT 혈관조영영상의 각 부품에 대한 방사선량은 각각 약 1.3, 9.5, 및 0.9 mSv이었고, 총 11.7 mSv이었다.
3. 영상 분석
연령 및 성별을 제외하고는 임상적 및 후속조치 데이터를 보지 못한 두 평가자 (J.H.L. 및 Y.J.K.)가 독립적으로 Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS)에 따라 다양한 파라미터(예를 들면. CBF, CBV, 및 MTT)를 이용하여 대측성 대뇌 반구(contralateral hemisphere)와 비교하여 NECT 상에서의 저음영 병변, CTA-SI 상에서의 상대적으로 감소된 조영 증강의 영역, 및 관류 맵에서의 지연을 평가하였다[Barber PA, et al., Lancet, 2000, 355, 1670-1674].
우리는 측부 혈행(collateral flow)의 평가를 위해 CTA-MIP 이미지를 선택하였는데, 왜냐하면 CTA-MIP가 CTA-SI보다 부행 순환을 개략적으로 더 우수하게 설명하고, 더욱 상세한 부행 패턴의 특징을 제공하는 것으로 제안되어 왔기 때문이다[Angermaier A et al., Cerebrovasc Dis 2011, 31, 177-184]. 상기 부행 순환의 규모를 다음과 같이 두정 및 축방향 CTA-MIP 상의 부행 혈관분포에 의해 셋으로 나누었다: 건측 대뇌 반구(unaffected contralateral hemisphere)보다 적음, 동일, 또는 큼 .
혈관 내 치료 중인 환자에서, 심근 경색 내의 혈전용해(Thrombolysis in Myocardial Infarction; TIMI) 기준에 따른 재관류의 정도를 혈관 내 절차의 완료에서 얻어진 최종 전후방 혈관조영도로부터 결정하였다.
성공적인 재관류는 TIMI 등급 2 또는 3으로 정의되었다.
출혈성 변형은 문헌 내에서 이전에 기술된 기준에 따라 4개의 다른 하위범주로 분류되었다: 출혈성 경색(hemorrhagic infarction; HI) 1 및 2, 및 실질형 혈종(parenchymal hematoma; PH) 1 및 2 [Berger C, et al., Stroke 2001, 32, 1330-1335]. 불일치의 경우, 최종 결정은 합의로 도출하였다.
4. 통계적 분석
두 그룹 사이에 범주형 변수를 비교하기 위해 Χ2 검증법 또는 피셔의 정확 검증법(Fishers exact test)을 사용하였고, 연속적 변수를 비교하기 위해 적절하게 t 검증법 또는 만-휘트니 U 검증법(Mann-Whitney U test)을 사용하였다.
유리한 결과를 위한 개별적인 다중모드 CT 파라미터의 예측 타당성을 평가하기 위해, 각각의 파라미터에 대하여 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic; ROC) 곡선을 생성시켰고, 최적 예측 절삭(optimum predictive cut-off) ASPECTS를 갖는 곡선하 면적(area under the curve; AUC)을 계산하였다. 개별적인 파라미터의 상기 AUC 및 이들의 조합을 ROC 곡선의 쌍별 비교(MedCalc for Windows, Version 9.3)에 의해 분석하였다.
최적 예측 절삭 ASPECTS에 의해 미리 결정된, 다중모드 CT의 유리한 결과 및 개별적인 파라미터의 관계를 단변수 또는 다변수 분석을 통해 95% 신뢰 구간(confidence intervals; CIs)을 갖는 보정전 또는 보정된 오즈비(odds ratios; ORs)의 계산을 이용하여 평가하였다. 단변수 분석으로부터의 결과는 보정전 오즈비로서 나타내었다. 다중모드 CT의 파라미터 간의 공선성(collinearity)으로 인해, 유리한 결과에 대한 각각의 파라미터의 영향은 상기 유리한 결과와 관련된 임상적 변수에 대하여 개별적인 논리적 회귀 모델 조절로 평가되었다. 다음의 임상적 변수가 회귀 모델에 관여하였다: 연령, 성별, 기준선 NIHSS, 및 혈전용해술의 사용 (p < 0.05; 표 1). 다중 논리적 회귀 분석이 단계별 후향 조건부 방법에 의해 수행되었다. 결과들을 보정된 오즈비로 나타냈다. 통계적 분석은 PASW Statistics 17.0을 이용하여 수행하였고; p 값 <0.05은 통계적으로 유의적인 것으로 고려되었다.
결과
유리한 결과 그룹 환자와 불리한 결과 그룹 환자의 임상적 변수를 표 1에 나타내었다.
|
|
전체 (n=66) |
기능적 결과 |
p 값 |
|
| 유리함(n=36) | 불리함(n=30) | |||
| 여성, 명(%) | 30 (45) | 12 (33) | 18 (60) | 0.047 |
| 연령 (평균±SD) | 70.5±12.2 | 66.1±9.9 | 75.8±12.7 | 0.001 |
| 고혈압, 명(%) | 41 (62) | 21 (58) | 20 (67) | 0.612 |
| 당뇨, 명(%) | 18 (27) | 9 (25) | 9 (30) | 0.783 |
| 고지질혈증, 명(%) | 14 (21) | 8 (22) | 6 (20) | 1.000 |
| 울혈성 심부전, 명(%) | 20 (30) | 8 (22) | 12 (40) | 0.178 |
| 심방세동, 명(%) | 5 (8) | 3 (8) | 2 (7) | 1.000 |
| 흡연, 명(%) | 19 (29) | 12 (33) | 7 (23) | 0.423 |
| 뇌졸중 이력, 명(%) | 11 (17) | 3 (8) | 8 (27) | 0.094 |
| 혈전용해술, 명(IV 및/또는 IA, %) | 44 (67) | 29 (81) | 15 (50) | 0.017 |
| IV 단독, 명(%) | 8 (12) | 7 (19) | 1 (3) | - |
| IV 및 IA, 명(%) | 15 (23) | 10 (28) | 5 (17) | - |
| IA 단독, 명(%) | 21 (32) | 12 (33) | 9 (30) | - |
| IA 혈전용해술 후 TIMI(2-3), 명(%)* | 28 (78) | 18 (82) | 10 (71) | 0.683 |
| 초기 수축기 BP (mm Hg, 평균±SD) | 149.6±22.9 | 146.9±23.1 | 152.7±22.6 | 0.310 |
| 초기 혈당치 (mg/dl, 평균±SD) | 143.8±50.8 | 132.9±34.4 | 157.0±63.5 | 0.540 |
| 기준선 NIHSS (중앙값, IQR) | 10.5(7-15) | 7 (6-10.5) | 15 (11-19) | <0.001 |
| IV= 정맥내 주사; IA= 동맥내 주사 * 재소통의 백분율 및 p 값은 혈관내 치료를 받았던 환자들 중에서 평가되었다 (전체 36명, 유리한 결과 그룹 22명, 불리한 결과 그룹 14명) |
||||
유리한 결과 그룹 환자와 불리한 결과 그룹 환자의 방사성 변수를 표 2 및 도 1에 나타내었다.
|
|
기능적 결과 |
p 값 |
|
| 유리함(n=36) | 불리함(n=30) | ||
| 발병으로부터 CT 시간 (분, 평균±SD) | 126.7±91.2 | 89.8±63.4 | 0.066 |
| 폐색 부위, 명(%) | 0.986 | ||
| 두개골 외부 ICA | 11 (31) | 8 (27) | |
| 두개골 내부 ICA | 2 (6) | 2 (7) | |
| MCA M1 | 17 (47) | 15 (50) | |
| MCA M2 근위 | 6 (17) | 5 (17) | |
| 출혈성 변형 | 4 (11) | 11 (37) | 0.019 |
| HI 1 | 1 (3) | 2 (7) | |
| HI 2 | 1 (3) | 2 (7) | |
| PH 1 | 1 (3) | 2 (7) | |
| PH 2 | 1 (3) | 5 (17) | |
| 다중모드 CT 파라미터 | |||
| NECT ASPECTS (중앙값, IQR) | 10 (9-10) | 8.5 (7-9) | 0.002 |
| CBF ASPECTS (중앙값, IQR) | 3.5 (2-6) | 2.5 (1-5) | 0.048 |
| CBV ASPECTS (중앙값, IQR) | 9 (7-0) | 5 (3-7) | <0.001 |
| MTT ASPECTS (중앙값, IQR) | 2.5 (1-4) | 2 (0-3) | 0.119 |
| CTA-SI ASPECTS (중앙값, IQR) | 8.5 (7-10) | 6 (4-7) | <0.001 |
| 측부 혈행(collateral flow), 명(이상, %) | 27 (75.0) | 12 (40.0) | 0.006 |
상기 표 2에 대하여 개별적인 다중모드 CT 파라미터의 ROC 곡선 분석 결과를 표 3 및 도 2에 나타내었다.
| 다중모드 CT 파라미터 |
최적 예측 절삭값 | AUC (95% 신뢰구간) |
민감도/ 특이성, % |
p 값 |
| NECT | ASPECTS=10 | 0.71 (0.59-0.82) | 58/77 | <0.001 |
| CBF | ASPECTS=2 | 0.64 (0.51-0.76) | 86/37 | 0.037 |
| CBV | ASPECTS=6 | 0.86 (0.75-0.93) | 94/57 | <0.001 |
| MTT | ASPECTS=2 | 0.61 (0.48-0.73) | 69/47 | 0.110 |
| CTA-SI | ASPECTS=7 | 0.87 (0.76-0.94) | 86/73 | <0.001 |
| 측부 혈행(collateral flow) | 동일 또는 그 이상 | 0.68 (0.56-0.79) | 75/60 | 0.005 |
유리한 그룹에 대한 보정 전 및 보정된 오즈비를 표 4에 나타내었다.
| 보정전 오즈비 (95% 신뢰구간) |
p 값 | 보정된 오즈비 (95% 신뢰구간) |
p 값 | |
| NECT ASPECTS=10 | 4.60 (1.57-13.47) | 0.005 | 4.34 (0.79-24.00) | 0.092 |
| CBF ASPECTS=2 | 3.59 (1.08-11.94) | 0.037 | 1.93 (0.25-14.88) | 0.526 |
| CBV ASPECTS=6 | 22.23 (4.50-109.95) | <0.001 | 27.63 (2.30-331.89) | 0.009** |
| MTT ASPECTS=2 | 1.99 (0.73-5.45) | 0.182 | 1.51 (0.26-8.71) | 0.648 |
| CTA-SI ASPECTS=7 | 17.05 (4.92-59.14) | <0.001 | 35.13 (2.24-551.38) | 0.011** |
| 측부 혈행(collateral flow) (동일 또는 그 이상) |
4.50 (1.58-12.86) | 0.005 | 10.16 (1.06-97.07) | 0.044* |
| *p<0.05 및 **p<0.01은 연령, 성별, 기준선 NIHSS, 및 혈전용해술 사용 이후의 통계적 유의성을 나타낸다. | ||||
1. 기능적 결과에 대한 임상적 변수
상기 환자들은 유리한 결과 (36명, 55%) 또는 불리한 결과 그룹 (30명, 45%; 표 1)으로 양분되었다. 연령 및 성별을 제외하고는 두 그룹 간에 혈관성 위험 인자는 차이가 없었다. 불리한 결과 그룹의 평균 연령은 유리한 결과 그룹보다 더 많았다 (75.8 ± 12.7 대 66.1 ± 9.9, p = 0.001). 불리한 결과 그룹은 여성의 분포가 상당히 더 높았다 (60 대 33%, p = 0.047). NIHSS로 측정된 낮은 기준선 신경학적 후유증 (p < 0.001)은 불리한 결과와 관계가 있었다. 뇌졸중 발생 즉시 측정된 초기 수축기 혈압 및 혈당치는 두 그룹 간에 차이가 없었다. 정맥 내 및/또는 동맥 내 혈전용해술에 의해 치료를 받은 44명의 환자 중 (8명은 정맥 내 치료만, 21명은 동맥 내 치료만, 그리고 15명은 정맥 내 및 동맥 내 치료 둘다), 3개월 후에 29명은 (65.9%) 유리한 결과를 얻었고 15명은 (34.1%)은 불리한 결과를 얻었다 (표 1). 혈전 용해술의 사용은 유리한 결과와 관련되었다 (p = 0.017). 유리한 결과에 대한 다변수 분석에서, 1년 당 연령 (OR 0.93, 95% 신뢰구간(CI) 0.88-0.99, p = 0.017) 및 혈전 용해술의 사용(OR 3.58, 95% CI 1.07-11.97, p = 0.038)은 여전히 유의적으로 관계가 있으나, 성별과의 관련성은 사라졌다. 더 높은 NIHSS (즉 >4)를 갖는 59명의 환자들에서, 혈전 용해술의 사용은 또한 유리한 결과와 관련되어 있었다 (OR 5.69, 95% CI 1.21-26.73, p = 0.028). 혈관내 치료를 받았던 환자들 내의 성공적인 재소통이 유리한 결과 그룹에서 약간 더 빈번하였음에도 불구하고, 통계적으로 유의하지는 않았다 (82 대 71%, p =0.683; 표 1). 출혈성 변형의 존재는 불리한 결과와 관계가 있었다 (p = 0.019; 표 2).
2. 기능적 결과를 위한 다중모드 CT 파라미터
뇌졸중 발병에서부터 다중모드 CT까지의 시간 및 동맥 폐색의 부위는 두 그룹 간에 차이가 없었다 (표 2). 유리한 또는 불리한 결과를 갖는 환자들의 대표적인 경우를 나타내었다 (도 1a, b). CT 혈관조영영상은 양쪽 환자들 내의 왼쪽 MCA의 폐색을 보여주었다. CBF 및 MTT에서의 ASPECTS는 양쪽 환자들에게서 낮음에도 불구하고, 불리한 결과를 가진 환자들은 CBV 및 CTA-SI에서 더 낮은 ASPECTS 및 더 적은 측부 혈행(collateral flow)을 나타내었다 (도 1b).
유리한 결과를 갖는 환자들은 MTT를 제외하고는 다중모드 CT의 모든 파라미터에서 더 높은 ASPECTS: NECT (p = 0.002), CBF (p = 0.048), CBV (p < 0.001), CTA-SI (p < 0.001), 및 측부 혈행(collateral flow) (p = 0.006; 표 2)을 나타내었다. 측부 혈행(collateral flow)은 CBV ASPECTS (r = 0.454, p < 0.001)와 강력한 상관관계가 있었고, 다음으로 MTT ASPECTS (r = 0.263, p = 0.033) 및 CTA-SI ASPECTS (r = 0.257, p = 0.037)와 상관관계가 있었다.
상기 여러 다중모드 CT 파라미터의 최적 예측 절삭 ASPECTS는 ROC 곡선 분석에 의해 계산되었다. 따라서, 유리한 결과의 예측을 위하여 AUC는 CTA-SI ASPECTS ≥ 7 (AUC = 0.87, 95% CI 0.76-0.94) 이고 CBV ASPECTS ≥ 6 (AUC = 0.86, 95% CI 0.75-0.93)일 때 더 높았다 (표 3).
MTT를 제외하고는, 최적 예측 절삭 ASPECTS을 갖는 다중모드 CT 파라미터의 보정전 오즈비는 단변수 분석에서 유리한 결과에 대하여 유의적이었다 (표 4). 오즈비는 연령, 성별, 기준선 NIHSS, 및 혈전 용해술의 사용을 포함하는 기능적 결과와 상당히 관련된 임상적 변수에 의해 보정되었다. CBV ASPECTS ≥ 6 (OR 26.98, 2.34-311.39, p = 0.008), CTA-SI ASPECTS ≥ 7 (OR 27.35, 2.43-308.14, p = 0.007), 및 양호한 측부 혈행(collateral flow) (OR 9.80, 1.05-91.91, p = 0.046)의 보정된 오즈비는 유리한 결과에 대해 여전히 유의적이었다 (표 4).
3. 유리한 결과를 예측함에 대한 단일 파라미터 및 이들의 조합 간의 비교
유리한 결과의 예측에 있어서, 선택된 다중모드 CT 파라미터의 조합이 단일 파라미터 보다 더욱 유용할 것에 대한 가설을 검증하기 위하여, ROC 곡선의 쌍대 비교를 수행하였다. 유리한 결과에 대하여, 유의적인 보정된 오즈비(OR)를 갖는 앞에서 선택된 다중모드 CT 파라미터의 ROC의 AUC (즉, CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 및 양호한 측부 혈행(collateral flow))과 이들의 조합을 비교하였다. 이들 파라미터의 조합 (AUC = 0.93, 95% CI 0.84-0.98)은 CBV ASPECTS ≥ 6 (p = 0.039), CTA-SI ASPECTS ≥ 7 (p = 0.038), 및 양호한 측부 혈행(collateral flow) (p < 0.001; 도 2)을 나타냄으로써 단일 파라미터 단독(CBV ASPECTS ≥ 6 (p = 0.008), CTA-SI ASPECTS ≥ 7 (p = 0.007), 및 양호한 측부 혈행(collateral flow) (p = 0.046))에 비해 증가된 예측 타당성을 나타내었다.
4. 임상적 변수
실제 임상 실습에서, 대동맥 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중 환자에서의 부가적인 영상 치료전 예측변수로서 다중모드 CT의 유용성을 조사하였다. 그 결과, 연령, 입원시 기준선 신경학적 후유증, 및 혈전 용해술의 사용과 같은 주요 임상 인자가 다변수 분석에서 결과 프로파일에 유의적인 인자임을 나타내었으며, 다중모드 CT의 일부 파라미터 (즉, CBV ASPECTS ≥ 6, CTA-SI ASPECTS ≥ 7, 및 양호한 측부 혈행(collateral flow)) 또는 이들 파라미터의 조합이 급성기 뇌졸중 환자 관리의 임상적 세팅에서 부가적인 치료전 영상 예측변수로서 유용할 수 있음을 나타내었다.
5. 원천 이미지를 이용한 비-조영증강 CT 대 CT 혈관조영영상
NECT 상의 미세감쇠가 급성기 혈전용해술 결정에 중요한 인자라 하더라도, CTA-SI는 대동맥의 폐색 부위의 검출[Tan JC, et al., Ann Neurol 2007, 61, 533-543] 및 경색 용적의 추정[Coutts SB, et al., Stroke 2004, 35, 2472-2476]에 부가적인 정보를 제공할 수 있다. CTA-SI 상의 미세감쇠의 의미는 상이할 수 있으나 (즉, NECT 상의 증가된 뇌 조직 함수량 대 CTA-SI 상의 CBV의 감소된 추정치), CTA-SI ASPECTS는 NECT 단독에 비해 최종 경색 용적 및 임상적 결과를 예측함에 있어서 유익한 정보를 제공할 수 있다[Parsons MW, et al., Ann Neurol 2005, 58, 672-679]. 본 연구에서, NECT ASPECTS ≥ 10 또는 CTA-SI ASPECTS ≥ 7은 단변수 분석에서 유리한 결과에 대한 유의적인 예측변수였다. 그러나, 다변수 분석에서 연령, 성별, 기준선 NIHSS, 및 혈전 용해술의 사용과 같은 임상적 변수에 의해 보정될 때, CTA-SI ASPECTS ≥ 7 만이 유리한 결과를 위한 신뢰적인 예측변수였다. 여러 관류 CT 맵 또는 측부 혈행(collateral flow)과 관련되었다고 제안하는 이전 연구들을 고려하면 [Maas MB,et al., Stroke 2009, 40, 3001-3005; Schramm P, et al., Stroke 2004, 35, 1652-1658], 조직 관류 또는 부행 상태의 더 많은 정보를 반영하는 CTA-SI는 대동맥 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중에서의 기능적 결과를 위한 예측변수로서 다중모드 CT의 중요한 파라미터 중 하나일 수 있다.
6. 유리한 결과를 예측하는 관류 CT 파라미터
허혈성 요인에서 뇌 조직의 혈류역학 상태를 반영하는 다중모드 CT의 관류 CT 파라미터는 유용한 정보를 제공할 수 있다. ASPECTS에 의해 평가된 CBF, CBV, 및 MTT를 포함하는 관류 CT 파라미터는 최종 경색 용적 또는 기능적 결과를 위한 예측변수로서 연구되었다. 감소된 CBV는 최종 경색 용적과 연관되어 있고, 증가된 MTT는 경색의 위험 조직과 연관되어 있었다. 본 연구에서, 최적 예측 절삭 ASPECTS를 이용한 관류 CT 파라미터 중에서, 오직 CBV ASPECTS ≥ 6만이 임상적 변수에 의해 보정된 다변수 분석에서 유리한 결과를 위한 유의적인 예측변수였다. CBV가 대동맥 혈관폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중 환자에서의 기능적 결과를 위한 다중모드 CT의 중요한 파라미터 중 하나로서 제안하는 우리의 발견은 이전 연구와도 부합된다. 종합하면, CBV 및 관류저하 뇌 용적은 기능적 결과를 위한 최고의 예측변수일 수 있다.
또한, 측부 혈행(collateral flow)은 MCA의 급성기 폐색증을 동반하는 환자에서의 기능적 결과를 예측할 수 있다 [Maas MB, et al., Stroke 2009, 40, 3001-3005]. 강력한 측부 혈행(collateral flow)은 또한 더 높은 재소통률과 관련되어 있다 [Bang OY, et al., Stroke 2011, 42, 693-699]. 측부 혈행(collateral flow)은 재소통까지 반음영이 살아있도록 유지할 수 있고 경색 코어의 확대를 제한할 수 있다. 게다가, 측부 혈행(collateral flow)은 혈전 용해의 말단 역행 접근을 가능하게 하고 혈전 용해를 용이하게 할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 CTA-MIP를 이용하여 측부 혈행(collateral flow)을 유리한 결과를 위한 가능한 예측변수로서 평가하였다. 본 연구에서, 양호한 측부 혈행(collateral flow) (대뇌 반구와 같거나 큼)은 임상적 변수에 의해 보정된 다수변수 분석에서 유리한 결과를 위한 유의적인 예측변수였다. 양호한 측부 혈행(collateral flow)은 대동맥 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중 환자에서 유리한 결과를 위한 예측변수로서 중요한 다중모드 CT 파라미터 중 하나일 수 있다. 유리한 결과를 위한 예측변수로서, CBV 및 측부 혈행(collateral flow)은 강한 상관관계를 나타내었다 (r = 0.454, p < 0.001).
7. 다중모드 CT 파라미터의 조합의 유용성
다중모드 CT의 신뢰할 수 있는 파라미터의 조합이 유리한 결과를 위한 예측 타당성을 증가시킬 수 있다는 가설을 검증하기 위해, CBV, CTA-SI, 및 측부 혈행(collateral flow)을 비롯한 다중모드 CT의 여러 파라미터를 선택하였고, 이들은 다변수 분석에서 유리한 결과를 위한 유의적인 예측변수로서 입증되었다. 이들 단일 파라미터 및 이들의 조합의 ROC 곡선을 비교한 결과, 조합의 AUC는 어느 단일 파라미터의 것보다 상당히 더 컸다. 다중모드 CT의 단일 파라미터에 초점을 맞추는 것 대신에, CBV, CTA-SI, 및 측부 혈행(collateral flow) 파라미터를 동시에 고려하는 것이 대동맥 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중 환자에서 유리한 결과를 예측하는 데에 유용할 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (4)
- (1) 급성기 뇌졸중에 걸린 환자로부터 촬영된 다중모드 CT 영상을 얻는 단계 및
(2) 상기 다중 모드 CT 결과 파라미터에서,
a) CBV ASPECTS ≥ 6;
b) CTA-SI ASPECTS ≥ 7; 및
c) 측부의 혈액 순환 속도가 대뇌 반구의 혈액 순환 속도와 동일하거나 더 큰 경우; 급성기 뇌졸중 임상 치료에 적합한 것으로 분류하는 단계를 포함하며, 단독 파라미터 사용에 비해 증가된 예측 타당성을 나타내는 것인 뇌졸중의 임상 결과의 예측을 위한 정보를 제공하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 급성기 뇌졸중은 대동맥 폐색증을 동반하는 급성기 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 뇌졸중의 임상 결과의 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 다중모드 CT 영상은 증상 시작 후 6시간 이내에 촬영된 영상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중의 임상 결과의 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 측부의 혈행(collateral flow) 순환 속도는 CTA-MIP 이미지를 이용하여 측정하는 것을 특징으로 하는 뇌졸중의 임상 결과의 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
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