DE60028114T2

DE60028114T2 - Verfahren zur Analyse von ausgeatmetem Gas

Info

Publication number: DE60028114T2
Application number: DE60028114T
Authority: DE
Inventors: Jaakko-Juhani Himberg; Olli Laakso; Reijo Laaksonen
Original assignee: Wallac Oy
Current assignee: Wallac Oy
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2020-03-30
Also published as: DE60028114D1; EP1043581B1; FI990771A; FI990771A0; FI112824B; EP1043581A1; US6555821B1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Detektieren und Messen flüchtiger Komponenten in ausgeatmetem Gas durch Anwendung der transformierten Fourier-Infrarot-(FT-IR)-Spektrometrie mit niedriger Auflösung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Drogen bzw. Arzneimittel und Alkohole sind für den Hauptteil der akuten Vergiftungen, die in Krankenhäusern behandelt werden, verantwortlich. In vielen Fällen werden Drogen bzw. Arzneimittel und Alkohole miteinander aufgenommen. Die Symptome sind oftmals unspezifisch und die Diagnose der Vergiftung baut sich zum großen Teil auf der Anamnese auf. Während die Anamnese oftmals unbestimmt und verwirrend ist, werden schnelle und verlässliche diagnostische Verfahren benötigt. Die derzeitigen Laborverfahren ermitteln jedoch nur selten rasch und genau das Gift und dessen Menge im Körper. Es ist daher von Wichtigkeit, Substanzen so rasch wie möglich zu detektieren und häufiger auszuschließen, die eine sofortige spezielle und teure Behandlung (z.B. eine Dialyse im Falle einer Methanolvergiftung) erfordern.
Die ausgeatmete Luft des Menschen enthält eine Anzahl von Komponenten, die eine wertvolle Information für Stoffwechselprozesse und Substanzen im Blut liefern können, da nur eine schwache Barriere die Luft in den Alveolen der Lunge vom Blut in den Kapillaren trennt. Flüchtige Verbindungen, wie z.B. Alkohole, diffundieren über die alveolare Membran von dem Abteil mit dem höheren Dampfdruck zu dem niedrigeren – vom Blut in die Luft oder umgekehrt (Phillips 1992).
Es gibt wenige analytische Verfahren, mit denen eine Realtime-Identifizierung und Quantifizierung der Komponenten der ausgeatmeten Luft durchgeführt werden kann. Ausgenommen die Messung der Ethanolkonzentrationen in der ausgeatmeten Luft von betrunkenen Fahrern, erfordern die derzeit verfügbaren Verfahren das Sammeln und das Konzentrieren der Atemluftproben vor der Analyse. Diese Verfahren sind daher für die klinische Verwendung mehr oder weniger unpraktisch (Phillips 1992). Derzeit sind Instrumente, die der Erfüllung der Idee einer direkten Identifizierung und Quantifizierung der ausgeatmeten Luft am nächsten kommen, entweder auf der Infrarot-(IR)-Spektroskopie oder der Massenspektrometrie (MS) aufgebaut.
Seit der Mitte der 1980er sind IR-Techniken für den Test auf Ethanol in der ausgeatmeten Luft angewendet worden. Die verwendeten Instrumente sind durch Verwendung von mehreren optischen IR-Filtern oder durch Anwendung von elektrochemischen Sensoren als ein zweiter unabhängiger Detektor für Alkohol spezifischer gemacht worden (Jones et al. 1996). Die Infrarotspektroskopie stellt eines der schnellsten Verfahren zur Analyse von Gasgemischen dar. Eine quantitative Infrarotanalyse einer Komponente oder von wenigen Komponenten in einem Gasgemisch ist eine relativ einfache Aufgabe, wenn ein isolierter Absorptionspeak für jede Komponente gefunden werden kann. Schwierigkeiten treten dann auf, wenn die charakteristischen Peaks der Verbindungen überlappen oder wenn unbekannte Verbindungen vorhanden sind. In diesen Fällen sind aufwändige Verfahren, wie die Gaschromatographie, zum Einsatz gekommen. Neuerdings sich die Probleme der spektralen Überlappung dadurch angegangen worden, dass chemometrische Verfahren, wie die klassische Methode der kleinsten Quadrate, für digitalisierte transformierte Fourier-Infrarot-(FT-IR)-Spektralwerte angewendet wurden (Jaakkola et al. 1997).
Die US-PS 5 313 406 (Kauppinen et al. 1994) beschreibt Verfahren zur Analyse von Multikomponenten-FT-IR-Spektren von unbekannten Gasgemischen. Diese Verfahrensweise ver wendet jedoch eine hohe Auflösung, was eine teure Hochleistungs-Laborausrüstung erfordert, die für Anwendungszwecke nicht geeignet ist, bei denen Geräte mit vernünftigen Kosten gefordert werden und die für die ambulatorische Verwendung geeignet sind.
Die US-PS 5 838 008 offenbart ein Verfahren zur Bestimmung einer Spurengaskonzentration in einer Gasprobe unter Verwendung der Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie. Die US 5 838 008 beschreibt auch die Anwendung dieses Verfahrens für die Analyse von Atemluft.
AUFGABE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zum Detektieren und Messen von flüchtigen Komponenten in ausgeatmetem Gas zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Detektieren und Messen flüchtiger Komponenten in ausgeatmetem Gas durch

– Entnehmen einer Probe des ausgeatmetem Gases, das die flüchtigen Komponenten enthält;
– Durchleiten von Infrarotstrahlung aus einem Interferometer durch die Probe;
– Detektieren der durch die Probe transmittierten Infrarotstrahlung zur Erzeugung eines Signals, das für die flüchtigen Komponenten in der Probe charakteristisch ist; und
– Verarbeiten des Signals und eines Satzes von Einzelkomponenten-Referenzbibliothek-Spektren reiner molekularer Gase zum Detektieren und Berechnen der Menge der flüchtigen Komponenten im Blut eines Individuums, das das Gas ausatmet, das die Verwendung eines FT-IR-Spektrometers bei einer Auflösung von nicht mehr als 4 cm^–1 bei Detektieren und Verarbeiten umfasst,

Explizit stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verfügung, das die FT-IR-Analyse mit niedriger Auflösung im mittleren Infrarotbereich und Referenzbibliotheken, umfassend Gase, die in der Zusammensetzung der ausgeatmeten Luft enthalten wären oder enthalten sein könnten, anwendet. Das Verfahren stellt somit ein Verfahren dar, das zum Detektieren und Messen von flüchtigen Komponenten in ausgeatmetem Gas unter Verwendung eines Geräts mit vernünftigen Kosten und das für die ambulante Verwendung geeignet ist, anwendbar ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 zeigt ein Spektrum eines Gemisches von Methanol und Ethanol in Wasser.
Die 2 zeigt die stufenweise erfolgende Analyse eines Gemisches von Ethanol und Methanol in Wasser.
Die 3 zeigt die Konzentration von Ethanol in Atemluft als Funktion der Zeit nach dem Trinken an.
Die 4 zeigt ein typisches Ausatmungsprofil nach dem Trinken.
Die 5 zeigt den Effekt des Widerstands gegenüber dem Blasen auf die gemessene ausgeatmete Ethanolkonzentration.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens umfasst ein tragbares GASMET^®-Analysegerät, das dem Patienten gegeben werden kann und dazu verwendet wird, das durch den Patienten ausgeatmete Gas zu analysieren. Wenn der Patient sich bei Bewusstsein befindet, dann kann er in die Probeabnahmeeinrichtung des Geräts aktiv ausatmen. Wenn nicht, können Standardtechniken (z.B. durch Intubieren) angewendet werden, um eine Probe von ausgeatmeter Luft von einem bewusstlosen Patienten zu erhalten. Das als Probe abgenommene ausgeatmete Gas wird durch eine Messkammer geleitet und ein IR-Spektrum im mittleren Infrarot-(MIR)-Bereich mit einem Bereich der Wellenzahlen von 4000 cm^–1 bis 900 cm^–1 wird innerhalb einer Messzeit von 20 s bis 1 min erhalten. Das Analysegerät vergleicht das erhaltene Summenspektrum mit Spektren von bekannten Proben innerhalb seiner Bibliothek. Wenn eine gute Passung erhalten worden ist, dann kann eine Erläuterung für etwa 95% oder mehr des Spektrums gegeben werden. Je vollständiger die Bibliothek ist, desto besser sind die Chancen, eine gute Passung zu erhalten. Eine gute Bibliothek enthält mehrere Spektren der gleichen Substanz mit verschiedener Konzentration trotz dem Beer'schen-Gesetz, eine optimale Passung in Fällen zu gewährleisten, für die das Beer'sche-Gesetz nicht genau gilt. Proben für die Bibliothek werden mit Wasser gesättigt um mit den ausgeatmeten Gasen vergleichbar zu sein, die mit Wasser gut gesättigt sind. Eine gute Passung ermöglicht ein quantitatives, genaues und verlässliches Resultat.
Eine niedrige Auflösung von nicht mehr als 4 cm^–1, vorzugsweise von 4 cm^–1 bis 16 cm^–1, und eine längere Messzeit von bis zu 1 min verbessert im Allgemeinen die Ergebnisse. Wenn der Gehalt an Wasserdampf hoch ist, dann verbessert eine niedrige Auflösung die Ergebnisse. Es ist von besonderem Vorteil, dass keine Notwendigkeit für eine hohe Auflösung besteht, wodurch es möglich ist, ein FT-IR-Analysegerät einzusetzen, das leicht und somit tragbar ist. Dies stellt eine Voraussetzung für viele wichtige Anwendungszwecke, wie eine rasche ambulante Anwendung für vergiftete Patienten dar.
Definitionen und bevorzugte Ausführungsformen
Flüchtige Komponenten in ausgeatmetem Gas können organische Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Toluol, verschiedene Komponenten von Anstrichmitteln sowie Methan, Butan, Ketone und Ammoniak, umfassen. Diese Komponenten können in der ausgeatmetem Luft auftreten, wenn sie absichtlich oder unabsichtlich aufgenommen und/oder inhaliert worden sind, oder aufgrund von pathologischen Störungen (z.B. im Falle von Aceton in der Atemluft von Patienten mit Diabetes).
Alternativ können die zu detektierenden und zu verarbeitenden Verbindungen Substanzen umfassen, die absichtlich zu verschiedenen Zwecken verabreicht worden sind. So kann z.B. Harnstoff zum Zwecke beispielsweise des Testens der Nierenfunktion verabreicht und analysiert werden; Anästhetika können durch das Verfahren aus eingeatmeten und/oder ausgeatmeten Gasen zum Zwecke analysiert werden, die Anästhesie eines Patienten zu überwachen; und Testverbindungen, enthaltend das Kohlenstoffisotop ¹³C, können verabreicht werden, um zu untersuchen, wie es zu ¹³CO₂ metabolisiert wird. Letzteres kann aus dem ausgeatmeten Gas analysiert werden, da es durch die FT-IR-Analyse von ¹²CO₂ unterschieden werden kann.
Nachstehend wird die Erfindung genauer anhand der folgenden Studie beschrieben. Diese ist so ausgebildet, die Eignung eines FT-IR-Analysegeräts mit niedriger Auflösung mit einer Multikomponenten-Analyse-Software bei der Analyse von ausgeatmetem Gas mit besonderer Betonung von Ethanol und Methanol zu bestimmen, die ursprünglich für industrielle Zwecke entwickelt worden war.
Zusammenfassung der Studie
Diese Studie wurde so gestaltet, um die Eignung des FT-IR-Analysegeräts mit niedriger Auflösung mit einer Multikomponenten-Analyse-Software, die ursprünglich für industrielle Zwecke entwickelt wurde, für die Analyse von ausgeatmeter Luft mit spezieller Betonung auf Ethanol und Methanol zu untersuchen.
Schnelle und verlässliche diagnostische Verfahren werden zur Detektion oder zum Ausschluss von technischen Lösungsmitteln als Ursache für Vergiftungen benötigt. Die Analyse von menschlicher ausgeatmeter Luft zeigt das Vorhandensein von irgendwelchen flüchtigen Substanzen an.
Es wurde ein tragbares FT-IR-Multikomponenten-point-of-care-Analysegerät für die ausgeatmete Luft entwickelt. Das Analysegerät hat sich bei Labortests für die gleichzeitige Messung von Methanol und Ethanol in Wasser als genau und präzise herausgestellt. Ethanol, zusätzlich zu den normalen Bestandteilen von ausgeatmeter Luft, wurde gleichzeitig bei Experimenten am Menschen analysiert und die Ergebnisse korrelierten gut mit Blutproben.
Das FT-IR-Verfahren weist eine nachvollziehbare Kalibrierung zu den physikalischen Eigenschaften des zu analysierenden Stoffs auf. Die gemessenen Spekten können auch aufbewahrt und später analysiert werden. Die Analyse der Atemluft mit FT-IR erfolgt schnell und einfach. Es ist keine Vorbereitung der Probe erforderlich.
Experimenteller Abschnitt
Gerät
Das FT-IR-Spektrometer (Gasmet^TM, Temet Instruments Oy, Helsinki, Finnland) wurde mit einer Multikomponenten- Analyse-Software (Calcmet^TM, Temet Instruments Oy, Helsinki, Finnland) und einem modifizieren Genzel-Interferometer (GICCOR^TM, Temet Instruments Oy, Helsinki, Finnland) ausgestattet. Das Material der Fenster und das Substrat des Beamsplitters bestanden aus BaF₂. Das Volumen des kontinuierlichen Flusses der Multidurchlauf-Gaszelle vom White-Typ betrug 200 ml und die Länge des Absorptionspfades betrug 2,0 m. Bei dieser Studie wurde die Temperatur der Gaszelle auf 50°C eingestellt. Die Spiegel der Gaszelle waren mit Gold beschichtet. Die Quelle für die IR-Strahlung bestand aus Siliciumcarbid. Ein gekühlter Peltier-MCT-Detektor wurde im Bereich einer Wellenzahl von 4000 cm^–1 bis 900 cm^–1 betrieben. Die gesamten Spektren wurden bei einer Auflösung von 8 cm^–1 gemessen und die Scangeschwindigkeit betrug 10 scan/s.
Die Quantifizierung wurde automatisch durchgeführt, indem der modifizierte klassische Anpassungsalgorithmus der kleinsten Quadrate (CLS) verwendet wurde. Es wurde die maximale Menge einer vor-computerisierten Information verwendet, um die Analyse einfach und schnell zu machen (Jaakkola et al. 1997). Die Analye baut sich auf dem Beer'schen-Gesetz auf, das annimmt, dass die Extinktionen der Komponenten in der Gasphase ihren Konzentrationen direkt proportional sind. Der Multikomponenten-Analyse-Algorithmus passt das gemessene unbekannte Spektrum durch einen Satz von Einzelkomponenten-Referenz-Bibliothek-Spektren an. Die Basislinie des unbekannten Spektrums wird mathematisch generiert, um der Fluktuation der Basislinie Rechnung zu tragen. Die Verlässlichkeit der Analyse kann aus dem resultierenden Restspektrum charakterisiert werden, das im Idealfall ein solches mit Random-Rauschen sein sollte (Saarinen und Kauppinen 1991).
Das FT-IR-Spektrometer wurde mit Ethanol (Aas, Oy Alko Ab, Helsinki, Finnland), Methanol (> 99,8%, Merck, Darmstadt, Deutschland), CO₂ (> 99,9%, AGA, Helsinki, Finnland), Aceton (> 99,8%, Merck, Darmstadt, Deutschland) und H₂O geeicht. Die Referenzspektren wurden dadurch hergestellt, dass Ethanol, Methanol, Aceton oder Wasser in eine erhitzte Mischkammer eingespritzt wurden, in der die Flüssigkeit verdampfte und mit strömendem Stickstoffgas vermischt wurde (> 99,5%, AGA, Helsinki, Finnland). GC-Spritzen (Hamilton 1700-Series^TM, Hamilton Company, Reno, NV, USA) und ein Stufenmotor (Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL, USA) wurden eingesetzt, um die Einspritzgeschwindigkeit zu kontrollieren. Die Fließgeschwindigkeit des Stickstoffs wurde mit einer Massenfließkontrolleinrichtung mit der Bezeichnung Tylan FC260 (Tylan General GMBH, München, Deutschland) gemessen. Es wurden unterschiedliche Referenzgasverdünnungen erzeugt, indem die Einspritzgeschwindigkeit der flüssigen Proben eingestellt wurde. Der maximale Fehler bei der Herstellung einer Referenzverdünnung wurde für Alkohole auf der Basis von Fließgeschwindigkeitsfehlern und Fehlern der Einspritzgeschwindigkeit als ±2,5% errechnet. CO₂-Referenzverdünnungen wurden erzeugt, indem N₂ und CO₂ miteinander vermischt wurden. Die Referenzspektren wurden bei Konzentrationen im Bereich von 20 bis 2000 ppm für Ethanol und Methanol, von 2,6% bis 8,6% für CO₂ aufgezeichnet.
Die Bereiche des Spektrums, die für die Analyse verwendet wurden, waren 910–1300 cm^–1, 2000–2100 cm^–1 und 2500–3450 cm^–1. Alkohole haben starke C-O-Streckschwingungen zwischen 1000 und 1100 cm^–1 und starke C-H-Streckschwingungen zwischen 2800 und 3000 cm^–1. Die Software ist dazu imstande, Absorptionspeaks oberhalb der Grenze, die von dem Anwender bestimmt wird, in diesem Falle von 0,8 A.U., automatisch zu ignorieren. Jedoch wurden keine solchen Peaks im Analysebereich während der Messung von klinisch relevanten Konzentrationen detektiert. Die Spektralbereiche von 1300–2000 cm^–1, 2100–2500 cm^–1 und 3450–4000 cm^–1 wurden von der Analyse wegen der starken Absorption von Wasser und CO₂ in diesen Bereichen ausgeschlossen.
Bei den Tests der Atemluft wurde das CO₂ unter Anwendung des Spektralbereichs von 2000–2100 cm^–1 gemessen. Wasser und Aceton waren ebenfalls in die Analyse eingeschlossen.
Konzept
Diese Studie bestand aus Labormessungen und drei Experimenten mit Menschen:
Labormessungen
Die Detektionsgrenzen (DL) wurden unter Verwendung der Gleichung DL = X + 3d definiert, wobei X den Mittelwert der gemessenen Konzentrationen beim Gehalt des zu analysierenden Stoffes von Null (30 Messungen) bedeutet und d die Standardabweichung der Messergebnisse der Blindprobe bedeutet (Instruktionen für die Messungen von gasförmigen Emissionen, VDI 2449).
Dampfförmige Ethanol- und Methanolgemische in Wasser wurden dadurch hergestellt, dass Stickstoffgas durch ein entsprechendes flüssiges Gemisch hindurchperlen gelassen wurde. Der Zweck der Messung der Gemische von Ethanol und Methanol bestand darin, die Anwendbarkeit des Instruments zur Bestimmung von mehr als einem Alkohol in einem Gasgemisch zu testen, das eine große Menge von Wasserdampf, ähnlich wie ausgeatmete Luft des Menschen, enthält. Insbesondere wurden die Messungen mit einem großen Ethanol:Methanol-Verhältnis durchgeführt, um zu untersuchen, ob das Instrument dazu imstande ist, eine niedrige Konzentration von Methanol in Gegenwart einer großen Menge von Ethanol zu bestimmen.
Die Linearität zwischen den gemessenen Alkoholkonzentrationen in Gasphase und den Alkoholkonzentrationen in der Flüssigkeit wurde geprüft und die Wasser-Luft-Verteilungskoeffizienten (lwa) wurden unter Anwendung der Gleichung lwa = cRT/p bestimmt, wobei c = Flüssigkeitskonzentration (mol/dm3), R = Gaskonstante (0,08206 dm3atm/molK), T = Temperatur (K) und p = Partialdruck in der Gasphase (atm). Alle Messungen erfolgten bei Raumtemperatur (21 ± 1,0°C) und bei Umgebungsdruck. Die Messzeit betrug 1 Minute und jedes Gemisch wurde 10-mal gemessen. Die Alkoholkonzentration in der Flüssigkeit, durch die das Gas hindurchperlen gelassen wurde, lag im Bereich von 0 bis 31 Gew.-‰ und entsprach einem Bereich der Dampfkonzentration von 0 bis 3000 oder 4000 ppm (Ethanol bzw. Methanol).
Am Menschen durchgeführte Experimente
Es wurden drei getrennte Experimente durchgeführt. Das erste Experiment war auf die Wiederholbarkeit des Atemtests und das zweite auf die Bestimmung der Genauigkeit fokussiert. Das dritte wurde durchgeführt, um den Effekt des Probe-Fließwiderstands auf die Analysenergebnisse zu ermitteln. Insgesamt nahmen an diesen Untersuchungen acht gesunde freiwillige Männer teil. Jeder von ihnen gab seine fundierte Zustimmung.
Zu Beginn des Protokolls nahm jeder Mann eine berechnete Dosis von Ethanol auf, um eine Konzentration von Blutethanol von etwa 1 g/l zu erreichen. In ähnlicher Weise wurden bei allen Experimenten Proben der Atemluft gesammelt und analysiert. Unmittelbar nach einer tiefen Inhalation wurde die gesamte vitale Lungenkapazität mittels eines Flüssigkeits- und Bakterienfilters (Pall BB22-15, Pall Biomedical Products Co., New York, USA) durch eine Gaszelle mit 200 ml geblasen. Die Ethanol- und CO₂-Konzentrationen wurden mit Intervallen von 2 s (Scanningzeit 1 s) während der Ausatmung gemessen, um das ausgeatmete Ethanol und die Profile zu bestimmen. Die letzten 200 ml ausgeatmete Luft wurden in der Gaszelle für eine exakte Analyse eingefangen (2 oder 3 Messungen, Scanningzeit jeweils 1 min).
Um die Wiederholbarkeit des Tests der Atemluft beim zweiten Experiment zu testen, wurden fünf aufeinanderfolgende Messungen bei fünf verschiedenen Blutethanolspiegeln durchgeführt. Es wurden auch on-line-Fließ- und Druckmessungen durchgeführt. Ein Datex AS/3^TM (Datex-Engström, Helsinki, Finnland)-Überwachungsgerät für die Anästhesie mit einer spirometrischen Seitenstromeinheit wurde verwendet (Meriläinen et al. 1993). An diesem Experiment nahm eine Person teil.
Um die Genauigkeit des Tests für die Atemluft zu testen, wurden Atemluft- und verschiedene Venenblut-Proben an drei Punkten abgenommen:

1) Anstieg der Blutethanolkonzentration (BEC) (Absorptionsphase)
2) BEC an dessen Höhe (Plateauphase) und
3) Abnahme von BEC (post-absorptive Phase)

An jedem Punkt wurden eine Blutprobe und drei Proben der Atemluft abgenommen. Die Blutproben wurden durch ein gaschromatographisches Kopf-Raumverfahren bestimmt. An diesem Experiment nahmen sechs Personen teil.
Während der Studie wurde die Gaszelle weiter entwickelt. Größere Fittings an die Gaszelle wurden durchgeführt, um den Fließwiderstand der Probe zu verringern. Das dritte Experiment wurde durchgeführt, um den Effekt des Fließwiderstands der Probe auf die Analyseergebnisse zu messen. Es wurden vier verschiedene Widerstandswerte bewirkt, indem die Auslassöffnung blockiert wurde, so dass die resultierenden mittleren Drücke 1,3 kPa (vollständig offen) bis 4,1 kPa (entsprechend der Öffnung in der vorhergehenden Version) betrugen. Die Messungen wurden unmittelbar nach Aufnahme des Ethanols aufgenommen und sie dauerten bis zu der späten Post-Absorptions-Phase an. An diesem Experiment nahm eine Person teil.
Ergebnisse
Labormessung
Die Beziehung zwischen den Konzentrationen von Ethanol (EC) oder Methanol (MC) und den entsprechenden größten Extinktionen bei 1049 cm^–1 für Ethanol (EA) oder 1057 cm^–1 für Methanol (MA) wurde aus den Referenzspektren errechnet. Es wurde eine Messung mit neun verschiedenen Konzentrationen von Ethanol und acht von Methanol durchgeführt. Die Beziehung war selbst bei hohen Konzentrationen praktisch linear. EA = 3,53 × 10–4 × EC – 8,30 × 10–4, r2 = 0,9990; MA = 4,12 × 10–4 × MC + 6,37 × 10–3, r2 = 0,9993.
Die Ergebnisse der Blas-Tests sind in den Tabellen 1 bis 3 dargelegt. Die Erfassungsgrenzen waren 0,9 ppm und 1,2 ppm für Ethanol und 0,9 ppm und 1,3 ppm für Methanol in der N₂-Matrix bzw. der N₂ + 3,0%-Wassermatrix. Die Linearität zwischen den Ethanol (LigEC)- oder Methanol (LigMC)-Konzentrationen (Gew.-‰) in der durchblasenen Alkohol-Wasser-Lösung und dem entsprechenden Dampf (VapEC oder VapMC, ppm) war ausgezeichnet. VapEC = 92,43 × LigEC, r2 = 0,9998; VapMC = 128,06 × LigMC, r2 = 1,0000.
Die Zugabe von 3,17 Gew.-‰ Ethanol zu der Methanol-Wasser-Lösung übte keinen Effekt auf die Methanolanalyse aus: VapMC = 126,26 × LigMC, r2 = 1,0000.
Ein typisches Spektrum, das beim Blas-Test gemessen wurde, ist in den 1 und 2 dargelegt. Die 1 zeigt das Spektrum eines Gemisches von Methanol und Ethanol in Wasser bei 21 ± 1°C mit 3,17 Gew.-‰ Ethanol in der flüssigen Phase und 310 ppm in der Gasphase und 0,159 Gew.-‰ Methanol in der flüssigen Phase und 22,4 ppm in der Gasphase. Die Analysenbereiche waren 910–1300 cm^–1, 2000–2100 cm^–1 und 2500–3450 cm^–1. Die 2 zeigt eine stufenweise Analyse eines Gemisches aus Ethanol und Methanol in Wasser. Die Spektren sind expandiert und die Extinktionsskalen sind so abgeändert, dass sie den Bereich von 901–1300 cm^–1 des in der 1 gezeigten Spektrums zeigen. Die 2a zeigt das Spektrum vor der Analyse. Die 2b zeigt ein nicht-zufriedenstellendes restliches Spektrum nach der Analyse (in der Analyse eingeschlossene Referenzspektren: Ethanol und Wasser) und 2c zeigt das restliche Spektrum, das sich nach der tropfenweise erfolgenden Zugabe zu der Bibliothek der Analysenkomponente von Methanol in ein reines Rauschen verwandelt hatte. Der mittlere [±SA]-Wasser-Luft-Teilungskoeffizient wurde zu 5817 [217] für Methanol und 5576 [97] für Ethanol bei 21,0 ± 1,0°C und einem Druck von 1 atm berechnet. Tabelle 1. Ergebnisse der Blas-Tests: Gemessene Konzentrationen von Methanol in der Gasphase und die entsprechende Methanolkonzentration in Wasser.
Die Ergebnisse stellen den Mittelwert von 10 Spektren dar, die bei 21,0 ± 1,0°C, 1 atm gemessen wurden. Der Analyse-Bereich war 910–1300 cm^–1, 2000–2100 cm^–1 und 2500–3450 cm^–1. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Tabelle 2. Ergebnisse der Blas-Tests: Gemessene Konzentrationen von Ethanol in der Gasphase und die entsprechende Ethanolkonzentration in Wasser.
Die Ergebnisse stellen den Mittelwert von 10 Spektren dar, die bei 21,0 ± 1,0°C, 1 atm gemessen wurden. Der Analyse-Bereich war 910–1300 cm^–1, 2000–2100 cm^–1 und 2500–3450 cm^–1. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Tabelle 3. Ergebnisse der Blas-Tests: Gemessene Konzentrationen von Methanol und Ethanol in der Gasphase und die entsprechende Methanolkonzentration in einem Gemisch aus Wasser und 3,17 Gew.-% Ethanol.
Die Ergebnisse stellen den Mittelwert von 10 Spektren dar, die bei 21,0 ± 1,0°C, 1 atm gemessen wurden. Der Analyse-Bereich war 910–1300 cm^–1, 2000–2100 cm^–1 und 2500–3450 cm^–1. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt.
Am Menschen durchgeführte Experimente
Die Wiederholbarkeit des Atem-Tests konnte wegen der kontinuierlichen Eliminierung von Ethanol nicht bestimmt werden. Jede Reihe von fünf Messungen nahm einen Zeitraum von 18–20 Minuten in Anspruch und es lag ein abnehmender Trend der Ethanolkonzentrationen bei jeder der in 3 gezeigten Reihe von fünf Messungen, die die Konzentration von Ethanol in der Atemluft als Funktion der Zeit nach dem Trinken (eine Person, fünf Reihen von fünf aufeinander folgenden Messungen) anzeigen.
Die Genauigkeit des Atem-Tests war zufrieden stellend. Innerhalb jeder der drei Messzeitpunkte standen die in der ausgeatmeten Luft (BrEC) gemessenen Ethanolkonzentrationen mit den Blutkonzentrationen (BEC) in der post-absorptiven Phase in guter Beziehung BrEC = 203 × BEC, r2 = 0,81.
Blut: das Atemverhältnis lag im Bereich von 1616 bis 2466 bei 34°C absorptive bzw. post-absorptive Phase).
Die Patient-Analysegerät-Grenzfläche der frühen Version war nicht zufrieden stellend. Das Einblasen in die Gaszelle bewirkte einen Druck von oberhalb 3 kPa (Spitzendruck oberhalb 4 kPa), während der Fluss meistens unterhalb 15 l/min verblieb. Das mittlere ausgeatmete Volumen betrug 4 1 und die mittlere Blaszeit betrug 20 s. Ein typisches Ausatmungsprofil ist in 4 gezeigt, wobei die Kreise und die Quadrate die Gasmet-Ergebnisse zeigen (10 Scans/Analyse; Fluss, kumulatives Volumen und CO₂, gemessen in Intervallen von 40 ms durch Datex-Engström AS/3^TM).
Das Einblasen in die Gaszelle mit einer größeren Passung erfolgte erheblich leichter als im Falle der vorherigen Version. Der Probefluss ging sogar über 100 l/min hinaus und der Druck verblieb hauptsächlich unterhalb von 1,5 kPa. Die gemessene Ethanolkonzentration in der ausgeatmeten Luft veränderte sich nicht, obgleich der Widerstand gegenüber dem Blasen verändert wurde. Die 5 zeigt den Effekt des Widerstands gegenüber dem Blasen auf die gemessene Ethanolkonzentration in der ausgeatmeten Luft. In diesem Beispiel wurde Ethanol (51 g) einem Mann (80 kg) verabreicht und es wurden vier verschiedene Öffnungen der Messzelle verwendet, um den Widerstand gegenüber dem Blasen zu verändern. Die Abgabedrücke betrugen 1,3 kPa (Quadrat), 2,3 kPa (Dreieck), 3,6 kPa (Rhombus) und 4,1 kPa (Kreis). Jedoch erhöhte sich die Konzentration von CO₂ von 3,1% auf 4,2%, da der ansteigende Widerstand zu einer längeren Blaszeit führte (3,4 s bzw. 8,3 s).
Diskussion
Die FT-IR-Spektrometrie mit niedriger Auflösung erwies sich als eine präzise und akurate Messung für Ethanol in der menschlichen Atemluft. Die Labormessungen stützen die Annahme, dass Methanol und auch Methanol-Ethanol-Kombinationen im Konzentrationsbereich von 0,1–31,0 Gew.-% verlässlich analysiert werden können. Das Blasen in die Gaszelle mit großer Zellpassung war einfach.
Quantitative Analyse mit hoher Auflösung. Hoher Grad der spektralen Überlappung und die Nicht-Linearität der Extinktionen als eine Funktion der Konzentration stellen die stärksten Einwände gegen die Verwendung von Spektren mit niedriger Auflösung für die Gasphasenanalyse dar. Die niedrige Auflösung hat jedoch gegenüber der hohen Auflösung viele Vorteile. Die offensichtlichsten Vorteile sind ein einfacheres Design des Instruments und eine kürzere Messzeit oder ein höheres Signal-zu-Rauschen-Verhältnis (Jaakola et al. 1997).
Für eine quantitative Analyse ist die wichtigste Eigenschaft des Spektrums das Signal-zu-Rauschen-Verhältnis (SNR). Die Fehlergrenzen der Analysenergebnisse bei Verwendung des modifizierten klassischen Anpassungs-Algorithmus mit den kleinsten Quadraten (CLS) sind direkt proportional zu dem Basislinien-Rauschen im Spektrum und zu der Quadratwurze der spektralen Auflösung. Daher hat das SNR des Spektrums einen stärkeren Effekt auf die Unsicherheit der quantitativen Analyseergebnisse als die Auflösung des Instruments. Die Auflösung und SNR hängen jeweils voneinander ab: eine Erhöhung der Auflösung erhöht auch das Rauschen, wenn die Bedingungen des Instruments die gleichen sind. Zur Optimierung der Ergebnisse ist es erforderlich, das SNR zu maximieren, indem die Auflösung erniedrigt wird (Jaakola et al. 1997).
Das nicht-lineare Verhalten der Extinktion als eine Funktion der Konzentration kann, wenn keine Korrektur erfolgt, signifikante quantitative Fehler erzeugen, weil der CLS-Algorithmus eine lineare Beziehung zwischen der Extinktion und der Konzentration annimmt. Das Ausmaß der Nicht-Linearität variiert in Abhängigkeit von der natürlichen Linienbreite des Absorptionsbandes und der Auflösung des Spektrometers. Die Korrektur kann dadurch erfolgen, dass der Nicht-Linearitätsfaktor aus den Referenzspektren bei verschiedenen Konzentrationen ermittelt wird (Bak und Larsen 1995). Der Effekt der Nicht-Linearität kann auch dadurch minimiert werden, dass eine genügende Menge von Referenzspektren innerhalb des nicht-linearen Konzentrationsbereichs gemessen wird.
Die Nicht-Linearität kann ein Vorteil zur Erhöhung des dynamischen Bereichs der quantitativen Analyse sein: es ist möglich, hohe Konzentrationen mit einem Instrument mit niedriger Auflösung zu messen, da bei niedriger Auflösung die gemessenen Absorptionen niedriger sind als im Falle einer hohen Auflösung. Sie stellt einen signifikanten Vorteil im Falle einer Komponente mit niedriger Konzentration dar, die in Gegenwart von stark absorbierenden Komponenten mit einem hohen Grad der spektralen Überlappung gemessen werden muss (Saarinen und Kauppinen 1991).
Weiterhin wird im Falle einer niedrigen Auflösung die gemessene Linienform eines Moleküls durch die instrumentale Funktion des Spektrometers bestimmt, so dass Druckverbreitungseffekte verringert werden (Saarinen und Kauppinen 1991).
Erfassungsgrenzen Linearität und Wiederholbarkeit
Die Empfindlichkeit des untersuchten Geräts übersteigt die klinischen Bedürfnisse. Im Falle einer schwerwiegenden Ethanol- und/oder Methanolvergiftung liegen die Alkohol konzentrationen in der Atemluft in einem weiten Bereich (von Dutzenden bis mehreren tausend ppm), sind jedoch mehr als 10-mal höher als die Erfassungsgrenzen der Alkohole (1,2 ppm für Ethanol und 1,3 ppm für Methanol in einer 3,0% Wassermatrix mit einer Messzeit von 1 Minute). Gleichermaßen ist die Genauigkeit bei den Labormessungen ausgezeichnet. Der klinische Test der Wiederholbarkeit zeigte eine gewisse Abweichung der aufeinander folgenden Messungen, die zum größten Teil auf eine Erniedrigung der Blutethanolkonzentration der Versuchsperson während der Messreihe zurückzuführen war. Die einzelnen Messungen konnten nicht häufiger durchgeführt werden, weil zwei Ein-Minute-Analysen durchgeführt werden mussten und weil das Spülen der Gaszelle ebenfalls einen gewissen Zeitraum in Anspruch nahm.
Für ideal verdünnte Lösungen sagt das Henry'sche-Gesetz eine lineare Beziehung zwischen dem Partialdampfdruck des gelösten Stoffs und seiner Konzentration in der wässrigen Phase voraus. Der Dampfdruck des gelösten Stoffs hängt stark von der Temperatur und nur geringfügig von dem Druck ab. Die Literaturwerte für die Konstanten des Henry'schen-Gesetzes, ausgedrückt als Wasser-Luft-Teilungskoeffizienten, wurden bei 25°C und bei 1 atm zu 5260 oder 5334 für Methanol und 3890 oder 4918 für Ethanol berechnet (Hine und Mookerjee 1975, Davidovits et al. 1995). Diese Ergebnisse stehen mit den mittleren Wasser-Luft-Teilungskoeffizienten in Übereinstimmung, die aus unseren Ergebnissen (5817 für Methanol und 5576 für Ethanol bei 21,0 ± 1,0°C und 1 atm) errechnet wurden.
Bis zu 20 verschiedene Referenzspektren können zu der gleichen Zeit geladen werden und es können so viele verschiedene Substanzen gleichzeitig detektiert und gemessen werden (Hakuli et al. 1995). Selbst unbekannte oder nicht-erwartete Substanzen können ermittelt werden. Eine unserer Versuchspersonen hatte eine außergewöhnliche Menge von Me than in ihrer Atemluft und diese wurde durch ein automatisches Analyseprotokoll als nicht-zufrieden stellendes restliches Spektrum detektiert. Die nähere Untersuchung ergab eine typische Methankonfiguration in dem restlichen Spektrum. Wenn die Methanreferenz zu der Bibliothek gegeben wurde, veränderte sich das restliche Spektrum zu reinem Rauschen.
Blut-Atemluft-Gleichgewicht
Für gerichtsmedizinische Zwecke wird ein Blut:Atemluft-Verhältnis von 2100:1 angewendet, um das Ergebnis der Analyse des Atemluft-Ethanols in die entsprechende Blutalkoholkonzentration umzuwandeln. Anstelle der Bestimmung in vivo an der alveolaren Kapillarmembran ist das Blut:Atemluft-AlkoholVerhältnis von gleichzeitigen Messungen der Blutalkohol- und der Atemluft-Alkoholkonzentrationen abgeleitet worden (Jones 1978). Wir haben (bei 34°C) ein B1ut:Atemluft-Verhältnis von 1616 [276], 2216 [304] und 2466 [216] (mittleres [SA]) bei 15 [8–12], 54 [47–67] und 155 [93–211] (mittlerer [Bereich]) Minute nach Aufnahme des Ethanol-Bolus, gemessen. Die Ergebnisse stehen mit den vorhergegangenen Untersuchungen im Einklang, indem sie höhere und konstantere Werte in der post-absorptiven Phase zeigen. Der absolute Wert in der post-absorptiven Phase steht mit dem Literaturwert von 1200–2500 (Baselt 1989) in Übreinstimmung. Das Blut-Atemluft-Verhältnis einer Versuchsperson blieb selbst in der post-absorptiven Phase ausgeprägt niedrig. Das könnte durch eine verzögerte Absorption von Ethanol erklärt werden (Simpson 1989). Wenn die Messungen dieser Versuchsperson ignoriert worden wären, dann wären die gemessenen Atemluft-Ethanol-Konzentrationen (BrEC) in ausgezeichneter Weise mit den Blutethanol-Konzentrationen (BEC) in der post-absorptiven Phase in Übereinstimmung gewesen (BrEC = 199 × BEC, r2 = 0,95).
Um eine gute Abschätzung der Blutalkoholkonzentration zu erhalten, ist andererseits am Ende die End-expiratorische oder alveolare Probe in der erforderlichen Weise und ausreichend untersucht worden. Alveolare Proben wurden bei diesem Experiment ebenfalls gesammelt. Die Atemluft-Alkoholprofile, die während des Ausatmens erzeugt wurden, sind kürzlich diskutiert worden und es sind sogar einige mathematische Modelle (Lubkin et al. 1996, Gullberg 1990 und 1992) erstellt worden, um bessere Blut-Atemluft-Alkoholkorrelationen zu erhalten. Es ist untersucht worden, dass neben der alveolaren Membran die Schleimhaut im Atemtrakt signifikant bei der Änderung von hochwasserlöslichen Substanzen, wie Alkoholen, teilnimmt (Hlastala et al. 1998 und George et al.). Dies erschwert das Verständnis der Ausatmungsprofile von Alkoholen stärker als im Falle von Kohlendioxid, das lediglich in den Alveolen ins Gleichgewicht gesetzt worden ist (Lubkin et al. 1996). Kohlendioxid, das sein Plateau erreicht, ist ebenfalls ein guter Marker einer zufrieden stellenden Probe, da die oben beschriebenen Theorien zu der Schlussfolgerung kommen, dass Alkohole ihre höchsten ausgeatmeten Konzentrationen vor dem Kohlendioxid erreichen.
Faktoren, die das Atemluft-Alkoholprofil und die erreichte Konzentration beeinflussen, sind: das Atmungsmuster vor dem Atemluft-Test (Hypo- oder Hyperventilation), Atmungstemperatur und Abgabedruck. Der Letzte verdient Beachtung, weil es gezeigt worden ist, dass höhere Drücke als 2,5 kPa das Erreichen eines Ausatmungs-Plateaus verhindern und systemisch zu niedrige Alkoholkonzentrationen in dem ausgeatmeten Material ergeben (Gullberg 1990). Dies könnte das marginal hohe Blut:Atemluft-Verhältnis erklären, das bei dieser Studie gemessen wurde. Bei diesem Experiment war der Fließwiderstand der Probe der Gaszelle in der frühen Version hoch und der Abgabedruck lag sogar oberhalb 3,0 kPa (4). Der Widerstand der neuen Gaszelle mit weiten Öffnungen blieb mit dem mittleren Abgabedruck von 1,3 kPa niedrig. Trotzdem wurde keine Veränderung der Atemluft-Ethanol-Konzentration bei dem Experiment festgestellt, das mit verschiedenen Auslassöffnungen der Gaszelle durchgeführt worden war.
Der Feuchtigkeits- und Bakterienfilter schien ebenfalls etwas Ethanol zu absorbieren. Dies beeinflusste die Messungen am End-expiratorischen Niveau nicht – obgleich die Filter viele Male verwendet wurden. Es schien, dass sich die Filter mit Wasser und Ethanol sehr rasch sättigten.
Weitere Hauptlösungsmittel
Theoretisch und auf der Basis von Pilottests erscheint es offensichtlich, dass zusätzlich zu Ethanol und Methanol jedes beliebige Lösungsmittel oder Denaturierungsmittel (z.B. Isopropanol, Methylethylketon) in der Ausatmungsluft erfasst werden könnte. Ethylenglykol ist eine unglückliche Ausnahme. Dieser Stoff hat einen hohen Siedepunkt und verdampft so wenig, dass er von dem beschriebenen Gerät in der Ausatmungsluft nicht erfasst werden kann.
Schlussfolgerungen
Die FT-IR-Spektrometrie mit niedriger Auflösung erwies sich als eine präzise und genaue Messung für Ethanol in der menschlichen Atemluft. Labormessungen stützen die Annahme, dass Methanol und auch Methanol-Ethanol-Kombinationen verlässlich analysiert werden können. Die Messspektren werden aufbewahrt und sie können später analysiert werden. Dies ist nicht nur für die Identifizierung von unbekannten Verbindungen sondern auch für gerichtsmedizinische Zwecke wertvoll. Im Gegensatz zu anderen tragbaren Alkohol- und Lösungsmittel-Detektoren stellt die FT-IR-Spektrometrie eine direkte Messmethode dar, die nicht auf der Basis von irgendwelchen chemischen Reaktionen aufgebaut ist. Die Analyse mit FT-IR mit niedriger Auflösung hat mehrere Vorteile gegenüber einer Analyse mit herkömmlichen Methoden: sie kann leicht und schnell und unter Verwendung eines tragbaren Geräts durchgeführt werden. Es sind keine teuren Chemikalien oder andere Materialien für den einmaligen Gebrauch (ausgenommen die Filter) erforderlich.
Referenzen

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Saarinen, P.; Kauppinen, J. Applied Spectroscopy 1991, 45, 953–963.
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Claims

Verfahren zum Detektieren und Messen flüchtiger Komponenten in ausgeatmetem Gas, das die folgenden Stufen umfasst: – Entnehmen einer Probe des ausgeatmeten Gases, das die flüchtigen Komponenten enthält; – Durchleiten von Infrarotstrahlung aus einem Interferometer durch die Probe; – Detektieren der durch die Probe transmittierten Infrarotstrahlung zur Erzeugung eines Signals, das für die flüchtigen Komponenten in der Probe charakteristisch ist; und – Verarbeiten des Signals und eines Satzes von Einzelkomponenten-Referenzbibliothek-Spektren reiner molekularer Gase zum Detektieren und Berechnen der Menge der flüchtigen Komponenten im Blut eines Individuums, das das Gas ausatmet, das die Verwendung eines FT-IR-Spektrometers bei einer Auflösung von nicht mehr als 4 cm^–1 beim Detektieren und Verarbeiten umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion bei einer Auflösung von 4 cm^–1 bis 16 cm^–1 durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion innerhalb des mittleren Infrarotwellenzahlenbereichs von 4000 cm^–1 bis 900 cm^–1 durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion in Inter vallen im Bereich von 20 Sekunden bis 1 Minute durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzelkomponenten-Referenzbibliothek-Spektren, die verarbeitet werden, Spektren von mindestens zwei reinen molekularen Gasen, die aus der Gruppe Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol, NH₃, ¹³CO₂, Methan, Aceton und flüchtigen Ketoverbindungen ausgewählt sind, in verschiedenen Konzentrationen im Gemisch mit Wasserdampf umfassen.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die ausgewählten reinen molekularen Gase zur Kalibrierung Methanol und Ethanol sind.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Referenzspektren von Methanol und Ethanol in einem Konzentrationsbereich von 20 bis 2000 ppm aufgenommen sind.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion anhand einer erhitzten Probe durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Probe auf eine Temperatur im Bereich von 400°C bis 600°C erhitzt wird.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Probe vor dem Durchleiten von Infrarotstrahlung filtriert wird.