DE102005010100A1 - Medizinisches Instrument mit einer medikamentenfreisetzenden Beschichtung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein medizinisches Instrument (4) mit asymmetrischen Mikrokratern (2) in seiner Außenoberfläche, auf der mindestens eine medikamentenhaltige und medikamentenfreisetzende Fettsäureschicht (5, 8) aufgebracht ist.

Description

• Die Suche nach dem vollkommenen Angioplastieverfahren ohne Früh- oder Spätkomplikation ist so alt wie die Angioplastie selbst. Bereits Grüntzig bemühte sich Anfang der 80er Jahre intensiv um eine verbesserte Prophylaxe von erneuten Gefäßverschlüssen und Restenosen nach PTCA. Die Stent-Implantation löste die konventionelle Ballon-Angioplastie zunächst nur als „Bail Out" Instrument ab, später wurde die Stent-Implantation auch aufgrund der geringeren Restenoserate im Vergleich zur konventionellen Angioplastie für den Kardiologen attraktiv. Die Ursachen für das Auftreten von Rezidiv-Stenosen nach PTCA und Stent-Implantation und neue Ansätze zu deren Verhinderung wurden seit Anfang der 90er Jahre intensiv erforscht. In der Risikostratifikation der Restenose galt zunächst das Augenmerk vor allem der Verbesserung verfahrentechnischer Kriterien. Weiterhin wurde die Weiterentwicklung der Stenttechnologie entscheidend vorangetrieben, da Verbesserungen im Stentdesign sich als prognostisch vorteilhaft erwiesen. Tierexperimentelle Studien zeigten in der Mitte der 90er Jahre eine substantiell reduzierte Neointimabildung nach der Implantation von radioaktiven Stents im Vergleich zur Implantation von herkömmlichen, nichtradioaktiven Stents. Die Proliferation von glatten Muskelzellen in der Neointima innerhalb eines radioaktiven Stents war komplett gehemmt und die Endothelialisierung deutlich verzögert. Die Verhinderung der Zellproliferation im Bereich des radioaktiven Stents trat dosisabhängig auf. Fibrin- und Thrombozytenanhäufungen als Zeichen der fehlenden Endothelialisierung wurden zum Teil nach 4 Wochen noch bei Stents mit höherer Radioktivität beobachtet. Klinische Studien mit radioaktiven Stents zeigten, dass es an den Stentenden mit Abfall der Strahlungwirkung zu erneuten Stenosen kommt. Stents, die antiproliferative Medikamente abgeben, besitzen diesen Nachteil nicht. Medikamente können in das umliegende Gewebe diffundieren und auch über die Stentenden hinaus eine antiproliferative Wirkung zur Verhinderung der Neointimabildung und der Restenoseentwicklung ausüben. In WO01/17577 wurde ein poröser Stent beschrieben, der mit mehrere Flüssigkeiten in den Poren zur Abgabe von Radioaktivität oder Medikamenten beschichtet ist. In WO03/015664 wurde ein Stent beschrieben, aus welchem durch eine Mehrzahl von Öffnungen Medikamente an die Umgebung abgegeben werden. In WO03/039612 wurde ein Stent beschrieben, der mit einer biokompatiblen Matrix beschichtet ist, die aus Ölen besteht, um Medikamente freizusetzen. Der Nachteil der in diesen oben genannten Dokumenten beschriebenen Verfahrensweise zur Freisetzung von Medikamenten ist, dass die Kinetik der Abgabe des Medikaments trotz einer Veränderung der Oberfläche oder einer Beschichtung nicht ausreichend verzögert werden kann. Dies wird im Folgenden an Bespielen dargelegt:
  Wenn metallische oder polymere Oberflächen von Kathetern oder Stents zunächst porös verändert und dann direkt mit einer medikamentenhaltigen Lösung beschichtet werden, dann führen die mechanischen Belastungen an der Oberfläche während des Vorschiebens durch einen mit Flüssigkeit gefüllten Führungskatheters zu einem substantiellen Verlust an medikamentenhaltiger Beschichtung. Herkömmliche Mikroporen, Spalten oder Furchen sind nicht ausreichend geeignet, um die Haftung einer biokompatiblen Schicht zu optimieren. Erst der Einsatz von asymmetrisch angeordneten und -geformten Mikroporen führt zu einer verbesserten Haftung der biokompatiblen medikamententragenden- und medikamentenfreisetzenden Schicht. Die Konsistenz von Fettsäuren, die als dünne Schichten von wenigen Mikrometern aufgebracht sind, ist von besonderer Bedeutung bei der Beschichtung von Oberflächen von medizinischen Instrumenten. Gesättigte Fettsäuren sind das bevorzugte Medium einer Beschichtung zur Medikamentenfreisetzung aus einer Katheter- oder Stentoberfläche. Die bloße Berührung einer solchen Beschichtung kann jedoch bereits einen Verlust an einer medikamentenhaltigen Substanz zur Folge haben. Man kann daher selektiv nur die Poren eines Stents oder Katheters mit einer medikamentenhaltigen Matrix füllen. Unter Verwendung des Polysaccharids Chitosan oder Hyaloronsäure kann ein hydrophiles Medikamenten-Polysaccharid-Gemisch hergestellt werden, welches als Stentbeschichtung die Freisetzungskinetik des Medikaments von der Stentoberfläche in das umliegende Gewebe verzögern kann. Es ist jedoch bekannt, dass lipophile Medikamente besser in Gewebe hinein penetrieren als hydrophile Medikamente.
• Von einer entscheidenden Bedeutung bei der Medikamentenabgabe von einem medizinischen Instrument in das umliegenden Gewebe ist daher, wie lipophil das Medikament ist. Verapamil beispielsweise ist ein sehr hydrophiles anti-proliferatives Medikament. Im Falle der Gefäßwand als Zielort für die Medikamentenabgabe ist die Lipophilisierung und gleichzeitig verzögerte Abgabekinetik von Medikamenten aus einer Katheter- oder Stentbeschichtung das Ziel der vorliegenden Erfindung. Dieses Ziel wird erfindungssgemäß dadurch bewerkstelligt, dass Medikamente in eine oder mehrere Fettsäuren gelöst werden, bevor das Gemisch auf die speziell porös veränderte Katheter- oder Stentoberfläche aufgetragen wird. Dazu kann eine zusätzliche Deckschicht bestehend aus einem nicht-fettsäurehaltigem Polymer aufgetragen werden, die kein Medikament enthält. Diese Schicht dient dazu, die Abgabekinetik des Medikaments aus der darunter liegenden medikamentenhaltigen Fettsäureschicht zu verzögern.
• Die erfindungsgemäße Beschichtung eines Katheters, Ballonkatheters, Stents oder eines Koronardrahtes zur verzögerten Medikamentenabgabe nach ausreichender Beladung der Oberfläche beinhaltet die Zumischung des Medikaments in eine Fettsäuremasse, die auf der Oberfläche angebracht ist. Dazu wird die Oberfläche eines Katheters oder Stents aus biodegradierbarem und nicht-biodegradierbarem Material verändert. Die Veränderung der Oberfläche in Rohform beinhaltet das Anbringen von asymmetrisch geformten, wolkenartigen Mikroporen. Eine symmetrische Verteilung der Poren auf der Oberfläche ist nicht erwünscht. Eine Behandlung der Oberfläche des Stent in Rohform zur Herstellung von asymmetrisch geformten Kratern in der Größe von Mikrometern verbessert die Haftungsfestigkeit der darüber liegenden Schicht zur Medikamentenabgabe und erhöht die mechanische Belastbarkeit des medizinischen Instrumentes. Ziel einer Beschichtung mit einer oder mehreren Fettsäuren in der oben erwähnten porösen Katheter- oder Stentoberfläche ist es, die Beschichtung gut in der Oberfläche zu verankern und gleichzeitig die Substanz zu lipophilisieren und die Abgabekinetik des eingebrachten Medikaments von der Oberfläche zu verzögern. Dazu wird ein Medikament mit einer Fettsäure und dem Lösungsmittel Aceton vermischt und direkt die Oberfläche des medizinischen Instruments mit den asymmetrischen Mikroporen aufgetragen. Diese Methode wird im Tauchverfahren solange fortgeführt, bis ausreichende Dosen an Medikament auf den Katheter, Ballonkatheter, oder Stent aufgebracht sind. Eine Beschichtung der Außenoberfläche erfolgt mit einer oder mehreren Fettsäuren, das heißt zum Beispiel mit medikamententragenden und nicht-medikamententragenden Anteile. Weiterhin kann eine Mischung des Medikaments und der Matrix im alkalischen Milieu erfolgen und alkalisierend wirken. Die Verwendung von Fettsäuren unterschiedlicher Schmelzpunkte kann ebenfalls dazu beitragen, eine verzögerte Freisetzungskinetik des Medikaments aus der Beschichtung zu erreichen und einen bestimmten Fettsäureanteil wieder aus der Beschichtung herauszulösen.
• Anschließend kann dem Gemisch aus Fettsäure und Medikament an der Außenoberfläche eine andere permeable nicht-fettsäurehaltige Schicht zur Diffusionsbarriere des Medikaments zugegeben werden. Diese Polymerbeschichtung mit oder ohne Medikament wird zur Verhinderung einer frühzeitigen Abgabe des Medikaments in der darunter liegenden Schicht eingesetzt.
• Die Erfindung betrifft also ein medizinisches Instrument wie einen Katheter, Ballonkatheter, Koronardraht oder einen Stent, auf dessen Oberfläche eine medikamentenhaltige Fettsäurebeschichtung zur Lipophilisierung des freizusetzenden Medikaments und zur verzögerten Medikamentenabgabe angebracht ist. Asymmetrische geformte und asymmetrisch angeordnete Mikrokrater in der Oberfläche des medizinischen Instruments sind dazu notwendig, um die Haftung der Fettsäureschicht zu verbessern. Der Calcium-Antagonist Verapamil oder Lacidipine, das Zytostatikum Paclitaxel und die Statine Fluvastatin oder Simvastatin sind bevorzugt einzusetzende Medikamente, die durch die Fettsäurebeschichtung in vermehrt lipophilisierter Form verzögert an das umliegende Gewebe abgegeben werden.
• 1 zeigt die Aufsicht auf die Oberfläche eines medizinischen Instrumentes (1) ohne Fähigkeit der Medikamentenabgabe in Rohform. Die mikroporösen Mikrokrater (2) haben eine asymmetrische Form und ihre Verteilung auf der Oberfläche weist keine strenge Symmetrie auf. Die Zwischenräume (3) zwischen den Poren bzw. Mikrokratern (2) sind durch eine glatte Oberflächenstruktur gekennzeichnet.
• 2 zeigt eine Teilschnittansicht eines medizinischen Instrumentes (4) mit einer Beschichtung bestehend aus einer Fettsäureschicht (5), die ein Medikament (6) enthält. Der Stent weist asymmetrisch angeordnete und asymmetrisch geformte Mikrokrater (2) in seiner Grundstruktur auf, in der die medikamentenhaltige Fettsäureschicht (5) verankert ist.
• 3 zeigt eine Teilschnittansicht eines anderen medikamentenfreisetzenden medizinischen Instruments (7) mit einer Fettsäureschicht (8), die mit einem Medikament (9) vermischt ist. Diese Schicht (8) ist in den asymmetrische Mikrokratern (2) der Grundstruktur der Außenoberfläche verankert. Darüber liegt eine permeable Polymerschicht (10) ohne Medikamentenbeimischung zur Verzögerung der Abgabekinetik des Medikaments (9) durch eine verlängerte Diffusionstrecke.

Claims (6)

1. Medizinisches Instrument (4, 7) mit asymmetrischen Mikrokratern (2) in seiner Außenoberfläche, auf der mindestens eine medikamentenhaltige Fettsäureschicht (5, 8) zur Lipophilisierung und verzögerten Freisetzung eines Medikaments aufgebracht ist.
2. Medizinisches Instrument nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäureschicht (5, 8) entweder Palmitinsäure, Stearinsäure, Margarinsäure, Linolsäure, Arachidonsäure, Ölsäure und/oder Undecylsäure enthält.
3. Medizinisches Instrument nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäureschicht (5, 8) mit einer permeablen Polymerschicht ohne Medikament (10) zur weiteren Verzögerung der Freisetzungskinetik des Medikaments (6, 9) überzogen ist.
4. Medizinisches Instrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamente (6, 9) Verapamil, Lacadipine, Paclitaxel, Fluvastatin, Simvastatin oder eine Kombination davon sind.
5. Medizinische Instrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamente (6, 9) in der Fettsäureschicht (5, 8) mit dem Lösungsmittel Aceton vermischt werden.
6. Medizinisches Instrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamente (6, 9) in der Beschichtung in einem alkalischen Milieu gehalten werden.