DE60107389T2

DE60107389T2 - Verwendung von il-9 zur behandlung von infektionen durch gramnegative bakterien

Info

Publication number: DE60107389T2
Application number: DE60107389T
Authority: DE
Inventors: Ursula Grohman; Jacques Van Snick
Original assignee: Ludwig Institute for Cancer Research Ltd; Universita degli Studi di Perugia; Ludwig Institute for Cancer Research New York
Current assignee: Ludwig Institute for Cancer Research Ltd; Universita degli Studi di Perugia; Ludwig Institute for Cancer Research New York
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2001-01-22
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-01-23
Also published as: WO2001054714A1; EP1257288A1; US20020136703A1; US6558660B2; DE60107389D1; ES2233602T3; US6328955B1; EP1257288B1; ATE283064T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Induktion von Interleukin-10 ("IL-10") durch Interleukin-9 ("IL-9"). Dieser unerwartete Effekt führt dazu, daß IL-9 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und Behandlung von Zuständen wie septischem Schock und Endotoxinämie verwendet werden kann.
HINTERGRUND UND STAND DER TECHNIK
Interleukin-9 (nachfolgend "IL-9") ist ein pleiotropes Zytokin, das in erster Linie von T-Helferzellen produziert wird. Es wurde ursprünglich als Wachstumsfaktor für T-Zellen und dann für Schleimhautmastzellen beschrieben. Diesem Zytokin wurden weitere Eigenschaften zugeschrieben, die, ohne darauf beschränkt zu sein, erythroide Differenzierung, Ig-Produktion, neuronale Differenzierung, Granzym-Expression und Induktion der Expression hochaffiner IgE-Rezeptoren in T-Helferklonen beinhalten. Übersichtsartikel, die diese und andere Eigenschaften diskutieren, sind Renauld et al., Adv. Immunol. 54:79 (1993); und Demoulin et al., Int. Rev. Immunol. 16:345 (1998). Das Molekül wurde erstmalig in muriner Form beobachtet und wurde als P40 bezeichnet. Das Molekül wurde ebenso wie sein Rezeptor sowohl in muriner als auch humaner Form isoliert und kloniert. Siehe z. B. US-Patente Nr. 5,208,218; 5,157,112; 5,580,753; 5,587,302; 5,734,037; 5,750,377; 5,116,951; 5,180,678; und 5,789,237. IL-9 wurde eine Rolle bei Inhibierung der IgE-Produktion und Verstärkung der IgG-Produktion (US-Patent Nr. 5,132,109 und 5,246,701), bei Modulation der Zellapoptose (US-Patent Nr. 5,824,551), bei Behandlung von Autoimmunerkrankungen (US-Patent Nr. 5,830,454) und bei Behandlung interstitieller Lungenerkrankung (US-Patent Nr. 5,935,929) zugeschrieben.
Angesichts seiner geringen in vitro-Produktion durch Th2-Klone (Gessner et al., Immunobiology 189:419 (1993)) sowie seiner in vivo-Expression bei Th2-Antworten (Grencis et al., Immunology 74:329 (1991); Svetic et al., J. Immunol. 150:3434 (1993); Faulkner et al., Infect. Immunol. 66:3832 (1998)) wird IL-9 als Th2-Zytokin betrachtet, das sowohl durch IL-4-abhängige als auch durch IL-4-unabhängige Wege induzierbar ist. Siehe Gessner et al., supra; Kopf et al., Nature 362–245 (1993); Monteyne et al., J. Immunol. 159:2616 (1997). Andere haben eine Abhängigkeit von IL-10 von IL-9 beschrieben (Grencis et al., supra; Houssiau et al., J. Immunol. 154:2624 (1995)). Ferner wurde IL-9 eine Rolle bei der Antwort auf Parasiteninfektionen (Grencis et al., supra; Svetic et al., supra; Faulkner et al., supra; Else et al., Immunology 75:232 (1993)); bei Allergien (Petit-Frère et al., Immunology 79:146 (1993)); und bei entzündlichen Prozessen (Louahed et al., J. Immunol. 154:5061 (1995)) zugeschrieben; die Rolle von Interleukin-9 bei der Wirtsverteidigung gegen Bakterien wurde jedoch nicht untersucht.
Septischer Schock ist ein Zustand, der aus einer unkontrollierten, regelmäßigen Freisetzung von Mediatoren mit proinflammatorischer Aktivität nach Infektion mit gramnegativen Bakterien und in Reaktion auf Endotoxine resultiert. Siehe z. B. Tracey et al., Science 234:470 (1986); Alexander et al., J. Exp. Med. 173:1029 (1991); Doherty et al., J. Immunol. 149:1666 (1992); Wysocka et al., Eur. J. Immunol. 25:672 (1995). Endotoxin übt seine Wirkung aus, indem es starke Makrophagenaktivierung und Freisetzung von Zytokinen wie TNF-α IL-1, IL-6, IL-12 und IFN-γ induziert. Siehe Van Deuren et al., J. Pathol. 168:349 (1992). Insbesondere kann IL-12 im Zusammenspiel mit TNF-α oder Costimulation durch B7 als ein hochwirksamer Induktor der IFN-γ-Produktion durch T- und NK-Zellen fungieren. Siehe D'Andrea et al., J. Exp. Med. 178:1041 (1993); Murphy et al., J. Exp. Med. 180:223 (1994); Kubin et al., J. Exp. Med. 180:211 (1994). Die zentrale Rolle proinflammatorischer Zykotine bei der Pathogenese von endotoxischem Schock wird durch das Auftreten hoher Spiegel zirkulierender Zytokine bei Endotoxinämie sowohl beim Menschen als auch bei Versuchstieren unterstrichen. Siehe Stevens et al., Curr. Opin. Infect. Dis. 6:374 (1993).
Das Auslösen regulatorischer Mechanismen bei Sepsis kann der Makrophagenaktivierung entgegenwirken (Heumann et al., Curr. Opin. Infect. Dis. 11:279 (1998)). Dies wiederum kann eine überwältigende fehlgesteuerte inflammatorische Antwort erleichtern, die zu pathologischen Effekten und potentiellem Tod des Wirts führt. Eine ganze Reihe von Literaturstellen zeigten, daß eine Anti-Zytokin-Aktivität den Folgezustand bei Patienten verbessern kann, die mit LPS oder gramnegativen Bakterien infiziert sind. Beutler et al., Science 229:689 (1985) und Heinzel et al., J. Immunol. 145:2920 (1990) lehren die Verabreichung neutralisierender anti-Zytokin-Antikörper, während Ohlsson et al., Nature 348:550 (1990) die Verabreichung von IL-1R-Antagonisten lehren, Bozza et al., J. Exp. Med. 189:341 (1999) das Targeting von Genen lehren, die für proinflammatorische Zytokine codieren, und sowohl Pfeffer et al., Cell 73:457 (1993) als auch Car et al., J. Exp. Med. 179:1437 (1994) lehren, daß eine Verabreichung von Zytokinrezeptoren die Letalität bei experimenteller Endotoxinämie verringern kann.
Sowohl von Interleukin-10 ("IL-10") als auch von Interleukin-4 ("IL-4") wurde gezeigt, daß sie bei der Behandlung von septischem Schock und von LPS-induzierten pathologischen Befunden wirksam sind. Betreffend IL-10, siehe Marchant et al., Eur. J. Immunol. 24:1167 (1994); Howard et al., J. Exp. Med. 177:1205 (1993); Gerard et al., J. Exp. Med. 177:547 (1993). Betreffend IL-4, siehe Baumhofer et al., Eur. J. Immunol. 28:610 (1998), Jain-Vora et al., Infect. Immun. 66:4229 (1998) und Giampetri et al.
Die bekannte Wirkung von IL-4 und IL-10 erlaubt es dem Fachmann jedoch nicht, die Wirksamkeit von IL-9 bei der Behandlung und der Prophylaxe von septischem Schock und/oder Endotoxinämie vorherzusagen. Die bekannten Eigenschaften von IL-9 sind nicht so, daß man ihm eine Wirkung gegen gramnegative Bakterien zuschreiben könnte.
Es wurde nun gefunden, daß IL-9 in der Tat IL-10 induziert, was zu der prophylaktischen Wirkung bei septischem Schock und Endotoxinämie führt. Dies ist entgegen aller Erwartung, da in der Tat argumentiert wurde, daß IL-10, zusammen mit IL-4, die IL-9-Produktion durch humane PBLs stimuliert und daß die IL-9-Produktion tatsächlich durch Antikörper gegen IL-10 infibiert wird. Siehe Houssiau et al., J. Immunol. 154:2624 (1995). Folglich ist es ziemlich überraschend und unerwartet, daß IL-9 IL-10 induziert und zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden kann, um Zuständen vorzubeugen oder diese zu behandeln, bei denen höhere IL-10-Spiegel wünschenswert sind. Dies sind unter anderem Merkmale der Erfindung, wie sie nachfolgend in den Beispielen und der Offenbarung erläutert ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 zeigt das Überleben von Versuchstieren in Prozent, die vor Infektion mit P. aeruginosa Interleukin-4 ("IL-4"), Interleukin-9 ("IL-9"), hitzeinaktiviertes IL-9 ("HI-IL-9") oder eine Kontrolle erhielten.
2 faßt Daten zusammen, die die Wirkung verschiedener Dosen von IL-9 auf Mäuse zeigen, die mit P. aeruginosa infiziert waren.
3A–3E stellen jeweils Serumspiegel von TNF-α, IL-12p40 und IFN-γ bei Mäusen dar, die mit P. aeruginosa oder Lipopolysaccharidantigen ("LPS") infiziert und mit IL-9 behandelt worden waren. Die 3A, 3C und 3E sind die Ergebnisse bei mit P. aeruginosa behandelten Mäusen, während die 3B, 3D und 3F Daten der Infektion mit LPS darstellen.
4 zeigt die Ergebnisse von Überlebensstudien, wenn Mäuse mit Pentoxifyllin und IL-9 behandelt wurden.
5 stellt die Daten dar, die die Spiegel an zirkulierendem IL-4 und IL-10 bei Mäusen zeigen, die entweder mit P. aeruginosa oder mit LPS infiziert und mit IL-9 behandelt worden waren.
6 veranschaulicht die Daten der DNA-Expression von IL-4 und IL-10 nach Behandlung mit IL-9.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
BEISPIEL 1
Giampetri et al., Cytokine 12: (2000) beschreiben ein Tiermodell, das sich zur Bestimmung der Schutzwirkung einer Testsubstanz in einem lebenden Sepsismodell eignet. Dieses Modell wurde bei diesen Versuchen verwendet. Im einzelnen wurden für die Versuchsdurchführung Hybridmäuse (BALB/c Cr × DBA/2Cr)F₁ (CD2F₁) beiderlei Geschlechts im Alter von 2–4 Monaten eingesetzt. Den Mäusen wurden intravenös 1010 Zellen von P. aeruginosa (Serotyp 10) injiziert, wie beispielsweise beschrieben bei Campanile et al., Cell. Immunol. 128:250 (1990); Campanile et al., Cell. Immunol. 147:341 (1993); Campanile et al., Eur. J. Pharmacol. 307:191 (1996). Die Mikroorganismen wurden unter Standardbedingungen in Trypton-Soja-Bouillon (Tryptic Soy Broth) kultiviert und bei 37 °C 18-24 Stunden unter konstanter Belüftung inkubiert. Nach Kultivierung über Nacht wurden die Mikroorganismen abzentrifugiert und bildeten ein lockeres Pellet, das dann in phosphatgepufferter Kochsalzlösung resuspendiert wurde. Dann wurde die oben angegebene Dosis an Mikroorganismen verabreicht. Es ist bekannt, daß diese Inokulummenge bei mehr als 90 % der Versuchstierpopulationen letal ist.
Vor Verabreichung der P. aeruginosa wurden die Tiere entweder mit IL-4 (3 μg/Maus) zusammen mit 30 μg monoklonalen anti-IL-4-Antikörpern (von dieser Zusammensetzung wurde gezeigt, daß sie die Bioverfügbarkeit von IL-4 verbessert und 100 % Schutz gegen Sepsis mit tödlichem Ausgang bietet (siehe Giampetri et al., supra)), mit rekombinantem murinem IL-9, das entsprechend Druez et al., J. Immunol. 145:2494 (1990) in einem Baculovirusmodell produziert worden war (verschiedene Dosen, verabreicht 1 oder 24 Stunden oder sowohl 1 und 24 Stunden vor Infektion), mit IL-9, das durch Autoklavieren hitzeinaktiviert worden war, oder mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung behandelt. Die Interleukine und PBS wurden sämtlich intraperitoneal verabreicht. Pentoxifyllin wurde ebenfalls intraperitoneal verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in 1 dargestellt. "H" ist eine Abkürzung für "hitzeinaktiviert". Als die Daten mehrerer unabhängiger Versuche gesammelt und analysiert wurden, war zu sehen, daß IL-9 die Testtiere reproduzierbar und signifikant vor Ausbruch von letalem septischem Schock schützte. Die Überlebensrate war etwa 80 %.
BEISPIEL 2
Die oben beschriebenen Versuche wurden wiederholt, wobei verschiedene Dosen verwendet wurden und sowohl eine prophylaktische Verabreichung als auch eine Verabreichung nach Infektion erfolgte. Die in 2 veranschaulichten Ergebnisse stellen Daten dar, die mit 1 oder 5 μg IL-9, verabreicht 24 Stunden oder 24 Stunden und 1 Stunde vor Bakterieninfektion, erhalten wurden. Es ist bemerkenswert, daß eine einzige 4 μg-Dosis von IL-9 24 Stunden vor Bakterieninfektion selbst ohne eine zweite Dosis mit einer 50 %igen Heilungsrate verbunden war. Eine einzige Behandlung mit 4 μg nahe dem Zeitpunkt der Infektion und bis zu 3 Stunden nach Infektion bot wenig Vorteil.
BEISPIEL 3
Es wurde früher beobachtet, daß ein starker Zusammenhang zwischen der Entwicklung von letalem septischen Schock und der Produktion von TNF-α besteht. Siehe z. B. die oben zitierten Artikel von Campanile. Ferner sind IL-12 und IFN-γ proinflammatorische Zytokine, von denen angenommen wurde, daß sie sowohl bei septischem Schock als auch bei Endotoxinämie eine pathogene Rolle spielen. Siehe D'Andrea et al., J. Exp. Med. 178:1041 (1993); Murphy et al., J. Exp. Med. 180:223 (1994); Kubin et al., J. Exp. Med. 180:211 (1994). In Anbetracht der in den Beispielen 1 und 2 festgestellten Ergebnisse wurden Untersuchungen durchgeführt, um die Serumspiegel von TNF-α, IL-12p40 und IFN-γ in Versuchstieren zu messen, die in der oben beschriebenen Weise mit P. aeruginosa oder Lipopolysaccharidantigen (nachfolgend "LPS") infiziert und ebenfalls mit IL-9 behandelt worden waren.
Bei diesen Versuchen wurden den Mäusen jeweils intraperitoneal 850 μg LPS injiziert, was zuvor als LD₉₀ bestimmt worden war. Alle Tiere erhielten wie oben beschrieben 24 Stunden und 1 Stunde vor Infektion Dosen von IL-9. Die Seren wurden 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach Infektion entweder mit einem üblichen Bioassay für TNF-α (Zytotoxizität gegen TNF-α-sensitive WEH1 164-Zellen) oder über einen Immunoassay (IL-12p40 und IFN-γ) getestet. 3 stellt diese Ergebnisse als Mittelwerte für einzelne Mäuse dar. Wie man sieht übte das IL-9 eine dramatische frühe Wirkung auf die Expression der Zytokine aus, mit einer drastischen Reduktion bei allen drei Zytokinen nach 2, 4 und 6 Stunden. Die TNF-α-Spiegel waren am drastischsten reduziert und zeigten bei mit P. aeruginosa behandelten Mäusen eine zehnfache Abnahme und bei mit LPS infizierten Tieren eine mehr als zweifache Abnahme. Ungeachtet der Abnahme führte die hohe Anfangsexpression von zirkulierendem TNF-α bei Mäusen, die mit LPS infiziert worden waren, bei der Mehrzahl der getesteten Tiere zum Tod.
BEISPIEL 4
Von Stevens et al., Curr. Opin. Infect. Dis. 6:374 (1993) wurde gezeigt, daß Phosphodiesterase-Inhibitoren die Produktion von TNF-α modulieren und den Folgezustand bei Tieren, die an experimenteller Sepsis leiden, verbessern. Pentoxifyllin ist ein solcher Inhibitor, der Schutz verleiht. Dies führte zu der Hypothese, daß bei dem hier beschriebenen lebenden Sepsismodell eine Überproduktion von TNF-α eine Rolle spielt und wichtig ist. Siehe Campanile et al., Eur. J. Pharmacol. 307:191 (1996). Diese Beobachtungen führten zu den hier beschriebenen Versuchen, die ausgelegt waren um festzustellen, ob die therapeutische Wirkung von IL-9 nach Infektion bei Verabreichung zusammen mit einem Phosphodiesterase-Inhibitor verstärkt werden könnte.
Um dies zu testen erhielten die Mäusen 1 Stunde vor Infektion mit Bakterien Pentoxifyllin in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht. Die Tiere erhielten 3 Stunden nach Infektion eine Dosis von murinem IL-9 (4 μg). Die in 4 dargestellten Ergebnisse vergleichen die Behandlung mit dem Phosphodiesterase-Inhibitor allein, mit IL-9 allein, mit einer Kontrolle und mit der Kombinationstherapie. Die kombinierte Behandlung führte dazu, daß die meisten Tiere überlebten, und legt so die Verwendung von IL-9 in Kombination mit Phosphodiesterase-Inhibitoren zur Behandlung von septischem Schock/Endotoxinämie nahe.
BEISPIEL 5
Die oben in Beispiel 9 erhaltenen Ergebnisse ließen vermuten, daß eine Überproduktion von TNF-α nicht der einzige beteiligte Mechanismus ist. In Anbetracht der Beobachtungen von Giampetri et al., supra, wurden die Serumspiegel der antiinflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 in den Seren von Mäusen gemessen, die wie oben beschrieben entweder mit ganzen Bakterien oder mit LPS infiziert worden waren und IL-9 wie oben beschrieben 24 Stunden und 1 Stunde vor Infektion erhalten hatten. Die Spiegel wurden mittels ELISA 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach Infektion bestimmt.
Die IL-4-Produktion war limitiert und erreichte den höchsten Wert 4 Stunden nach Infektion. Die Verabreichung von IL-9 schien hierauf keine Wirkung zu haben. Auf der anderen Seite war die Menge, um die die IL-10-Spiegel 2 Stunden nach Infektion mit Pseudomonas zunahmen, bemerkenswert. Der gleiche Effekt war bei den mit LPS infizierten Mäusen zu beobachten, wenn auch in geringerem Ausmaß. Die Ergebnisse sind in 5 zusammengefaßt .
BEISPIEL 6
Die hier beschriebenen Versuche geben Expressionsanalysen von IL-10 wieder. Im einzelnen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten (0,5, 1, 2, 4 und 8 Stunden) Gesamt-RNA aus Milzzellen von infizierten Mäusen isoliert. Die Isolierung erfolgte entsprechend Campanile et al., Eur. J. Pharmacol. 307:191 (1996) und Houssiau et al., J. Immunol. 154:2624 (1995). Diese Literaturstellen beschreiben auch die PCR-Protokolle, die zur Amplifikation der Transkripte von β-Actin (Kontrolle) und IL-10 verwendet wurden. Zur Amplifikation von β -Actin wurden kommerziell erhältliche Primer verwendet und die 5'- bzw. 3'-Primer für Il-10 waren:
tccttaatgc aggactttaa gggttacttg
(SEQ ID NO: 1)
und
gacaccttgg tcttggagct tattaaaatc
(SEQ ID NO: 2).
Das Amplifikationsprodukt für β-Actin sollte eine Länge von 540 Basenpaaren und das von IL-10 eine Länge von 256 Basenpaaren aufweisen. Die Produkte wurden mittels Elektrophorese über 1,5%ige Agarosegele getestet und durch Anfärben mit Ethidiumbromid sichtbar gemacht. Die für IL-10 spezifischen Transkripte waren in den Milzen von Kontrollmäusen kaum nachweisbar, in Tieren, die IL-9 erhalten hatten, gab es jedoch nach Infektion eine starke Expression.
Die vorhergehenden Beispiele erläutern die Merkmale der Erfindung, die ein Verfahren zur Induktion der Interleukin-10-Produktion durch Verabreichung einer Menge von Interleukin-9 umfaßt, die ausreicht, um eine Interleukin-10-Produktion zu induzieren. Dies kann entweder in vitro oder besonders bevorzugt in vivo erfolgen. Die oben zitierten Literaturstellen zeigen, daß IL-9 ein anerkanntes Therapeutikum ist.
"Interleukin-9" oder "IL-9", wie hier verwendet, bedeutet jede und alle Formen dieser Moleküle. Die oben zitierten Literaturstellen zeigen, daß sowohl glykosylierte als auch nichtglykosylierte Formen ebenso wie Wildtypmoleküle und rekombinante Moleküle bekannt sind. Alle IL-9-Spezies, einschließlich aller Säugerformen und humaner Formen, sind von der Definition von IL-9 umfaßt. Ebenso sind trunkierte Formen des Moleküls umfaßt, solange das Molekül eine ausreichende Größe besitzt, um die IL-10-Produktion zu induzieren.
Es sind verschiedene Zustände bekannt, bei denen die Induktion von IL-10 erwünscht ist. Beispiele für solche Zustände sind Infektionen durch gramnegative Bakterien, wie P. aeruginosa, E. coli usw. Wie oben gezeigt führt die Verabreichung von IL-9 bei den Testobjekten zu einer prophylaktischen Wirkung. Folglich ist es vorteilhaft, einem Patienten, bei dem das Risiko besteht, daß er eine gramnegative bakterielle Infektion, septischen Schock oder Endotoxinämie entwickelt, IL-9 zu verabreichen. Patienten, die vor einem chirurgischen Eingriff stehen, stellen eine Klasse solcher Individuen dar. Dem Fachmann sind auch noch weitere derartige Individuen bekannt.
Es wurde ebenfalls gezeigt, supra, daß IL-9, in Kombination mit einem Phosphodiesterase-Inhibitor, therapeutisch verwendet werden kann, um Patienten mit Zuständen zu behandeln, bei denen eine IL-10-Induktion notwendig ist, beispielsweise Patienten, die an einer gramnegativen bakteriellen Infektion, septischem Schock, Endotoxinämie usw. leiden. Beispielhaft für solche Verbindungen ist Pentoxifyllin. Von diesem Inhibitor ist bekannt, daß er mit Phosphodiesterase der Isoform III in Wechselwirkung tritt, es sind aber auch andere Inhibitoren bekannt. Mitglieder der Familie der Methylxanthine sind für diese Inhibitoren beispielhaft. Derartige Moleküle sind bekannte Inhibitoren von TNF-α, wie in den US-Patenten Nr. 6,015,578; 6,015,558; 6,011,067; und 6,001,828 gezeigt wurde.
Ebenfalls Teil der Erfindung ist die Inhibierung der IL-10-Produktion, da es für den Fachmann offensichtlich ist, daß bei Zuständen, bei denen eine übermäßige IL-10-Produktion indiziert ist, ein IL-9-Antagonist verabreicht wird, beispielsweise ein IL-9-spezifischer Antikörper, vorzugsweise ein neutralisierender Antikörper, oder ein Teil davon, der ausreicht, um IL-9 zu inhibieren und/oder zu neutralisieren. Humanisierte Antikörper, monoklonale Antikörper und Fragmente von IL-9-spezifischen Antikörpern, die IL-9 inhibieren und/oder neutralisieren, sind Beispiele für solche Mittel.
Ebenfalls Teil der Erfindung sind therapeutisch nützliche Zusammensetzungen, beispielsweise Kits, die eine separate Menge von jeweils Interleukin-9, wie oben definiert, und einem Phosphodiesterase-Inhibitor, ebenfalls wie oben beschrieben, enthalten, so daß der Benutzer einem Patienten zu einem geeigneten Zeitpunkt bevorzugte Dosen verabreichen kann.
Was die Dosierungen betrifft, so variiert das jeweilige entwickelte Schema abhängig vom Patienten und dem für wahrscheinlich gehaltenen Zustand oder Risiko. Vorzugsweise wird das IL-9 4 bis 24 Stunden vor dem vermuteten Bedarf einer IL-10-Induktion verabreicht, besonders bevorzugt einmal etwa 24 Stunden vor dem vermuteten Bedarf und ein zweites Mal etwa 3–6 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden vor dem vermuteten Bedarf. Die verabreichte Dosis variiert abhängig vom Patienten. Im allgemeinen ist das in Betracht kommende Dosierungsschema jedoch eine Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt etwa 0,1 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht, und ganz besonders bevorzugt etwa 0,2 mg/kg Körpergewicht pro Dosis.
Andere Aspekte der Erfindung sind für den Fachmann offensichtlich und müssen hier nicht näher erläutert werden.
Nachdem die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung nun mit Hilfe der obigen ausführlichen Beschreibung beschrieben wurden, ist es selbstverständlich, daß die Erfindung nicht auf diese genauen Ausführungsformen beschränkt ist und daß der Fachmann zahlreiche Änderungen und Modifikationen durchführen kann, ohne vom Umfang oder der Idee der Erfindung, wie sie z. B. durch die nachfolgenden Ansprüche definiert ist, abzuweichen.

Claims

Verwendung von Interleukin-9 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung gramnegativer bakterieller Infektionen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die gramnegative bakterielle Infektion septischen Schock hervorruft.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die gramnegative bakterielle Infektion Endotoxinämie hervorruft.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–3, wobei die gramnegative bakterielle Infektion durch E. coli oder P. aeruginosa verursacht wird.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, wobei das IL-9 humanes IL-9 ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das IL-9 rekombinantes humanes IL-9 ist.
Verwendung von IL-9 und einem Phosphodiesterase-Inhibitor zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung gramnegativer bakterieller Infektionen.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die gramnegative bakterielle Infektion durch E. coli oder P. aeruginosa verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei der Inhibitor ein Methylxanthin ist.
Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei der Inhibitor Pentoxifyllin ist.
Kit, der sich zur Behandlung eines Zustands eignet, bei dem eine Induktion von Interleukin-10 erwünscht ist, umfassend eine separate Menge von jeweils: (a) Interleukin-9 und (b) einem Phosphodiesterase-Inhibitor und ein Behältermittel für (a) und (b).
Kit nach Anspruch 14, wobei der Phosphodiesterase-Inhibitor Pentoxifyllin ist.