DE825407C - Process for the production of soluble gold compounds - Google Patents
Process for the production of soluble gold compoundsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von löslichen Goldverbindungen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen und verbesserten Goldverbindungen und insbesondere Goldverbindungen von verringerter Giftigkeit, in denen das Au-Atom an S-Atome von organischen Dimercaptoverbindungen der nachstehend beschriebenen Art gebunden ist.Process for the preparation of soluble gold compounds The present Invention relates to the manufacture of new and improved gold compounds and especially gold compounds of reduced toxicity in which the Au atom to S atoms of organic dimercapto compounds of those described below Kind is bound.
Es ist bekannt, daß man durch Zugabe einer wässerigen Lösung von 2, 3-Dimercaptopropanol zu einer wässerigen Lösung von Goldnatriumthiosulfat oder Goldnatriumthiomalat Goldverbindungen herstellen kann. Diese Produkte entstehen in Form eines schweren, gelben Niederschlages, der in Wasser, verdünnter Salzsäure, Natriumhydroxydlösung, Alkohol und Äther unlöslich ist und aus einer Goldverbindung von 2, 3-Dimercaptopropanol besteht, die auf i Molekül 2, 3-Dimercaptopropanol 2 Atome Gold enthält.It is known that by adding an aqueous solution of 2, 3-dimercaptopropanol to an aqueous solution of gold sodium thiosulfate or gold sodium thiomalate Can produce gold connections. These products come in the form of a heavy, yellow precipitate in water, dilute hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, Alcohol and ether is insoluble and consists of a gold compound of 2,3-dimercaptopropanol consists, which contains 2 atoms of gold on 1 molecule of 2, 3-dimercaptopropanol.
Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen werden erfindungsgemäß neue Goldverbindungen hergestellt, die eine geringe Giftigkeit zeigen, zu injizierbaren Lösungen aufgelöst werden können und Radikale von 2, 3-Dimercaptopropanol oder anderen organischen Dimercaptoverbindungen der nachfolgend beschriebenen Art enthalten.In contrast to these known compounds are according to the invention made new gold compounds that show a low toxicity to be injectable Solutions can be dissolved and radicals of 2, 3-dimercaptopropanol or others contain organic dimercapto compounds of the type described below.
Ferner kann man gemäß der vorliegenden Erfindung eine Goldverbindung isolieren, die in Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Propylenglycol und Methylacetamid löslich ist und Radikale von 2 Molekülen 2, 3-Dimercaptopropanolauf je i Atom Gold in dem Molekül enthält.Further, according to the present invention, one can use a gold compound isolate those in water, methanol, ethanol, acetone, propylene glycol, and methylacetamide is soluble and radicals from 2 molecules 2, 3-dimercaptopropanol for every 1 atom of gold contains in the molecule.
Man kann erfindungsgemäß injizierbare, goldhaltige Lösungen geringer Giftigkeit in der Weise herstellen, daß man eine ionisierbare dreiwertige oder einwertige Goldverbindung enthaltende Lösung, in der i Atom Gold vorhanden ist, mit mindestens 2 Molekülen 2, 3-Dimercaptopropanol oder einer der anderen nachfolgend beschriebenen organischen Dimercaptoverbindungen bei einem geeigneten pH-Wert zur Reaktion bringt. Die Einzelheiten der Erfindung sind in der nachfolgenden Beschreibung und insbesondere in den Ausführungsbeispielen beispielsweise erläutert.According to the invention, injectable gold-containing solutions can be reduced Establish toxicity in such a way that one can ionize trivalent or monovalent Gold compound containing solution in which i atom of gold is present with at least 2 molecules of 2, 3-dimercaptopropanol or one of the others described below brings organic dimercapto compounds to reaction at a suitable pH. the Details of the invention are in the following description and in particular Explained in the exemplary embodiments, for example.
Es ist gefunden worden, daß die Reaktion zwischen einer ionisierbaren Goldverbindung, z. B. H(AuC14) 4 11,0, oder Goldthiosulfat, und 2, 3-Dimercaptopropanol unter den erfindungsgemäßen Bedingungen bei einem pH-Wert über 7, vorzugsweise 9 bis ii, injizierbare Lösungen von Verbindungen ergibt, die im Molekül Radikale von 2 Molekülen 2, 3-Dimercaptopropanol und i Atom Gold enthalten. Solche injizierbaren Lösungen kann man erhalten, wenn man die Reaktion zwischen 2, 3-Dimercaptopropanol und der als Ausgangsmaterial benutzten Goldverbindung in Wasser oder in injizierbaren organischen Lösungsmitteln, z. B. Propylenglykol oder Methylacetamid, ausführt und die entstehende Lösung auf eine im wesentlichen neutrale oder leicht alkalische Reaktion einstellt.It has been found that the reaction between an ionizable Gold compound, e.g. B. H (AuC14) 4 11.0, or gold thiosulfate, and 2,3-dimercaptopropanol under the conditions according to the invention at a pH value above 7, preferably 9 to ii, results in injectable solutions of compounds that contain radicals in the molecule Contains 2 molecules of 2, 3-dimercaptopropanol and 1 atom of gold. Such injectable Solutions can be obtained if you look at the reaction between 2,3-Dimercaptopropanol and the gold compound used as starting material in water or in injectables organic solvents, e.g. B. propylene glycol or methylacetamide, executes and the resulting solution to an essentially neutral or slightly alkaline one Reaction stops.
Ähnliche Verbindungen erhält man, wenn organische Goldverbindungen, z. B. Goldthiomalat oder Goldthioglucose, gemäß der vorliegenden Erfindung mit 2, 3-Dimercaptopropanol zur Reaktion gebracht werden sowie in Reaktionen zwischen 2, 3-Dimercaptopropanol und organischen Goldverbindungen, in denen das Gold, wie z. B. in Golddiäthylbromid, an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.Similar compounds are obtained when organic gold compounds, z. B. gold thiomalate or gold thioglucose, according to the present invention with 2, 3-Dimercaptopropanol are made to react as well as in reactions between 2, 3-Dimercaptopropanol and organic gold compounds in which the gold, such as. B. in gold diethyl bromide, is bound to a carbon atom.
Aus Lösungen, die durch Reaktion zwischen einer geeigneten Goldverbindung, z. B. H(AuCl4) - 4 H20, und 2, 3-Dimercaptopropanol in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt wurden, kann man eine Goldverbindung isolieren, die für je i Atom Gold zwei 2, 3-Dimercaptopropanolradikale enthält. Diese erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung ist löslich in Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Alkohol und injizierbaren organischen Flüssigkeiten, z. B. Propylenglykol und Methylacetamid. Beispiel i . Herstellung einer injizierbaren, wässerigen Goldlösung. 41,2g saures Goldchlorid (Au C13 - H Cl ' 4H20), gelöst in 6oo cm3 einer normalen, wässerigen Natriumhydroxydlösung läßt man in dünnem Strahl und unter Mischen in eine Mischung von 26 g 2, 3-Dimercaptopropanol und 1,31 Wasser einlaufen. Es bildet sich ein bräunlicher Niederschlag, der sich beim Rühren auflöst. Die so erhaltene klare, orangegefärbte Lösung stellt man durch Zusatz von Säure, z. B. verdünnte Salzsäure, Essigsäure oder C 02 auf einen pH-Wert von 7,8 ein. Nach dreitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung von der geringen Menge unlöslicher Substanz abfiltriert und mit so viel destilliertem Wasser versetzt, daß sie per Liter io g metallisches Gold enthält. Man kann die Lösung durch ein Bakterienfilter filtrieren und für medizinische Zwecke verwenden.From solutions obtained by reaction between a suitable gold compound, z. B. H (AuCl4) -4 H20, and 2,3-Dimercaptopropanol in the one described below Were prepared in this way, one can isolate a gold compound, which for every i atom Gold contains two 2,3-dimercaptopropanol radicals. This produced according to the invention new compound is soluble in water, physiological saline, alcohol and injectable organic liquids, e.g. B. propylene glycol and methylacetamide. Example i. Preparation of an injectable, aqueous gold solution. 41.2g sour Gold chloride (Au C13 - H Cl '4H20), dissolved in 600 cm3 of a normal, aqueous Sodium hydroxide solution is left in a thin stream and with mixing into a mixture of 26 g of 2,3-dimercaptopropanol and 1.31 water run in. A brownish one forms Precipitate that dissolves on stirring. The clear, orange-colored one obtained in this way Solution is made by adding acid, e.g. B. dilute hydrochloric acid, acetic acid or C 02 to a pH of 7.8. After standing for three days at room temperature the solution is filtered off from the small amount of insoluble substance and with so much distilled water is added that they contain 10 g of metallic gold per liter contains. One can filter the solution through a bacterial filter and use it for medical purposes Purposes.
Statt die Goldlösung in die Suspension von 2, 3-Dimercaptopropanol einfließen zu lassen, kann man umgekehrt diese Suspension der Goldlösung zugeben. Beispiel 2 Isolierung der Goldverbindung 1 1 der gemäß Beispiel i erhaltenen Goldlösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand, der ein orangefarbenes Goldsalz und anorganische Salze enthält, wird mit 300 cm3 Aceton ausgelaugt, die orangegefärbte Acetonlösung wird von dem unlöslichen Material abfiltriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der verbleibende Rückstand, der aus der Verbindung von Gold und 2, 3-Dimercaptopropanol besteht, wird als ein hochviskoser und hygroskopischer Syrup erhalten, der, wenn völlig trocken, bei - 5° sich verfestigt. Die Verbindung ist löslich in Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Propylenglykol und Methylacetamid und ist unlöslich in Äther und Kohlenstofftetrachlorid. Beim Ansäuern mit Essigsäure, schneller mit Salzsäure, wird in der wässerigen Lösung ein orangegelber Niederschlag erzeugt. Beispiel 3 Eine Lösung von 215m9 (o,52 Millimol) Au C13# H Cl . 4 H20 in 5 Cm3 Wasser wird in eine Lösung von 144 mg (1,o4 Millimol) 2, 3-Dimercaptopropionsäure in 5 cm' Wasser eingeführt. Es entsteht ein flockiger, brauner Niederschlag, der sich bei Zugabe von 221 mg (2,o8 Minimole) Na2C03 zu einer klaren Lösung von PH - 7 auflöst. Die so gebildete Verbindung kann man durch Verdampfen der Lösung zur Trockene im Vakuum in fester Form herstellen. Bei Ansäuren mit Säure geben konzentrierte Lösungen dieser Verbindung einen gelben Niederschlag. Die Verbindung ist unlöslich in Äther und Chloroform.Instead of flowing the gold solution into the suspension of 2,3-dimercaptopropanol, this suspension can, conversely, be added to the gold solution. Example 2 Isolation of the gold compound 1 1 of the gold solution obtained according to Example i is evaporated to dryness in vacuo. The residue, which contains an orange gold salt and inorganic salts, is leached with 300 cm3 of acetone, the orange-colored acetone solution is filtered off from the insoluble material and evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue, which consists of the compound of gold and 2,3-dimercaptopropanol, is obtained as a highly viscous and hygroscopic syrup which, when completely dry, solidifies at -5 °. The compound is soluble in water, methanol, ethanol, acetone, propylene glycol and methylacetamide and is insoluble in ether and carbon tetrachloride. When acidifying with acetic acid, faster with hydrochloric acid, an orange-yellow precipitate is produced in the aqueous solution. Example 3 A solution of 215m9 (0.52 millimoles) Au C13 # H Cl. 4 H2O in 5 cm3 of water is introduced into a solution of 144 mg (1.04 millimoles) of 2,3-dimercaptopropionic acid in 5 cm3 of water. A fluffy, brown precipitate is formed which, when 221 mg (2.08 minimoles) Na2CO3 is added, dissolves to a clear solution of PH - 7. The compound thus formed can be prepared in solid form by evaporating the solution to dryness in vacuo. When acidic with acid, concentrated solutions of this compound give a yellow precipitate. The compound is insoluble in ether and chloroform.
In alkalisch-wässerier Lösung gibt das nach Beispiel i oder 2 erhaltene Reaktionsprodukt mit Nitroprussidnatrium eine positive Thiolreaktion. Das gemäß Beispiel 2 isolierte Material enthält 44°/o Gold und das entspricht einem Verhältnis von i Atom Gold zu 2 Molekülen 2, 3-Dimercaptopropanol. Dies scheint darauf hinzuweisen, daß die Verbindung das Gold in dreiwertiger Form enthält, z. B. entsprechend der Formel Die gemäß Beispiel 2 isolierte Verbindung ist wärmebeständig; sie bleibt beim Erhitzen während i Stunde bei i17° unverändert.In an alkaline aqueous solution, the reaction product obtained according to Example 1 or 2 gives a positive thiol reaction with sodium nitroprusside. The material isolated according to Example 2 contains 44% gold and this corresponds to a ratio of 1 atom of gold to 2 molecules of 2,3-dimercaptopropanol. This seems to indicate that the compound contains the gold in trivalent form, e.g. B. according to the formula The compound insulated according to Example 2 is heat-resistant; it remains unchanged on heating for one hour at 17 °.
In der in den Beispielen i und 3 beschriebenen Reaktion kann das molekulare Verhältnis zwischen der Dimercaptoverbindung und der Goldverbindung, d. h. 2 Moleküle der Dimercaptoverbindung auf i Atom Gold, weitgehend variiert werden. Insbesondere kann die relative Menge der Dimercaptoverbindung auf 3 Moleküle für je i Atom Gold erhöht werden, ohne den Verlauf der Reaktion oder die Natur des Reaktionsproduktes wesentlich zu verändern. Die Erfindung ist deshalb auf die in den Beispielen beschriebenen Mengenverhältnisse nicht beschränkt.In the reaction described in Examples i and 3, the molecular Ratio between the dimercapto compound and the gold compound, d. H. 2 molecules of the dimercapto compound on 1 atom of gold, can be varied widely. In particular the relative amount of the dimercapto compound can be reduced to 3 molecules for every i atom of gold can be increased without changing the course of the reaction or the nature of the reaction product to change significantly. The invention is therefore based on that described in the examples Quantities are not restricted.
Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich, daß die Reaktion bei einem pH-Wert über 7, zweckmäßig bei einem pH-Wert von g bis ii ausgeführt wird.In making the compounds according to the present invention it is essential that the reaction at a pH above 7, expedient is carried out at a pH of g to ii.
Man kann die vorliegende Erfindung mit verschiedenen Abänderungen ausführen. Z. B. können an Stelle von AuC13 - HCl - 4 H20, andere Goldverbindungen, z. B. Na(Au C14) - 2 H20, H Au Br4, K Au Br4, NH,AuC14 benutzt werden, den pH-Wert der Reaktionsmischung kann man mit KOH, Na2C03, KIC03 oder Diäthylamin einstellen, und man kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Propylenglykol oder Methylacetamid, ausführen, das etwas Wasser enthalten kann. Die in der Ausführung der Erfindung vorzugsweise benutzten Dithiole sind 2, 3-Dimercaptopropanol und 2, 3-Dimercaptopropionsäure. Aber 2, 3-Dimercaptopropyläthyläther und Dithiole von anderen aliphatischen Verbindungen, die mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und in denen die zwei -SH Radikale mit benachbarten Kohlenstoffatomen verbunden sind, und aromatische Orthodithiole können auch verwendet werden. Man kann z. B. aliphatische Dimercaptoverbindungen von der allgemeinen Formel verwenden, in denen R eine aliphatische Kette, die bis zu 17 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeutet und Z eins der Radikale -OH, -COOH, -COO-alkyl, -CH, oder das Glucoseradikal bedeutet. Als Beispiele von aromatischen Dithiolen können Phenyläthandithiol-(i, 2) und i, 2-Dimercaptobenzol erwähnt werden. Ferner kann man die Goldverbindung, die Dimercaptoverbindung und die zur Einstellung des gewünschten PH-Wertes benutzten Stoffe dem Reaktionsmedium gleichzeitig oder einen nach dem anderen vorzugsweise unter Rühren zusetzen, um eine gemäß der Erfindung zusammengesetzte Lösung oder Komposition zu erhalten. Aber die bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man eine neutrale oder alkalische Goldlösung mit einer neutralen oder alkalischen Lösung der organischen Dimercaptoverbindung mischt.Various modifications can be made to the present invention. For example, instead of AuC13 - HCl - 4 H20, other gold compounds, e.g. B. Na (Au C14) - 2 H20, H Au Br4, K Au Br4, NH, AuC14 can be used, the pH of the reaction mixture can be adjusted with KOH, Na2C03, KIC03 or diethylamine, and you can do the reaction in one organic solvents, e.g. B. propylene glycol or methylacetamide, run, which may contain some water. The dithiols preferably used in the practice of the invention are 2,3-dimercaptopropanol and 2,3-dimercaptopropionic acid. But 2,3-dimercaptopropyl ethyl ether and dithiols of other aliphatic compounds which contain at least 3 carbon atoms and in which the two -SH radicals are bonded to adjacent carbon atoms, and aromatic orthodithiols can also be used. You can z. B. aliphatic dimercapto compounds of the general formula use, in which R is an aliphatic chain which can contain up to 17 carbon atoms, and Z is one of the radicals -OH, -COOH, -COO-alkyl, -CH, or the glucose radical. As examples of aromatic dithiols, there can be mentioned phenylethandithiol- (i, 2) and i, 2-dimercaptobenzene. Furthermore, the gold compound, the dimercapto compound and the substances used to set the desired pH value can be added to the reaction medium simultaneously or one after the other, preferably with stirring, in order to obtain a solution or composition composed according to the invention. But the preferred embodiment consists in mixing a neutral or alkaline gold solution with a neutral or alkaline solution of the organic dimercapto compound.
Der Ausdruck ionisierbare Goldverbindung dient in der vorliegenden Erfindung zur Bezeichnung von Goldverbindungen, die in dem benutzten Reaktionsmedium Goldionen bilden.The term ionizable gold compound is used herein Invention for the designation of gold compounds which are present in the reaction medium used Form gold ions.
Man kann die Verbindungen und Produkte der vorliegenden Erfindung für alle Zwecke verwenden, für die die bekannten Goldverbindungen benutzt werden, wobei die erfindungsgemäßen Erzeugnisse den Vorteil der verringerten Giftigkeit zeigen.One can use the compounds and products of the present invention use for all purposes for which the known gold compounds are used, the products of the invention having the advantage of reduced toxicity demonstrate.
Beispiel 4 Eine verdünnte Lösung von o,i Mol saurem Goldchlorid (AuC14H) in Methanol wird unter lebhaftem Rühren in eine eiskalte verdünnte Lösung von 0,22 Mol 2, 3-Dithiopropionsäuremethylester in Methanol, der o,5 Äquivalent NaOH enthält, eingetropft. Das entstehende gelbe Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, bis eine mit Wasser verdünnte Probe einen pH-Wert von 7,6 aufweist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum bei 30° zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in warmem Aceton aufgenommen, die Acetonlösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in soviel Propylenglykol gelöst, daß i cm3 der Lösung io mg Gold enthält.Example 4 A dilute solution of 0.1 mole of acidic gold chloride (AuC14H) in methanol is poured into an ice-cold dilute solution of 0.22 with vigorous stirring Mol of 2,3-dithiopropionic acid methyl ester in methanol, which contains 0.5 equivalents of NaOH, dripped in. The resulting yellow reaction mixture is treated with dilute hydrochloric acid added until a sample diluted with water has a pH value of 7.6. That The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness in vacuo at 30 °. Of the The residue is taken up in warm acetone, the acetone solution is filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is so much propylene glycol solved that 1 cm3 of the solution contains 10 mg of gold.
Beispiel 5 Eine verdünnte Lösung von o,i Mol saurem Goldchlorid (AuC14H) in Methanol wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur in eine verdünnte Lösung von 0,23 Mol 2, 3-Dimercaptobutan in Äthanol, der 0,4 Äquivalente Na O H enthält, eingetragen. Das entstehende Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 4 aufgearbeitet. Beispiel 6 Eine verdünnte Lösung von o,i Mol saurem Goldchlorid (Au C14H) wird unter Rühren in eine wässerige Lösung, die 50/a 2, 3-Dimercaptopropylglykosid und 0,25 Mol Na2C03 enthält, eingetragen. Das entstehende gelbe Reaktionsgemisch wird mit verdünnter HCI auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der gelbe Rückstand wird mit warmem Methylalkohol aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und bei einer 30° nicht übersteigenden Temperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in so viel 0,7°/oiger NaCI-Lösung aufgenommen, daß i cm$ der Lösung io mg Gold enthält. Eine injektionsbereite Lösung erhält man durch Filtrieren der Lösung durch ein Bakterienfilter. Beispiel Eine Lösung von o, i Mol Goldchlorid (Au C14 H) in der zehnfachen Gewichtsmenge Methanol wird in eine eiskalte Lösung von 0,25 Mol o-Dithiobenzol in der 2ofachen Gewichtsmenge Methanol, der 0,5 Äquivalent NaOH enthält, eingerührt. Die gelbe Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum zur Trockene verdampft und wie im Beispiel 4 aufgearbeitet.EXAMPLE 5 A dilute solution of 0.1 mol of acid gold chloride (AuC14H) in methanol is added dropwise with stirring at room temperature to a dilute solution of 0.23 mol of 2,3-dimercaptobutane in ethanol which contains 0.4 equivalents of Na OH . The resulting reaction mixture is worked up as in Example 4. EXAMPLE 6 A dilute solution of 0.1 mol of acidic gold chloride (Au C14H) is added with stirring to an aqueous solution which contains 50 % of 2,3-dimercaptopropyl glycoside and 0.25 mol of Na 2 CO 3. The resulting yellow reaction mixture is adjusted to pH 7.2 with dilute HCl, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The yellow residue is taken up with warm methyl alcohol. The solution obtained in this way is filtered and evaporated in vacuo at a temperature not exceeding 30 °. The residue is taken up in so much 0.7% NaCl solution that 1 cm $ of the solution contains 10 mg of gold. A solution ready for injection is obtained by filtering the solution through a bacterial filter. EXAMPLE A solution of 0.1 mol of gold chloride (Au C14 H) in ten times the amount by weight of methanol is stirred into an ice-cold solution of 0.25 mol of o-dithiobenzene in twice the amount by weight of methanol containing 0.5 equivalent of NaOH. The yellow reaction mixture is filtered, evaporated to dryness in vacuo and worked up as in Example 4.
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