DE554951C

DE554951C - Process for the preparation of asymmetric arsenic compounds

Info

Publication number: DE554951C
Application number: DE1930554951D
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Fehrle; Dr Walter Herrmann; Dr Karl Streitwolf
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1932-08-06
Filing date: 1930-07-23
Publication date: 1932-07-15
Also published as: NL31810C; NL31868C; GB413497A

Description

DEUTSCHES REICHGERMAN EMPIRE

AUSGEGEBEN A» 15. JULI 1932ISSUE A » JULY 15, 1932

REICHSPATENTAMTREICH PATENT OFFICE

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

M 554951 KLASSE 12p GRUPPE M 554951 CLASS 12p GROUP

I. G. Farbenindustrie Akt.-Ges. in Frankfurt a. M.*) Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Arsenoverbindungen IG Farbenindustrie Akt.-Ges. in Frankfurt a. M. *) Process for the production of asymmetric arsenic compounds

Patentiert im Deutschen Reiche vom 23.JuIi 1930 abPatented in the German Empire on July 23, 1930

Es sind bereits Arsenobenzolderivate, die als Heilmittel Verwendung finden, in neutral reagierende, wasserlösliche Präparate übergeführt worden. Die dabei erhaltenen Verbindungen sind zwar bei intravenöser Injektion gut wirksam, werden aber subkutan oder intramuskulär ihrer außerordentlich starken Reizwirkung wegen nicht vertragen.There are already arsenobenzene derivatives that are used as remedies in neutral reactive, water-soluble preparations have been transferred. The compounds obtained in this way are well effective when injected intravenously, but become extraordinarily powerful subcutaneously or intramuscularly Irritant effect because of not tolerated.

Es wurde nun gefunden, daß man zu allgemein anwendbaren Präparaten gelangt, wenn man Phenoxyessigsäurearsinsäuren oder einen durch den Oxyessigsäurerest substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring enthaltende Arylarsinsäuren zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Arylarsinsäuren zu asymmetrischen Arsenoverbindungen reduziert bzw. diese nach bekannten Methoden aus den dreiwertiges Arsen enthaltenden Derivaten der betreffenden Arsinsäuren herstellt, wobei keine der zur Umsetzung gelangenden Arsinsäuren bzw. Arsinsäurederivate primäre Aminogruppen enthält.It has now been found that one arrives at generally applicable preparations if one substituted phenoxyacetic acid or one substituted by the oxyacetic acid residue nitrogen-containing heterocyclic ring-containing arylarsinic acids along with others therapeutically effective arylarsinic acids reduced to asymmetric arsenic compounds or these according to known methods from the trivalent arsenic-containing derivatives of the arsinic acids concerned, wherein none of the arsinic acids or arsinic acid derivatives used for conversion contains primary amino groups.

Die neuen Verbindungen sind, den Anforderungen der neueren Therapie entsprechend, sowohl bei intravenöser als auch bei subcutaner bzw. intramuskulärer Injektion gut wirksam und sehr gut verträglich. Sie weisen gegenüber der 3-Amino-4-oxyarsenobenzol-4'-oxyessigsäure (Journ. Amer. Chem. Soc. 50 [1928], S. 3ri8) und ähnlichen Präparaten mit freien Aminogruppen eine verminderte Giftigkeit und den Vorteil auf, daß sie in Lösungen haltbar sind.The new connections are, according to the requirements of the newer therapy, Well effective both with intravenous and with subcutaneous or intramuscular injection and very well tolerated. They point towards 3-amino-4-oxyarsenobenzene-4'-oxyacetic acid (Journ. Amer. Chem. Soc. 50 [1928], p.3ri8) and similar preparations with free amino groups a reduced toxicity and the advantage that they are in Solutions are durable.

Examples

1. 7,4 g 4-Acetylamino-2, 3-dimethyl-i-phenylpyrazolon-p-arsinsäure und 6,6 g i-Methyl-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure (erhalten durch Umsetzung der i-Methylbenzimidazolon-5-arsinsäure mit Monochloressigsäure) werden mit 10 g Natriumacetat und 6 g Kaliumiodid gemischt. Das Gemisch wird bei 6o° in 84 ecm Eisessig und 24 ecm unterphosphoriger Säure (250/oig) reduziert. Die hierbei entstandene Arsenoverbindung wird abgesaugt und gewaschen, dann in 50 ecm Methylalkohol angerührt, 70 ecm Wasser beigefügt und durch Zugabe von 2 n-Natriumcarbonatlösung gelöst. Aus der filtrierten Lösung wird durch Einrühren in 10 Volumenteile Aceton das feste Präparat als gelbes, in Wasser klar und neutral lösliches Pulver abgeschieden. 1. 7.4 g of 4-acetylamino-2,3-dimethyl-i-phenylpyrazolone-p-arsic acid and 6.6 g of i-methyl-2-oxyacetic acid benzimidazole-5-arsic acid (obtained by converting i-methylbenzimidazolone-5-arsic acid with monochloroacetic acid) are mixed with 10 g of sodium acetate and 6 g of potassium iodide. The mixture will at 60 ° in 84 ecm glacial acetic acid and 24 ecm hypophosphorous Acid (250 / oig) reduced. The resulting arsenic compound is Sucked off and washed, then mixed in 50 ecm of methyl alcohol, added 70 ecm of water and dissolved by adding 2N sodium carbonate solution. From the filtered solution the solid preparation turns into a yellow, in Clear water and neutral soluble powder deposited.

2. 7,25 g 2-Methyl-4-phenoxyessigsäure-2. 7.25 g of 2-methyl-4-phenoxyacetic acid

i-arsinsäure, erhalten durch Umsetzung von 2-Methyl-4-oxybenzol-i-arsinsäure mit Monochloressigsäure, werden in 28 ecm 2 n-Natronlauge und 28 ecm Wasser gelöst. Zu der Lösung gibt man eine solche von 6,87 g 3 - Acetylamino - 4 - oxybenzol-1 - arsinsäure ini-arsic acid, obtained by reacting 2-methyl-4-oxybenzene-i-arsic acid with monochloroacetic acid, are dissolved in 28 ecm 2 N sodium hydroxide solution and 28 ecm water. To the A solution of 6.87 g of 3-acetylamino-4-oxybenzene-1-arsic acid is added

*) Von dem Patetitsucher sind als die Erfinder angegeben worden:*) The patetite seeker stated that the inventors were:

Dr. Karl Streitwolf in Frankfurt a. M., Dr. Alfred Fehrle in Bad Soden, Taunus, ■und Dr. Walter Herrmann in Frankfurt a. M.-Höchst.Dr. Karl Streitwolf in Frankfurt a. M., Dr. Alfred Fehrle in Bad Soden, Taunus, ■ and Dr. Walter Herrmann in Frankfurt a. M.-Höchst.

15,5 ecm 2 η-Natronlauge und 15,5 ecm Wasser. Das filtrierte Gemisch wird mit 250 ecm Wasser verdünnt und dann unter Rühren mit 98 g Hydrosulfit bei 65⁰ reduziert. Die abgesaugte Arsenoverbindung wird in 150 ecm Methylalkohol angeteigt und durch Zugabe von 50 ecm Wasser von 50⁰ gelöst. Durch Einrühren der filtrierten Lösung in 10 Teile Aceton wird das Präparat abgeschieden. Es löst sich klar und neutral in Wasser.15.5 ecm 2 η sodium hydroxide solution and 15.5 ecm water. The filtered mixture is diluted with 250 cc of water and then reduced under stirring with 98 g of hydrosulfite at 65 ^0th The extracted arsenic compound is slurried in 150 cc of methyl alcohol and dissolved by adding 50 cc of water at 50 ^0th The preparation is deposited by stirring the filtered solution into 10 parts of acetone. It dissolves clearly and neutrally in water.

3. 6 g 3 - Oxybenzaldehydsemicarbazon-4-arsinsäure und 6,7 g s-Acetylamino-^phenoxyessigsäure-i-arsinsäure (erhalten durch Umsetzung von 3-Acetylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure mit Monochloressigsäure) werden mit 10 g Natriumacetat und 6 g Kaliumjodid gemischt; das Gemisch wird bei 60° in 84 ecm Eisessig mit 24 ecm unterphosphoriger Säure (250/oig) reduziert. Die mit Wasser ausgewaschene Arsenoverbindung wird in 50 ecm Methylalkohol angeteigt und nach Zusatz von 150 ecm Wasser durch Zugabe von 2 n-Natronlauge gelöst. Aus der filtrierten Lösung wird das Präparat durch Einrühren in 10 Teile Aceton und nachträglichen Zusatz von 5 Teilen Äther abgeschieden.3. 6 g of 3-oxybenzaldehyde semicarbazone-4-arsic acid and 6.7 g of s-acetylamino- ^ phenoxyacetic acid-i-arsic acid (obtained by reacting 3-acetylamino-4-oxybenzene-i-arsic acid with monochloroacetic acid) are mixed with 10 g of sodium acetate and 6 g of potassium iodide mixed; the mixture is reduced at 60 ° in 84 ecm glacial acetic acid with 24 ecm hypophosphorous acid (250%). The arsenic compound washed out with water is made into a paste in 50 ecm of methyl alcohol and, after adding 150 ecm of water, is dissolved by adding 2N sodium hydroxide solution. The preparation is precipitated from the filtered solution by stirring into 10 parts of acetone and subsequent addition of 5 parts of ether.

4. 13,7 g 3-Acetylamino-4-oxybenzol-I-arsinsäure, gelöst in 31 ecm 2 η-Natronlauge und 31 ecm Wasser, werden mit einer Lösung von 16,6 g 3-Acetylamino-4-phenoxyessigsäurei-arsinsäure in 56 ecm 2 η-Natronlauge und 56 ecm Wasser gemischt; die Mischung wird nach Zugabe von 500 ecm Wasser bei 65⁰ mit 195 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird mit 150 ecm Methylalkohol angeteigt und dazu 75 ecm Wasser von 50⁰ gegeben. Durch Einrühren der filtrierten Lösung in 5 Volumenteile Aceton scheidet man das Präparat in festes Form ab. Es löst sich klar und neutral in Wasser.4. 13.7 g of 3-acetylamino-4-oxybenzene-1-arsic acid, dissolved in 31 ecm 2 η-sodium hydroxide solution and 31 ecm of water, are mixed with a solution of 16.6 g of 3-acetylamino-4-phenoxyacetic acid arsic acid in 56 ecm 2 η-sodium hydroxide solution and 56 ecm water mixed; the mixture is reduced by addition of 500 cc of water at 65 ⁰ with 195 g of hydrosulfite. The separated arsenic compound is made into a paste with 150 cc of methyl alcohol and added thereto 75 cc of water at 50 ^0th The preparation is deposited in solid form by stirring the filtered solution into 5 parts by volume of acetone. It dissolves clearly and neutrally in water.

5. 8,25 g r-Methyl-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure, gelöst in 28 ecm 2n-Natronlauge und 28 ecm Wasser, und 6,8 g i-Methylbenzimidazolon-5-arsinsäure, gelöst in 15,5 ecm 2 η-Natronlauge und 15,5 ecm Wasser, werden zusammen nach. Zugabe von 250 ecm Wasser bei 65⁰ mit 98 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in 70 ecm Methylalkohol und 70 ecm Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung wird in 10 Volumenteile Aceton eingerührt und die hierbei abgeschiedene Verbindung abgesaugt. Sie ist klar und neutral in Wasser löslich.5. 8.25 g r-methyl-2-oxyacetic acid benzimidazole-5-arsic acid, dissolved in 28 ecm 2N sodium hydroxide solution and 28 ecm water, and 6.8 g i-methylbenzimidazolone-5-arsic acid, dissolved in 15.5 ecm 2 η sodium hydroxide solution and 15.5 ecm of water are used together after. Adding 250 cc of water at 65 ⁰ reduced with 98 g of hydrosulfite. The separated arsenic compound is dissolved in 70 ecm methyl alcohol and 70 ecm water. The filtered solution is stirred into 10 parts by volume of acetone and the compound separated out is filtered off with suction. It is clear and neutrally soluble in water.

6. 6,6 g i-Methyl-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure und 5,8 g 2-Methyl-4-phenoxyessigsäure-i-arsinsäure werden in 8 4 ecm Eisessig mit 24 ecm unterphosphoriger Säure, wie in Beispiel 1 angegeben, reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in 50 ecm Wasser angerührt und durch Zugabe von 2 n-Natriumcarbonatlösung gelöst. Aus der filtrierten Lösung scheidet man das feste Präparat durch Einrühren in 10 Volumenteile Aceton ab. Es löst sich klar und neutral in Wasser.6. 6.6 g of i-methyl-2-oxyacetic acid benzimidazole-5-arsic acid and 5.8 g of 2-methyl-4-phenoxyacetic acid-i-arsic acid are in 8 4 ecm Glacial acetic acid with 24 ecm hypophosphorous acid, as indicated in Example 1, reduced. the The separated arsenic compound is stirred in 50 ecm of water and added by adding dissolved by 2N sodium carbonate solution. The solid is separated from the filtered solution Prepare by stirring in 10 parts by volume of acetone. It dissolves clearly and neutrally in water.

7. 8,25 g i-Methy]-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure, gelöst in 28 ecm 2n-Natronlauge und 28 ecm Wasser, und 6,9 g 3-Ace- ηο tylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure, gelöst in 15,5 ecm 2 η-Natronlauge und 15,5 ecm Wasser, werden nach Zugabe von 250 ecm Wasser mit 98 g Hydrosulfit bei 65⁰ reduziert. Die isolierte Arsenoverbindung wird in 50 ecm Methylalkohol und 70 ecm Wasser gelöst und mit 2 η-Essigsäure neutralisiert. Die filtrierte Lösung wird in 10 Volumenteile Alkohol eingerührt und das abgeschiedene Präparat abgesaugt. Es ist neutral und klar wasserlöslich.7. 8.25 g of i-methyl] -2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinic acid, dissolved in 28 cc of 2N sodium hydroxide solution and 28 cc of water, and 6.9 g of 3-acetyl-4-oxybenzene ηο tylamino-i-arsinic acid dissolved in 15.5 cc of 2 η sodium hydroxide and 15.5 cc of water can be reduced by the addition of 250 cc of water with 98 g of hydrosulfite at 65 ^0th The isolated arsenic compound is dissolved in 50 ecm of methyl alcohol and 70 ecm of water and neutralized with 2η-acetic acid. The filtered solution is stirred into 10 parts by volume of alcohol and the separated preparation is suctioned off. It is neutral and clearly soluble in water.

8. 16,6 g 4-Acetylamino-2-phenoxyessigsäurei-arsinsäure, erhalten durch Umsetzung von 2-Oxy-4-acetylaminobenzol-1 -arsinsäure und Monochloressigsäure, werden in 56 ecm 2 n-Natronlauge und 56 ecm Wasser gelöst. 13,7 g 3-Acetylamino-4-oxybenzol-1-arsinsäure löst man in 31 ecm 2 η-Natronlauge und 31 ecm Wasser. Die vereinigten Lösungen werden mit 500 ecm Wasser verdünnt und bei 65⁰ mit 195 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird mit 75 ecm Methylalkohol angeteigt und durch Zugabe von Wasser von 50° gelöst. Die filtrierte Lösung rührt man in 5 Volumenteile Aceton ein und saugt das abgeschiedene Präparat ab. Es ist klar und neutral in Wasser löslich.8. 16.6 g of 4-acetylamino-2-phenoxyacetic acid arsinic acid, obtained by reacting 2-oxy-4-acetylaminobenzene-1-arsinic acid and monochloroacetic acid, are dissolved in 56 ecm 2 N sodium hydroxide solution and 56 ecm water. 13.7 g of 3-acetylamino-4-oxybenzene-1-arsic acid are dissolved in 31 ecm 2 η-sodium hydroxide solution and 31 ecm water. The combined solutions are diluted with 500 cc of water and reduced at 65 ⁰ with 195 g of hydrosulfite. The separated arsenic compound is made into a paste with 75 ecm of methyl alcohol and dissolved by adding water at 50 °. The filtered solution is stirred into 5 parts by volume of acetone and the separated preparation is filtered off with suction. It is clear and neutrally soluble in water.

9. 6,6 g i-Methyl-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure und 6 g 3-Oxybenzaldehydsemicarbazon-4-arsinsäure werden mit unterphosphoriger Säure, wie in Beispiel 1 angegeben, reduziert. Die Arsenoverbindung wird in 170 ecm Wasser und 50 ecm Methylalkohol verteilt und durch Zugabe von 2 n-Natronlauge gelöst. Die filtrierte Lösung rührt man in 10 Volumenteile Aceton ein und saugt von dem abgeschiedenen Präparat ab. Es ist in Wasser mit neutraler Reaktion löslich. 9. 6.6 g of i-methyl-2-oxyacetic acid benzimidazole-5-arsic acid and 6 g of 3-oxybenzaldehyde semicarbazone-4-arsic acid are hypophosphorous Acid, as indicated in Example 1, reduced. The arsenic compound will in 170 ecm water and 50 ecm methyl alcohol distributed and dissolved by adding 2 N sodium hydroxide solution. The filtered solution stirs one in 10 parts by volume of acetone and sucks off the deposited preparation. It is soluble in water with a neutral reaction.

10. 5,8 g 3-Methyl-4-phenoxyessigsäurei-arsinsäure und 6,7 g 3-Acetylamino-4-phenoxyessigsäure-1-arsinsäure werden, wie in Beispiel ι angegeben, reduziert. Die Arsenover- . bindung wird mit 50 ecm Wasser angeteigt und durch Zugabe von 2 n-Natriumcarbonatlösung gelöst. Die filtrierte Lösung rührt man in 10 Volumenteile Aceton ein und saugt von der abgeschiedenen Verbindung ab. Sie ist in Wasser neutral löslich.10. 5.8 g of 3-methyl-4-phenoxyacetic acid arsic acid and 6.7 g of 3-acetylamino-4-phenoxyacetic acid-1-arsic acid are used as in Example ι indicated, reduced. The Arsenover. binding is made into a paste with 50 ecm of water and dissolved by adding 2N sodium carbonate solution. The filtered solution stirs one in 10 parts by volume of acetone and sucks off the separated compound. It is neutrally soluble in water.

11. 5,9 g 2-Methyl-4-glykolylaminobenzoli-arsinsäure und 6,6 g i-Methyl-2-oxyessig-11.5.9 g of 2-methyl-4-glycolylaminobenzenesic acid and 6.6 g of i-methyl-2-oxyacetic acid

säurebenzimidazol-5-arsinsäure werden, wie in Beispiel ι angegeben, reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in 50 ecm Methylalkohol angerührt und nach Zugabe von etwas Wasser mittels 2 n-Natriumcarbonatlösung gelöst. Das feste Präparat wird aus der filtrierten Lösung durch Einrühren in 5 Volumenteile Aceton abgeschieden. Es ist in Wasser neutral löslich.acid benzimidazole-5-arsic acid are, as indicated in Example ι, reduced. The secluded Arsenic compound is mixed in 50 ecm of methyl alcohol and, after adding some water dissolved using 2N sodium carbonate solution. The solid preparation becomes out the filtered solution deposited by stirring in 5 parts by volume of acetone. It is Neutral soluble in water.

to 12. 6,8 g 2-Oxymethyrbenzimidazol-5-arsinsäure, gelöst in 15,5 ecm 2 η-Natronlauge und 15,5 ecm Wasser, und 8,25 g 1-Methyl-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure, gelöst in 28 ecm 2 η-Natronlauge und 28 ecm Wasser, werden nach Zugabe von 250 ecm Wasser mit 98 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in 150 ecm Methylalkohol angerührt und durch Zugabe von 100 ecm Wasser von 50⁰ gelöst. Die filtrierte Lösung rührt man in ι ο Volumenteile Aceton ein. Das Präparat ist klar und neutral wasserlöslich. to 12. 6.8 g of 2-oxymethyrbenzimidazole-5-arsinic acid, dissolved in 15.5 ecm 2 η-sodium hydroxide solution and 15.5 ecm of water, and 8.25 g of 1-methyl-2-oxyacetic acid benzimidazole-5-arsic acid, dissolved in 28 ecm 2 η sodium hydroxide solution and 28 ecm water, are reduced with 98 g of hydrosulfite after adding 250 ecm of water. The separated arsenic compound is stirred in 150 cc of methyl alcohol and dissolved by adding 100 cc of water at 50 ^0th The filtered solution is stirred into ι ο parts by volume of acetone. The preparation is clear and neutral in water.

13. 6,2 g s-Acetylamino-^oxy-S-chlorbenzol-1-arsinsäure und 7,3 g 3-Acetylamino-5-chlor-4-phenoxyessigsäure-1-arsinsäure werden mit 10 g Natriumacetat und 6 g Kaliumjodid gemischt und, wie in Beispiel 1 angegeben, mit 24 ecm unterphosphoriger Säure (250/0) in 84 ecm Eisessig reduziert. Die Arsenoverbindung wird durch Eingießen in Wasser und Absaugen abgetrennt und wie in Beispiel 1 in das Natriumsalz übergeführt. Die Eigenschaften der Verbindung entsprechen denen der vorhergehenden Beispiele.13. 6.2 g of s-acetylamino- ^ oxy-S-chlorobenzene-1-arsic acid and 7.3 g of 3-acetylamino-5-chloro-4-phenoxyacetic acid-1-arsic acid are mixed with 10 g of sodium acetate and 6 g of potassium iodide and, as indicated in Example 1, reduced with 24 ecm hypophosphorous acid (250/0) in 84 ecm glacial acetic acid. the Arsenic compound is separated by pouring into water and suction and as in Example 1 converted into the sodium salt. The properties of the connection correspond those of the previous examples.

Claims

Claim:

Process for the production of asymmetric arsenic compounds, characterized in that that one phenoxyacetic acid or a nitrogen-containing one substituted by the oxyacetic acid radical heterocyclic ring containing arylarsinic acids along with others therapeutically effective arylarsinic acids to asymmetric arsenic compounds reduced or this according to known methods from the derivatives of the arsinic acids concerned with trivalent arsenic produces, whereby none of the arsinic acids or arsinic acid derivatives used for the reaction contains primary amino groups.