DE60012586T2

DE60012586T2 - Anti-Migräne Kombination enthaltend Extrakte von Sapindus und Emblica

Info

Publication number: DE60012586T2
Application number: DE60012586T
Authority: DE
Inventors: Bandhu Desh Mumbai 400 098 GUPTA; Jitendra Mumbai 400 098 CHIKARA
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2020-05-26
Also published as: AU2000260132A1; EP1284744A1; ATE271877T1; CA2409051A1; EP1284744B1; DE60012586D1; WO2001089544A1; US7632528B1; JP2003535830A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, synergistische pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne, die wässrige Extrakte von Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren, selektiven Additiven umfasst und zur nasalen Verabreichung geeignet ist. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser synergistischen pharmazeutischen Zusammensetzung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
A) Migräne, früher als Hemikranie bekannt, ist eine der gewöhnlicheren Formen von Kopfschmerzen. Sie ist durch ein unterschiedliches Krankheitsbild charakterisiert, welches das Gehirn, die Augen und das autonome System einbindet.
Migräne ist eine krampfartige Störung, charakterisiert durch Kopfschmerzanfälle, die oft zu Beginn einseitig auftreten. Sie ist weiters mit Anorexie und manchmal mit Übelkeit und Erbrechen verbunden. Störungen des Sehsinns, der Gefühlswahrnehmung und des motorischen Systems, aber auch Stimmungsschwankungen gehen oft mit den vorangehend genannten Symptomen einher.
Migräne betrifft schätzungsweise 20 bis 25% der Bevölkerung, wobei Frauen anfälliger sind als Männer [W.E. Waters, Headache, 18, 53–54 (1978); W.F. Stewart et al., Neurology, 44, 17–23 (1994); D.D. Celentano et al., Headache, 32, 237–238 (1992)]. Alleine in den USA leiden 23 Millionen Menschen unter Migräne [W.F. Stewart et al., JAMA, 267 (1), 64–69 (1992)]. Das üblicherweise Alter für einsetzende Migräne liegt zwischen 5 und 30 Jahren, wobei jedoch die ersten Migräneanfälle üblicherweise in der Pubertät erlebt werden [S. Diamond et al., Clin. Symp., 41, 1–32 (1989)]. Der Häufigkeitsgrad von Migräne steigt mit dem Alter an, und das Vorherrschen weiblicher Patienten wird bei Personen höheren Alters deutlich. Hingegen gibt es eine überwiegende Anzahl männlicher Erkrankungsfälle bei Kindern unter 12 Jahren. Unter Schulkindern ist Migräne eine der Hauptursachen für Kopfschmerzen. Hier liegt der Häufigkeitsgrad im Alter von 5 bis 15 Jahren bei 1 von 9 Kindern [A.A. Ishaq et al., British Medical Journal, 309, 765–769 (1994)]. Vererbung spielt hinsichtlich der Anfälligkeit von Personen für Migräneanfälle auch eine Rolle [D.K. Ziegler et al., Cephalgia, 2, 125–134 (1982)].
Es wurde berichtet, dass über 80% der Migränepatienten unter Beeinträchtigungen in direktem Zusammenhang mit den Kopfschmerzen leiden [W.F. Stewart et al., Cephalgia, 13 (Beilage 12), 41–46 (1993)]. Diese Beeinträchtigungen drückten sich in Form von direkten medizinischen Behandlungskosten und indirekter Leistungsminderung aus. In den USA wird der jährliche Verlust, der diesen Beeinträchtigungen zuzuschreiben ist, auf mehr als 17 Milliarden Dollar geschätzt [G. Deilssvoys & S.S. Lazarus, Neurology, 44 (6 Beilage 4), 56–62 (1994)]. Es gibt immer mehr Anzeichen dafür, dass Migräneanfälle oft mit der Lebensqualität eines Menschen in Verbindung stehen. Migräne ist unter Schulkindern einer der Gründe für geringere Aufmerksamkeit in der Schule oder Abwesenheit [A.A. Ishaq et al., British Medical Journal, 309, 765–769 (1994)].
B) Es wurden Fortschritte im Verständnis der pathophysiologischen Aspekte von Migräne gemacht. Zahlreiche Theorien bzw. Hypothesen wurden vorgebracht, um die klinischen Merkmale von Migräne zu erklären. Manche dieser Aspekte werden in "Goodman's and Gilman's pharmacological basis of Therapeutics" [9. Int. Ausg. (1996) der McGraw-Hill Health Professions Divison in New York (486–489)] erläutert. Andere Quellen sind:
i) Wolf (1940 & 1950) schlug die Gefäßtheorie vor, die besagt, dass Gefäßverengung für das Vorgefühl vor Migräneanfällen und Gefäßerweiterung für die Kopfschmerzen der Migräne verantwortlich seien. Diese Theorie wurde nun durch die folgenden detaillierten Studien über zerebrale Blutströme widerlegt [J. Olesen et al., Headache, 22, 242–248 (1982); Lancet, 2, 438–440 (1981)].
ii) Studien haben gezeigt, dass das Gefäßsystem des Trigeminus auch ein Weg für Kopfschmerzen ist. Die antidrome Stimulierung der Nervenfasern des fünften Kranialnervs C und die Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden, wie z.B. Substanz P, Calcitonin und Neurokinin A erzeugen neurogene Entzündungen im Wesentlichen in Form von Blutplättchenaggregation, Proteinaustritt und Gefäßerweiterung, die allesamt zu Kopfschmerzen führen. Es wird angenommen, dass das Auftreten von Migräne eine erste neuronale Erscheinung ist, die vom Gehirn ausgeht und von einer Welle kortikaler Wirkungen, die sich ausbreitende Depression genannt werden, gefolgt wird. Diese Impulse werden auf die perivaskulären Nervenenden übertragen, wo es zu einer Ausschüttung von Neurotransmittern kommt, die wiederum Gefäßerweiterung auslösen, was schließlich zu Kopfschmerzen führt [N.H. Raskin, Headache, 28, 254–257 (1988); S.D. Silberstein, Neurology, 42 (Beilage 2), 6–10 (1992); P.J. Goadsby et al., Ann. Neurol., 29, 91–94 (1991); C. Weiller et al., Nature Med., 1, 658–660 (1995)].
iii) Der Hirnstamm mit seinen aufwärts und abwärts verlaufenden neuronalen Verschaltungen, die aufwärts verlaufende schmerzmodulierende Übertragungen vom Mittelhirn umfassen, wurde auch als wichtige Stelle erkannt, die für das Anhalten klinischer Merkmale von Migräne verantwortlich ist. Kürzlich ist an der Untersuchung der Rolle von Serotonin in der Pathogenese von Migräne Interesse entstanden. Serotonin ist ein im Körper weit verbreitetes, biogenetisches Amin. Sieben Arten von Serotoninrezeptoren, 5-HT1 bis 5-HT7, konnten bisher identifiziert werden. Die Veränderungen im serotonergischen Hirnstamm können die kraniale Blutzirkulation verändern und die vaskuläre Phase dazu bringen, Kopfschmerzen zu verursachen. Diese neurovaskuläre Reaktion führt nicht nur zur Verengung oder Erweiterung intrakranialer und extrakranialer Arterien, sondern aktiviert auch das vorangehend genannte schmerzauslösende Gefäßsystem des Trigeminus [S.D. Silberstein, Headache, 34, 408–417 (1994); M.A. Moskowitz, Ann. Neurol., 16, 157–168 (1994)].
iv) Für Nebenerscheinungen, wie Übelkeit, Erbrechen und eingeschränkte gastrointestinale Motilität, die in Verbindung mit Migräne stehen, wurde vorgeschlagen, dass sie dopaminerge Hyperaktivität mit sich bringen [S.J. Peroutka, Neurology, 49(5), 650–656 (1997)].
Trotz all der vorangehend genannten Fortschritte bleibt die Pathogenese von Migräne heute immer noch relativ unbekannt.
C) Migräne, die ein mäßiger oder schwerer Anfall sein kann, hält 4 bis 72 Stunden an. Die gewöhnlichen Probleme, die mit diesen Anfällen verbunden werden, sind Übelkeit, Erbrechen und das zwingende Bedürfnis der Erkrankten, den Schutz der Dunkelheit zu suchen. Ein Vorgefühl vor Anfällen tritt bei unter Migräne leidenden Personen auf, das sich erstrecken kann von Sehstörungen, teilweisem Verlust der Sicht und Gefühlen von Kribbeln.
Die International Headache Society (INS) schlug eine neue Klassifizierung für Kopfschmerzerkrankungen vor. Migräne ohne Vorgefühle wird als "Gewöhnliche Migräne" und Migräne mit Vorgefühlen als "Klassische Migräne" bezeichnet [Headache Classification Committee of IO HS, Cephalgia, 8 (Beilage 7), 1–96 (1988)].
D) Gängige Verfahren zur Behandlung von Migräne bestehen im Wesentlichen aus:

– abortiver (Akut-)Behandlung und
– prophylaktischer Langzeittherapie.

Darüber hinaus werden auch nicht pharmakologische Maßnahmen, wie die Aufklärung des Patienten hinsichtlich verschiedener Aspekte der Migräne in die Behandlung eingebunden; es soll sichergestellt sein, dass der Patient regelmäßig Nahrung zu sich nimmt; der Patient soll ermutigt werden, auf Tabakkonsum, koffeinhaltige Getränke, Alkohol, Schokolade und Nahrungsmittel, die Natriumglutamat beinhalten, zu verzichten, und Nitrite werden auch als Teil der Behandlung miteinbezogen.
ABORTIVE (AKUT-)BEHANDLUNG VON MIGRÄNE
Diese Behandlung [K.M.A. Welch, New. Engl. J. Med., 329, 1476–1483 (1993)] zielt darauf ab, dem Migräneanfall ein Ende zu setzen oder ihn abzuschwächen. Dies wird durch Verabreichung von Folgendem erreicht:
(i) Einfache Analgetika, wie Acetylsalicylsäure [L.L. Ross et al., Cephalgia, 2, 71–76 (1982)] und Acetaminophen [B.H. Peters et al., Am. J. Med., 74, 36–42 (1983)]. Diese Substanzen können nur bei schwachen oder moderaten Migräneanfällen eingesetzt werden. Es ist wichtig, dass die Analgetika im Falle eines Anfalls früh verabreicht werden. Diese können auch mit Antiemetika kombiniert werden, was jedoch mit Vorsicht erfolgen soll.
Übermäßige Verabreichung dieser Art von Arzneimitteln jedoch führen zu neuerlichen Kopfschmerzen (N.T. Mathew, Headache, 30, 634–638 (1990)].
(ii) Nichtsteroide Antiphlogistika (NSAIDs), wie z.B. Naproxennatrium [K. Nestvold et al., Cephalgia, 5, 115–119 (1985)]; Ibuprofen [H. Havanka-Kanniainen, Headache, 29, 507–509 (1989)]; Ketorolac [J.A. Klapper et al., Headache, 31, 523–524 (1991)] und Indomethacin [K.M.A. Welch, N. Engl. J. Med., 329, 1476–1483 (1993)], werden als Anfangstherapie zur Behandlung von schwachen und mäßigen Anfällen eingesetzt. Die Kombination von NSAIDs mit Ergotamintartrat wird auch zur Behandlung eingesetzt (H.A. Saadah, Headache, 32, 523–524 (1992)].
Diese Arzneimittel sind, obwohl sie hinsichtlich der Schmerzerleichterung bessere Wirkung zeigen als Placebos, mit potentiellen Nebenwirkungen verbunden, wie z.B. Übelkeit, Unterleibsschmerzen, Diarrhöe, Benommenheit, Schläfrigkeit, Wasseransammlung und Nephrotoxizität.
(iii) Weit verbreitet zum Einsatz kommen auch Arzneimittel, die zur Ergot-Familie gehören. Ergotamintartrat ist das bevorzugte Arzneimittel, da es gefäßverengende Wirkung zeigt. Es ist wirksam bei mäßigen bis schweren Migräneanfällen, die auf einfache oder kombinierte Analgetika nicht reagieren [Quality Standards Sub-committee of American Academy of Neurology, Neurology, 45, 585–587 (1995)]. Es muss in einem frühen Stadium des Anfalls eingenommen werden, um bessere Wirkung zu zeigen. Da es schlecht absorbiert wird und die biologische Verfügbarkeit bei oraler Verabreichung gering ist, wird das Arzneimittel bei symptomatischer Behandlung zu meist rektal verabreicht [V.L. Perrin, Clinic Pharmacokinet., 10, 334–352 (1985); S.W. Sander, Eur. J. Clin. Pharmacol., 30, 331–334 (1986)].
Es gibt jedoch auch hier häufiges Auftreten von Nebenwirkungen, die sich auf 17 bis 41% jener Nebenwirkungen belaufen, die bei der Verabreichung von NSAIDs beobachtet wurden. Ergotamin verschlimmert also den Hang zur Übelkeit und Erbrechen. Kontraindikationen sind Bluthochdruck, ischämische Herzerkrankungen, periphäre Gefäßerkrankungen, Leber- und Niereninsuffizienz und Schwangerschaft [C. Hart, Modern Drug Discovery, 20–31 (März/April 1999)]. Es darf nicht öfter als zweimal wöchentlich oder in einer größeren Menge als 10 mg wöchentlich verabreicht werden. Weitere Nebenwirkungen, wie Schläfrigkeit, Müdigkeit oder Ermüdung und neuerliche Kopfschmerzen schränken den Einsatz dieser Therapie noch weiter ein [S.D. Silberstein, Headache, 37 (Beilage 1), 15–25 (1997); W.J. Meyler, Cephalgia, 16, 5–10 (1996)].
Ein anderes Ergot-Derivat, nämlich Dihydroergotamin (DHE), ist andererseits sehr wirksam bei der Behandlung von Migräne [B.T. Hortone et al., "A new product in the treatment of migraine: a preliminary report", Mayo Clin. Proc., 20, 241–248 (1945)]. Es könnte parental oder auch über den nasalen Weg in Form einer Sprayformulierung verabreicht werden. DHE hat laut Untersuchungen geringere Nebenwirkungen als Ergotamin und wirkt rascher [M. Callaham et al., Headache, 26, 168–171 (1986); P. Winner et al., Headache, 33, 417–475 (1993)]. Gewöhnlicherweise wird es in Kombination mit Metaclopramid verabreicht [N.H. Raskin, Neurology, 36, 995–997 (1986)].
DHA wird jedoch aus unbekannten Gründen nicht häufig als Behandlungsmittel von Migräne verschrieben.
(iv) "Triptane", insbesondere von Sumatriptan, werden geläufig zur abortiven Behandlung von Migräne eingesetzt [S.J. Peroutka, Headache, 30 (Beilage 1), 4–16 (1990); N.T. Mathew, Neurologic Clinics, 15(1), 61–83 (1997)]. Diese Verbindungsklassen sind 5-HT1-Rezeptor-Antagonisten, die oral verabreicht werden können [Eur. Neurol., 31, 306–313 (1991) oder subkutan verabreicht werden können [R.K. Cady et al., JAMA, 265, 2831–2835 (1991); Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Engl. J. Med., 325, 316–321 (1991)]. Sumatriptan wirkt rasch und sorgt für 70%-ige Schmerzerleichterung im Fall eines Migräneanfalls innerhalb einer Stunde im Vergleich zu weniger als 27%-iger Schmerzerleichterung, die durch Placebo-Präparate erreicht werden kann. Die Wirksamkeit bei oraler und subkutaner Verabreichung von Sumatriptan ist ähnlich, wobei jedoch die Wirkung bei oraler Verabreichung erst langsamer einsetzt als bei subkutaner Verabreichung.
Obwohl Sumatriptan während des Migräneanfalls wirksam ist, hat dieses Arzneimittel keine Präventivwirkung im Fall anfänglicher Migräne, die sich durch Vorgefühle ausdrückt. [P.J. Goadsby et al., Lancet, 338, 782–783 (1991); M.L. Gross et al., Headache, 34(10), 559–563 (1994); D. Bates et al., Neurology, 44, 1587–1592 (1994)]. Darüber hinaus stellen die Nebenwirkungen, wie z.B. ein Gefühl von Schwere oder Enge in der Brust, Brustschmerzen, Halsschmerzen, Gefühl von Kribbeln im Kopf oder den Beinen, Übelkeit und örtliches Kribbeln an der Stelle der Injektion, die mit Sumatriptan einhergehen, einschränkende Faktoren dar [Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Engl. J. Med., 325, 316–321 (1991); V.E. Simmons et al., Rev. Contemp. Pharmacother., 5, 319–328 (1994)]. Es wird ebenfalls empfohlen, Frauen nach der Menopause, Männern über 40 Jahren, Diabetes-Patienten, Rauchern und Patienten mit Gefäßrisikofaktoren, wie Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Fettleibigkeit und koronarer Herzkrankheit Sumatriptan nicht zu verabreichen [W.S. Hills et al., Lancet, 341, 1564–1565 (1993)]. Darüber hinaus kann Sumatriptan Patienten bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Ergotamin oder Dehydroergotamin nicht verabreicht werden [R.T. Kulbacka, Am. Pharm. NS, 34, 34–44 (1994); S. Diamond, Neurology, 45, 1039–1040 (1995)]. Weiters wurde die gemeinsame Verabreichung von Sumatriptan und einem Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmer als Kontraindikation erkannt [S. Diamond, Neurology, 45, 1039–1040 (1995)].
Andere Triptane, nämlich Zolimtriptan, Naratriptan und Rizatriptan, werden auch zur Behandlung von Migräne eingesetzt. Viele weitere stehen in verschiedenen Stadien klinischer Versuche, die darauf abzielen, Sumatriptan durch Bereitstellen eines kürzeren Zeitmaximums, einer längeren Halbwertszeit und guter oraler Bioverfügbarkeit, besseren Eindringens in das ZNS und reduzierter Auswirkungen auf das Herz zu verbessern.
Die Daten der klinischen Studien zeigen jedoch, dass kaum Verbesserungen erzielt wurden. Darüber hinaus liegt die gesamte Wirksamkeitsrate von "Triptanen" bei nur etwa 65% im Fall von oraler Verabreichung [R.B. Lipton, "The triptans and beyond". Im Programm für das Symposium 1998 der American Association for the Study of Headache in Scottdale; AASH Scottdale, AZ 1998, Nachtrag zur Tagesordnung].
PROPHYLAKTISCHE BEHANDLUNG VON MIGRÄNE
Diese Behandlung zielt darauf ab, einen Rückgang der Häufigkeit und der Heftigkeit von Migräneanfällen zu erreichen. Prophylaktische Behandlung ist angebracht, wenn die Migräneanfälle 2 bis 3 Mal monatlich auftreten [W.F. Stewart et al., JAMA, 267, 64–69 (1992)]; immer, wenn ein einzelner Anfall länger als 24–48 Stunden anhält [R.B. Lipton et al., Neurology, 43, 6–10 (1993)]; wenn die Anfälle heftig sind [P.E. Strang et al., Neurology, 44, 47–55 (1994)]; wenn durch abortive Behandlung nur unzulängliche Schmerzerleichterung erreicht wird oder schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten [N.H. Raskin, Headache, 28, 254–257 (1998)], oder wenn der Patient nicht fähig ist, psychisch [J.T. Osterhaus et al., Pharmaco-economic, 2, 67–76 (1992)] mit dem Trauma und den Einschränkungen, die mit den Anfällen einhergehen, umzugehen [H.C. Diener, Rev. Contemp. Pharmacother., 35, 65–69 (1998)].
Obwohl manche abortive Mittel entwickelt wurden und eingesetzt werden, ist die Anzahl der Mittel zur prophylaktischen Behandlung von Migräne unglücklicherweise nicht groß. Die Gruppe der Arzneimittel, die in klinischen Studien untersucht und für diesen Zweck angezeigt wurden, werden nachstehend zusammengefasst:
(i) Calciumkanal-Hemmer, wie Flunarizin und Verapamil. Obwohl sie zu einem Rückgang der Anfallshäufigkeit führen, weisen sie Nachteile auf, wie eine geringe Anfangswirkung, längere Verabreichungszeiten und Kontraindikationen für Patienten, die unter Bluthochdruck, hydropische Herzdekompensation, Arrhythmie-Sinusknotensyndrom und Flimmern und Flattern der Arterien leiden. Eine der bedeutenden Nebenwirkungen ist Obstipation [K.M.A. Welch, New Engl. J. Med., 329, 1476–1483 (1993); T. Fullerton, Pharmacy Pract., 6, 53–270 (1993)].
(ii) Obwohl Beta-Blocker, wie z.B. Proponolol, Metoprolol, Nadolol, Atenolol und Timolol wirksam zur Verminderung der Anfallshäufigkeit eingesetzt werden können [P. Stensrud et al., Headache, 20, 204–207 (1980); P. Kangasniemi et al., Cephalgia, 4, 91–96 (1984); R.E. Sr. Ryan et al., Headache, 23, 26–31 (1983); S. Diamond et al., Headache, 16, 24–27 (1976); J.W. Nadeluran et al., Headache, 26, 175–182 (1986)], ist ihre Wirkung als prophylaktische Mittel nicht eindeutig, d.h. es ist nicht klar, ob sie über das System der Catecholamine oder über Serotonin-5-HT2-Rezeptoren wirken. Darüber hinaus weisen diese Verbindungen Kontraindikationen bei Patienten auf, die unter Insulin-abhängiger Diabetes, unter Asthma, chronischer verschließender Lungen- oder Herzthrombose oder chronischer Lungen- oder Herzinsuffizienz, unter peripheren Gefäßerkrankungen oder dem Raynaud-Syndrom leiden oder schwanger sind. Das plötzliche und abrupte Abbrechen des Beta-Blockers kann zu neuerlichen Kopfschmerzen und anderen Nebenwirkungen, wie Lethargie, Depression, Impotenz und Haarausfall führen.
(iii) Serotonin-5-HT2-Rezeptor-Antagonisten, wie Methysergid und Pizotylin werden als prophylaktische Wirkstoffe zur Behandlung von Migräne eingesetzt. Methysergid, ein Ergot-Derivat, ist wirksam, wenn die Anfälle schwerwiegend sind, oft wiederkehren und der Patient auf andere Medikationen nicht anspricht [D.A. Curran et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 27, 463–469 (1964); E. Pederson & Mollerice, Clin. Pharmacol. Ther., 4, 520–526 (1966); K.M.A. Welch, New Engl. J. Med., 329, 1476–1483 (1993)]. Pizotylen, das Schmerzerleichterung bei Migräne herbeiführen soll, besitzt darüber hinaus antihistaminische und anticholinergische Eigenschaften.
Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Muskelkrämpfe, Schmerzen, Hinken, Gewichtszunahme und Halluzinationen und andere Komplikationen, wie idiosynkratische, retroperitoneale Fibrose werfen jedoch in Verbindung mit Methysergid-Behandlungen die größten Bedenken auf. Darüber hinaus sind Kontraindikationen bei der Verabreichung von Methysergid Bluthochdruck; Herz-Lungenerkrankungen, Leber-, Nieren- und Kollagenerkrankungen; Thrombophlebitis, Ulkuskrankheit und Schwangerschaft (J.W. Lance et al., Med. J. Aust., 2(22), 909–914 (1965); R. Seymour, Med. J. Aust., 1, 59–60 (1968)]. Weiters sollte die Behandlung mit Methysergid, wurde sie einmal begonnen, über eine längere Zeitspanne hinweg (4–6 Monate) fortgesetzt werden und sollte nicht plötzlich abgebrochen werden. Der Einsatz von Pizotylin wird auch mit Nebenwirkungen, wie Gewichtszunahme und Ermüdung verbunden [R. Capildeo & F.C. Rose, Headache, 22, 272–275 (1982); E.R. Lawrence et al., Headache, 17, 109–112 (1977); T.M. Spight et al., Drugs, 3, 159–203 (1992)].
(iv) Trizyklische Antidepressiva, wie z.B. Amitriptylin und Nortriptylin, werden verabreicht, wenn die Anfälle durch Anspannung, Depression oder Schlaflosigkeit verschlimmert werden. Dennoch verursachen diese Arzneimittel Schläfrigkeit, anticholinergische Nebenwirkungen, wie Schwindel, Austrocknen der Mundhöhle, verschwommene Sicht, Harnretention und Herzarrhythmien, und in manchen Fällen zu Gewichtszunahme. Diese Arzneimittel dürfen Patienten nicht verabreicht werden, die unter Blutunterdruck, Glaucoma und Krampfanfällen leiden. Weiters müssen diese Arzneimittel bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden und dürfen nicht in Verbindung mit Monoaminoxidase-Hemmern eingesetzt werden [Goodman's and Gilman's Pharmacological basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, Int. Ausg., von McGraw Hill Health Profession Division, New York, 498 ff. (1996)].
(v) Monoaminoxidase-Hemmer, wie Phenelzin und Isocarboxazid werden nur verabreicht, wenn der unter Kopfschmerzen leidende Patient auf Standardbehandlungen nicht anspricht. Diese Arzneimittel haben die Fähigkeit, den Gehalt an endogenem 5-HT zu erhöhen, und sind dadurch als Migräneprophylaxe wirksam [Goodman's and Gilman's Pharmacological basis of therapeutics, 9. Ausgabe, 1. Ausgabe (1996) von McGraw Hill Health Profession Division, New York, 499 ff. (1996)]. Dennoch schränken Nebenwirkungen, wie Übelkeit, orthostatischer Blutunterdruck und Schlaflosigkeit den Einsatzbereich dieser Arzneimittel ein. Weiters sollte Phenelzin Patienten nicht verabreicht werden, die nasale Dekongestionsmittel eingenommen haben.
(vi) Antiepileptika, wie Natriumvalproat, Valproinsäure und Divalprox-Natrium sind wirksam, wenn Migräneanfälle mit Krampfanfällen, Manie oder Angstzuständen verbunden sind [R. Jensen et al., Neurology, 44, 647–665 (1994); N.T. Mathew et al., Arch. Neurol., 52, 281–286 (1995)]. Dennoch schränken die negativen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Hepatoxizität, Alopecia, Tremor und Gewichtszunahme sowie andere Komplikationen, da diese Arzneimittel die Blutstockung und -gerinnung beeinflussen, den Einsatzbereich dieser Arzneimittel ein [S.D. Silberstein, Headache, 36, 239–242 (1996) und 36, 547–555 (1996)).
(vii) NSAIDs werden auch zur unterbrochenen Prophylaxe von Migräne eingesetzt. Potentielle gastrointestinale und renale Komplikationen schränken jedoch deren Einsatzbereich ein.
Zusammenfassend weisen die Verfahren nach Stand der Technik, die vorangehend erläutert wurden (sowohl abortive als auch prophylaktische Verfahren) zur Behandlung von Migräne einen oder mehrere der folgenden Nachteile bzw. Unzulänglichkeiten auf, die ihren Einsatzbereich einschränken. Diese sind:

a. Mit den meisten Verfahren gehen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen, Krampfanfälle, verschwommene Sicht, Hepatoxizität, Blutunterdruck, Schlaflosigkeit, Lethargie, Depression, Impotenz, Haarausfall und Gewichtszunahme, um nur einige zu nennen, einher.
b. Der Großteil der in den Behandlungen eingesetzten Arzneimittel darf Patienten, die unter Bluthochdruck, Diabetes, Asthma, Herzthrombose oder -insuffizienz, peripheren Gefäßerkrankungen, dem Raynaud-Syndrom, Lungenerkrankungen, Kol lagenerkrankungen oder anderen Erkrankungen leiden oder schwanger sind, nicht verabreicht werden.
c. Die Arzneimittel verursachen andere Komplikationen, wie Blutstockung oder -gerinnung.
d. Sie sind weder sicher noch wirksam.
e. Sie können nur in eingeschränkten Zeitspannen verabreicht und nicht plötzlich abgesetzt werden.
f. Sie weisen mangelhafte selektive Wirkung auf.
g. Sie beeinflussen die Lebensqualität unter Migräne leidender Menschen.

Es ist auch bekannt, dass Sapindus trifoliatus, bekannt als Ritha oder Aristha, zur Familie der Sapindaceae gehört. Die Frucht dieser Pflanze wird für therapeutische Zwecke als Tonikum, Abführmittel, Brechmittel und schleimlösendes Mittel eingesetzt [M.K. Nadkarni, The Indian Materia Medica, Vol. I, 2. Ausgabe, 102–103 (1982), veröffentlicht von Bombay Popular Prakashan, Bombay, Indien]. Es verfügt auch über entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung [Pharmacological investigations of certain medicinal plants and compound formulations used in Ayurveda and Siddha, 22–25 (1996), veröffentlicht von CCRAS, New Delhi, Indien]. Auch wird es als Spermizid eingesetzt und bei der Behandlung von Hämorrhoiden, Hysterie und Epilepsie sowie gegen die Nidation.
Das Perikarp der Frucht dieser Pflanze, das 62% der Frucht ausmacht, besteht aus Glucose (10%) und Saponinen (11,5%). Die in der Frucht vorhandenen Saponine ergeben bei saurer Hydrolyse Hederginin, D-Glucose, L-Rhamnose und D-Xylose [The Wealth of India, Vol. IX, 227–229 (1998), CSIR Publication, New Delhi, Indien).
Sapindus trifoliatus hat einen scharfen und bitteren Geschmack. Es hat emetische Wirkung, d.h. es führt zu Übelkeit und Erbrechen. Es verursacht auch eine Reizung der Magenschleimhaut, wenn es oral verabreicht wird [P.V. Sharma, Dravyagunavignan (Hindi Commentary), 8. Ausgabe, 384–386, (1986); Chaukambha Bharati Publication, Varanasi, Indien; Pharmacological investigations of certain medicinal plants and compound formulations used in Ayurveda and Siddha, 22–25 (1996), veröffentlicht von CCRAS, New Delhi, Indien].
Auch ist bekannt, dass Emblica officinalis, bekannt als Amalaki, zur Familie der Euphorbiaceae gehört. Die Frucht, Blätter, Rinde und Blüten der Pflanze haben therapeutischen Wert. Die Frucht ist eine reiche Quelle an Vitamin C und enthält darüber hinaus Tannine und andere chemische Komponenten.
Die getrocknete Frucht der Emblica officinalis wird zur Behandlung von Ulcus pepticum, Dyspepsie, Altern, allgemeiner Kraftlosigkeit und Haarverlust eingesetzt [M.K. Nadkarni, The Indian Materia Medica, Vol. I, 2. Ausgabe, 480–481 (1982), veröffentlicht von Bombay Popular Prakshan, Bombay, Indien; Indian Herbal Pharmacopoeia, Vol. II, 50–57 (1999), eine gemeinsame Veröffentlichung von RRL, Jammu & IDMA, Mumbai, Indien; P.V. Sharma, Dravyagunavignan (Hindi Commentary), 4. Ausgabe, 758–760 (1986), veröffentlicht von Chaukambha Bharati, Varanasi, Indien. Auch wird sie als Kühlmittel oder Blähungsmittel eingesetzt. Auch ist davon bekannt, dass es kühlende und lindernde Wirkung zeigt. Die Publikation mit dem Titel "Some Pharacological Effects of Emblica Officionalis Gaertn Leaves Extract", European Journal of Pharmacology, Vol. 183, 2266 (1990) schlägt Emblica officinalis zur Behandlung von Kopfschmerzen, Fieber, Bluthochdruck und Augenentzündungen vor.
Die nasale Verabreichung von Sapindus trifoliatus ist angezeigt für die Behandlung von Hemicrania [M.K. Nadkarni, The Indien Materia Medica, Vol. I, 2. Ausgabe, 1102–1103 (1982), veröffentlicht von Bombay Popular Prakashan, Bombay, Indien]. Die im Allgemeinen angewandte Therapie besteht aus der Herstellung einer wässrigen Lösung der aktiven Komponente und der nasalen Verabreichung dieser Lösung. Doku mentierte Berichte sind nicht erhältlich, die die Konzentration der aktiven Komponente, die erforderliche Dosierung und die Länge der Behandlung beschreiben würde. Darüber hinaus ist nicht klar, ob diese Formulierung heilende oder prophylaktische Wirkung zeigen soll. Zusätzlich muss die formulierte Lösung permanent neu zubereitet werden, da sie keine nennenswerte Lagerfähigkeit oder -beständigkeit aufweist. Überdies ist Ritha ein potentielles Reizmittel und verursacht Schäden und schwere Reizungen der Nasenschleimhaut, wenn sie nasal verabreicht wird. Diese Faktoren schränken den Einsatzbereich von Ritha alleine für die Behandlung von Migräne weitgehend ein.
Obwohl manche Kombinationen von Sapindus trifoliatus mit Komponenten anderer Pflanzenspezien bekannt sind, werden keine maßgebende Kombination aus Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis genannt [Herbal Drugs Industry: a Practical Approach to Industrial Pharmacognosy, R.D. Chaudhri Ed., Eastern Publishers, New Delhi, Indien (1996)].
Es sollte also aus den vorangehenden Erläuterungen offensichtlich sein, dass es keinen mit Berichten belegten Einsatz von Sapindus trifoliatus in Verbindung mit Emblica officinalis zur Behandlung von Migräne gibt. Darüber hinaus wird erkannt, dass der einzige Einsatz von wässrigen Extrakten von Sapindus trifoliatus Nachteile aufweist, da diese Verabreichung mit schweren Schäden und/oder Reizungen der Nasenschleimhaut einhergeht, was die Verabreichung komplex und schwierig macht.
Somit besteht Bedarf an einer Formulierung zur Behandlung von Migräne, die die Lebensqualität der unter Migräne leidenden Personen verbessern und darüber hinaus die Nachteile, die mit den herkömmlich eingesetzten Therapien einhergehen, minimieren/eliminieren würde.
ZIEL DER ERFINDUNG
Das grundlegende Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine synergistische Formulierung, die wässrige Extrakte von Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis sowie ausgewählte, pharmazeutisch annehmbare Additive enthält, in Form von wässrigen Nasentropfen zur wirksamen prophylaktischen Behandlung von Migräne bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine synergistische Formulierung wässriger Extrakte von Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis in Verbindung mit ausgewählten, pharmazeutisch annehmbaren Additiven zur prophylaktischen Behandlung von Migräne bereitzustellen, die sicher und wirksam einzusetzen ist, keine negativen Nebenwirkungen aufweist und insbesondere die Möglichkeit einer Verletzung/Reizung der Nasenschleimhaut bei nasaler Verabreichung vermeidet/reduziert.
Ein wiederum anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer synergistischen Formulierung bereitzustellen, die wässrige Extrakte von Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis in Verbindung mit ausgewählten, pharmazeutisch annehmbaren Additiven enthält und zur prophylaktischen Behandlung von Migräne, die einfach, spezifisch und wirtschaftlich ist, eingesetzt wird.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden heraus, dass eine wässrige Lösung, die die Extrakte von Sapindus trifoliatus (in einer nach Stand der Technik herkömmlich eingesetzten Konzentration) und Emblica officinalis in Verbindung mit ausgewählten, pharmazeutisch annehmbaren Additiven enthält, eine Zusammensetzung bereitstellt, die einen synergistischen Effekt in der prophylaktischen Behandlung von Migräne hat. Die erhaltene Formulierung ist nicht nur stabil, sondern verursacht auch bei Verabreichung keine Schäden oder Reizungen an der Nasenschleimhaut. Sie bringt darüber hinaus keinerlei Nebenwirkungen mit sich und wird so den Ansprüchen einer sicheren und wirksamen prophylaktischen Behandlung, die es bisher nicht gab, gerecht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird also eine synergistische, wässrige, pharmazeutische Zusammensetzung, die zur nasalen Verabreichung geeignet ist, zur prophylaktischen Behandlung von Migräne bereitgestellt, die Folgendes umfasst:

i. einen Extrakt von Sapindus trifoliatus in einer Menge von 0,1% bis 1,0% (Gew./Vol.);
ii. einen Extrakt von Emblica officinalis in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.);
iii. pharmazeutisch annehmbare Additive, ausgewählt aus: a) einem Adstringens in einer Menge von 0,1% bis 0,6% (Gew./Vol.); b) einem Suspensionsmittel in einer Menge von 0,1% bis 3% (Gew./Vol.); c) einem Isotonierungsmittel in einer Menge von 0,85% bis 0,90% (Gew./Vol.); d) einem Konservierungsmittel in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.); e) einem Maskierungsmittel in einer Menge von 0,05% bis 0,2% (Gew./Vol.); f) einem Antioxidans in einer Menge von 0,02% bis 0,08% (Gew./Vol.); und g) einem pH-Einstellmittel in ausreichender Menge, sodass die Zusammensetzung einen pH von 3,5 bis 7,0 aufweist.

Die Konzentration sowohl von Sapindus trifoliatus als auch von Emblica officinalis in der Lösung, die eingesetzt werden kann, kann von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.) der abgeschlossenen Formulierung variieren. Sowohl die Ober- als auch die Untergrenze der Konzentration weist auf ähnliche Wirksamkeit hin. Eine reduzierte Konzentration verursacht jedoch minimale oder keine Reizung der Nasenschleimhaut. Somit wird eine geringere Optimalkonzentration der aktiven Komponenten bevorzugt. Gemäß dem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine synergistische, phar mazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne bereitgestellt, umfassend:

das Sapindus trifoliatus in einer Menge von 0,1% bis 1,0% (Gew./Vol.);
das Emblica officinalis in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.);
das Adstringens in einer Menge von 0,1% bis 0,6% (Gew./Vol.);
das Suspensionsmittel in einer Menge von 0,1% bis 3% (Gew./Vol.);
das Isotonierungsmittel in einer Menge von 0,85% bis 0,90% (Gew./Vol.);
das Konservierungsmittel in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.);
das Maskierungsmittel in einer Menge von 0,05% bis 0,2% (Gew./Vol.);
das Antioxidans in einer Menge von 0,02% bis 0,08% (Gew./Vol.); und
das pH-Einstellmittel in ausreichender Menge, um den pH der Lösung im Bereich von 3,5 bis 7,0 zu halten.

DETAILBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die synergistische pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die wässrige Extrakte von Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren, ausgewählten Additiven umfasst, stellt ein sicheres, einfaches und wirksames Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Migräne bereit, die im Wesentlichen frei von Nebenwirkungen, wie Schäden/Reizung der Nasenschleimhaut ist.
Die Auswahl der geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Additive und deren Konzentration in der Formulierung ist neu und zielt darauf ab, Schäden/Reizungen der Nasenschleimhaut zu vermeiden und auch die Wirksamkeit der Formulierung in der prophylaktischen Behandlung von Migräne zu verbessern.
Aluminiumkaliumsulfat (AlKO₈S₂), gewöhnlich bekannt als Alaun, wird als Adstringens in der Formulierung eingesetzt.
Alaun ist gewöhnlicherweise in Präparaten, wie Mundwasser oder Gurgelmittel und in dermatologischen Präparaten enthalten. In der Arzneimittelzubereitung wird es auch als blutstillendes Mittel eingesetzt.
Alaun ist ein bekannter Reizstoff und Ätzmittel, speziell in großen Mengen. Es kann zu Zahnfleischnekrose und gastrointestinaler Hämorrhagie führen und kann negative Auswirkungen auf Muskel und Niere haben, wenn es oral eingenommen wird. Aus diesen Gründen wird es im Allgemeinen nicht in orale Präparate eingebunden.
Der Einsatz von Alaun in nasalen Präparaten ist aufgrund seiner Eigenschaften als Reiz- und Ätzmittel auch relativ unbekannt.
Im vorliegenden Zusammenhang fanden die Erfinder auf unerwartete und überraschende Weise heraus, dass Formulierungen, die ohne Alaun hergestellt werden, zu Reizungen der Nasenschleimhaut führen, wenn sie nasal verabreicht werden, während ein wesentlicher Rückgang dieser Reizung bemerkt werden konnte, wenn Alaun dem Präparat zugegeben wurde.
Interessanterweise wurde erkannt, dass die Intensität und Dauer der Reizung mit dem Anheben der Alaunkonzentration in der Formulierung rückläufig waren. Dies steht im Gegensatz zur bisherigen Erkenntnis, dass Alaun eine Reizstoffwirkung ausübt. Dies wird in Tabelle 1 noch ausführlicher illustriert, worin der direkte Zusammenhang zwischen der Reizung der Nasenschleimhaut und der Alaunkonzentration in der Formulierung ersichtlich ist. TABELLE 1 AUSWIRKUNG DER ALAUNKONZENTRATION AUF DIE REIZUNG DER NASENSCHLEIMHAUT
Die Alaunkonzentration, die in der Formulierung eingesetzt wird, kann zwischen 0,1% und 0,6% (Gew./Vol.) der Formulierung liegen, wobei die bevorzugte Konzentration im Bereich von 0,3% bis 0,4% (Gew./Vol.) liegt.
Obwohl sowohl die kalzinierte Form als auch die Dodecahydrat-Form von Alaun eingesetzt werden können, wird Letztere bevorzugt.
Suspensionsmittei werden eingesetzt, um die gleichförmige Verteilung der aktiven Komponenten in der Zusammensetzung aufrechtzuerhalten. Herkömmlich eingesetzte Suspensionsmittel, wie Xanthan-Gummi, Guar-Gummi, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose könnten in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Xanthan-Gummi ist hierbei am meisten bevorzugt. Xanthan-Gummi ist ein bioadhäsives Polysaccharid mit einem Molekulargewicht von > 10⁶. Es wird durch die Reinkultur-Fermentation eines Kohlenwasserstoffs mit Xanthomonas campestris produziert. Es ist in kaltem und warmem Wasser sehr leicht löslich und gegenüber Lackmus neutral. Es wird in pharmazeutischen Präparaten und Nährpräparaten als Emulgator, Verdickungsmittel und Stabilisator eingesetzt. Darüber hinaus ist es bekanntlich nicht verträglich mit Tanninen und Saponinen (den Hauptkomponenten von Emblica officinalis und Sapindus trifoliatus).
Wird Xanthan-Gummi in der vorliegenden Erfindung aufgrund seiner Binde- und Hafteigenschaften eingesetzt, so hilft er, die wässrigen Nasentropfen auf die Nasenschleimhaut auszurichten und verhindert somit ein Ausbreiten des Präparats. So werden alle Komponenten der Formulierung an der Wirkungsstelle der Verabreichung festgehalten, was nicht nur zu höchster Wirksamkeit führt, sondern auch Reizungen der Schleimhäute und Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, die mit den nach dem Stand der Technik praktizierten Therapien einhergehen, minimiert oder gar nicht verursacht.
Die Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis umfassende Formulierung ist stark zersetzungsanfällig und neigt stark zu mikrobieller Kontamination, wodurch die Stabilität des formulierten Produkts und die Haltbarkeit reduziert werden. Diese Nachteile werden durch Einsatz eines Konservierungsmittels im Präparat der Erfindung vermieden.
Obwohl prinzipiell jedes pharmazeutisch annehmbares Konservierungsmittel eingesetzt werden könnte, muss das für das Präparat eingesetzte so beschaffen sein, dass es nicht nur die Zusammensetzung stabilisiert, sondern auch den produzierten, synergistischen Effekt unterstützt. Darüber hinaus sollte es sich nicht mit anderen Komponenten der Formulierung umsetzten und sollte seine Wirkung nicht verlieren.
So fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung heraus, dass der Einsatz von Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel die wässrige Lösung basisch macht, die nicht nur unter Schütteln stark schäumt, sondern auch zu Reizungen der Schleimhäute führt. Darüber hinaus schränkt seine Unverträglichkeit mit Substanzen, die Aluminium enthalten, seine Einsatzfähigkeit in Verbindung mit Alaun ein.
Der Einsatz von Natriumparaben und anderen Konservierungsmitteln, die gewöhnlich in Pharmazeutika und Nahrungsmitteln eingesetzt werden, verliehen der Formulierung auch nicht den erwünschten synergistischen Effekt.
Unter all den ausprobierten Konservierungsmitteln wurde nur Chlorbutol einzeln oder in Kombination von Chlorbutol und Phenethylalkohol als geeignet erkannt.
Chlorbutol ist sowohl gegen gramnegative als auch grampositive Bakterien wirksam und behält einen stabilen sauren pH. Seine Wirksamkeit und Stabilität fallen mit steigendem pH. Es löst sich in Wasser nicht gänzlich auf.
Chlorbutol kann in der Formulierung in einer Konzentration von 0,1% bis 1,0% (Gew./Vol.) eingesetzt werden, wobei eine Konzentration zwischen 0,4% und 0,8% (Gew./Vol.) bevorzugt ist.
Phenylethylalkohol, das andererseits eine langsam wirkende, mäßige antibakterielle Substanz ist, wird gewöhnlicherweise mit anderen Konservierungsmitteln eingesetzt. Es ist wirksam gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien und ist in sauren und basischen Lösungen relativ stabil. Phenylethylalkohol ist in Wasser schlecht löslich, wird jedoch in Kombination mit Chlorbutol wasserlöslich. Die Kombination weist synergistische Wirkung mit Pseudomonas und Staphyloccocus aureus auf.
Die von den Erfindern durchgeführten Studien über die Wirkung der Konzentration von Chlorbutol und Phenethylalkohol in Verbindung mit dem Konservierungs-Effizienztest (in Tabelle II mit KET abgekürzt) brachten wichtige Resultate, die nachstehend in Tabelle II angegeben sind. TABELLE II WIRKUNG DER KONZENTRATION VON CHLORBUTOL UND PHENYLETHYLALKOHOL
Chlorbutol und Phenethylalkohol in einer Konzentration von 0,40% und 0,25% (Gew./Vol.) sind jeweils am meisten bevorzugt.
Es ist wichtig, dass der pH der Formulierungen zur nasalen Verabreichung zwischen 3,5 und 7,0 gehalten wird, wobei ein pH im Bereich zwischen 3,5 und 5,5 am meisten bevorzugt ist. Der pH kann durch Einsatz von Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Natriumcarbonat und Natriumascorbat, eingestellt werden. Natriumcitrat ist hierbei am meisten bevorzugt.
Ein weiterer wichtiger Vorteil, den pH im bevorzugten Bereich zu halten, ist, dass sich die Wirkung des Konservierungsmittels in der Formulierung so nicht verändert.
Obwohl die Nasenschleimhaut einer relativ großen Bandbreite an Isotonie der Nasentropfen standhalten kann, wurde herausgefunden, dass eine Lösung mit einer Isotonie von 0,9% am besten geeignet ist, da sie keine Reizungen der Nasenschleimhaut verursacht. Stark hypo- oder hypertonische Lösungen verursachen schwere Reizungen. Die bevorzugte Isotonie von 0,9% wird am besten durch Zugabe eines Isotonierungsmittels, wie Natriumchlorid, erreicht.
Ein Maskierungsmittel wird der Formulierung zugegeben, um jegliche freien Metallionen, die in der wässrigen Formulierung vorhanden sind, zu entfernen, da diese Reizungen verursachen können. Maskierungsmittel, wie Dinatrium-EDTA binden die freien Metallionen sehr leicht in einem Komplex. Darüber hinaus wirkt Dinatrium-EDTA als Antioxidans und vermeidet so jegliche farblichen Veränderungen. Es verbessert auch die Stabilität der Formulierung.
Um jegliche Färbung der Formulierung während der Lagerung zu vermeiden, wird vorzugsweise ein Antioxidans zugegeben, das diese Färbung unterbindet. Natriummetabisulfit wird vorzugsweise eingesetzt. Wird dieses Antioxidans nicht zugegeben, so verändert sich die Farbe der Lösung von anfänglicher Farblosigkeit zu Strohgelb oder Dunkelgelb innerhalb eines Monats und zu dunkelbraun innerhalb drei Monate. Die Zugabe von Natriumbisulfit dämmt diese Farbveränderung ein. Es kann in einer Konzentration im Bereich von 0,020% bis 0,080% (Gew./Vol.) der Zusammensetzung eingesetzt werden. Ein Bereich von 0,04% bis 0,05% ist hierbei am meisten bevorzugt.
Eine tabellarische Aufstellung der Farbveränderung in Abhängigkeit von der Konzentration von Natriummetabisulfit wird nachstehend in Tabelle III angeführt. TABELLE III WIRKUNG DER NATRIUMMETABISULFIT-KONZENTRATION HINSICHTLICH DER FÄRBUNG DER FORMULIERUNG
Die synergistische Wirkung der prophylaktischen Behandlung von Migräne mittels Verabreichung einer Formulierung zur nasalen Verabreichung der vorliegenden Erfindung wurde wie folgt bestätigt.
Es ist bekannt, dass Peptid-Bradykinin durch Freisetzen von Prostaglandinen und Neuropeptiden, wie z.B. Substanz P und Calcitonin, zu Austreten von Flüssigkeiten, Gefäßerweiterung und neurogenen Entzündungen führt, die alle Schmerzen und Kopfschmerzen verursachen [A. Esbersberger et al., Neuroscience, 89, 901–907 (1999); M.A. Mowkowitz, Neurol. Clinic, 4, 801–815 (1990)]. Bei Tiermodellen wird angenommen, dass intramuskuläre Injektion von Bradykinin einen beginnenden Migräneanfall verursacht [K. Jensen, Acta. Neurol. Scand., Beilage 147, 1–27 (1993)].
Die Rolle/Auswirkung von Bradykinin bei neurogenen Entzündungen/Migräne führte im klinischen Bereich zu Interesse an Bradykinin-Antagonisten zur prophylaktischen Behandlung von Migräne.
Die Wirksamkeit der herkömmlichen Therapieanwendung, die zur Behandlung von Migräne eingesetzt werden, steht anscheinend mit dem neuronalen Entzündungsprozess in Verbindung. Eine sichere und wirksame Therapie, die das Hemmen von Bradykinin umfasst, ist in der Behandlung von Migräne relativ unbekannt.
Auf der Grundlage von selektiven Studien über Liganden verschiedener Pflanzenextrakte und deren Rolle in der Hemmung von Bradykinin wurden zwei Pflanzenarten, nämlich Emblica officinalis und Sapindus trifoliatus seitens der Erfinder der vorliegenden Studie ausgewählt.
Es wurde herausgefunden, dass einen wässrigen Extrakt, das Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis einzeln enthält und über die Schleimhaut verabreicht wurde, eine 8,3%-ige Hemmung von Bradykinin auslöst; wurde die Formulierung der vorliegenden Erfindung, das Gemisch aus Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis gemeinsam mit ausgewählten Additiven umfassend, über die Nasenschleimhaut verabreicht, so wurde herausgefunden, dass der Hemmprozentsatz synergistisch fast um das Vierfache verbessert wurde und sich auf 33,48% belief. Das Ergebnis wird ausführlicher in der beiliegenden 1 dargestellt.
So ist also die neue Erkenntnis der vorliegenden Erfindung, dass die Kombination aller Komponenten in der Formulierung, die als Bradykinin-Antagonist wirkt, Schmerzen verhindert/erleichtert, wobei sie einen synergistischen Effekt zur Vorbeugung von Migräne bereitstellt.
Interessanterweise fanden die Erfinder keinerlei Berichte darüber, dass eines der Additive oder eine Kombination aller Additive, die in der Formulierung eingesetzt werden, eine antagonistische Eigenschaft gegen Bradykinin hätte, was wiederum die unerwartete, synergistische Wirkung, die durch die Formulierung der Erfindung bewiesen wird, untermauert.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer synergistischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne bereitgestellt, das ein Verfahren zur Herstellung einer synergistischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne umfasst, umfassend:

i. die Extraktion von Wirkstoffen aus dem Perikarp der Frucht von Sapindus trifoliatus und der getrockneten Frucht von Emblica officinalis nach Schritten des Einweichens in Wasser und der Filtration, das Zusetzen von pharmazeutisch annehmbaren Additiven, die aus einem Suspensionsmittel, einem Isotonierungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem Maskierungsmittel, einem Antioxidans und einem Adstringens ausgewählt sind, in einer oder mehreren der folgenden Phasen: a) vor dem Einweich- und Filtrationsschritt; b) nach dem Einweich- und Filtrationsschritt; c) nach dem Einweichen, aber vor dem Filtrieren; und
ii. das abschließende Einstellen des pH der Lösung mit einem pH-Regler, um den pH im Bereich von 3,5 bis 7,0 zu halten, und das Einstellen der gewünschten Konzentration der Lösung.

Der Einweichschritt wird vorzugsweise in einer Zeitspanne von 1 bis 8 Tagen, und am meisten bevorzugt in einer Zeitspanne von 7 Tagen, durchgeführt.
Gemäß einem wiederum anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann im Verfahren zur Herstellung der synergistischen pharmazeutischen Zusammensetzung der Schritt der Extraktion von Wirkstoffen durch Kochen der Wirkstoffe in Wasser, um das Extraktionsverfahren zu erleichtern, und durch anschließendes Abkühlenlassen dieser Wirkstoffe durchgeführt werden.
Die Filtrierhilfsmittel, die eingesetzt werden können, umfassen Talk, Holzkohle und Hyflo Supercel, wobei ein Bett für all diese Hilfsmittel aus Polypropylenvlies hergestellt wird. Unter diesen ist Hyflo Supercel am meisten bevorzugt.
Die Wirkstoffe, nämlich Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis, können in grober Form als solche eingesetzt oder vor Einsatz pulverisiert werden. Die Formulierung, sowohl jene, die auf Rohmaterialien, als auch jene, die auf pulverisierten Materialien basiert, weist auf keine signifikanten Unterschiede in der Konzentration der Wirkstoffe und der in der Lösung zurückgehaltenen Additive hin. Die groben Komponenten werden als solche bevorzugt, da die zur Filtration der Formulierung benötigte Zeit unter Einsatz des pulverisierten Materials höher ist.
Die vorangehend beschriebenen Details zum Verfahren veranschaulichen deutlich, dass die Extraktion von Wirkstoffen sowohl unter kalten Bedingungen als auch unter Kochen (heißen Bedingungen) durchgeführt werden kann. Das Kälteverfahren wird jedoch dem Wärmeverfahren vorgezogen, da beim Wärmeverfahren nennenswerte Sedimentation und mikrobielle Kontamination auftreten, während beim Kälteverfahren der Sedimentationsgrad geringer ist und, was äußerst wichtig ist, keine mikrobielle Kontamination stattfindet.
Eine andere wichtige Eigenschaft des Verfahrens ist, dass während der gesamten Zeit des Einweichschritts das gesamte System mit Stickstoff gespült wird. Nach Filtration der Lösung wird die Flasche, worin die formulierte Lösung gelagert wird, auch mit Stickstoff ausgespült, bevor sie hermetisch abgeschlossen wird. Dies stellt sicher, dass Luftoxidation minimiert wird und die Stabilität und Lagerbeständigkeit des Produkts verbessert werden. Darüber hinaus wird das zur Herstellung eingesetzte Wasser vorzugsweise gekocht, bevor es eingesetzt wird.
Die Bedeutung des Ausspülens des gesamten Systems mit Stickstoff spiegelt sich in der Färbung des Produkts wider. Wird kein Stickstoff durch das System durchperlen gelassen, so verändert sich die Farbe der Formulierung innerhalb von drei Monaten zu Gelb, was auf Zersetzung hindeutet. Bei Chargen, bei denen das System konstant unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden sogar nach drei Monaten keine Farbveränderungen festgestellt.
Das Antioxidans kann zu Beginn des Verfahrens gemeinsam mit den Wirkstoffen oder am Ende des Verfahrens zugegeben werden, also bevor die Endformulierung in Flaschen abgefüllt und darin verschlossen wird. Zwischen den beiden Verfahren wird kein Unterschied hinsichtlich der Farbe und Stabilität der Formulierung festgestellt.
Die mittels Kälteverfahren hergestellte Formulierung ist unter beschleunigten Bedingungen bei 40°C bis zu sechs Monaten und unter normalen Bedingungen bei Raumtemperatur bis zu achtzehn Monaten stabil. Solch eine Stabilität wird in Formulierungen von Sapindus trifoliatus nach dem Stand der Technik nicht erreicht.
Die Konzentration aller Komponenten und Additive in der Formulierung wurden mittels Standardverfahren festgelegt.
Die besonderen Eigenschaften und Vorteile des eingesetzten Herstellungsverfahrens sind Folgende:

– Das Einweichen der Wirkstoffe mit oder ohne andere Additive in Wasser über eine festgelegte Zeitspanne hinweg (ein bis acht Tage) stellt sicher, dass sowohl die Wirkstoffe als auch die Additive in der erwünschten Konzentration in der wässrigen Lösung, die nach Filtration des Gemischs erhalten wird, zurückgehalten werden.
– Die Verwendung eines Filtrierhilfsmittels zur Filtration der Lösung stellt sicher, dass weder die Wirkstoffe noch die zugegebenen Additive im Filterkissen zurückgehalten werden, und fördert auch nicht das Pilzwachstum.
– Das Einweichen der Wirkstoffe mit oder ohne Additive erfolgt in einem abgeschlossenen Behälter, der sicherstellt, dass es zu keiner mikrobiellen Kontamination des Produkts kommt.
– Die verbleibenden Additive können der filtrierten Lösung zugegeben werden, und erwünschter pH und Verdünnung könnten eingestellt werden, um die in Tabelle IV beschriebenen, nicht einschränkenden Formulierungen herzustellen.
– Die so hergestellten Formulierungen werden genormt, und die Konzentration jedes Wirkstoffes und jedes Additives werden mittels geeigneter Verfahren bestimmt, um sicherzustellen, dass Formulierungen mit übereinstimmender Zusammensetzung hergestellt werden.
– Die so hergestellten Formulierungen sind bei Raumtemperatur bis zu achtzehn Monaten stabil und verbessern ihre Wirksamkeit in der prophylaktischen Behandlung von Migräne.
– Da in der Formulierung die wasserlöslichen Anteile von Sapindus trifoliatus und Emblica officinalis eingesetzt werden, sind Oberflächenwirkstoffe für Nasentropfen nicht erforderlich.

Details der Erfindung, ihre Ziele und Vorteile werden nachstehend in Verbindung mit nicht einschränkenden, beispielhaften Ausführungsformen der synergistischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne und deren Herstellungsverfahren näher erläutert.
BEISPIELE
Beispielhafte Formulierungen der synergistischen pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung wurden, wie nachstehend im Detail beschrieben, hergestellt. Zu diesem Zweck wurden typische Formulierungen, die im Detail in den Formulierungen 1 bis 14 aus Tabelle IV beschrieben sind, durch das nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt:
Die erforderlichen Mengen an Isotonierungsmittel, Adstringens, Maskierungsmittel, Konservierungsmittel und Antioxidans werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst, die vor Zugabe mit Stickstoff gespült wird. Die erwünschte Menge des Perikarps von Sapindus trifoliatus und der getrockneten Früchte von Emblica officinalis werden der Lösung zugegeben, und das Gemisch wird 30 Sekunden lang gerührt. Die Lösung wird in einem gut verschlossenen Behälter (der vor dem Abdichten mit Stickstoff ausgespült wird) sieben Tage zur Mazerierung aufbewahrt. Am achten Tag wird der Inhalt durch ein Nylontuch durchsickern gelassen, und das Filtrat wird erneut durch eine Filterpresse durchlaufen gelassen, die Polypropylenvlieskissen enthält, die Hyflo Supercel als Filtrierhilfsmittel einsetzen.
Kochendem Wasser wird die erforderliche Menge an Suspensionsmittel allmählich zugegeben, und das Gemisch wird gut durchgemischt, um eine gleichförmige Dispersion zu erhalten. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die davor erhaltene Lösung, welche die Wirkstoffe enthält, wird mit der wässrigen Suspension des Suspensionsmittels unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre vermischt. Ist dies nicht schon früher geschehen, so wird nun ein Antioxidans zugegeben. Der pH der Lösung wird überprüft und mit einem pH-Regler auf 4,5 bis 5,0 eingestellt. Das erwünschte Endvolumen der Lösung wird durch Zugabe von gereinigtem Wasser eingestellt.
Die wässrige Lösung wird in bernsteinfarbene Flaschen gefüllt, die vor dem dichten Verschließen mit Stickstoff ausgespült wurden.
Die Konzentration jeder einzelnen Komponente der Lösung wird mittels geeigneter Verfahren, die vorangehend erwähnt wurden, bestimmt.
Die Wirksamkeit und Toxizität der zuvor hergestellten Formulierung VIII wurde an Menschen und Tieren getestet. Details hierzu werden nachstehend angeführt.
STUDIEN ZUR TOXIZITÄT
Studie zur akuten oralen Toxizität bei Ratten
Die Formulierung wurde auf akute orale Toxizität bei Sprague-Dawley-Ratten getestet. Der Testgegenstand, verdünnt in Wasser, wurde oral über Sondenernährung als einmalige Dosis an Gruppen von fünf männlichen und fünf weiblichen Ratten in einer Dosis von 5000 mg/kg Körpergewicht als Grenzwertprüfung verabreicht. Die Tiere wurden 14 Tage lang nach der Verabreichung der Dosis auf Sterblichkeit und Vergiftungsanzeichen hin beobachtet, und ihr Körpergewicht wurde ebenfalls aufgezeichnet. Eine Nekropsie wurde an allen Ratten am Ende der Studie durchgeführt.
Die Formulierung verursachte während der Beobachtungszeit unter den behandelten Ratten keine Mortalität. Keine Vergiftungsanzeichen wurden bei den Ratten nach der Behandlung festgestellt. Das Körpergewicht der behandelten Ratten blieb während der Beobachtungszeit konstant.
Die Studienresultate zeigten im Rahmen der abschließenden Nekropsie keine groben pathologischen Veränderungen an den behandelten Ratten auf. Die mittlere letale Dosis (LD50) der Formulierungstropfen bei oraler Verabreichung in Form einer einmaligen Dosis bei Sprague-Dawley-Ratten lag laut den Studien bei mehr als 5000 mg/kg Körpergewicht.
Studie zur Toxizität bei subkutaner intranasaler Verabreichung an Ratten
Eine Studie zur Toxizität bei subkutaner intranasaler Verabreichung wurde an Gruppen von sechs Sprague-Dawley-Ratten (männliche und weibliche Ratten) durchgeführt. Die Formulierung wurde intranasal täglich in einer Dosis von 0, 5, 25 oder 50 μl 28 Tage lang verabreicht, und die Tiere wurden am neunundzwanzigsten Tag zur Auswertung der Toxizität getötet.
Alle Hinweise auf Mortalität und Zeichen von Abnormalitäten bezüglich Gesundheitszustand, Körpergewicht und Nahrungsaufnahme wurden während des Versuchszeitraums aufgezeichnet. Am Ende dieses Zeitraums wurden Laboruntersuchungen an Blut und Urin durchgeführt. Alle Tiere, die während der Studie starben oder am Ende des Versuchszeitraums getötet wurden, wurden einer kompletten Nekropsie unterzogen, und das Gewicht bestimmter Organe wurden aufgezeichnet. Eine histopathologische Auswertung wurde an allen im Protokoll gelisteten Geweben von Kontrollratten und Ratten der 50-μl-Gruppe durchgeführt.
Es wurde beobachtet, dass bei keiner der mit der in Dosen von 5 μl, 25 μl oder 50 μl verabreichten Formulierung behandelten Ratten Mortalität festgestellt wurde. Es wurden auch keinerlei abnormale klinische Vergiftungsanzeichen bei den mit verschiedenen Dosen behandelten Ratten beobachtet.
Die Menge der Nahrung, die von den Ratten der Behandlungsgruppen sowie von jenen der Kontrollgruppen aufgenommen wurde, war in allen Fällen vergleichbar. Die mit verschiedenen Dosen behandelten Ratten der Behandlungsgruppen zeigten im Laufe der Studie normale Körpergewichtszunahme-Muster.
Der Vergleich zeigt, dass kein Unterschied bezüglich der mittleren hämatologischen Werte zwischen männlichen und weiblichen Tieren, denen die Formulierung verabreicht wurde, besteht. Die Plasmakonzentrationen der Gesamtproteine, Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Harnstoffstickstoff und Glucose bei den männlichen und weiblichen Ratten, denen die Formulierung verabreicht worden war, unterschied sich nicht von jenen der Kontrollgruppe. Physikalische, chemische und mikroskopische Untersuchung der Urinproben von den männlichen und weiblichen Ratten, denen die Formulierung verabreicht worden war, zeigten im Vergleich zu den Werten der Kontrollgruppe keine signifikanten Veränderungen.
Keine signifikanten Unterschiede wurden im absoluten und relativen Gewicht von Leber, Niere, Nebenniere, Hirn, Milz, Lunge und Hoden der männlichen und weiblichen Ratten, denen die Formulierung verabreicht worden war, und der Kontrolltiere beobachtet.
Die Verabreichung der Formulierung in der Menge von 5 μl, 25 μl und 50 μl führte zu einer leichten subkutanen Entzündungsreaktion in der Nasenhöhle der behandelten Ratten.
Im Hinblick auf die Erkenntnisse der vorliegenden Studie kann geschlossen werden, dass die intranasale Verabreichung der Formulierung an Sprague-Dawley-Ratten, einmal täglich 28 Tage lang, nur leichte subakute Entzündungsreaktionen in der Nasenhöhle bei einer Dosis von 5 μl und darüber auslöste.
Studie zur Reizung der Schleimhaut
Diese Studie wurde in Neuseeland mit Kaninchen nach dem Verfahren nach J.H. Draize (1965) durchgeführt. Der Testgegenstand (0,01 ml) wurde in den unteren Bindehautsack des linken Auges eingeträufelt, während das rechte Auge als Kontrolle bei jedem Tier diente. Die Augen der ersten drei Kaninchen wurden mit 20 ml lauwarmem Wasser vier Sekunden lang nach dem Einträufeln des Testgegenstandes gewaschen. Die Augen der restlichen drei Kaninchen blieben ungewaschen.
Die Reizung der Bindehaut, der Iris und der Hornhaut wurde nach 24, 48, 72 und 96 Stunden und sieben Tage nach der Behandlung nach dem Draize-Verfahren bewertet. Es wurde beobachtet, dass der Testgegenstand keine Wirkung an der Hornhaut, der Iris und der Bindehaut zeigte. Die Augen der behandelten Kaninchen sahen während des gesamten Versuchszeitraums von sieben Tagen normal aus.
Diese Erkenntnisse lassen vermuten, dass die Formulierung als Formulierung klassifiziert werden kann, die keine Reizreaktion an den Schleimhäuten von Kaninchen auslöst.
Die Formulierung gemäß den Formeln VII, IX und X aus Tabelle IV wurde nach Wirksamkeit und den Ergebnissen klinischer Untersuchungen ausgewählt und standardisiert. Die Verabreichung der Formulierungen zeigte nur leichte oder keine Reizung bei den Versuchstieren, und die Formulierung nach Formel X wurde zur Bewertung der Wirksamkeit der Formulierung an Menschen herangezogen.
KLINISCHE STUDIEN
OFFENE KLINISCHE STUDIEN
Ein offener klinischer Versuch wurde zur Untersuchung der Wirksamkeit an Patienten durchgeführt, die unter chronischer Migräne litten. Die Versuche wurden von zwei verschiedenen Forschern getrennt und unabhängig voneinander durchgeführt. Eine Gesamtzahl von 30 Patienten wurde in die Versuche eingebunden (15 Patienten in jedem Untersuchungszentrum).
Patienten mit typischer Migräne, die zumindest 4–5 Anfälle monatlich hatten, wurden ausgewählt und nach schriftlicher Einverständniserklärung in den Versuch eingebunden. Der Zweck des Versuchs wurde den Patienten auch erklärt. Patienten mit monatlicher Migräne wurden aus dem Versuch ausgeschlossen.
Die Formulierung wurde nasal verabreicht: ein Tropfen pro Nasenloch zweimal täglich einen Monat lang. Die Patienten wurden 0, 2, 4, 6, 8 und 12 Wochen nach der Behandlung bewertet. Die Parameter für diese Bewertung waren: i) Anzahl der Anfälle, ii) Intensität der Symptome, gemessen als: leicht-1, mäßig-2 und schwer-3, iii) Auftreten von Übelkeit und Erbrechen und iv) Dauer der Schmerzen.
Den Patienten wurde ein Tagebuch gegeben, damit sie die zuvor genannten Beobachtungen aufzeichnen und so bewahren konnten.
Das Ergebnis zeigte, dass die Verabreichung von Nasentropfen eine Verbesserung bei dreiundzwanzig Patienten (77%) ergab, während sieben Patienten (23%) keine Verbesserung zeigten. Die Anzahl der vierzehntägigen Anfälle wurde am Ende von drei Monaten von 5,33 auf 1,53 reduziert (Tabelle V und 2), und auch der Intensitätsgrad der Anfälle wurde von 2,43 auf 0,73 reduziert (Tabelle V und 3).
Insgesamt brachte die Formulierung eine Verbesserung bei dreiundzwanzig von dreißig Patienten. Diese Verbesserung wurde bei zehn Patienten (33,3%) als ausgezeichnet, bei sechs Patienten (20%) als sehr gut, bei drei Patienten (10%) als gut und bei vier Patienten (13,33%) als einigermaßen gut bewertet (Tabelle VI). TABELLE V Wirkung der Formulierung nach Formel X bei Patienten mit chronischer Migräne
TABELLE VI Wirkung der Formulierung nach Formel X hinsichtlich der allgemeinen Verbesserung
Die über die Nase verabreichte Formulierung zeigte keinerlei Nebenwirkungen oder Reizungen der Schleimhäute bei den Patienten. Aus den Ergebnissen der klinischen Tests ist zu schließen, dass die Nasentropfen wirksam und sicher zur prophylaktischen Behandlung von Migräne sind.
MULTIZENTRISCHER DOPPEL-BLINDVERSUCH IM RAHMEN EINER KLINISCHEN STUDIE
Weitere klinische Studien wurden durchgeführt, um die obigen Erkenntnisse zu bestätigen.
Das Ziel dieser Studie war, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Formulierung als prophylaktische Monotherapie im Vergleich zu einem Placebo bei Migräne-Patienten auszuwerten. Patienten wurden gemäß den folgenden Kriterien in die Studie eingebunden: jene, die zwischen 15 und 60 Jahren alt waren und laut International Headache Society Classification(IHSC)-Richtlinien an Migräne litten; jene, die zumindest seit 6 Monaten, zumindest zweimal monatlich oder öfter, akute Migräneanfälle hatten; Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Studie Verhütungsmittel einnehmen und jene, die keine andere prophylaktische Therapie während des Untersuchungszeitraums oder zumindest ein Monat vor der Studie machten. Eine detaillierte HNO-Untersuchung wurde vor der Studie durchgeführt, um jegliche Nasenpathologie ausschließen zu können. Jeder Patient gab eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
Patienten mit mehr als 8 Anfällen monatlich, mit instabiler Angina, Bluthochdruck, Herzversagen, schwerem Versagen der linken Herzkammer, atrophischer Rhinitis, nasaler Polyposis, Patienten, die ein prophylaktisches Arzneimittel innerhalb des letzten Monats vor der Studie eingenommen hatten, Patienten mit psychischen Störungen, schwangere/stillende Mütter, Patienten mit Glaucom oder der Parkinson-Krankheit wurden von der Studie ausgeschlossen.
Diese Studie, eine multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppel-Blindstudie (Testformulierung im Vergleich zu angepasstem Kochsalzlösungs-Placebo) wurden in fünf Untersuchungszentren durchgeführt. Eine nicht randomisierte Einfach-Blindstudie (Testformulierung im Vergleich zu Flunarizin) wurde in zwei der fünf Untersuchungszentren durchgeführt. Eine interne Crossover-Studie wurde in drei der fünf Untersuchungszentren durch Austauschen der Patienten der Testformulierungs- und Placebogruppen durchgeführt.
Die Dauer der Studie belief sich auf acht Monate. Der Behandlungszeitraum belief sich auf drei Monate. Patienten wurden später intern in den Gruppen ausgetauscht (Testformulierung und Placebo), um weitere drei Monate behandelt und weitere zwei Monate nachuntersucht zu werden. Ein Tropfen der Testformulierung wurde in jedes Nasenloch zweimal täglich verabreicht, einmal morgens und einmal abends. Ein Tropfen des Placebo-Präparats wurde in jedes Nasenloch verabreicht, einmal morgens und einmal abends. Flunarizin-Tabletten (10 mg) wurden einmal täglich oral verabreicht.
DETAILS DER STUDIE
Die in die Studie eingebundenen Patienten wurden einer allgemeinen Untersuchung, einer HNO-Untersuchung und Labortests unterzogen. Jedem Patienten wurde ein Tagebuch gegeben, um Details zur Migräne, Migräneschübe, jegliche unerwünschte Nebenerscheinungen (vor und nach der Behandlung) sowie Details bezüglich der getroffenen Behandlungsveränderungen (sofern welche vorgenommen wurden) aufzuzeichnen. Dieselben Beobachtungen wurden auch von den Untersuchenden aufgezeichnet.
Die Patienten wurden angewiesen, wie sie die Details verschiedener visueller Symptome, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (nämlich Zeit des Ansetzens der Symptome, Nachlassen, und jegliche herkömmlichen Behandlungen) in ihrem Tagebuch aufzuzeichnen und nach Intensität (auf einer 4-Punkte-Skala) zu bewerten hat ten. Die im Tagebuch aufgezeichneten Beobachtungen wurden jeden Monat des Untersuchungszeitraums kontrolliert.
Die Wirksamkeit der prophylaktischen Behandlung wurde anhand der folgenden Grundlage ausgewertet:

– Zumindest 50% Rückgang der Intensität oder Dauer der Migräneanfälle (mittlere Migränedauer in Stunden) pro Monat am Ende einer 12-wöchigen Behandlung, verglichen mit dem Ausgangszustand.
– Rückgang der Häufigkeit der Anfälle pro Monat unter Einsatz der Testformulierung und von Flunarizin, verglichen mit Placebo (≥ 50%).
– Arzneimitteleinnahme zur Erleichterung der Symptome bei plötzlich auftretenden Anfällen in drei Gruppen.
– Zumindest 50%-iger Rückgang oder mehr der Anfälle bei Patienten, die auf die Testformulierung reagieren, verglichen zum Rückgang der Anfälle bei Patienten, denen ein Placebo verabreicht wurde.
– Die Sicherheit der Testformulierung und die Einhaltung ihrer Einnahme seitens der Patienten wurden aufgrund des Auftretens und der Intensität der Nebenwirkungen in jeder Gruppe mit den Ergebnissen unter Placebo-Einnahme und die Anzahl der Ausfälle in jeder Gruppe mit jenen in der Placebo-Gruppe verglichen.

Ergebnisse
In allen Untersuchungszentren schlossen insgesamt einhundertneunundsechzig (169) Patienten die Behandlung nach der vollen Länge (3 Monaten) ab. Die Ausfallsrate für die Verabreichung einzelner Arzneimittel wird in Tabelle VII im Detail angegeben. TABELLE VII
Aus den ausgewerteten Fällen wurden achtzig (80) Patienten weiters zwischen den Gruppen der Formulierung nach Formel X und der Placebo-Gruppe ausgetauscht. Dreiundsiebzig (73) Patienten führten die Therapie über ihre gesamte Dauer durch.
Die Ergebnisse des Versuchs wurden statistisch analysiert, wobei folgende Parameter als Grundlage dienten:

1. Zumindest 50%-iger Rückgang der Häufigkeit der Migräneanfälle
2. Zumindest 50%-iger Rückgang der Dauer der Migräneanfälle
3. Rückgang der Intensität der Migräneanfälle [Bewertungsklassen waren keine (0), schwach (1), mäßig (2) und schwer (3)]
4. Rückgang des Ausmaßes der Einschränkungen hinsichtlich der Arbeitsfähigkeit oder des Verlusts von Arbeitsstunden aufgrund von Migräneanfällen, bewertet auf einer Vier-Punkte-Skala (0–3).

VERGLEICH ZWISCHEN FORMULIERUNG NACH FORMEL X UND PLACEBO
1. HÄUFIGKEIT DER ANFÄLLE
i. Rückgang der Häufigkeit der Anfälle
Es wurde beobachtet, dass die Formulierung nach Formel X hinsichtlich eines Rückgangs der Häufigkeit der Migräneanfälle von ≥ 50% am Ende der dritten Nachuntersuchung signifikant besser wirkte war als Placebo (Tabelle VIII). Es wurde ebenfalls beobachtet, dass die Formulierung nach Formel X einen signifikanten Rückgang der mittleren Anfallshäufigkeit bei jeder Nachuntersuchung brachte, während die Verabreichung von Placebo zu keinem signifikanten Rückgang der mittleren Anfallshäufigkeit führte. TABELLE VIII PROZENTUELLER RÜCKGANG DER HÄUFIGKEIT BEI DER DRITTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 25,2 (p < 0,01)
ii. Crossover-Ergebnisse
Die Formulierung nach Formel X zeigte signifikant bessere Resultate als Placebo beim Vermindern der Anfallshäufigkeit um 50% oder mehr, nachdem die Patienten zwischen der Gruppe der Formulierung nach Formel X und der Placebogruppe ausgetauscht worden waren (Tabelle IX). Darüber hinaus wurde auch beobachtet, dass Patienten, die aus der Gruppe der Formulierung nach Formel X in die Placebogruppe ausgetauscht wurden, einen signifikanten Anstieg der Anfallshäufigkeit (p < 0,05) erfuhren. TABELLE IX PROZENTUELLER RÜCKGANG DER HÄUFIGKEIT AM ENDE DER SECHSTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 4,5 (p < 0,05)
II. DAUER DER ANFÄLLE
i. Rückgang der Dauer der Anfälle
Es war kein signifikanter Unterschied zwischen der Formulierung nach Formel X und Placebo bezüglich des Rückgangs der Dauer der Anfälle festzustellen (Tabelle X). Es wurde beobachtet, dass sowohl die Formulierung nach Formel X als auch Placebo einen signifikanten Rückgang der Dauer der Anfälle am Ende jeder Nachuntersuchung zeigten. TABELLE X PROZENTUELLER RÜCKGANG DER DAUER BEI DER DRITTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 4,77 (p < 0,05)
ii. Crossover-Ergebnisse
Die Formulierung nach Formel X zeigte eine signifikant bessere Wirkung als Placebo bezüglich des Rückgangs der Dauer der Anfälle um ≥ 50% am Ende der sechsten Nachfolgeuntersuchung, d.h. nach dem Austauschen der Patienten (Tabelle XI). TABELLE XI PROZENTUELLER RÜCKGANG DER DAUER DER ANFÄLLE AM ENDE DER SECHSTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 6,5 (p < 0,01)
III. INTENSITÄT DER ANFÄLLE UND DURCH ANFÄLLE VERURSACHTE EINSCHRÄNKUNGEN
Die Formulierung nach Formel X zeigte eine signifikant bessere Wirkung als Placebo hinsichtlich eines Rückgangs um ≥ 50% der Intensität der Anfälle und der mit den Anfällen verbundenen Einschränkungen am Ende der dritten Nachuntersuchung (Tabelle XII). TABELLE XII PROZENTUELLER RÜCKGANG DER INTENSITÄT DER ANFÄLLE UND DER MIT DEN ANFÄLLEN VERBUNDENEN EINSCHRÄNKUNGEN AM ENDE DER DRITTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 22 (p < 0,05)
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 19,4 (p < 0,05)
VERGLEICH ZWISCHEN FORMULIERUNG NACH FORMEL X UND FLUNARIZIN
1. HÄUFIGKEIT DER ANFÄLLE
i. Rückgang der Häufigkeit der Anfälle
Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Formulierung nach Formel X und Flunarizin hinsichtlich eines Rückgangs der Häufigkeit der Migräneanfälle von ≥ 50% (Tabelle XIII). Es wurde ebenfalls beobachtet, dass sowohl die Formulierung nach Formel X als auch Flunari zin einen signifikanten Rückgang der mittleren Anfallshäufigkeit bei jeder Nachuntersuchung zeigten. TABELLE XIII PROZENTUELLER RÜCKGANG DER HÄUFIGKEIT BEI DER DRITTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 2,3 (p > 0,05)
II. DAUER DER ANFÄLLE
i. Rückgang der Dauer der Anfälle
Es war kein signifikanter Unterschied zwischen der Formulierung nach Formel X und Flunarizin hinsichtlich eines Rückgangs der Dauer der Anfälle um ≥ 50% (p < 0,05) festzustellen (Tabelle XIV). Es wurde jedoch beobachtet, dass, während die Formulierung nach Formel X einen signifikanten Rückgang der Dauer der Anfälle am Ende jeder Nachuntersuchung bewirkte, Flunarizin einen signifikanten Rückgang der Dauer der Anfälle nur am Ende der zweiten und dritten Nachuntersuchung zeigte. TABELLE XIV PROZENTUELLER RÜCKGANG DER DAUER AM ENDE DER DRITTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 1,5 (p > 0,05)
III. INTENSITÄT DER ANFÄLLE UND DURCH ANFÄLLE VERURSACHTEN EINSCHRÄNKUNGEN
Ein Vergleich der Formulierung nach Formel X und von Flunarizin zeigte keinerlei statistische Unterschiede hinsichtlich des Verminderns der Intensität der Anfälle und der mit den Anfällen verbundenen Einschränkungen (≥ 50% Rückgang)(p > 0,05) (Tabelle XV). TABELLE XV PROZENTUELLER RÜCKGANG DER INTENSITÄT DER ANFÄLLE UND DER MIT DEN ANFÄLLEN VERBUNDENEN EINSCHRÄNKUNGEN AM ENDE DER DRITTEN NACHUNTERSUCHUNG
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 22 (p < 0,05)
Chi-Quadrat (mit Yates-Korrektur) = 0,13 (p > 0,05)
Aus den toxikologischen und klinischen Studien ist ersichtlich, dass die Formulierung, die mittels der vorliegenden Erfindung erhalten wird, ein sicheres und sehr wirksames Verfahren zur Vorbeugung von Migräne und sehr wirksam zur prophylaktischen Behandlung von Migräne ist.

Claims

Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, die zur nasalen Verabreichung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne geeignet ist, umfassend: i. einen Extrakt von Sapindus trifoliatus in einer Menge von 0,1% bis 1,0% (Gew./Vol.); ii. einen Extrakt von Emblica officinalis in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.); iii. pharmazeutisch annehmbare Additive, ausgewählt aus: a) einem Adstringens in einer Menge von 0,1% bis 0,6% (Gew./Vol.); b) einem Suspensionsmittel in einer Menge von 0,1% bis 3% (Gew./Vol.); c) einem Isotonierungsmittel in einer Menge von 0,85% bis 0,90% (Gew./Vol.); d) einem Konservierungsmittel in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.); e) einem Maskierungsmittel in einer Menge von 0,05% bis 0,2 (Gew./Vol.); f) einem Antioxidans in einer Menge von 0,02% bis 0,08% (Gew./Vol.); und g) einem pH-Einstellmittel in ausreichender Menge, so dass die Zusammensetzung einen pH von 3,5 bis 7,0 aufweist.
Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach Anspruch 1, umfassend: das Sapindus trifoliatus in einer Menge von 0,1% bis 1,0% (Gew./Vol.); das Emblica officinalis in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.); das Adstringens in einer Menge von 0,1% bis 0,6% (Gew./Vol.); das Suspensionsmittel in einer Menge von 0,1% bis 3% (Gew./Vol.); das Isotonierungsmittel in einer Menge von 0,85% bis 0,90% (Gew./Vol.); das Konservierungsmittel in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.); das Maskierungsmittel in einer Menge von 0,05% bis 0,2% (Gew./Vol.); das Antioxidans in einer Menge von 0,02% bis 0,08% (Gew./Vol.); und das pH-Einstellmittel in ausreichender Menge, um den pH der Lösung im Bereich von 3,5 bis 7,0 zu halten.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach Anspruch 1 oder 2, worin das Adstringens Aluminiumkaliumsulfat (Alaun) umfasst, das aus beliebigen wasserfreien und Dodecahydrat-Formen von Alaun ausgewählt und vorzugsweise das Dodecahydrat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 oder 3, worin das Adstringens in einer Menge von 0,3% bis 0,4% (Gew./Vol.) eingesetzt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 oder 4, worin das Suspensionsmittel Xanthan-Gummi, Guar-Gummi, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, vorzugsweise jedoch Xanthan-Gummi, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das pH-Einstellmittel Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Natriumcarbonat und Natriumascorbat, vorzugsweise jedoch Natriumcitrat, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der pH der Formulierung im Bereich von 3,5 bis 5,5 gehalten wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Isotonierungsmittel Natriumchlorid umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Konservierungsmittel aus Benzalkoniumchlorid, Chlorbutol, Natriummethylparaben, Natriumpropylparaben und Phenylethylalkohol ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Maskierungsmittel Dinatrium-EDTA umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Antioxidans Natriummetabisulfit umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Konservierungsmittel Chlorbutol und/oder Phenylethylalkohol umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das Chlorbutol in einer Menge von 0,1% bis 1,0% (Gew./Vol.) eingesetzt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin das Chlorbutol und der Phenylethylalkohol in einer Konzentration von 0,40% bzw. 0,25% (Gew./Vol.) eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Isotonie der wässrigen Formulierung 0,9% beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin das Antioxidans in einer Menge von 0,04% bis 0,05% (Gew./Vol.) eingesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur prophylaktischen Behandlung von Migräne, umfassend: i. die Extraktion von Wirkstoffen aus dem Perikarp der Frucht von Sapindus trifoliatus und der getrockneten Frucht von Emblica officinalis nach Schritten des Einweichens in Wasser und der Filtration, das Zusetzen von pharmazeutisch annehmbaren Additiven, die aus einem Suspensionsmittel, einem Isotonierungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem Maskierungsmittel, einem Antioxidans und einem Adstringens ausgewählt sind, in einer oder mehreren der folgenden Phasen: a) vor dem Einweich- und Filtrationsschritt; b) nach dem Einweich- und Filtrationsschritt; c) nach dem Einweichen, aber vor dem Filtrieren; und ii. das abschließende Einstellen des pH der Lösung mit einem pH-Einstellmittel, um den pH im Bereich von 3,5 bis 7,0 zu halten, und das Einstellen der gewünschten Konzentration der Lösung.
Verfahren nach Anspruch 17, worin der Schritt der Extraktion von Wirkstoffen das Kochen der Wirkstoffe in Wasser umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, worin: der Extrakt der Wirkstoffe Sapindus trifoliatus in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.) und Emblica officinalis in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.) umfasst; das Adstringens in einer Menge von 0,1% bis 0,6% (Gew./Vol.) eingesetzt wird; das Suspensionsmittel in einer Menge von 0,1% bis 3% (Gew./Vol.) eingesetzt wird; das Isotonierungsmittel in einer Menge von 0,85% bis 0,90% (Gew./Vol.) eingesetzt wird; das Konservierungsmittel in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.) eingesetzt wird; das Maskierungsmittel in einer Menge von 0,05% bis 0,02% (Gew./Vol.) eingesetzt wird; und das Antioxidans in einer Menge von 0,02% bis 0,08% (Gew./Vol.) eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin das eingesetzte Adstringens Aluminiumkaliumsulfat (Alaun) umfasst, das aus beliebigen wasserfreien und Dodecahydrat-Formen von Alaun ausgewählt und vorzugsweise das Dodecahydrat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, worin die eingesetzte Menge des Adstringens im Bereich von 0,3% bis 0,4% (Gew./Vol.) liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, worin das Suspensionsmittel aus Xanthan-Gummi, Guar-Gummi, Hydroxypropylmethylcellulose oder und Hydroxypropylcellulose ausgewählt ist und vorzugsweise Xanthan-Gummi ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, worin das eingesetzte pH-Einstellmittel aus Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Natriumcarbonat und Natriumascorbat ausgewählt ist und vorzugsweise Natriumcitrat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 23, worin der pH der Formulierung im Bereich von 3,5 bis 5,5 gehalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 24, worin das eingesetzte Isotonierungsmittel Natriumchlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 25, worin die eingesetzten Konservierungsmittel aus Benzalkoniumchlorid, Chlorbutol, Natriummethylparaben, Natriumpropylparaben und Phenylethylalkohol ausgewählt sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 26, worin das eingesetzte Maskierungsmittel Dinatrium-EDTA ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 27, worin das eingesetzte Antioxidans Natriummetabisulfit ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 28, worin die eingesetzten Konservierungsmittel eine Kombination aus Chlorbutol und/oder Phenethylalkohol sind.
Verfahren nach Anspruch 29, worin das Chlorbutol und der Phenethylalkohol in Kombination in einer Konzentration von 0,40% bzw. 0,25% (Gew./Vol.) eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 30, worin das Chlorbutol in einer Menge von 0,1% bis 1% (Gew./Vol.), vorzugsweise 0,4% bis 0,8% (Gew./Vol.), eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 31, worin die Isotonie der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung 0,9% beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 32, worin das Antioxidans in einer Menge von 0,04% bis 0,05% (Gew./Vol.) eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 33, worin das Suspensionsmittel nach dem Einweich- und Filtrationsschritt, aber vor der Einstellung des pH zugesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 34, worin der Schritt des Einweichens der Wirkstoffe mit oder ohne Rühren in einem dicht verschlossenen Behälter unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird, um atmosphärische Verunreinigung/Zersetzung zu verhindern.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 35, worin der Filtrationsschritt unter Verwendung von Filtrierhilfsmitteln durchgeführt wird, die aus Holzkohle, Talk, Hyflo Supercel, vorzugsweise Hyflo Supercel, ausgewählt sind.
Verfahren nach Anspruch 36, worin die Filtrierhilfsmittel auf Polypropylenvliesbetten getragen werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 37, worin der Einweichschritt 1 bis 8 Tage, vorzugsweise 7 Tage, dauert.