-
Die
Erfindung betrifft einen Stent gemäß dem Oberbegriff von Anspruch
1.
-
Stents
sind weit verbreitet, um ein Lumen im menschlichen Körper, besonders
das Lumen einer Koronararterie, zu unterstützen.
-
Das
Koronarrestenose-Problem ist eine der wichtigsten Herausforderungen
für die
moderne Interventionskardiologie.
-
Trotz
großer
Fortschritte bei der Stentkonstruktion, der Stenttechnologie, der
Flexibilität,
den Zuführungssystemen
und anderen Einrichtungen zur Verbesserung der Koronarstenttechnik
ist die Koronarrestenose dennoch problematisch. Etwa 25% aller Patienten,
bei denen ein Eingriff in ihr Gefäßbett erfolgt, empfangen ein
Implantat und erleiden eine Restenose, was bedeutet, daß mehr als
50% des anfänglichen
Lumengewinns in der Folgezeit zwischen 6 Wochen und 6 Monaten verlorengeht.
-
Eine
große
Auswahl an Lösungen
sind bisher vorgeschlagen worden, einschließlich einer Modifikation der
Stentoberfläche
durch Iridiumoxid oder der Beschichtung der Stentoberfläche mit
biologisch abbaubaren oder biologisch nichtabbaubaren Beschichtungen.
Es ist vorgeschlagen worden, die Stentoberfläche mit einer Beschichtung
aus einem immunsuppressiven Medikament, nämlich "Tacrolimus", bereitzustellen, das die Immunreaktion
durch Modifikation der Immunreaktion des Körpers verhindert oder zumindest
reduziert. Diese Medikamente werden ansonsten verwendet, um die
Abstoßung
von Transplantaten im menschlichen Körper zu unterdrücken. Außerdem haben
jüngste
Forschungen gezeigt, daß eine
rauhe Stentoberfläche
vorteilhaft bei der Verhinderung einer Restenose sein kann. Bisher konnten
jedoch noch keine genauen Vorhersagen und Ergebnisse gewonnen werden.
-
WO
00/10623 offenbart einen Stent mit einem Oberflächenmuster mit einer Vielzahl
von Vertiefungen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von etwa
30 bis 65 μm,
um ein organisiertes Wachstumsmuster von Infiltrationszellen zu
erreichen, um Immunreaktionen des Körpers zu vermeiden, die zu einer
Restenose führen.
-
Es
ist eine Aufgabe der Erfindung, eine alternative Stentkonstruktion
vorzuschlagen, die eine minimale Immunreaktion durch den Körper gegen
den implantierten Fremdkörper
hervorruft, wobei eine Restenose nach der Implantation vermieden
wird.
-
Diese
Aufgabe wird mit den Merkmalen von Anspruch 1 gelöst.
-
Weitere
Ausführungsformen
und Vorteile der Erfindung sind in den Unteransprüchen offenbart.
-
Die
Lösung
besteht darin, die Oberflächenerkennung
des Stents als implantierten Fremdkörper durch Erzeugung einer
Stentoberfläche
zu minimieren, die immuntoleranter ist als eine glatte oder allgemein
rauhe Oberfläche.
Es hat sich gezeigt, daß die Stentrestenose
in erster Linie eine Fremdkörpererkennung
mit einer begleitenden Entzündungsreaktion
gegen den implantierten Fremdkörper
ist, sehr ähnlich
der Abweisung eines transplantierten Organs mit einer Fremdkörperoberfläche zum
Körper.
Diese Reaktion wird in erster Linie durch T-Lymphozyten hervorgerufen. Diese Lymphozyten
greifen alles an, was als fremd empfunden wird, und nach dieser
Erkennung ist eine Freigabe von Zytokinen beeinträchtigt.
-
Es
könnte
gezeigt werden, daß die
Reaktion auf einen transplantierten Fremdkörper minimiert wird, wenn eine
bestimmte Stentoberflächenstruktur erreicht
werden kann, die die Hautoberfläche
der patienteneigenen Zellen nachbildet. Durch Verwendung einer Oberflächenstruktur
des Stents mit Mikrostrukturen mit seitlichen Abmessungen im Bereich
von 0,5 bis 5 Mikrometer (μm)
und insbesondere 1 bis 3 μm Rauhigkeit
wird der Körper
gegen den Fremdkörper blind
gemacht, und durch Oberflächencharakterisierung
wird Immuntoleranz ausgelöst.
-
Dies
steht absolut im Gegensatz zu der gegenwärtigen Meinung, daß eine Stentoberfläche glatt sein
muß, um
vom menschlichen Körper
gut toleriert zu werden. Das Experiment, das in einem Versuchslabor
der Anmelder durchgeführt
worden ist, hat gezeigt, daß insbesondere
eine Struktur mit einem inerten Material, z. B. Iridiumoxid, Niobiumoxid,
Titannitrat oder andere sehr inerte keramikartige Strukturen, diese
Immunreaktion unterdrücken.
-
Außerdem verstärken geringe
Spuren des immunmodulierenden Medikaments "Tacrolimus" oder "Sirolimus" die Wirkung in Richtung einer unterdrückten Immunreaktion.
-
Die
Konsequenzen dieser Ausblendung der Immunreaktion besonders durch
zwei Faktoren, nämlich
Oberflächenmodifikation
und zusätzlich
die Zugabe geringer Spuren eines immunsuppressiven Medikaments ohne
systemische Wirkung, fördern
die Heilung des Stents, ohne die Ausbreitung glatter Muskelzellen
zu unterdrücken.
-
Ein
Problem aller gegenwärtig
vorgeschlagenen Konzepte mit Medikamenten war die Annahme, daß nur die
Verhinderung der Ausbreitung ausreichen würde, eine Restenose zu unterdrücken. Im
Gegensatz dazu ist die Aufgabe der Erfindung, die Ausbreitung glatter
Muskelzellen in gleichem Maße,
wie sie sich normalerweise ausbreiten würden, zu ermöglichen,
aber die kontinuierliche übermäßige Ausbreitung,
die über
die Wundheilung hinausgeht, zu unterdrücken. Diese übermäßige Ausbreitung
ist verantwortlich für
die Restenose und beruht auf einer Entzündungsreaktion gegen den Fremdkörper, der vom
T-Zellsystem erkannt wird.
-
Der
kombinierte Lösungsansatz,
bestehend aus Ausblendung der Erkennung des implantierten Fremdkörpers durch
Abstufung einer Struktur im Bereich von 1 bis 5 μm, insbesondere von 1 bis 3 μm, durch
zusätzliche
Verwendung eines Materials, das sehr inerte Oberflächeneigenschaften
hat, setzt keine toxischen Substanzen frei, hat eine positive Oberflächenladung
im Bereich von 3 × 10–2 bis
5 × 10–2 N/m
(30 bis 50 Dyn/cm (g × cm × s–2/cm)),
was die fibrinogene Adhäsion
reduziert, die auch die Entzündungsreaktion
zur Freisetzung metallischer Salze aus ansonsten nichtrostendem
Stahl vermindert, was insbesondere durch eine inerte keramikartige
Struktur vermieden wird, alle diese Faktoren tragen zur verminderten
Immunreaktion bei.
-
Die
zusätzliche
Verabreichung eines immunsuppressiven Medikaments, z. B. Sirolimus
und Tacrolimus, trägt
dazu bei, die sehr schwache Entzündungsreaktion
gegen einen solchen implantierten Fremdkörper zu überwinden, was nicht nur auf
die Oberflächenerkennung
zurückzuführen ist,
sondern auch auf das mechanische Trauma, das durch die Implantation
des Stents herbeigeführt
wird.
-
Die
Verabreichung des Immunmedikaments kann durch Eintauchen des Stents
in eine Lösung des
Medikaments bewirkt werden. Beispielsweise werden 40 mg Tacrolimus
in 6 ml Chloroform oder Ethylacetat gelöst und auf der Stentoberfläche durch Adhäsionskräfte und
durch Kapillarkräfte
das Medikament in die Oberflächenbeschichtung
aufgenommen. Der Stent wird aus der Lösung herausgenommen, und das
Lösemittel
verdampft als Folge des hohen Drucks des gelösten Chloroforms schnell in
der umgebende Atmosphäre.
Die Konsequenz ist, daß abhängig von
der Anfangskonzentration geringe Spuren des Medikaments an der Oberfläche gebunden
und in das Netzwerk, in die Rillen und die Kapillaren der groben
Oberflächenstruktur
des Stents aufgenommen werden.
-
Dadurch
erfüllt
die Oberflächenmodifikation des
Stents zwei Zwecke:
- 1. Sie blendet die Erkennung
der Stentoberfläche als
Fremdkörper
aus, und
- 2. sie erleichtert und trägt
dazu bei, Spuren des Immunmedikaments in einem Bereich von 5 bis 50 μg auf der
Oberflächenstruktur
des Stents zurückzuhalten.
-
Außerdem kann
die Verabreichung des Medikaments auch mittels eines biologisch
abbaubaren oder biologisch nichtabbaubaren Trägers erfolgen. Solche Medikamente
sind bereits beschrieben worden und bestehen entweder aus biologisch
abbaubaren, z. B. Polymilchsäuren,
oder biologisch nichtabbaubaren oder nichterodierbaren Polymeren,
z. B. Polyurethan, Polyvinylacetat oder anderen.
-
Weitere
Einzelheiten und Vorteile der Erfindung sind in der nachstehenden
Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen beschrieben,
wobei diese folgendes zeigen:
-
1 ist
eine perspektivische Teilansicht eines erfindungsgemäßen Stents;
-
2 ist
eine schematische Ansicht eines Teils D der Oberfläche des
Stents; und
-
3 ist
ein Schnitt entlang der Linie III-III in 2.
-
1 zeigt
einen Teil eines Stents 10 in Form einer kleinen Röhre 20,
die vorzugsweise aus einer Niob-Zirconium-Legierung besteht, die zwei offene Enden
(eines ist mit 24 bezeichnet) und eine Menge Öffnungen 26 in
der Wand der Röhre 20 hat, so
daß der
Stent auf einen Angioplastik-Ballon (nicht dargestellt) gefaltet
bzw. gecrimpt werden kann und von dem Ballon an der Behandlungsstelle,
beispielsweise in einer Koronararterie, von seinen dargestellten
ersten kleinen Durchmesser auf einen zweiten größeren Durchmesser entfaltet
werden kann, so daß die äußere Fläche des
Stents in Kontakt mit der Innenwandfläche der Arterie kommt. Viele
Konstruktionen des Stents sind möglich
und dem Fachmann bekannt; erfindungsgemäß ist die Konfiguration des Stents
nicht relevant.
-
Die
Außenfläche des
Stents 10 ist modifiziert und mit kleinen Vorsprüngen oder
Mikrostrukturen 28 versehen, wie in 2 und 3 anhand
eines kleinen Bereichs D in 1 dargestellt.
Diese Mikrostrukturen haben eine seitliche Ausdehnung d im Bereich
von 0,5 bis 5 μm,
vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3 μm. Der Abstand e zwischen benachbarten Mikrostrukturen
ist im gleichen Bereich von 0,5 bis 5 μm, vorzugsweise im Bereich von
1 bis 3 μm,
wie schematisch in 3 dargestellt. Die Höhe h der
Mikrostrukturen zwischen der Erhebung einer Mikrostruktur und der
Vertiefung, die an die nächste
Mikrostruktur angrenzt, kann einen niedrigeren Wert haben und im
Bereich von 0,5 bis 2 μm
liegen.
-
Die
Mikrostrukturen 28 können
eine Beschichtung 30 aus einem keramikartigen Material,
z. B. Iridiumoxid, darstellen, das auf die Oberfläche des Stents
mittels Plasma- oder chemischer Bedampfung oder dgl. aufgebracht
sein kann.
-
Die
Mikrostrukturen 28 können
die Form von Mikrokugeln oder deren Teilen haben; die Oberfläche der
Mikrostrukturen kann in Abhängigkeit
vom Herstellungsprozeß nicht
glatt sein und mit Rillen oder Furchen 32 versehen sein.
-
Der
Stent wird dann in eine Lösung
aus einem immunsuppressiven Medikament, z. B. "Tacrolimus" oder "Sirolimus", und einem Lösemittel, z. B. Chloroform,
getaucht, so daß die
Lösung
insbesondere durch Kapillarkräfte
im Bereich der Rillen 32 die Oberfläche des Stents überzieht.
Der Stent wird dann mehr oder weniger mit einer Beschichtung 34 des
immunsuppressiven Medikaments überzogen.