DE602004011187T3

DE602004011187T3 - Gerät zur elektrostimulation und für relative datenunterstützung

Info

Publication number: DE602004011187T3
Application number: DE602004011187T
Authority: DE
Inventors: Andrea Zanella
Original assignee: Lorenz Biotech SpA Modena; Lorenz Biotech SpA
Current assignee: Lorenz Biotech SpA Modena; Lorenz Biotech SpA
Priority date: 2003-01-28
Filing date: 2004-01-28
Publication date: 2011-07-07
Anticipated expiration: 2024-01-29
Also published as: DE602004011187D1; CN1744929A; SI1596932T1; ZA200505246B; WO2004067087A1; JP2006515785A; BRPI0407024A; HK1078284A1; ITMO20030019A1; DE602004011187T2; SI1596932T2; EP1596932B2; JP4780667B2; DK1596932T3; US20060052845A1; ITMO20030019A0; EP1596932B1; US7584003B2; ATE383180T1; IL169591A0

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die Elektrostimulation und einen Datenträger, der durch Verarbeitungsmittel gelesen werden kann. Auf dem Datenträger sind Daten aufgezeichnet, die für den Betrieb der Vorrichtung notwendig sind.
Die Vorrichtung für die Elektrostimulation gemäß der Erfindung ist besonders für die Durchführung einer bioaktiven Neurostimulation und für die Modulation von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und des enzymatischen Zellmetabolismus geeignet.
Klinische Daten zeigen, dass mehr als die Hälfte der Bevölkerung der westlichen Länder unter vaskulären krankhaften Zuständen und insbesondere unter krankhaften Zuständen leidet, die das kardiovaskuläre System betreffen.
Es treten häufig Veränderungen der Gefäßwände auf, die durch degenerative krankhafte Zustände, wie Arteriosklerose hervorgerufen werden, die zusammen mit Thrombose, eine der häufigsten Gründe für eine Verstopfung der peripheren Arterien und der Arterien ist, die das Myocardium und das Gehirn betreffen.
Arteriosklerose manifestiert sich auf besonders aggressive und vorzeitige Weise in diabetischen Patienten, die etwa 3% der europäischen Bevölkerung und einen ähnlichen Prozentsatz der Bevölkerung in Italien ausmachen. Dieser krankhafte Zustand wird von Langzeitkomplikationen begleitet, die den Patienten stark behindern und die auf die Degeneration der größeren Blutgefäße (Makroangiopathie), der kleinere Blutgefäße (Mikroangiopathie) und des peripheren und vegetativen Nervensystems (Neuropathie) zurückgehen. Eine periphere Makroangiopathie in diabetischen Patienten produziert Symptome, die analog zu denen sind, die in nicht-diabetischen Patienten beobachtet werden, dies manifestiert sich jedoch vorzeitig, mit einer größeren Frequenz und verschlechtert sich ziemlich schnell.
Aus den zuvor erläuterten Gründen führen vaskuläre krankhafte Zustände in diabetischen Patienten zu einer Sterblichkeitsrate, die zweimal so hoch ist wie die Sterblichkeitsrate in nicht-diabetischen Patienten und machen lange Krankenhausaufenthalte notwendig mit bemerkenswerten ökonomischen und sozialen Konsequenzen.
Ferner ist in diabetischen Patienten Arteriosklerose für einen Großteil der Amputationen der unteren Gliedmaßen (50–70%) verantwortlich, denen sich solche Patienten 5-mal häufiger als nicht-diabetische Patienten unterziehen müssen. Die Verstopfung von kleinen und mittelkalibrigen distalen Arterien unterhalb des Knies führt dazu, dass sich Gangrän entwickelt. Ferner leiden diabetische Patienten häufiger als nicht-diabetische Patienten an claudicatio intermittens aufgrund einer Ischämie der Muskeln in den Waden, dem Oberschenkel oder dem Gluteus.
Vor kurzem wurden Substanzen entdeckt und in der Literatur beschrieben, die von Endothelialzellen produziert werden und die die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) und eine Vasodilatation hervorrufen, wie bspw. Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF), neuronaler Wachstumsfaktor (NGF), epithelialer Wachstumsfaktor (EGF), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und Angiopoietin-2.
Um die Angiogenese zu fördern, können VEGF und andere angiogene Faktoren, wie FGF, direkt in das Gefäßbett injiziert werden, das von der Ischämie und/oder der Verstopfung betroffen ist.
Die direkte Injektion von VEGF oder anderen angiogenen Faktoren hat jedoch viele Nachteile, die hauptsächlich auf die Schwierigkeit einer Abgabe an alle betroffenen Zellen zurückgehen. Tatsächlich nehmen weniger als 2% des injizierten VEGF effektiv an der Neoangiogenese teil, ferner ist das Verfahren potentiell toxisch.
Von Kanno et al. durchgeführte Experimente haben gezeigt, dass wenn eine kontinuierliche elektrische Stimulation mittels von Pulsen mit einer Breite von 0,3 ms, einer Frequenz von 50 Hz und einer Intensität von 0,1 V für 5 Tage auf isolierte Tiermuskeln angewendet wurde, ein Anstieg in der Produktion von VEGF beobachtet wurde und die Neoangiogenese durch einen Anstieg in der Anzahl der Kapillaren und des Blutflusses gefördert wurde.
Auch wenn diese Experimente anzudeuten scheinen, dass eine elektrische Stimulation der Muskeln positive Wirkungen auf die Blutzirkulation hat, lehren diese nicht wie eine elektrische Stimulation auf Menschen anzuwenden ist.
Zusätzlich dazu benötigen diese eine Behandlung, die mehrere Tage dauert, und die dem Patienten aufgrund ihrer übermäßigen Länge Unannehmlichkeiten bereiten kann.
Es ist ferner bekannt eine transmyocardiale Laser-Revaskularisation zu verwenden, um die durch Angina verursachten Schmerzen zu reduzieren; dies bestimmt einen Anstieg im Level an VEGF im Myocardium und in den Endothelialzellen der Kapillaren und Arteriolen (Lee, SH, Wolf PL, Escudero R, N Engl. J. Med. 2000; 342, 626–33). Die transmyocardiale Laser-Revaskularisation ist jedoch eine invasive Technik, die begrenzte Resultate erzielt.
Die US 2002/0010492 beschreibt eine Elektrostimulationsvorrichtung für die kontrollierte Produktion von angiogenen Wachstumsfaktoren, wobei mit dieser Vorrichtung der Level an VEGF durch eine kontinuierliche Elektrostimulation, die zumindest 8 Stunden dauert, in vitro um 30–40% gesteigert werden kann.
Es sind jedoch selbst in diesem Fall lange Behandlungszeiträume nötig, die dem Patienten deutliche Unannehmlichkeiten verursachen.
Die WO 02/09809 offenbart eine Vorrichtung zur Behandlung von vaskulären, muskulären oder die Sehnen betreffenden krankhaften Zuständen mittels der eine Serie von Pulsen mit einer Breite von 10 bis 40 μs und einer Intensität von 100 bis 170 μA auf den Patienten angewendet wird. Auf diese Weise kann ein Anstieg in der Produktion von VEGF mit der daraus folgenden verbundenen Vasodilatation und Neoangiogenese erhalten werden.
Die US 2002/0165591 entspricht der WO 02/09809 .
Die italienische Patentanmeldung MI 2000A001733 offenbart eine Vorrichtung zur Modulierung des neurovegetativen Systems und zur Integration von dessen Wirkung mit der des zentralen Nervensystems.
Ein Ziel der Erfindung ist es den Zustand von Patienten, die von vaskulären krankhaften Zuständen betroffen sind und, genauer gesagt, von diabetischen Patienten, die unter diesen krankhaften Zuständen leiden, zu verbessern.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Produktion von großen Mengen von Substanzen, die die Bildung von neuen Blutgefäßen und die Dilatation der existierenden fördern, insbesondere von VEGF zu stimulieren, und zwar mit einer relativ kurzen Behandlungszeit, d. h., ohne den Patienten einer strapaziösen Behandlung zu unterziehen, die mehrere Stunden dauert.
Insbesondere ist es gewünscht, die Produktion von VEGF oder anderen Wachstumsfaktoren in Mengen zu induzieren, die wesentlich größer sind als die, die mittels der in der WO 02/09809 beschriebenen Vorrichtung erhalten werden.
In einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Vorrichtung für die Elektrostimulation gemäß Anspruch 1 bereitgestellt.
In einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein durch Datenverarbeitungsmittel lesbarer Träger gemäß Anspruch 20 bereitgestellt.
In einer Ausführungsform ist der Parameter, der beträchtlich variiert wird, die Frequenz der Pulse.
In einer weiteren Ausführungsform erfährt der Parameter, der beträchtlich variiert wird, eine Abnahme in seinem Wert.
Diese Abnahme kann eine Größenordnung betragen.
Wie nachstehend im Detail beschrieben werden wird, haben experimentelle Daten gezeigt, dass es aufgrund der Erfindung und insbesondere aufgrund der beträchtlichen Variation, die in einem der typischen Parameter in der Sequenz der elektrischen Pulse auftritt, möglich ist, eine entspannende Wirkung auf die Muskelfasern, eine aktivierende Wirkung auf die Gefäße und die Neurorezeptoren und eine Abgabe von Wachstumsfaktoren zu erhalten. Es ist ferner möglich, eine entzündungshemmende Wirkung zu erhalten und die Zytokine, die eine Entzündung verursachen, zu inhibieren. Schließlich ermöglicht es die Erfindung eine Stimulation von kleinen afferenten Nervenfasern und eine bessere Interaktion mit dem motorischen System zu erhalten.
Da die guten Wirkungen, die bemerkt wurden, mit der beträchtlichen Variation eines typischen Parameters verbunden sind, die in fast augenblicklicher Weise auftritt, ist es nicht länger nötig, den Patienten einer Behandlung zu unterziehen, die mehrere Stunden dauert, da es eine Sitzung von nur wenigen Minuten ermöglicht, diese Verbesserungen zu beobachten.
Ferner können die elektrischen Pulse transkutan angewendet werden, d. h., unter Verwendung einer Technik, die nicht invasiv ist und die dem Patienten keine besonderen Unannehmlichkeiten verursacht.
Damit die Erfindung klar und vollständig offenbart wird, wird nun mittels von Beispielen, die den Schutzbereich der Erfindung nicht einschränkten, auf die beiliegenden Zeichnungen Bezug genommen, in welchen:
1 eine Tabelle ist, die die Subphasen einer Stimulationssequenz mit entspannender Wirkung offenbart;
2 eine Tabelle ist, die die Subphasen einer Stimulationssequenz mit entzündungshemmender Wirkung offenbart;
3 eine Tabelle ist, die die Subphasen einer Stimulationssequenz zum Aktivieren des mikrozirkulatorischen Systems offenbart;
4 die Variation der Betriebsparameter während der in 3 dargestellten Sequenz zum Aktivieren des mikrozirkulatorischen Systems zeigt;
5 eine Tabelle ist, die die Level an VEGF offenbart, die in Patienten gefunden wurden, die einer Elektrostimulationsbehandlung gemäß der Erfindung unterworfen wurden;
6 die Werte von VEGF zeigt, die während einer experimentellen Stimulation eines distalen Bereichs des Beins detektiert wurden;
7 ein Detail von 6 zeigt;
8 die Subphasen des ersten Teils einer neuromuskulären Stimulationssequenz des hypotonischen Muskels zeigt;
9 die Subphasen des zweiten Teils einer Sequenz zeigt, deren erster Teil in 8 dargestellt ist.
Eine Vorrichtung für die Elektrostimulation weist einen oder mehrere Generatoren für elektrische Pulse auf, die durch eine Steuervorrichtung gesteuert werden können, die mit einem Mikroprozessor ausgestattet ist. Die Steuervorrichtung kann die Frequenz und/oder die Breite und/oder die Intensität der elektrischen Pulse gemäß voreingestellter Sequenzen modulieren. Die elektrischen Pulse können unterschwellig sein, d. h. unter Werten gehalten werden, die die Kontraktion des Muskels oder ein Gefühl von Schmerz in dem Patienten auslösen können.
Die Vorrichtung weist ferner Anwendungsmittel zum Anwenden der elektrischen Pulse auf einen Organismus, z. B. einen Menschen oder ein Labortier, auf. Die Anwendungsmittel können Elektroden aufweisen, die mit hochleitenden Oberflächen ausgestattet sind, die direkt an der Haut des Patienten angeordnet werden, um die Pulse transkutan zu übertragen.
Die Parameter, die die Pulse unterscheiden, werden auf Basis der Rheobase und/oder der Chronaxie des stimulierten neuromuskulären Gewebes oder allgemein auf Basis der Bioreaktion definiert. Unter Rheobase wird die minimale Stromintensität verstanden, die benötigt wird, ein Gewebe anzuregen, wobei Chronaxie, die minimale Dauer ist, die ein elektrischer Puls mit der zweifachen Intensität der Rheobase haben muss, um eine Stimulation zu erzeugen.
Die Bioreaktion ist als die Zeit definiert, die zwischen einer Hinterkante eines angewendeten Pulses und der Vorderkante des folgenden Pulses verstreicht, d. h., die biologische Reaktionszeit, die einem vorgegebenen Gewebe vor der Anwendung des folgenden Pulses zur Verfügung steht.
Ferner sind Variationsmittel bereitgestellt, die angeordnet sind, um die typischen Parameter der angewendeten Pulse, insbesondere die Frequenz und/oder die Breite und/oder die Intensität zu variieren.
In einer ersten Ausführungsform weisen die durch die Vorrichtung gemäß der Erfindung erzeugten Pulse eine Breite von 1 bis 90 μs und eine Frequenz von 0,1 Hz bis 1 kHz auf. Ihre Spitzenspannung liegt über 50 V und kann bis zu 300 V variieren.
In einer zweiten Ausführungsform weisen die Pulse eine Breite zwischen 1 und 49 μs, eine Frequenz von 0,1 Hz bis 100 Hz und eine Spitzenspannung von bis zu 200 V auf.
In einer dritten Ausführungsform variiert die Breite der Pulse von 1 bis 40 μs, die Frequenz variiert von 0,1 Hz bis 100 Hz und die Spitzenspannung erreicht ein Maximum von 300 V.
Die Vorrichtung für die Elektrostimulation ist so ausgelegt, um eine Sequenz von Stimuli anzuwenden, die eine vorgegebene Abfolge von Subsequenzen aufweist. Jede Subsequenz ist das Resultat der Modulation von Frequenz, Breite und Intensität gemäß einem Protokoll, das von der biochemischen Wirkung abhängt, die wünschenswerterweise auf die Zellen und Gewebe erhalten werden soll.
Um z. B. eine entspannende Wirkung auf die Muskelfasern zu erhalten, wird eine Sequenz von unterschwelligen Pulsen angewendet, die den Muskel mit einer graduell ansteigenden Frequenz stimuliert, bis der Zustand der Tetanie erreicht wird, in dem der Muskel die Situation eines Spasmusses erreicht. Die Frequenz wird danach scharf auf den Wert von 1 Hz reduziert, um ein traumatisches Ereignis zu erzeugen und eine muskuläre Entspannung hervorzurufen.
Ein Beispiel für diese Sequenz ist in 1 dargestellt und weist 27 Subphasen gemäß den angegebenen Parametern auf. In der ersten Subphase werden für einen Zeitraum mit einer Dauer von 20 Sekunden Pulsfolgen an den Patienten gesendet. In diesem Zeitraum hat die Frequenz einen Wert von einem Puls pro Sekunde (1 Hz), wobei jeder Puls eine Breite von 10 Mikrosekunden aufweist. Während der zweiten Subphase, die 5 Sekunden dauert, weisen die Pulsfolgen, die auf den Patienten angewendet werden, eine Pulsfrequenz von 1 Hz auf und jeder Puls weist eine Dauer von 20 Mikrosekunden auf. Die Frequenz der Pulse von jeder Subphase wird dann graduell erhöht bis die Subphase 13 erreicht wird, in der die Frequenz einen Wert von 29 Hz mit einer Pulsbreite von 40 Mikrosekunden erreicht. In der folgenden Subphase gibt es eine plötzliche Abnahme in der Frequenz der Pulse, die um eine Größenordnung von 29 Hz auf 1 Hz abfällt und in der Pulsbreite, die von 40 Mikrosekunden auf 10 Mikrosekunden abnimmt. Nach dieser plötzlichen Abnahme werden die Frequenz und die Pulsbreite wieder auf graduelle Weise erhöht, bis diese einen Endwert von 39 Hz bzw. 40 Mikrosekunden erreichen.
Experimentelle Ergebnisse haben gezeigt, dass die plötzliche Abnahme der Pulsfrequenz, die auf den Muskel angewendet wird, es dem Muskel ermöglicht, sich zu entspannen. Um die positiven Wirkungen der Abnahme in der Frequenz zu verstärken, ist es möglich, die Sequenz in 1 mehrere Male zu wiederholen, in welchem Fall die Frequenzdiskontinuität häufiger auftritt.
Um auf der anderen Seite eine effektive Wirkung auf die Blutgefäße und eine entzündungshemmende Wirkung zu erhaltenen, müssen Substanzen, wie die Wachstumsfaktoren, die die Neoangiogenese fördern und Zytokine produzieren, die in der Lage sind eine entzündungshemmende Wirkung zu erzeugen, abgegeben werden. Zur gleichen Zeit muss die Bildung von anderen Zytokinen, wie bspw. TNF-α, Inteleukin-6, Interferon-α und Cortisol, die für einen entzündeten Zustand verantwortlich sind, inhibiert werden.
Um dies ohne das Gewebe für übermäßig lange Zeit zu stimulieren und mit geringfügiger Abgabe von Energie zu erreichen, werden Sequenzen von Pulsen auf den Patienten angewendet, in denen die Frequenz schnell erhöht wird bis der gewünschte Wert erreicht wird. Dieser Wert variiert gemäß der abzugebenden, zu produzierenden oder zu inhibierenden Substanz.
Der Erfinder vermutet, dass das durch die Vorrichtung für die Elektrostimulation angewendete elektrische Feld, durch Pulspolarisation und -Depolarisation der Zellen und der Moleküle eine Serie von Vibrationen erzeugt. Solche Vibrationen induzieren Resonanzzustände in den Unterstrukturen der Zellen des Bindegewebes und insbesondere in den Unterstrukturen der Endothelialzellen, der Muskeln, der Dermis und der Epidermis, z. B. der Zellmembran, den Mitochondrien und/oder den immunologischen Molekülen oder Komplexen. Dieses bewirkt, dass spezifische Enzyme, Zytokine und Wachstumsfaktoren in die Gewebezwischenräume und damit in das zirkulierende Blut abgegeben werden.
In Abhängigkeit von dem unterschiedlichen in den zellulären Unterstrukturen induzierten Resonanzmodell, wird eine Abgabe oder Transkription von verschiedenen Molekülen erhalten. Es ist daher durch ein geeignetes Variieren der Frequenz der angewendeten Pulse möglich, die typische Resonanzfrequenz zu erreichen, die dem Typ von Molekül entspricht, den man abgeben oder inhibieren möchte.
Ein Beispiel für eine Sequenz von Pulsen, die anzuwenden ist, um eine entzündungshemmende Wirkung zu erhalten und die gemäß dem zuvor beschriebenen Mechanismus arbeitet, ist in 2 dargestellt.
Wenn es eher gewünscht ist, das mikrozirkulatorische System zu aktivieren, kann eine Sequenz von dem Typ, der in 3 dargestellt ist, angewendet werden. Die Variationen der typischen Parameter der Pulse für die letztere Sequenz sind in 4 dargestellt.
Wie bemerkbar ist, weist die in 3 dargestellte Sequenz eine anfängliche Subsequenz auf, die im Wesentlichen analog zu dem anfänglichen Teil der in 1 dargestellten Sequenz ist und die darauf abzielt, eine entspannende Wirkung zu erhalten.
Anschließend wird während Subphase 13 die Frequenz scharf auf den Wert von 1 Hz reduziert und anschließend auf bis zu 11 Hz gesteigert. Danach wird die Frequenz für einige Sekunden konstant gehalten, um eine effektive Gefäßtonuswirkung auf die Blutgefäße zu erzeugen. Dann wird von Subphase 38 an der Wert der Frequenz in jeder Subphase um 10 Hz gesteigert, bis der Wert von 41 Hz erreicht wird, wobei experimentell festgestellt wurde, dass um diesen Wert die größte Abgabe von VEGF erhalten wird. Es erscheint vernünftig, dass diese Frequenz die Resonanzfrequenz von VEGF ist.
Um einen noch höheren Level von VEGF im Blut zu erhalten, kann die in 3 dargestellte Sequenz mehrmals täglich wiederholt werden.
Durch ein Wiederholen der gleichen Frequenz mehrere Male in Aufeinanderfolge, wurde ein überraschender synergetischer Effekt beobachtet, und zwar insofern, als gesehen wurde, dass das erhaltene Ergebnis größer war als die Summe der Ergebnisse, die logischerweise beim Anwenden von zwei Sequenzen unabhängig voneinander erwartet werden konnten.
Dies scheint auf die plötzliche Abnahme der Frequenz der angewendeten Pulse zurückzugehen, d. h. den scharfen Übergang von einem relativ hohen Frequenzwert auf den anfänglichen Wert von 1 Hz, was eine Diskontinuität in den angewendeten Pulsen einführt. Dieses resultiert in einer signifikanten Variation in der Energie. Durch ein mehrmaliges Wiederholen der Subfrequenz tritt ein Effekt analog dem sog. „Wasserschlag” auf, der in der Hydraulik auftritt, durch den es die Stimulation durch unterschwellige elektrische Pulse ermöglicht, dass schwache chemische Bindungen gebrochen werden und große Mengen der gewünschten Moleküle abgegeben oder transformiert werden, ohne dabei einen signifikanten Transfer von Energie auf das Gewebe zu induzieren.
In einer Ausführungsform ist die Variation der angewendeten Frequenz größer als 20 Hz. In einer anderen Ausführungsform ist die Variation der angewendeten Frequenz größer als 40 Hz. In einer weiteren Ausführungsform kann eine solche Variation größer als 60 Hz sein.
Die zuvor formulierte Hypothese wurde experimentell durch Stimulieren einer unteren Gliedmaße von 10 diabetischen Patienten, 10 nicht-diabetischen Patienten und 10 gesunden Versuchspersonen, deren Verhalten zu Kontrollzwecken beobachtet wurde, experimentell überprüft. Die Pulse wurden auf den peripheren distalen Teil des Beins angewendet.
Die auf alle an dem Experiment teilnehmenden Individuen angewendete Stimulationssequenz wies zwei aufeinanderfolgende Subsequenzen, die darauf abzielten, eine Muskelentspannung zu erhalten, gefolgt von zwei Subsequenzen zur Aktivierung des mikrozirkulatorischen Systems in der oben beschriebenen Weise auf. Danach wurde eine Stimulation bei einer konstanten Frequenz von 100 Hz und mit einer konstanten Pulsbreite von 40 Mikrosekunden für einen Zeitraum von 10 Minuten angewendet.
Den an dem Experiment teilnehmenden Individuen wurden 10 und 5 Minuten vor der Stimulation und 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 20 und 40 Minuten nach dem Beginn der Stimulation Blutproben aus der systemischen Zirkulation entnommen (die Proben wurden aus der Oberarmvene entnommen). Die erhaltenen Ergebnisse sind in den 5, 6 und 7 dargestellt.
Insbesondere zeigt 5 die durchschnittlichen VEGF-Werte, die in den Blutproben gemessen wurden, die den verschiedenen Patienten zu den angegebenen Zeiten entnommen wurden. Die Werte bei –10 und –5 Minuten betreffen den der Stimulation vorangehenden Zeitraum, die Werte bei 0, 1 und 2 Minuten wurden während den Subsequenzen der muskulären Entspannung aufgezeichnet, die Werte bei 3, 4, 5 und 7 Minuten wurden während den Subsequenzen der Aktivierung des mikrozirkulatorischen Systems aufgezeichnet. Die Werte bei 10, 20 und 40 Minuten wurden während der letzten Subsequenz bei konstanter Frequenz und Breite aufgezeichnet. Das aufgezeichnete VEGF-Muster ist graphisch in den 6 und 7 dargestellt.
Wie bemerkt werden kann, trat am Ende jeder Subsequenz ein plötzlicher Anstieg in den gemessenen VEGF-Werten auf. Die gesunden Versuchspersonen zeigten Zunahmen im VEGF, die bis zu 5-mal größer waren als deren Basiswerte, wohingegen in den diabetischen Patienten der VEGF-Wert um bis zu 3-mal mehr als der Anfangswert anstieg.
Es wurde ferner bemerkt, dass, wenn die Elektrostimulation nicht in geeigneter Weise angewendet wurde, das VEGF nicht anstieg. Dies wurde in der letzten Phase gezeigt, in der die Frequenz und die Breite der Pulse konstant gehalten wurden und in der sowohl in diabetischen als auch in nicht-diabetischen Patienten das VEGF dazu tendierte abzunehmen und innerhalb von 10 Minuten zu den Basiswerten zurückkehrte.
Nur wenn die Stimulationsfrequenz in geeigneter Weise so modifiziert wurde, dass die typische Resonanzfrequenz der Zellen, die VEGF produzieren, erreicht wird und dann plötzlich abnahm, um ein traumatisches Ereignis zu erzeugen, trat ein effektiver und konsistenter Anstieg des Wachstumsfaktors auf, und zwar durch einen Mechanismus, der in gewisser Hinsicht analog zu dem ist, der den sog. „Wasserschlag” bestimmt.
Die detektierten Anstiege im VEGF, wie in den 5, 6 und 7 gezeigt, scheinen besonders signifikant zu sein, wenn man in Betracht zieht, dass diese in Blutproben gemessen wurden, die aus den Oberarmvenen der untersuchten Versuchspersonen entnommen wurden, während die Elektrostimulation am distal-peripheren Teil des Beins durchgeführt wurde. Dies bedeutet, dass das VEGF, das in dem stimulierten Bereich produziert wurde, sich schnell im Organismus verteilte und dadurch einen beträchtlichen Anstieg im durchschnittlichen Wert des im Blut des Patienten vorkommenden VEGFs auf systemischem Level bestimmte.
Daher ist der Anstieg im VEGF von einem Wert von 21 pg/ml, welcher nach 2 Minuten Elektrostimulation aufgezeichnet wurde, auf den Wert von 60 pg/ml, der nach 7 Minuten Elektrostimulation in dem Blut gemessen wurde, das aus den Oberarmvenen der diabetischen Patienten entnommen wurde, ein Anzeichen für einen noch viel beträchtlicheren Anstieg des VEGFs in dem stimulierten Bereich, der von der Verstopfung der Blutgefäße betroffen ist. Dies resultiert in dem stimulierten Bereich in einem beträchtlichen Vorteil für den Patienten, der sich aus der Bildung von neuen Blutgefäßen und der Dilatation der existierenden ergibt.
Schließlich wurde vorgeschlagen, eine Sequenz, wie die in den 8 und 9 dargestellte, dazu zu verwenden, kleine afferente Nervenfasern und deren Interaktion mit den motorischen Einheiten zu stimulieren. Die in den 8 und 9 dargestellten Daten bilden in Realität eine einzelne Sequenz, die um der Klarheit willen, auf zwei separaten Blättern dargestellt wurde.
Wie hierbei bemerkt werden kann, ist diese letzte Sequenz eine Kombination aus einer modifizierten Subsequenz für die muskuläre Entspannung, gefolgt von einer vasoaktiven Subsequenz. Dann wird eine Subsequenz bereitgestellt, die die kleinen Nervenfasern aktiviert, bis eine Pulsfrequenz von 220 Hz erreicht wird. Dieses produziert einen graduellen Anstieg in der Priorezeption und in der peripheren Empfindlichkeit in Patienten, die von Paraplegie, Tetraplegie oder Hämiplegie, sekundären Läsionen im Gehirn, Kopf- oder Wirbelsäulentraumata oder einem Schlaganfall betroffen sind.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann die Pulsbreite ebenfalls variiert werden und kann insbesondere von dem aktuellen Wert erhöht werden, bis ein vorgegebener Maximalwert erreicht wird. Dieser Maximalwert kann bei etwa 90–100 μs liegen.
Der Anstieg der Pulsbreite ist gleich einem Prozentsatz des aktuellen Pulsbreitenwerts, z. B. 20%, 25%, 33%, oder 50% des aktuellen Werts. Experimentelle Tests haben gezeigt, dass die besten Resultate erhalten werden, wenn prozentuale Anstiege von 20% des aktuellen Pulsbreitenwerts gewählt werden.
Zwischen einem Anstieg der Pulsbreite und dem darauffolgenden Anstieg tritt ein Zeitintervall mit einer Dauer auf, die zufällig zwischen einem Minimalwert und einem Maximalwert variiert werden kann. Insbesondere kann der Minimalwert dieser Dauer bei etwa 15 Sekunden liegen, wobei der Maximalwert bei etwa 60 Sekunden liegen kann.
Wenn die vorgegebene maximale Pulsbreite erreicht wird, wird die Pulsbreite plötzlich auf ihren anfänglichen Wert erniedrigt.
Diese Variation der Pulsbreite kann mehrere Male wiederholt werden. Sie kann insbesondere angewendet werden, wenn die Pulsfrequenz konstant gehalten wird, z. B. wenn nach Anwenden der zuvor in Bezug auf die Zeichnungen offenbarten Sequenzen auf den Patienten die Stimulation für einige Minuten mit einer konstanten Frequenz angewendet wird.
Durch Verändern der Pulsbreite werden Adaptionsphänomene in dem Patienten vermieden, was bedeutet, dass der Patient sich nicht an die angewendeten Pulse gewöhnt, was die therapeutische Wirksamkeit vermindern könnte.

Claims

Vorrichtung für die Elektrostimulation, die Folgendes aufweist, nämlich, Erzeugungsmittel für elektrische Pulse, die dazu angeordnet sind, Pulse zu erzeugen, die voreingestellte Werte für typische Parameter aufweisen, Anwendungsmittel, die dazu angeordnet sind, eine Anzahl von Subphasen, die eine Sequenz aus Pulsen bilden, auf einen Organismus anzuwenden, wobei die Sequenz einen Anfangspuls und einen Endpuls aufweist, wobei die Vorrichtung ferner Variationsmittel aufweist, die dazu angeordnet sind, eine beträchtliche Variation zumindest eines typischen Parameters zu einem Zeitpunkt durchzuführen, der zwischen dem Anfangspuls und dem Endpuls liegt, wobei die Variationsmittel Mittel aufweisen, die dazu angeordnet sind, die Frequenz der Pulse dadurch zu variieren, dass zwischen zwei aufeinanderfolgenden Subphasen eine Frequenzdiskontinuität von mehr als 60 Hz hervorgerufen wird, der Subphasen mit ansteigenden Frequenzen vorausgehen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Variationsmittel Mittel zum Hervorrufen einer plötzlichen Abnahme des Werts des zumindest einen typischen Parameters aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Erzeugungsmittel Mittel zum Hervorrufen eines graduellen Anstiegs des Werts des zumindest einen typischen Parameters vor der plötzlichen Abnahme aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei während des graduellen Anstiegs, schrittweise Zunahmen des zumindest einen typischen Parameters bereitgestellt werden, wobei die schrittweisen Zunahmen um eine Größenordnung kleiner sind als die plötzliche Abnahme.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Erzeugungsmittel Mittel zum Hervorrufen eines weiteren graduellen Anstiegs des Werts des zumindest einen typischen Parameters nach der plötzlichen Abnahme, aufweisen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Variationsmittel dazu ausgelegt sind, die beträchtliche Variation auszulösen, wenn ein Zustand eines Spasmuses eines Muskels, der in dem Organismus stimuliert wird, erreicht wird.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Variationsmittel dazu ausgelegt sind, die beträchtliche Variation auszulösen, wenn eine Frequenz erreicht wird bei der eine größere Abgabe von Wachstumsfaktoren, insbesondere von VEGF, auftritt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Erzeugungsmittel dazu angeordnet sind, in der Sequenz erste Pulse mit einer graduell ansteigenden Frequenz gemäß einer ersten Zunahme und zweite Pulse mit einer graduell ansteigenden Frequenz gemäß einer zweiten Zunahme zu erzeugen, wobei die zweite Zunahme größer ist als die erste Zunahme.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die zweite Zunahme um eine Größenordnung größer ist als die erste Zunahme.
Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Sequenz zwischen den ersten Pulsen und den zweiten Pulsen eine Zwischenserie aus Pulsen mit einer im Wesentlichen konstanten Frequenz aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Zwischenserie Pulse mit einer Pulsbreite aufweist, die zwischen einem Maximal- und einem Minimalwert oszilliert, wobei der Maximalwert im Wesentlichen gleich zweimal dem Minimalwert ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei nach der Variation der zumindest eine typische Parameter für eine Anzahl von Subphasen konstant bleibt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Erzeugungsmittel dazu angeordnet sind, nach der Sequenz eine weitere Sequenz aus elektrischen Pulsen zu erzeugen, so dass die Variation mehr als einmal wiederholt wird.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Variationsmittel Mittel aufweisen, die dazu angeordnet sind, die Breite der Pulse zu variieren.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Variationsmittel dazu ausgelegt sind, die Breite der Pulse durch Anwenden von prozentualen Zunahmen des aktuellen Breitenwerts zu erhöhen.
Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die prozentualen Zunahmen ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: 20% des aktuellen Breitenwerts, 25% des aktuellen Breitenwerts, 33% des aktuellen Breitenwerts, 50% des aktuellen Breitenwerts.
Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, wobei zwischen einer prozentualen Zunahme und der darauf folgenden prozentualen Zunahme ein Zeitintervall auftritt, das zufällig ausgewählt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 17, wobei das Zeitintervall zwischen 15 s und 60 s variiert werden kann.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei die Breite der Pulse bis zu einem Maximalwert von etwa 90–100 μs erhöht wird.
Träger der durch Datenverarbeitungsmittel lesbar ist und Folgendes aufweist, nämlich eine Vielzahl von Daten mit voreingestellten Werten für typische Parameter, wobei die Daten dazu vorgesehen sind, eine Anzahl von Subphasen zu erzeugen, die eine Sequenz aus elektrischen Pulsen bilden, die auf einen Organismus mittels von Elektrostimulationstechniken angewendet werden sollen, wobei die Sequenz einen Anfangspuls und einen Endpuls aufweist, wobei eine beträchtliche Variation zumindest eines typischen Parameters in dieser Sequenz zu einem Zeitpunkt bereitgestellt wird, der zwischen dem Anfangspuls und dem Endpuls liegt, wobei die beträchtliche Variation zwischen zwei aufeinanderfolgenden Subphasen, eine Frequenzdiskontinuität von mehr als 60 Hz aufweist, der Subphasen mit ansteigenden Frequenzen vorausgehen.
Träger nach Anspruch 20, wobei die Variation eine plötzliche Abnahme des Werts des zumindest einen typischen Parameters aufweist.
Träger nach Anspruch 21, wobei die Sequenz einen graduellen Anstieg des Werts des zumindest einen typischen Parameters vor der plötzlichen Abnahme aufweist.
Träger nach Anspruch 22, wobei während des graduellen Anstiegs schrittweise Zunahmen des zumindest einen typischen Parameters bereitgestellt werden, wobei die schrittweisen Zunahmen um eine Größenordnung kleiner sind als die plötzliche Abnahme.
Träger nach einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei die Sequenz einen weiteren graduellen Anstieg des Werts des zumindest einen typischen Parameters nach der plötzlichen Abnahme aufweist.
Träger nach einem der Ansprüche 20 bis 24, wobei die Variation bereitgestellt wird, wenn der zumindest eine typische Parameter einen Wert erreicht, der einen Zustand eines Spasmuses eines stimulierten Muskels in dem Organismus hervorruft.
Träger nach einem der Ansprüche 20 bis 25, wobei die Variation bereitgestellt wird, wenn der zumindest eine typische Parameter einen Wert erreicht, bei dem eine größere Abgabe von Wachstumsfaktoren, insbesondere von VEGF, auftritt.
Träger nach einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei die Sequenz erste Pulse mit einer graduell ansteigenden Frequenz gemäß einer ersten Zunahme und zweite Pulse mit einer graduell ansteigenden Frequenz gemäß einer zweiten Zunahme aufweist, wobei die zweite Zunahme größer ist als die erste Zunahme.
Träger nach Anspruch 27, wobei die zweite Zunahme um eine Größenordnung größer ist als die erste Zunahme.
Träger nach Anspruch 27 oder 28, wobei die Sequenz zwischen den ersten Pulsen und den zweiten Pulsen eine Zwischenserie aus Pulsen mit einer im Wesentlichen konstanten Frequenz aufweist.
Träger nach Anspruch 29, wobei die Zwischenserie Pulse mit einer Pulsbreite aufweist, die zwischen einem Maximalwert und einem Minimalwert oszilliert, wobei der Maximalwert im Wesentlichen gleich zweimal dem Minimalwert ist.
Träger nach einem der Ansprüche 20 bis 30, wobei nach der Variation der zumindest eine typische Parameter für eine Anzahl von Subphasen konstant bleibt.
Träger nach einem der Ansprüche 20 bis 31 der Daten aufweist, die es ermöglichen, nach der Sequenz eine weitere Sequenz aus elektrischen Pulsen zu erzeugen, so dass die Variation mehr als einmal wiederholt wird.
Träger nach einem der Ansprüche 20 bis 32, wobei die Variation eine plötzliche Änderung in der Breite der Pulse aufweist.
Träger nach Anspruch 33, wobei die Breite durch Anwenden von prozentualen Zunahmen des aktuellen Breitenwerts erhöht wird.
Träger nach Anspruch 34, wobei die prozentualen Zunahmen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 20% des aktuellen Breitenwerts, 25% des aktuellen Breitenwerts, 33% des aktuellen Breitenwerts, 50% des aktuellen Breitenwerts.
Träger nach Anspruch 34 oder 35, wobei zwischen einer prozentualen Zunahme und der darauf folgenden prozentualen Zunahme ein Zeitintervall auftritt, das zufällig ausgewählt ist.
Träger nach Anspruch 36, wobei das Zeitintervall zwischen 15 s und 60 s variiert werden kann.
Träger nach einem der Ansprüche 33 bis 37, wobei die Breite der Pulse bis zu einem Maximalwert von etwa 90–100 μs erhöht wird.