DE60102084T2 - Propanolaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Propanolaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenoxypropanolamine, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dieses Verfahrens.
  • Die WO 99/51564 beschreibt Propanolamin-Derivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    in der R1 eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Verbindungen eine agonistische Wirkung gegenüber beta-3-adrenergischen Rezeptoren aufweisen und daher bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen verwendet werden können, wie Geschwüren, Pankreatitis, Fettsucht, Harninkontinenz und Pollakisurie.
  • Die EP 0 375 560 beschreibt Aryloxypropanolaminotetraline, die ebenfalls eine Wirkung besitzen gegenüber beta-3-adrenergischen Rezeptoren, die jedoch eine antagonistische Wirkung auf diese Rezeptoren ausüben. Bestimmte Phenoxypropanolamine mit einer agonistischen Wirkung gegenüber den beta-3-adrenergischen Rezeptoren sind in den EP-A-0 714 883 und EP-A-0 976 720 beschrieben worden.
  • Es hat sich nunmehr gezeigt, daß bestimmte Phenoxypropanolaminotetraline mit einer Struktur, die ähnlich jener der in der EP 0 375 560 beschriebenen Verbindung ist, eine agonistische Wirkung besitzen gegenüber beta-3-adrenergischen Rezeptoren. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer ihrer Ausführungsformen Phenoxypropanolamine der Formel (I)
    Figure 00020001
    in der
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Gruppe -CO(C1-C4)Alk, eine Gruppe -CH2OCH3, eine Gruppe -COO(C1-C4)Alk oder eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeuten; oder
    R1 und R2 gemeinsam eine Carbonyl-, Methylen- oder Di(C1-C4)Alk-methylengruppe bilden und in dieser Weise zusammen mit den sie tragenden Sauerstoff- und Stickstoffatomen eine heterocyclische Struktur bilden;
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (C1-C4)Alk bedeutet;
    R4 eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)Alkoxygruppe oder eine Gruppe -NR5R6 darstellt;
    R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Gruppe (C1-C4)Alk; eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R7 substituiert ist; eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R7 substituiert ist; bedeuten oder R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden;
    R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe (C1-C4)Alk, eine (C1-C4)Alkoxygruppe, eine Gruppe -COOH, -COO(C1-C4)Alk, -CN, -NH(C1-C4)Alk oder -N(C1-C4)Alk2 bedeutet; und
    X O oder CH2 bedeutet;
    und deren Salze oder Solvate.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Begriff (C1-C4)-Alk für einen einwertigen Rest eines gesättigten C1-C4-Kohlenwasserstoffs mit gerader oder verzweigter Kette.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Begriff Halogen für ein Atom ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod und Fluor.
  • Die Aryl- oder Heteroaryl-gruppen umfassen insbesondere Phenyl, Naphthyl und Pyridyl.
  • Die Aralkyl- oder Heteroaralkyl-gruppen umfassen insbesondere Benzyl, Naphthylmethyl und Pyridylmethyl.
  • Die gesättigten oder ungesättigten Ringe mit 5 bis 7 Atomen umfassen insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Thiomorpholin.
  • Eine bevorzugte Gruppe -COO(C1-C4)Alk ist die tert.-Butoxycarbonylgruppe (Boc).
  • Die bevorzugten Verbindungen umfassen jene Verbindungen, bei denen der Substituent -X-CH2-CO-R4 in der 7-Stellung des Tetralins gebunden ist.
  • Die bevorzugten Verbindungen umfassen die Verbindungen, bei denen R3 die Gruppe (C1-C4)Alk darstellt.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung umfassen sowohl die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Citrat, das Maleat, das Tartrat, das Fumarat, das Gluconat, das Methansulfonat, das 2-Naphthalinsulfonat etc., als auch die Additionssalze, die eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie das Pikrat, das Oxalat oder die Additionssalze mit optisch aktiven Säuren, beispielsweise der Camphersulfonsäuren und der Mandelsäuren oder der substituierten Mandelsäuren.
  • Weiterhin umfassen die Salze, wenn die Verbindungen der Formel (I) eine freie Carboxygruppe aufweisen, auch die Salze mit anorganischen Basen, vorzugsweise jene mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder mit organischen Basen.
  • Die optisch reinen Stereoisomeren sowie die Mischungen der Isomeren der Verbindungen der Formel (I), als Folge der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen, in beliebigen Verhältnissen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, bei denen die Konfiguration des Kohlenstoffatoms des Propanolamins, welches die Gruppe OH trägt, die (S)-Konfiguration ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, bei denen die Konfiguration des Kohlenstoffatoms des Tetralins, das an die Aminogruppe gebunden ist, die Konfiguration (S) ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, bei denen die Konfiguration der mit einem "*" markierten Kohlenstoffatome die Konfiguration (S) ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen das Tetralin an die Aminogruppe in der beta-Stellung gebunden ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00040001
    in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel (III)
    Figure 00040002
    in der X und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Insbesondere bewirkt man die Reaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen Alkohol, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Dimethylsulfoxid (DMSO); einem geradkettigen oder cyclischen Ether; einem Amid, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid; wobei man vorzugsweise mindestens äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer einsetzt
  • Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels.
  • Wenn R1 Wasserstoff bedeutet, ist es bevorzugt, die funktionelle Gruppe mit einer Schutzgruppe zu schützen, um nicht erwünschte Kondensationen zu vermeiden und die gewünschte Kondensation zu erleichtern.
  • Als Schutzgruppen kann man die für die Hydroxygruppe üblichen Schutzgruppen verwenden, wie beispielsweise die Methoxyethoxymethylgruppe (MEM) oder die Benzylgruppe, wobei man wohlbekannte Techniken anwendet.
  • In gleicher Weise können die anderen gegebenenfalls vorhandenen empfindlichen Gruppen (beispielsweise R7 = COOH) in an sich bekannter Weise geschützt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind aus der Literatur bekannte Verbindungen oder sie können mit Hilfe von analogen Verfahren zu jenen, die in der Literatur beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III), in der R4 eine Gruppe -NR5R6 und X CH2 bedeuten, sowie ihre Salze und Solvate sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Verbindungen, die die nachfolgende Formel (III') besitzen, können gemäß dem folgenden Schema 1 hergestellt werden SCHEMA 1
    Figure 00060001
    worin R'4 eine Gruppe -NR5R6 darstellt, worin NR5R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und worin P° eine Schutzgruppe bedeutet und die gestrichelte Linie für eine eventuell vorhandene Doppelbindung steht.
  • Als Schutzgruppen P° kann man die für Amine üblichen Schutzgruppen verwenden, beispielsweise die tert.-Butoxycarbonylgruppe, die Acetylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt mit Hilfe der üblichen Methoden, die für die ausgewählte Schutzgruppe beschrieben sind; wobei beispielsweise im Fall der t ert.-Butoxycarbonylgruppe die Abspaltung normalerweise durch saure Hydrolyse bewerkstelligt wird.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der beta-3-Aktivität wurde mit Hilfe von in vitro-Untersuchungen an dem menschlichen Kolon nachgewiesen mit Hilfe der Methode, die in der EP-B-436435 und von T. Croci et al. in: Br. J. Pharmacol., 122 (1997), 139P beschrieben worden ist.
  • Diese überraschenden Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen ihre Anwendung als Arzneimittel mit beta-3-agonistischer Wirkung.
  • Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) wenig toxisch; insbe sondere ist ihre akute Toxizität verträglich mit ihrer Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Verbindungen, die eine Affinität für den beta-3-Rezeptor aufweisen, insbesondere die beta-3-Agonisten, Anwendung finden. Solche Krankheiten sind in der Literatur beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können daher beispielsweise indiziert sein bei der Behandlung von Magen-Darm-Krankheiten, wie dem Reizdarmsyndrom, als Modulatoren der Darmmotorik, als lipolytische Mittel, Mittel, die gegen die Fettsucht wirken, anti-diabetische Mittel, psychotrope Mittel, Anti-Glaukoma-Mittel, Vernarbungsmittel, Antidepressiva, als Inhibitoren von Uteruskontraktionen, als tocolytische Mittel zur Vorbeugung oder Verzögerung von Frühgeburten, für die Behandlung und/oder die Prophylaxe der Dysmenorrhoe. Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von bestimmten Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendet werden, beispielsweise der Depression, sowie bestimmten Störungen des Harnsystems, wie der Harninkontinenz.
  • Die Verwendung der obigen Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate für die Herstellung der oben angegebenen Arzneimittel bildet einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für eine solche Anwendung verabreicht man Säugern, die eine Behandlung benötigen, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 20 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 10 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 mg bis 1500 mg täglich, insbesondere von 2,5 bis 500 mg in Abhängigkeit von dem Alter des zu behandelnden Patienten, der Art der Behandlung, ob sie nun prophylaktisch oder heilend ist, und der Schwere der Erkrankung variieren. Die Verbindungen der Formel (I) werden im allgemeinen in Dosiseinheitsformen von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg des Wirkstoffs, ein- bis fünfmal täglich verabreicht.
  • Die genannten Dosiseinheiten werden vorzugsweise in pharmazeuti schen Zubereitungen formuliert, bei denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial vermischt vorliegt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine der obigen Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate enthalten.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem, transdermalem oder rektalem Wege können die Wirkstoffe der obigen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate in Einheits-Verabreichungsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere und Menschen zur Behandlung der angegebenen Erkrankungen verabreicht werden. Die geeigneten Einheits-Verabreichungsformen umfassen Formen für den oralen Verabreichungsweg, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu gebende Lösungen oder Suspensionen, sublingual und bukkal zu gebende Verabreichungsformen, Verabreichungsformen für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, Verabreichungsformen für die lokale Verabreichung und Formen für die rektale Verabreichung.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten bereitet, vermischt man den Haupt-Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung aufweisen und eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise freisetzen.
  • Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einbringen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
  • Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksgeber und einem ge eigneten Farbstoff enthalten.
  • In Wasser dispergierbare Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Benetzungsmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
  • Für die Verabreichung auf lokalem Wege vermischt man den Wirkstoff mit einem Trägermaterial für die Herstellung von Cremes oder Salben oder man löst ihn in einem Trägermaterial für die intraokulare Verabreichung, beispielsweise in Form von Augentropfen.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, wie beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, wie beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die mit einem Isotop markierten Verbindungen (I), können auch als Laboratoriumswerkzeuge bei biochemischen Untersuchungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) binden sich an den beta-3-adrenergischen Rezeptor. Man kann diese Verbindungen daher bei einem üblichen Bindungsversuch ("Binding") verwenden, bei dem man ein organisches Gewebe, in dem dieser Rezeptor in starkem Maße vorliegt, verwendet, und man mißt die Menge der Verbindung (I), die durch eine Test-Verbindung verdrängt wird, um in dieser Weise die Affinität der Verbindung gegenüber den Bindungsstellen dieses besonderen Rezeptors zu bewerten.
  • Ein weiterer spezifischer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Reagens, das bei biochemischen Untersuchungen verwendet werden kann und welches mindestens eine in geeigneter Weise markierte Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung weiter.
  • HERSTELLUNGS BEISPIEL 1
  • (2S)-2-Amino-7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin, Monohydrat, Hydrochlorid
  • a) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin
  • Man rührt 8,1 g (0,025 Mol) (2S)-2-tert.-Butoxycabonylamino-7-hydroxycarbonylmethoxy-tetralin, 2,5 ml (0,025 Mol) Piperidin, 11 g (0,025 Mol) Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und 5,3 ml Triethylamin in 250 ml Dimethylformamid während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, filtriert über Celit und wäscht mit einer verdünnten Essigsäurelösung und mit Wasser. Man trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das Produkt durch Kristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (1/1) und erhält indieser Weise die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 102–103°C
  • b) (2S)-2-Amino-7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin, Monohydrat, Hydrochlorid
  • Man kühlt 2,9 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 56 ml Ethylacetat auf +5°C und gibt dann 28 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur und isoliert die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen durch Filtration.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
  • (2S)-2-Amino-7-(n-butylaminocrbonylmethoxy)-tetralin, Hydrochlorid
  • a) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-(n-butylaminocarbonylmethoxy)-tetralin
  • Man rührt 4 g (0,0013 Mol) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylmethoxy-tetralin und 1,66 g (0,0143 Mol) N-Hydroxysuccinimid in 40 ml Acetonitril während 3 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 2,95 g (0,0143 Mol) DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) in 15 ml Ethylether zu. Man gibt anschließend 1,3 ml (0,0195 Mol) n-Butylamin zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicabonatlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (1/1) auf, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn im Ofen. Man erhält in dieser Weise die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 127–129°C
  • b) (2S)-2-Amino-7-(n-butylaminocarbonylmethoxy)-tetralin, Hydrochlorid
  • Man kühlt eine Mischung aus 1,95 g (0,0054 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 40 ml Ethylacetat und 20 ml Methylenchlorid auf +5°C ab und gibt 20 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den in dieser Weise gebildeten Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Isopropanol und erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 154–156°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
  • (2S)-2-Amino-7-aminocarbonylmethyloxy-tetralin, Hydrochlorid
  • a) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-aminocarbonylmethoxy-tetralin
  • Man rührt 0,16 g 60%-iges NaH (0,004 Mol) und 3,5 ml wasserfreies DMF unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur und gibt dann 1 g (0,0038 Mol) (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-7-hydroxy-tetralin in 9 ml wasserfreiem DMF und 0,52 g (0,0038 Mol) 2-Bromacetamid in 2,5 ml wasserfreiem DMF zu. Man rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur und gießt die Mischung anschließend in Wasser. Man filtriert das ausgefallene Produkt ab und erhält in dieser Weise das Titelprodukt.
  • b) (2S)-2-Amino-7-aminocarbonylmethoxy-tetralin, Hydrochlorid
  • Man kühlt eine Mischung aus 4,25 g (0,013 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 100 ml Ethylacetat und 40 ml Methanol auf +5°C ab und gibt 53 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur und isoliert die Titelverbindung durch Filtration.
    Schmelzpunkt: > 250°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
  • (2S)-2-Amino-7-(N,N-diethylaminocarbonylmethoxy)-tetralin
  • a) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-(N,N-diethylaminocarbonylmethoxy)-tetralin
  • Man rührt 3 g (0,009 Mol) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylmethoxy-tetralin, 0,93 ml N,N-Diethylamin (0,009 Mol), 4 g (0,009 Mol) BOP und 1,9 ml (0,0135 Mol) Triethylamin in 90 ml wasserfreiem DMF während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf. Man wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung und erhält eine Emulsion, die man über Celit filtriert. Man wäscht die filtrierte Lösung mit Essigsäure und anschließend mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (1/1) und erhält in dieser Weise die Titelverbindung in Form eines sehr dichten Öls.
  • b) (2S)-2-Amino-7-(N,N-diethylaminocarbonylmethoxy)-tetralin
  • Man kühlt eine Mischung aus 2,6 g (0,007 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in einer Mischung aus 52 ml Ethylacetat und 26 ml Methylenchlorid auf +5°C und gibt dann 26 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt mit NH4OH auf einen basischen pH-Wert ein und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt das rohe Produkt durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (9/1) und erhält in dieser Weise die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5
  • (2S)-2-Amino-7-benzylaminocarbonylmethoxy-tetralin, Hydrochlorid
  • a) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-benzylaminocarbonylmethoxytetralin
  • Man rührt 2,26 g (7 mMol) (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylmethoxy-tetralin in 80 ml DMF und gibt 0,749 g (7 mMol) Benzylamin, 3,1 g BOP und 1,47 ml (10,5 mMol) Triethylamin zu. Man rührt die Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann ohne zu rühren über Nacht stehen. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht mit einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 135–137°C.
    [α]D = –52,2° (Konz. 1% in Methanol).
  • b) (2S)-2-Amino-7-benzylaminocarbonylmethoxy-tetralin, Hydrochlorid
  • Man vermischt 2,5 g des Produkts der vorhergehenden Stufe und 20 ml Ethylacetat und gibt dann 20 ml einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethylacetatlösung zu. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den in dieser Weise gebildeten Niederschlag ab und erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 174–177°C.
    [α]D = –36,7° (Konz. 1% in Methanol).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6
  • (2S)-2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylethyl)-tetralin
  • a) (2s)-2-Benzyloxycarbonylamino-7-trifluormethansulfonat-tetralin
  • Man löst 1 g (3,37 mMol) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-7-hydroxy-tetralin in wasserfreiem Pyridin. Man kühlt auf 0°C ab und gibt tropfenweise 0,600 ml (3,7 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 20 ml Wasser. Man extrahiert mit Ethylether, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das rohe Produkt durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (8/2) und erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
  • b) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-7-(3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-tetralin
  • Man vermischt 4,5 g (10,5 mMol) des Produkts der vorhergehenden Stufe mit 2,25 ml Triethylamin und 1,36 g (13,65 mMol) Ethylacetat und gibt dann 194 mg (0,74 mMol) Triphenylphosphin zu. Anschließend gibt man unter einem Stickstoffstrom 83 mg Pd(OAc)2 zu, schließt den Behälter und gibt nach 5 Stunden bei 90°C weitere 41 mg Pd(OAc)2 und 97 mg Triphenylphosphin zu und rührt während 2 Stunden bei 90°C. Man reinigt das rohe Reaktionsprodukt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (8/2) und erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 119–121°C.
    [α]D = –59,2° (Konz. 1% in Methanol).
  • c) (2S)-2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylethyl)-tetralin
  • Man löst 1,3 g (34,3 mMol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 100 ml Ethanol und gibt 130 mg 10% Pd/C zu. Man hydriert während 4 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 660 mg der Titelverbindung.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7
  • (2S)-2-Amino-7-[2-(piperidinocarbonyl)-ethyl]-tetralin
  • a) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-7-(3-hydroxy-3-oxo-1-propenyl)-tetralin
  • Man löst 2 g (5,3 mMol) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-7-(3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-tetralin in 20 ml Methanol und 30 ml THF und gibt 5,3 ml 1N NaOH zu. Man rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht mit Ethylether, säuert die wäßrige Phase mit 5%-iger Citronensäure an und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
  • b) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-7-(3-oxo-3-piperidino-1-propenyl)-tetralin
  • Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 4 a), jedoch unter Verwendung von Piperidin anstelle von N,N-Diethylamin und des Produkts der vorhergehenden Stufe anstelle von (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylmethoxy-tetralin erhält man die Titelverbindung.
  • e) (2S)-2-Amino-7-[2-(piperidinocarbonyl)-ethyl]-tetralin
  • Man löst 890 mg (2,2 mMol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in einer Methanol/THF-Mischung (1/1) und gibt dann 90 mg 10% Pd/C zu und hydriert während 4 Stunden, filtriert dann den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 500 mg der Titelverbindung.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8
  • 4-Benzyloxy-3-(N-propansulfonyl-N-tert.-butoxycarbonyl-amino)-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol
  • a) 4-Benzyloxy-3-propansulfonylamino-benzol, Acetat
  • Man vermischt unter einer Stickstoffatmosphäre 5,0 g (0,00194 Mol) 3-Amino-4-benzyloxybenzol, Acetat in 150 ml Methylenchlorid und gibt dann 3,3 ml (0,0236 Mol) Triethylamin und 2,74 ml (0,0236 Mol) 1-Propansulfonylchlorid zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, wäscht mit Wasser, trennt die beiden Phasen, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und ver dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in Isopropylether auf, filtriert den Niederschlag ab und erhält die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 135–137°C.
  • b) 4-Benzyloxy-3-(N-propansulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-benzol, Acetat
  • Man vermischt 5,8 g (0,016 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe mit 100 ml Methylenchlorid und gibt dann 4,2 g (0,0192 Mol) Di-tert.-butyldicarbonat und 0,40 g (0,0032 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (85/15) und erhält die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 83–85°C.
  • c) 4-Benzyloxy-3-(N-propansulfonyl-N-tert.-butoxycarbonyl-amino)-phenol
  • Man vermischt 5,4 g (0,0116 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 150 ml Methanol und gibt dann 13,9 ml (0,0139 Mol) 1N NaOH zu. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt Citronensäure bis zu einem pH-Wert von 6 zu und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trennt die beiden Phasen, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 155–157°C.
  • d) 4-Benzyloxy-3-(N-propansulfonyl-N-tert.-butoxycarbonyl-amino)-1-((2S)-2, 3-epoxypropoxy)-benzol
  • Man vermischt 4,3 g (0,0102 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe mit 100 ml Aceton und gibt dann 4,6 g pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat und 3,3 g (0,0125 Mol) (2S)(+)-Glycidylnosylat zu. Man erhitzt während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und reinigt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (75/25). Man erhält die Titelverbindung in Form eines dichten Öls.
    [α]D = +4,5° (Konz. 1% in Ethanol).
  • BEISPIEL 1
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxytetralin-2-yl-amino)-2-propanol
  • a) 1-(3-Methylsulfonylamino-4-benzyloxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino)-2-propanol
  • Man vermischt 1,36 g (0,0032 Mol) 3-N-Methylsulfonylamino-N-tert.-butoxycarbonylamino-4-benzyloxy-1-(2,3-epoxypropoxy)-benzol, 1,04 g (0,0042 Mol) 2-Amino-7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin und 0,26 g LiClO4 in 48 ml CH3CN während 24 Stunden bei 40°C. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit 30 ml Ethylacetat, 10 ml Methylenchlorid und 20 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat auf und rührt die Mischung während 6 Stunden bei 40°C. Man verdampft das Lösungsmittel, gibt eine NH4OH-Lösung bis zu einem basischen pH-Wert zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet, verdampft das Lösungsmittel und reinigt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (9/1) und erhält 1, 54 g der Titelverbindung.
  • b) 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino)-2-propanol
  • Man hydriert 0,93 g (0,0015 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 17 ml Ethanol und 17 ml Tetrahydrofuran mit 0,115 g 10% Pd/C bei Umgebungsdruck und bei 40°C. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und reinigt das Produkt durch Flash-Säulenhromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (85/15) und erhält 0,39 g der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 2
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxytetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol, Hydrat
  • a) 1-(3-Methylsulfonylamino-4-benzyloxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1a), jedoch ausgehend von optisch aktiven Verbindungen, das heißt, von 3-N-Methylsulfonylamino-N-tert.-bu toxycarbonylamino-4-benyloxy-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und von (2S)-2-Amino-7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin erhält man die Titelverbindung.
    [α]D = –30,6° (Konz. 0,5% in Methanol).
  • b) 1-(3-Metylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol, Hydrat
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1b), jedoch ausgehend von dem Produkt der vorhergehenden Stufe, erhält man die Titelverbindung.
    [α]D = –40,9° (Konz. in 1% Methanol).
    1H-NMR 200 MHz (CDCl3)
    1,25 (3H) t (J = 7 Hz); 1,45–1,83 (1H) m; 1,90–2,26 (1H) m; 2,35–3,28 (7H) m; 2,82 (3H) s; 3,57–3,96 (2H) m; 4,00–4,31 (1H) m; 4,21 (2H) q (J = 7 Hz); 4,51 (2H) s; 6,25–7,07 (6H) m.
  • BEISPIEL 3
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino)-2-propanol
  • a) 1-(3-Methylsulfonylamino-4-benzyloxyphenoxy)-3-(7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino)-2-propanol
  • Man erhitzt 2,34 g (0,0052 Mol) 3-(N-Methylsulfonyl-N-tert.-butylcarbonylamino)-4-benzyloxy-1-(2,3-epoxypropoxy)-benzol, 71 ml Ethanol und 1,44 g (0,0052 Mol) 2-Amino-7-piperidino-carbonylmethoxy-tetralin des Herstellungsbeispiels 1 (Base, Racemat) während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend während weiterer 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 40 ml Ethylacetat auf und versetzt ihn mit 32,1 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat. Man erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt mit Wasser auf, gibt NH4OH bis zu einem basischen pH-Wert zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet, verdampft das Lösungsmittel und reinigt das Produkt durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (9/1) und erhält 1,3 g der Titelverbindung.
  • b) 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Einsatz des Produkts der vorhergehenden Stufe erhält man die Titelverbindung.
  • BEISPIEL 4
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung der Verbindungen in optisch reiner Form, das heißt, von 3-(N-Methylsulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und von (2S)-2-Amino-7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin des Herstellungsbeispiels 1 (Base) erhält man die Titelverbindung.
    1H-NMR 200 MHz (CDCl3 + D3COD)
    1,37–1,81 (6H) m; 1,96–2,25 (1H) m; 2,50–3,09 (7H) m; 2,87 (3H) s; 3,37–3,57 (4H) m; 3,76–3,96 (2H) m; 4,01–4,18 (1H) m; 4,57 (2H) bs; 6,41–6,60 (2H) m; 6,66 (1H) dd (J1 = 8 Hz, J2 = 3 Hz); 6,74 (1H) d (J = 9 Hz); 6,86–7,01 (2H) m.
  • BEISPIEL 5
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-aminocasbonylmethoxytetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-(N-Methylsulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und (2S)-2-Amino-7-aminocarbonylmethoxy-tetralin des Herstellungsbeispiels 3 erhält man die Titelverbindung.
    1H NMR 200 MHz (DMSO-d6 + D2O)
    1,60–1,89 (1H) m; 2,06–2,33 (1H) m; 2,57–3,00 (3H) m; 2,93 (3H) s; 3,00–3,32 (3H) m; 3,33–3,53 (1H) m; 3,89 (2H) bd (J = 5 Hz); 4,04–4,25 (1H) m; 4,36 (2H) s; 6,59–6,71 (2H) m; 6,75 (1H) dd (J1 = 8 Hz, J2 = 3 Hz); 6,79–6,92 (2H) m; 7,02 (1H) d (J = 9 Hz).
  • BEISPIEL 6
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-[7-(N,N-diethylaminocarbonylmethoxy)-tetralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-(N-Methylsulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und von (2S)-2-Amino-7-(N,N-diethylaminoaminocarbonylmethoxy)-tetralin des Herstellungsbeispiels 4 erhält man die Titelverbindung.
    1H-NMR 200 MHz (DMSO-d6 + D2O)
    0,79–1,28 (6H) m; 1,36–1,69 (1H) m; 1,90–2,15 (1H) m; 2,37–3,10 (7H) m; 2,93 (3H) s; 3,12–3,42 (4H) m; 3,73–4,12 (3H) m; 4,64 (2H) bs; 6,39–6,73 (3H) m; 6,73–6,88 (2H) m; 6,95 (1H) d (J = 8 Hz).
  • BEISPIEL 7
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-[7-(n-butylaminocarbonylmethoxy)-tetralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-(N-Methylsulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und von (2S)-2-Amino-7-(n-butylaminocarbonylmethoxy)-tetralin des Herstellungsbeispiels 2 (Base) erhält man die Titelverbindung.
    1H-NMR 200 MHz (CDCl3 + D3COD)
    1,22 (3H) t (J = 7 Hz); 1,08–1,78 (4H) m; 1,89–2,19 (1H) m; 2,38–3,11 (7H) m; 2,84 (3H) s; 3,20–3,42 (2H) m; 3,50–3,76 (1H) m; 3,85 (2H) bs; 3,96–4,17 (1H) m; 4,36 (2H) bs; 6,36–6,58 (2H) m; 6,59–6,70 (1H) m; 6,70–6,86 (1H) m; 6,87–7,10 (2H) m.
  • BEISPIEL 8
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-benzylaminocarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-(N-Mehylsulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1- ((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und von (2S)-2-Amino-7-(benzylaminocarbonylmethoxy)-tetralin des Herstellungsbeispiels 5 (Base) erhält man die Titelverbindung.
    1H-NMR 200 MHz (CDCl3 + D3COD)
    1,34–1,69 (1H) m; 1,81–2,17 (1H) m; 2,33–3,10 (7H) m; 2,77 (3H) s; 3,55–3,92 (2H) m; 3,92–4,20 (1H) m; 4,39 (2H) bs; 4,45 (2H) bs; 6,26–6,52 (2H) m; 6,52–6,66 (1H) m; 6,66–6,81 (1H) m; 6,81–7,01 (2H) m; 7,10–7,43 (5H) m.
  • BEISPIEL 9
  • 1-(3-Propylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxytetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Benzyloxy-3-(N-propansulfonyl-N-tert.-butoxycarbonyl-amino)-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol des Herstellungsbeispiels 8 und von (2S)-2-Amino-7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin erhält man die Titelverbindung.
    1H-NMR 200 MHz (CDCl3)
    0,84 (3H) t (J = 7 Hz); 1,25 (3H) t (J = 7 Hz); 1,49–1,93 (3H) m; 1,94–22,8 (1H) m; 2,38-3,41 (9H) m; 3,47–4,01 (2H) m; 4,03–4,36 (1H) m; 4,21 (2H) q (J = 7 Hz); 4,39 (2H) bs; 6,07–7,16 (6H) m.
  • BEISPIEL 10
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-[7-(2-piperidinocarbonyl)-ethyl)-tetralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-(N-Methylsulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und von (2S)-2-Amino-7-[2-(piperidinocarbonyl)-ethyl]-tetralin des Herstellungsbeispiels 7 erhält man die Titelverbindung.
    1H-NMR 200 MHz (DMSO-d6 + D2O)
    1,26–1,45 (4H) m; 1,45–1,62 (2H) m; 1,62–1,89 (1H) m; 2,09–2,29 (1H) m; 2,34–2,60 (2H) m; 2,61–3,47 (13H) m; 2,93 (3H) s; 3,89 (2H) d (J = 5 Hz); 4,05–4,23 (1H) m; 6,68 (1H) dd (J1 = 9 Hz, J2 = 3 Hz); 6,75–6,89 (2H) m; 6,89–7,14 (3H) m.
  • BEISPIEL 11
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-[7-(2-(ethoxycarbonyl)-ethyl)-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol
  • Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-(N-Methylsulfonyl-N-tert.-butoxycarbonylamno)-4-benzyloxy-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol und von (2S)-2-Amino-7-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-tetralin des Herstellungsbeispiels 6 erhält man die Titelverbindung.
    1H-NMR 200 MHz (CDCl3)
    1,22 (3H) t (J = 7 Hz); 1,48–1,71 (1H) m; 1,90–1,22 (1H) m; 2,42–3,21 (11H) m; 2,88 (3H) s; 3,86 (2H) bd; 3,97–4,26 (1H) m; 4,11 (2H) q (J = 7 Hz); 6,47 (1H) dd (J1 = 9 Hz, J2 = 3 Hz); 6,73 (1H) d (J = 9 Hz); 6,81–7,14 (4H) m.
  • BEISPIEL 12
  • 1-(3-Methylsulfonylamino-4-benzyloxyphenoxy)-3-(7-hydroxycarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol, Trifluoracetat
  • Man rührt eine Lösung von 0,240 g (0,47 mMol) des Produkts des Beispiels 2 in einer Mischung aus 1,5 ml Methanol und 1,5 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde. Man säuert das Reaktionsmedium anschließend durch die Zugabe des Harzes DOWEX (50 WX2) an, wäscht das Harz nacheinander 3-mal mit Wasser und 3-mal mit Methanol, gibt eine 2N Ammoniaklösung (15 ml) in Methanol zu dem Harz und rührt das heterogene Medium während 15 Minuten. Man filtriert das Harz, wäscht es zweimal mit Methanol und verrührt es dann während 15 Minuten mit 15 ml einer 2N Ammoniaklösung. Nach dem Filtrieren und dem Waschen des Harzes mit Methanol vereinigt man die Filtrate, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung (0,05 g) nach der Reinigung über HPLC und präparativer MS und dem Verdampfen der Lösungsmittel.
  • Verfahren der Reinigung durch HPLC und präparative MS
  • Vorrichtungen: Zwei Shimatzu LC8-Pumpen, die mit einem Massenspektrometer API 100 PE sciex. verbunden sind. Steuergerät SCL-10A, Injektor- und Fraktionssammler Gilson 215.
  • Stationäre Phase: Xterra MS C 18, 50 × 30 mm, 5 Mikron
  • Mobile Phase: Elutionsmittel A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0,05
    Elutionsmittel B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0,05
    Durchsatz: 30 ml/min Elutionsgradient
    Figure 00230001
    TR = 7,48 min, [M + H+] = 481,4.
  • Das gereinigte Produkt wurde durch HPLC unter Anwendung der folgenden Bedingungen analysiert.
  • Vorrichtungen: Zwei Shimatzu LC8-Pumpen, die mit einem UV SPD 10-A-Detektor und einem Massenspektrometer API 100 PE sciex. verbunden sind. Steuergerät SCL-10A. Injektor-Fraktionssammler Gilson 215.
  • Stationäre Phase: Xterra MS C18, 50 × 4,6 mm, 5 Mikron
  • Mobile Phase: Elutionsmittel A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0, 05%
    Elutionsmittel B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0,05%
    Durchsatz: 3 ml/min Elutionsgradient
    Figure 00230002
    TR = 4,27 min, [M + H+] = 481,4.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00240001
    in der R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Gruppe -CO(C1-C4)Alk, eine Gruppe -CH2OCH3, eine Gruppe -COO(C1-C4)Alk oder eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeuten; oder R1 und R2 gemeinsam eine Carbonyl-, Methylen- oder Di(C1-C4)Alk-methylengruppe bilden und in dieser Weise zusammen mit den sie tragenden Sauerstoff- und Stickstoffatomen eine heterocyclische Struktur bilden; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (C1-C4)Alk bedeutet; R4 eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)Alkoxygruppe oder eine Gruppe -NR5R6 darstellt; R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Gruppe (C1-C4)Alk; eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R7 substituiert ist; eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R7 substituiert ist; bedeuten oder R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden; R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe (C1-C4)Alk, eine (C1-C4)Alkoxygruppe, eine Gruppe -COOH, -COO(C1-C4)Alk, -CN, -NH(C1-C4)Alk oder -N(C1-C4)Alk2 bedeutet; und X O oder CH2 bedeutet; und deren Salze oder Solvate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Tetralin an die Aminogruppe in der Beta-Stellung gebunden ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin die beiden mit "*" markierten asymmetrischen Kohlenstoffatome die Konfiguration (S) besitzen.
  4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeuten.
  5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, worin der Substituent -X-CH2-CO-R4 in der 7-Stellung des Tetralins gebunden ist.
  6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, worin R5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl und Pyridyl bedeuten.
  7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, worin R5 ein Wasserstoffatom und R6 einen Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Kern ausgewählt aus Benzyl, Naphthylmethyl und Pyridylmethyl bedeuten.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-aminocarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-(N,N-diethylaminocarbonylmethoxy)-tetralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-(n-butylaminocarbonylmethoxy)-tetralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-benzylaminocarbonylmethoxytetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; 1-(3-Propylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-(2-(piperidinocarbonyl)-ethyl)-tetralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy)-3-(7-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl)-tetralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol; 1-(3-Methylsulfonylamino-4-benzyloxyphenoxy)-3-(7-hydroxycarbonylmethoxy-tetralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; und deren Salze und deren Solvate.
  9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00260001
    in der R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel (III)
    Figure 00260002
    in der X und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
  10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 8 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  11. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 8 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  12. Verbindung der Formel (III')
    Figure 00260003
    in der R'4 eine Gruppe -NR5R6 darstellt; und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Salze.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833010B1 (fr) * 2001-12-05 2004-02-20 Sanofi Synthelabo Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2010336020A1 (en) * 2009-12-21 2012-08-16 The University Of Queensland Neuronal stimulation
BR112012022619A2 (pt) * 2010-03-08 2015-10-20 Medicinova Inc composições, métodos, e meios para tratamento da dismenorreia
WO2012119617A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. Disinfection appliance and disinfection method

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3623941A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-28 Bayer Ag Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
WO1997010822A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Eli Lilly And Company SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
TW375604B (en) * 1996-02-19 1999-12-01 Kissei Pharmaceutical 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives
JPH09328459A (ja) * 1996-06-10 1997-12-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリン誘導体
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
AUPO565997A0 (en) * 1997-03-17 1997-04-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
JP4829418B2 (ja) * 2001-04-03 2011-12-07 キッセイ薬品工業株式会社 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法

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