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Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes aus Metall und reduzierendem Zucker, welcher bei verschiedenen PH-Bereichen stabil ist, nicht toxisch und verträglich gegenüber Tieren und Pflanzen und im allgemeinen durch semipermeable Membranen, wie z. B. Dialyser- beutel, dialysierbar ist. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Metall-Zucker-Kom- plexe sind zum Transport von Metallen durch biologische Membranen geeignet, wobei diese Komplexe besonders wertvoll zur Zuführung von Metallionen an Lebewesen oder Pflanzen sind.
Es ist bekannt, dass eine Anzahl mehrwertiger Metallionen, z. B. Eisen, Komplexe mit Polyhydroxy- verbindungen, wie z. B. mehrwertigen Alkoholen, bilden. Jedoch kann bei irgendeiner wesentlichen PH-Wert-Änderung die Verschiebung des Gleichgewichtes bewirken, dass sich der Komplex zersetzt und das Metallion in Gegenwart von Hydroxylion zur Niederschlagsbildung neigt. Dies vermindert erheblich die Brauchbarkeit derartiger Komplexe zum Halten der Metallionen in Lösung bei Änderungen des pH-Be- reiches und beschränkt entsprechend die Brauchbarkeit derartiger Komplexe für den Spurenmetallstoffwechsel bei Tieren und Pflanzen, einschliesslich dem Menschen.
Unter dem Ausdruck"Spurenmetallstoffwechsel" wird die Einführung von solchen Metallionen, die in geringen Mengen für biologische Prozesse wesentlich sind, in das biologische System und die Weise, in der derartige Metalle in der speziellen biologischen Umgebung unter Bildung bestimmter Verbindungen reagieren, verstanden. Metall in grösseren Massen, wie z. B. Calcium und Magnesium, die nicht toxisch sind, können in grösseren Mengen eingeführt werden.
Bezüglich therapeutischen Metallkomplexen, beispielsweise Eisen-Cholin-Citrat und Eisenfumarat, die für denEisenstoffwechsel im menschlichen Körper angewandt werden, ist die Absorptionsgeschwindigkeit des Eisens durch die die Intestinal-Wand bildende Membran und in das Blut oftmals relativ gering.
Obwohl die Ursachen dafür nicht bekannt sind, wird angenommen, dass diese bekannten Eisenzusammensetzungen und-komplexe, die für diesen Zweck verwendet werden, eine unzureichende Löslichkeit und Stabilität unter den unterschiedlichen pH-Bedingungen, die im Magen und im Darm auftreten, aufweisen. Bei der Passage von der sauren Umgebung, die im Magen auftritt, z. B. in der Grössenordnung des pub-sertes von etwa 1 bis 3 in die alkalische Umgebung von etwa 7 bis 8 im Darm, tendiert das Eisen entweder dazu, als Hydroxyd auszufallen oder in einer Form vorzuliegen, in der es wenig durch die Darmwand absorbiert wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen wasserlöslichen Metallionenkomplexe bestehen aus einem oder mehreren reduzierenden Zuckern und einem oder mehreren Ionen, wie Calcium, Magnesium, Strontium, Barium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer oder Zink. Das Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten wasserlöslichen Metallionenkomplexe ist dadurch gekennzeichnet, dass man eines oder mehrere der vorerwähnten Metallsalze mit einem oder mehreren reduzierenden Zuckern wieFruktose, Glukose, Galactose, Mannose oderinvertzucker in einem Molverhältnis von reduzierendem Zucker zu Metall von wenigstens 2 : 1 umsetzt, sodann gegebenenfalls eine alkalische Reaktionskomponente zusetzt und dass man gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt aus der Lösung, zweckmässig durch Fällung mit einem organischen Lösungsmittel, isoliert.
Der Komplex kann der Nahrung oder Trinkflüssigkeit für Mensch und Tier oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung für Mensch oder. Tier auf oralem oder Injektionswege zuge-
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setzt werden, u. zw. in solchen Mengen, dass die Konzentration an Komplex so gross ist, dass sich pro Tag 0, 1 mg bis 10 g Metallionen je kg Tiergewicht ergeben. Vorzugsweise ist das Metallion Eisen oder Calcium.
Neben den bereits erwähnten Verwendungszwecken können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Metallkomplexe verwendet werden, um die Ausfällung von Metallen, wie z. B. in alkalischen Lösungen die Abscheidung von bestimmten Metallen, wie z. B. Eisen, Chrom oder Nickel, aus Lösungen, wie z. B. Platierlösungen, und von ändern technisch gebrauchten Lösungen zu verhüten, um Rost oder Schmutz in Boilerbestandteilen zu entfernen. Sie können weiters als Zusatz in Reinigungs- und Waschmittelzusammensetzungen und als Pflanzennährstoff, um fehlende Metalle, wie z. B. Eisen, an Pflanzen zu verabreichen, verwendet werden.
Es wird angenommen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Komplexe Chelate aus einem Metall der Gruppe der Erdalkalielemente, Calcium, Magnesium, Strontium und Barium und der Elemente 22-30, nämlich Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer und Zink mit dem reduzierenden Zucker sind. Die komplexe Zusammensetzung hat ein Durchschnittsmolekularverhältnis von Zucker zum Metallbestandteil, z. B. Eisen, von mindestens 2 : 1. Derartige komplexe Zusammensetzungen können einen kleineren Teil eines Chelates mit einem molekularen Verhältnis von Zucker zu Metall, das unter 2 : 1 liegt, enthalten. Jedoch ist das Vorhandensein irgendeines wesentlichen Anteiles an Chelat, in welchem dieses Verhältnis weniger als 2 : 1 beträgt, nicht erwünscht, da derartige Chelate nicht leicht dialysierbar sind.
Die verwendeten Komplexe oder Chelate können erfindungsgemäss in Form eines Salzes, beispiels-
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Bezüglich der Verwendung des Salzes aus dem Komplex in biologischen Systemen kann jede beliebige Base angewandt werden, so lange das gebildete Salz biologisch nicht toxisch ist. Anorganische oder organische Basen, beispielsweise Trimethylamin oder Äthylendiamin, können verwendet werden. Die be- vorzugteForm dererfindungsgemäss herstellbaren Chelate ist eine solche, die innerhalb des weiten pH-Bereiches von etwa 3 bis 12 löslich und stabil ist, so dass die Ausfällung auf einem Minimum gehalten wird und vorzugsweise bei den in einem Tierkörper, wie z.
B. einem Säugetier vorkommenden pH-Änderun- gen vermieden wird, wodurch sich eine wirksame und rasche Absorption des Metallbestandteiles dieser Komplexe durch die physiologischen Membranen und in das Blut ergibt. Jedoch können unter bestimmten physiologischen Bedingungen, die während der Anwendung der Komplexe oder Chelate für therapeutische oder andere Zwecke auftreten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Komplexe oder Chelate verwendet werden, welche die Tendenz besitzen, in einem pH-Bereich von etwa 5 bis etwa 9 auszufallen, welche jedoch bei niederen oder höheren pH-Werten wieder gelöst werden können.
Zur Bildung der Komplexe oder Chelate werden wässerige Lösungen aus einem reduzierenden Zucker und aus einem löslichen Metallsalz angewandt, wobei ein wesentlicher molarer Überschuss des Zuckers gegenüber dem Metallbestandteil des Salzes eingehalten wird. So enthält die wässerige Lösung des bei der Reaktion erhaltenen Komplexes im allgemeinen einen wesentlichen molaren Überschuss des Zuckers über den metallischen Bestandteil des Komplexes, wie nachfolgend ausführlich beschrieben wird. Diese wässerige Lösung des Komplexes kann zur Einführung des Metallbestandteiles in das Blut angewandt werden.
Solche wässerigen Lösungen können getrocknet werden, um eine feste Zusammensetzung zu erhalten, die- z. B. ein Alkali- oder Ammoniumsalz des Komplexes mit praktisch demselben molaren Verhältnis an reduzierendem Zucker zum Metall, wie in der wässerigen Lösung vorhanden, enthalten. Wenn die wässerigeLösung des Chelats am isoelektrischen pH-Wert ist, ergibt sich bei Verdampfung der Flüssigkeit eine feste Zusammensetzung, die das Chelat enthält, wobei kein Kation der Base, wie z. B. der gebundene Alkali- oder Ammoniumrest, vorhanden ist. In alternativer Weise kann die wässerige Lösung des Komplexes mit ausfällenden Mitteln, wie z. B. Alkohol, behandelt werden, um den Komplex in der Form von beispielshalber dem festen Alkali- oder Ammoniumsalz des Komplexes auszufällen.
Diese festen Zusammensetzungen können ebenfalls als Trägerstoffe für die Einbringung des metallischen Bestandteiles in das Blut verwendet werden. Wie nachfolgend beschrieben wird, kann dieser Niederschlag ein geringeres molares Verhältnis von reduzierendem Zucker zu Metallbestandteil enthalten als das molare Verhältnis von reduzierendem Zucker zum Metallbestandteil in der wässerigen Lösung ausmachte.
Zur Herstellung der Komplexe oder Chelate nach der Erfindung wird eine lösliche Verbindung oder Verbindungen von einem'oder mehreren der Metalle, Calcium, Magnesium, Strontium, Barium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer oder Zink in wässeriger Lösung mit einem oder mehreren reduzierenden Zuckern der nachfolgend ausführlich beschriebenen Art umgesetzt, wobei
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die Reaktion etwa bei Raumtemperatur abläuft. Zu diesem Zweck kann eine wässerige Lösung einer sol- chen löslichen metallhaltigen Verbindung mit einer wässerigen Lösung des reduzierenden Zuckers ver- mischt werden oder eine oder beide Reaktionspartner können in fester Form in Wasser gegeben werden, um eine wässerige Lösung der Reaktionspartner zu ergeben.
Die Metallionen können aus irgendeiner lös- lichen Verbindung derselben herstammen, z. B. den Chloriden, Nitraten, Sulfaten und Acetaten. Lös- liche Komplexe der Metallionen können auch angewendet werden und die Bildungsgeschwindigkeit des
Komplexes ist eine Funktion der Konzentration des Zuckers und dessen relativer Affinität für das Metall- ion.
Wenn die Metallionenquelle eine unlösliche Verbindung ist, hängt die Bildung des Komplexes von der Geschwindigkeit ab, mit welcher das Ion für den in der Lösung befindlichen Zucker erhältlich ist.
Die zur Bildung derChelate nach der Erfindung angewandten Zucker gehören zur Klasse, die als "re- duzierende Zucker" bekannt sind. Vorzugsweise werden die Mono- und Disaccharide verwendet. Zu die- sen gehören die Triosen, Tetrosen, Pentosen und Hexosen. Unter den Monosacchariden zeigte es sich, dass mit den Hexosen, nämlich Fructose, Glucose, Gelatose und Mannose, die besten Ergebnisse erzielt wer- den, d. h. die Chelate mit der grössten Löslichkeit und Stabilität. Invertzucker, zusammengesetzt aus einer Mischung aus Fructose und Glucose, kann ebenso angewandt werden. Fructose oder Glucose können in ihrer rechts-oder linksdrehenden Form oder als Mischungen derselben angewandt weraen. Fructose er- wies sich am günstigsten.
DiePentosen, wie Ribose, Ribulose, Xylose und Arabinose können ebenfalls ver- wendet werden, desgleichen die Tetrosen, wie z. B. Erythrose und die Triosen wie z. B. Dihydroaceton, jedoch sind diese Materialien nicht bevorzugt, da die daraus gebildeten Chelate weniger stabil sind und ein grösseres molares Verhältnis von Zucker zu Metallion erforderlich machen. Unter den Disacchariden können beispielsweise die Dihexosen, wie z. B. Lactose und Maltose und Cellobiose angewandt werden.
Mischungen von einem oder mehreren der obenstehenden Zucker können ebenso eingesetzt werden. Zukker, die nicht von der reduzierenden Art sind, wie z. B. Saccharose (sucrose) sind nicht geeignet. Jedoch wird der Ausdruck "reduzierende Zucker" hier nicht angewandt, um eine bekannte Funktion der Zucker der Bildung der Chelate nach der Erfindung zu bezeichnen, sondern wird im wesentlichen zur Definition der Klasse der Materialien, die sich geeignet zur Bildung der Chelate nach der Erfindung erwiesen, verwendet.
Es wurde gefunden, dass zur Herstellung der löslichen und stabilen Chelate nach der Erfindung die wässerige Lösung des Metallions bequemerweise in einem solchen Konzentrationsbereich angewandt werden kann, dass die Endlösung des Komplexes etwa 0, 01 - 1molar bezüglich des Metalles ist, d. h. 0, 01 bis 1 Grammatom Metall je Liter Lösung, üblicherweise etwa 0, 1 - 1molar. Der molare Überschuss des angewandten Zuckers bezüglich der molaren Konzentration des Metalles in der Endlösung ist vorzugsweise mindestens 2 : 1 und bevorzugt 4 : 1. Dieses molare Verhältnis kann bis zu 32 : 1 oder darüber betragen.
Es wird angenommen, dass der Grund für diesen grossen molaren Überschuss an reduzierendem Zucker gegenüber dem Metallion die Konkurrenz zwischen (I) dem OH-Ion zur Erzeugung der Hydroxyde mit dem Metallion unter wässerigen alkalischen Bedingungen einerseits und (2) dem Zucker zur Erzeugung der komplexen Chelate mit dem Metallion unter den gleichen wässerigen alkalischen Bedingungen anderseits ist. Es wurde gefunden, dass zur Überwindung der Tendenz der Metallionen, Hydroxyde zu bilden und an Stelle dessen die erfindungsgemässen Chelate zu erzeugen, der oben aufgeführte grosse molare Überschuss von Zucker zu Metallbestandteil angewandt werden muss. Jedoch ist die Erfindung im Hinblick auf die vorstehend gegebene Theorie der Wirkung der Reaktionsteilnehmer nicht als beschränkt aufzufassen.
Je höher die molare Konzentration des bei der Herstellung des Komplexes verwendeten Metallions ist, umso niedriger ist das Verhältnis von molarer Konzentration des Zuckers zu angewandtem Metallion ; und je niedriger die molare Konzentration des angewandten Metallions in der wässerigen Lösung desselben ist, umso höher ist das erforderliche Verhältnis der molaren Konzentration an Zucker zu Metallion. Beispielshalber kann Ferriion als wÅasserige Lösung von Ferrichlorid angewandt werden und die Eisenkonzentration kann zwischen 0, 01 und 1 Mol in der Endlösung liegen. Die molare Konzentration des reduzierenden Zuckers, z. B.
Fructose, der für die Zusammenmischung mit dem Ferrichlorid angewandt wird, kann zwischen einer molaren Konzentration von 2 : 1 und vorzugsweise 4 : 1 von Fructose zu Eisen bis zu 9 : 1 oder höher liegen. Mindestens wird ein molarer Überschuss von etwa 2 : 1 an Fructose angewandt, wenn eine Imolare Lösung von Eisen verwendet wird und mindestens ein 9 : molarer Überschuss an Fructose wird angewandt am unteren Ende des Konzentrationsbereiches des Eisens in der Lösung, z. B. wenn eine 0,01molare Ferrichloridlösung verwendet wird.
So wird, wenn die absolute Konzentration des Metallbestandteiles niedrig ist, ein grosser Überschuss an reduzierendem Zucker bezüglich des Metallbestandteiles angewandt und umgekehrt.
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Grundsätze bezüglich der KonzentrationWenn bei einer gegebenen Konzentration an Eerriinn für die Erzeugung des Chelates die Konzentra- tion der Fructose im Bereich Il an der linken Seite derKurve B liegt, kann ohne Rücksicht auf den pH-Wert kein lösliches Chelat gebildet werden. Wo die Konzentration der Fructose im Bezirk III zwischen den Kur- ven A und B liegt, ist das Chelat bei einem pH-Wert von etwa 3 bis etwa 5 löslich und bei einem hohen pH-Wert oberhalb 9, d. h., ein Hauptteil, z. B. 80-900/0 des gebildeten Chelates, fällt zwischen PH-Wert
5 und 9 aus, löst sichjedoch beieinem niederenpH-Wert zwischen 3 und 5oder bei hohenpH-Werten ober- halb 9. So ergibt z.
B. bei einer 0,1molaren Konzentration an Ferriion die Verwendung einer Lösung von
Fructose mit einer Molarität grösser als 0,35 und weniger als 0,7 ein Chelat des letzteren Typs. Dieses
Chelat kann unter Bedingungen verwendet werden, bei denen die spezielle Umgebung des Tieres, z. B. eines Säugetieres, bei welchem das Chelat anzuwenden ist, einen solchen PH-Wert aufweist, dass das
Chelat unter diesen Bedingungen des pH-Wertes löslich ist.
Bei einer bevorzugtenAusführungsform zur Herstellung der bei dem erfindungsgemässen Verfahren an- gewandten Chelate wird, nachdem die lösliche Metallverbindung in wässeriger Lösung mit dem reduzie- renden Zucker in den erforderlichen molaren Konzentrationen reagiert hat, die Lösung auf einen biologisch verträglichen pH-Wert von etwa 8 durch Zugabe eines alkalischen Materials, wie z. B. Natrium- oder
Kaliumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd eingeregelt. Dies stellt den angenäherten pH-Wert dar, wel- cher für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen der hier in Betracht kommenden Chelate erforderlich ist.
Falls der Komplex oder das Chelat oral genommen werden soll, besitzt diese Einregelung auf einen pH-Wert von 8 den speziellen Vorteil, dass dieSchmackhaftigkeit der Verabreichungsform verbessert wird.
Jedoch kann das Chelat oral bei einem andern pH-Wert als 8 verabreicht werden, z. B. unterhalb 7, wie z. B. bei einem pH-Wert von 4 oder 5.
Die Chelate sind mässig geladen, besitzen jedoch einen isoelektrischen PH-Wert, d. h., einen pH-Wert, bei welchem sie praktisch ungeladen sind. Obwohl die Chelate nach vorliegender Erfindung nicht bei ihrem isoelektrischen pH-Wert vorliegen müssen, um überlegene therapeutische Ergebnisse zu erzielen, z. B. überlegene Metallabsorptionseigenschaften, ist es zweckmässig, obgleich nicht notwen- dig, zu dem Chelat einen Puffer zuzusetzen, um so den isoelektrischen PH-Wert in der Umgebung, z. B. im Darm, zu erreichen, um eine raschere Absorption des Metallbestandteiles des Chelats zu erleichtern.
Diese Wirkung dauert während des Zeitraumes der Pufferwirkung an.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Chelate können den Lebewesen oral, intra- venös oder intramuskulär in der Form einer wässerigen Lösung des Chelates verabreicht werden, wobei die molare Konzentration des Metallion im Bereich von 0,01 bis 0,5 liegt und wobei der Zucker in dem vorstehend beschriebenen molaren Überschuss gegenüber dem Metallion vorhanden ist. Beispielshalber kann in dem Fall des Ferri-Fructose-Chelats, wenn die Konzentration des Eisens 0, 01-0, 5molar ist, die molare Konzentration der Fructose im Bereich von etwa 0, 16 bis 2, 0 liegen.
Im Fall der Chelate von Ferriion und Glucose ist die molare Konzentration des dreiwertigen Eisens üblicherweise ebenso etwa 0, 01 - 0, 5 und die molare Konzentration der Glucose kann im Bereich von etwa 0, 32 bis 2,5 liegen. Puffermittel, wie z. B. Natriumacetat-Essigsäure, können in der wässeriges Lösung des Chelates vorhanden sein, sind jedoch in die Komplexbildung nicht verwickelt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Chelate können ebenso oral in Form von Pillen oder Tabletten genommen werden. Derartige Pillen können durch Entfernung des Wassers aus der wässerigen Lösung des Chelates hergestellt werden, ohne dass das Chelat nachteilig beeinflusst wird, z. B. durch Schnellverdampfung oder durch Ausfällung des Chelates aus der Lösung, z. B. durch Äthanol. Das feste, isolierte Chelat wird getrocknet, und gegebenenfalls kann ein Überschuss Zucker zugegeben werden. Vorzugsweise wird auch Natriumacetat der Pillenzusammensetzung zugegeben, um sie zu puffern.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : Eine 0, 02molare wässerige Lösung von Ferrichlorid wird mit einem gleichen Volumen einer etwa 0,32molaren wässerigen Lösung von Fructose bei einer Temperatur von 210C (700F) gemischt, wobei die erhaltene Lösung etwa 0, 01molar bezüglich Eisen und 0, 16molar bezüglich Fructose ist. Der pH-Wert der Lösung wird von einem pH-Wert von etwa2 bis 3 auf einen pH-Wert von etwa 8 durch rasche Zugabe von wässeriger Natriumhydroxydlösung eingestellt. Das gebildete Chelat bleibt löslich und stabil bei pH-Werten zwischen etwa 3 und 12 und geht rasch durch eine Dialysiermembrane. Ein Beispiel für eine derartige Membrane ist eine"Visking"-Wursthülle ("Visking"sausage casing), d. h. regenerierte Zellulose.
Dialysiermembranen, wie z. B."Visking"-Hüllen sind künstliche halbdurchlässige Membranen. Die Eignung der erfindungsgemäss angewandtenMetall-reduzierendenZucksr-Chelate, durch eine biologische Membrane, wie z. B. Mucosa-Zellen des Darmes, absorbiert zu werden, können direkt mit der Moleku-
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A <SEP> Molarität <SEP> B <SEP> Molarität
<tb> Calciumnitrat <SEP> 0,5 <SEP> Galactose <SEP> 2
<tb> Magnesiumchlorid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Ribose <SEP> 1
<tb> Strontiumchlorid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Lactose <SEP> 1
<tb> Bariumacetat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Lactose <SEP> 1
<tb> Cuprinitrat <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> Maltose <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> Zinksulfat <SEP> 0,01 <SEP> Maltose <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> Ferrichlorid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Arabinose <SEP> 2,0
<tb> Calciumchlorid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Glucose <SEP> 1,0
<tb> Chromchlorid <SEP> 0,01 <SEP> Fructose <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> Cuprinitrat <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> Fructose <SEP> 0,9
<tb> Zinksulfat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Glucose <SEP> 0, <SEP> 9
<tb>
Beispiel 13 :
Eine wässerige Lösung mit etwa einerO. lmolaren Konzentration von Magnesium- ionen, wird mit Fructose behandelt, indem die letztere Verbindung in einer solchen Menge zugegeben wird, dass die Lösung 0,9molar bezüglich der Fructose ist und der pH-Wert auf 8 oder höher eingeregelt.
Der erhaltene Komplex hält praktisch die gesamten Magnesiumionen in Lösung und erniedrigt die Konzentration dieser Ionen auf ein sehr niedriges Mass.
Beispiel 14 : Zu einer alkalischen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 11 bis 12, die ausgefälltes dreiwertiges Eisen als Hydroxyd in einer Konzentration von etwa 0,1molar bezüglich dreiwertigem Eisen enthielt, wird Fructose in einer Menge zugegeben, die die Lösung etwa 2molar bezüglich Fructose macht. Der Niederschlag löst sich allmählich und ergibt eine praktisch klare Lösung mit einer sehr geringen Ferriionenkonzentration.
Beispiel 15 : Es wird eine feste Zusammensetzung hergestellt, indem das Chelat nach Beispiel 1 mit Alkohol ausgefällt und der erhaltene Niederschlag getrocknet wird. Dieses Material kann an Pflanzen, vorzugsweise durch Aufbringung auf die Blätter, als eine Eisenergänzung zur Verminderung der Vergilbung des Blattwuchses oder des dürftigen Wachstums auf Grund von Eisenmangel, verabreicht werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Metallkomplexes, bestehend aus einem oder mehreren reduzierenden Zuckern und einem oder mehreren Kalzium-, Magnesium-, Strontium-, Barium-, Titan-, Vanadium-, Chrom-, Mangan-, Eisen-, Kobalt-, Nickel-, Kupfer- oder Zinkmetallionen, sowie von Salzen des Komplexes, dadurch gekennzeichnet, dass man eines oder mehrere der vorerwähnten Metallsalze mit einem oder mehreren reduzierenden Zuckern wie Fruktose, Glucose, Galactose, Mannose oder Invertzucker in einem Molverhältnis von reduzierendem Zucker zu Metall von wenigstens 2 : 1 umsetzt, sodann gegebenenfalls eine alkalische Reaktionskomponente zusetzt und dass man gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt aus der Lösung, zweckmässig durch Fällung mit einem organischen Lösungsmittel, isoliert.
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Process for the preparation of metal complexes
The invention relates to a process for the production of a water-soluble complex of metal and reducing sugar, which is stable at different pH ranges, non-toxic and compatible with animals and plants and generally through semipermeable membranes, such as. B. dialysis bag, is dialyzable. The metal-sugar complexes which can be produced by the process according to the invention are suitable for transporting metals through biological membranes, these complexes being particularly valuable for delivering metal ions to living beings or plants.
It is known that a number of polyvalent metal ions, e.g. B. iron, complexes with polyhydroxy compounds such. B. polyhydric alcohols. However, if there is any substantial change in pH, the shift in equilibrium can cause the complex to decompose and the metal ion to tend to precipitate in the presence of hydroxyl ion. This considerably reduces the usefulness of such complexes for keeping the metal ions in solution when the pH range changes and accordingly limits the usefulness of such complexes for trace metal metabolism in animals and plants, including humans.
The expression "trace metal metabolism" is understood to mean the introduction of those metal ions which are essential in small amounts for biological processes into the biological system and the way in which such metals react in the specific biological environment to form certain compounds. Metal in large quantities, such as B. Calcium and Magnesium, which are not toxic, can be introduced in larger quantities.
Regarding therapeutic metal complexes, e.g. iron choline citrate and iron fumarate, which are used for iron metabolism in the human body, the rate of absorption of iron through the membrane forming the intestinal wall and into the blood is often relatively slow.
Although the causes for this are not known, it is believed that these known iron compositions and complexes used for this purpose have insufficient solubility and stability under the different pH conditions that occur in the stomach and intestines. In passing from the acidic environment that occurs in the stomach, e.g. B. in the order of magnitude of the pub-sertes from about 1 to 3 in the alkaline environment of about 7 to 8 in the intestine, the iron tends either to precipitate as hydroxide or to be in a form in which it is little absorbed through the intestinal wall .
The water-soluble metal ion complexes obtainable according to the invention consist of one or more reducing sugars and one or more ions, such as calcium, magnesium, strontium, barium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper or zinc. The process for producing the aforementioned water-soluble metal ion complexes is characterized in that one or more of the aforementioned metal salts are reacted with one or more reducing sugars such as fructose, glucose, galactose, mannose or inverted sugar in a molar ratio of reducing sugar to metal of at least 2: 1, then optionally adding an alkaline reaction component and optionally isolating the reaction product from the solution, expediently by precipitation with an organic solvent.
The complex can be food or drink for humans and animals or a pharmaceutical composition for administration for humans or. Animal admitted by oral or injection routes
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are set, u. between such amounts that the concentration of complex is so great that 0.1 mg to 10 g of metal ions per kg of animal weight result per day. Preferably the metal ion is iron or calcium.
In addition to the uses already mentioned, the metal complexes obtainable by the process according to the invention can be used to prevent the precipitation of metals, such as. B. in alkaline solutions the deposition of certain metals such. B. iron, chromium or nickel, from solutions such. B. Plating solutions, and to prevent other technically used solutions to remove rust or dirt in boiler components. They can also be used as an additive in cleaning and laundry detergent compositions and as a plant nutrient to remove missing metals, such as e.g. B. iron to be administered to plants.
It is assumed that the complexes obtained by the process according to the invention are chelates of a metal from the group of the alkaline earth elements, calcium, magnesium, strontium and barium and the elements 22-30, namely titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, Copper and zinc are with the reducing sugars. The complex composition has an average molecular ratio of sugar to metal component, e.g. B. iron, of at least 2: 1. Such complex compositions may contain a minor part of a chelate with a molecular ratio of sugar to metal that is below 2: 1. However, the presence of any substantial amount of chelate in which this ratio is less than 2: 1 is undesirable because such chelates are not readily dialyzable.
The complexes or chelates used can according to the invention in the form of a salt, for example
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With regard to the use of the salt from the complex in biological systems, any base can be used as long as the salt formed is not biologically toxic. Inorganic or organic bases, for example trimethylamine or ethylenediamine, can be used. The preferred form of the chelates which can be prepared according to the invention is one which is soluble and stable within the wide pH range of about 3 to 12, so that precipitation is kept to a minimum and preferably in the case of those present in an animal body, e.g.
B. pH changes occurring in a mammal are avoided, which results in an effective and rapid absorption of the metal component of these complexes through the physiological membranes and into the blood. However, under certain physiological conditions which occur during the use of the complexes or chelates for therapeutic or other purposes, complexes or chelates prepared by the process according to the invention which have a tendency to precipitate in a pH range of about 5 to about 9 can be used which, however, can be dissolved again at lower or higher pH values.
To form the complexes or chelates, aqueous solutions of a reducing sugar and a soluble metal salt are used, with a substantial molar excess of the sugar over the metal component of the salt. Thus, the aqueous solution of the complex obtained in the reaction generally contains a substantial molar excess of the sugar over the metallic constituent of the complex, as will be described in detail below. This aqueous solution of the complex can be used to introduce the metal component into the blood.
Such aqueous solutions can be dried to obtain a solid composition, e.g. B. an alkali or ammonium salt of the complex with practically the same molar ratio of reducing sugar to metal as present in the aqueous solution. When the aqueous solution of the chelate is at isoelectric pH, evaporation of the liquid results in a solid composition containing the chelate, with no cation of the base such as e.g. B. the bound alkali or ammonium radical is present. Alternatively, the aqueous solution of the complex with precipitating agents, such as. Alcohol, can be treated to precipitate the complex in the form of, for example, the solid alkali or ammonium salt of the complex.
These solid compositions can also be used as carriers for the introduction of the metallic component into the blood. As will be described below, this precipitate may contain a lower molar ratio of reducing sugar to metal component than the molar ratio of reducing sugar to metal component in the aqueous solution.
To produce the complexes or chelates according to the invention, a soluble compound or compounds of one or more of the metals, calcium, magnesium, strontium, barium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper or zinc in aqueous Solution implemented with one or more reducing sugars of the type described in detail below, wherein
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the reaction proceeds at about room temperature. For this purpose, an aqueous solution of such a soluble metal-containing compound can be mixed with an aqueous solution of the reducing sugar, or one or both reactants can be added in solid form to water in order to give an aqueous solution of the reactants.
The metal ions can come from any soluble compound thereof, e.g. B. the chlorides, nitrates, sulfates and acetates. Soluble complexes of the metal ions can also be applied and the rate of formation of the
Complex is a function of the concentration of the sugar and its relative affinity for the metal ion.
If the metal ion source is an insoluble compound, the formation of the complex depends on the rate at which the ion is available to the sugar in the solution.
The sugars used to form the chelates of the invention belong to the class known as "reducing sugars". The mono- and disaccharides are preferably used. These include the trioses, tetroses, pentoses and hexoses. Among the monosaccharides it was found that the best results are achieved with the hexoses, namely fructose, glucose, gelatose and mannose. H. the chelates with the greatest solubility and stability. Invert sugar, composed of a mixture of fructose and glucose, can also be used. Fructose or glucose can be used in their right-handed or left-handed form or as mixtures thereof. Fructose turned out to be the most favorable.
The pentoses such as ribose, ribulose, xylose and arabinose can also be used, as can the tetroses such as e.g. B. erythrosis and the trios such. B. dihydroacetone, but these materials are not preferred because the chelates formed therefrom are less stable and require a larger molar ratio of sugar to metal ion. Among the disaccharides, for example, the dihexoses, such as. B. lactose and maltose and cellobiose can be used.
Mixtures of one or more of the above sugars can also be used. Sugars that are not of the reducing type, such as B. Sucrose (sucrose) are not suitable. However, the term "reducing sugars" is not used herein to indicate a known function of the sugars in the formation of the chelates of the invention, but rather is used essentially to define the class of materials found useful in forming the chelates of the invention , used.
It has been found that to prepare the soluble and stable chelates of the invention, the aqueous solution of the metal ion can conveniently be used in a concentration range such that the final solution of the complex is about 0.01-1 molar with respect to the metal, i.e. H. 0.1 to 1 gram atom of metal per liter of solution, usually about 0.1 to 1 molar. The molar excess of the sugar used with respect to the molar concentration of the metal in the final solution is preferably at least 2: 1 and preferably 4: 1. This molar ratio can be up to 32: 1 or more.
It is assumed that the reason for this large molar excess of reducing sugar compared to the metal ion is the competition between (I) the OH ion for generating the hydroxides with the metal ion under aqueous alkaline conditions on the one hand and (2) the sugar for generating the complex Chelates with the metal ion on the other hand under the same aqueous alkaline conditions. It has been found that in order to overcome the tendency of the metal ions to form hydroxides and instead to produce the chelates according to the invention, the large molar excess of sugar to metal constituent listed above must be used. However, the invention is not to be construed as limited in view of the theory of the action of the reactants given above.
The higher the molar concentration of the metal ion used in the preparation of the complex, the lower the ratio of the molar concentration of the sugar to the metal ion used; and the lower the molar concentration of the applied metal ion in the aqueous solution thereof, the higher the required ratio of the molar concentration of sugar to metal ion. For example, ferric ion can be used as an aqueous solution of ferric chloride and the iron concentration can be between 0.01 and 1 mol in the final solution. The molar concentration of the reducing sugar, e.g. B.
Fructose, which is used for admixture with the ferric chloride, can range between a molar concentration of 2: 1 and preferably 4: 1 of fructose to iron up to 9: 1 or higher. At least about a 2: 1 molar excess of fructose is used when an imolar solution of iron is used and at least a 9: molar excess of fructose is used at the lower end of the range of concentrations of iron in the solution, e.g. B. when a 0.01 molar ferric chloride solution is used.
Thus, when the absolute concentration of the metal component is low, a large excess of reducing sugar with respect to the metal component is used and vice versa.
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Concentration principles If, at a given concentration of Eerriinn for the production of the chelate, the concentration of fructose in region II is on the left-hand side of curve B, no soluble chelate can be formed regardless of the pH value. Where the concentration of fructose in District III lies between curves A and B, the chelate is soluble at a pH value of about 3 to about 5 and at a high pH value above 9, i.e. i.e., a main part, e.g. B. 80-900 / 0 of the chelate formed, falls between the pH value
5 and 9 off, but dissolves at a low pH value between 3 and 5 or at high pH values above 9. For example,
B. at a 0.1 molar concentration of ferric ion using a solution of
Fructose with a molarity greater than 0.35 and less than 0.7 is a chelate of the latter type. This
Chelation can be used under conditions where the particular environment of the animal, e.g. B. a mammal to which the chelate is to be applied has a pH such that the
Chelate is soluble under these pH conditions.
In a preferred embodiment for producing the chelates used in the process according to the invention, after the soluble metal compound has reacted in aqueous solution with the reducing sugar in the required molar concentrations, the solution is carried out to a biologically compatible pH of about 8 Adding an alkaline material, such as. B. sodium or
Potassium hydroxide or ammonium hydroxide regulated. This represents the approximate pH value that is required for intravenous or intramuscular injections of the chelates under consideration here.
If the complex or the chelate is to be taken orally, this adjustment to a pH value of 8 has the particular advantage that the palatability of the form of administration is improved.
However, the chelate can be administered orally at a pH other than 8, e.g. B. below 7, such. B. at a pH of 4 or 5.
The chelates are moderately charged, but have an isoelectric pH value; i.e., a pH at which they are practically uncharged. Although the chelates of the present invention do not need to be at their isoelectric pH in order to achieve superior therapeutic results, e.g. B. superior metal absorption properties, it is useful, although not necessary, to add a buffer to the chelate in order to reduce the isoelectric pH value in the environment, e.g. In the intestine to facilitate faster absorption of the metal component of the chelate.
This effect lasts during the period of the buffer effect.
The chelates obtainable by the process according to the invention can be administered to living beings orally, intravenously or intramuscularly in the form of an aqueous solution of the chelate, the molar concentration of the metal ion being in the range from 0.01 to 0.5 and the sugar in the above-described molar excess over the metal ion is present. By way of example, in the case of the ferric fructose chelate, when the concentration of iron is 0.01-0.5 molar, the molar concentration of fructose can range from about 0.16 to 2.0.
In the case of the chelates of ferric ion and glucose, the molar concentration of trivalent iron is also usually about 0.01-0.5 and the molar concentration of glucose can range from about 0.32 to 2.5. Buffering agents such as B. sodium acetate-acetic acid, may be present in the aqueous solution of the chelate, but are not involved in the complex formation.
The chelates produced according to the invention can also be taken orally in the form of pills or tablets. Such pills can be made by removing the water from the aqueous solution of the chelate without adversely affecting the chelate, e.g. B. by flash evaporation or by precipitation of the chelate from the solution, e.g. B. by ethanol. The solid, isolated chelate is dried and, if necessary, an excess of sugar can be added. Sodium acetate is also preferably added to the pill composition to buffer it.
The following examples serve to further illustrate the invention.
Example 1: A 0.02 molar aqueous solution of ferric chloride is mixed with an equal volume of an approximately 0.32 molar aqueous solution of fructose at a temperature of 210C (700F), the resulting solution being about 0.01 molar in terms of iron and 0.16 molar in terms of iron Is fructose. The pH of the solution is adjusted from a pH of about 2 to 3 to a pH of about 8 by the rapid addition of aqueous sodium hydroxide solution. The chelate formed remains soluble and stable at pH values between about 3 and 12 and quickly passes through a dialysis membrane. An example of such a membrane is a "viscing" sausage casing, i. H. regenerated cellulose.
Dialysis membranes, such as. B. "Visking" shells are artificial semipermeable membranes. The suitability of the metal-reducing sugar chelates used according to the invention, through a biological membrane, such as e.g. B. Mucosa cells of the intestine, to be absorbed, can directly with the molecule
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<tb>
<tb>
A <SEP> molarity <SEP> B <SEP> molarity
<tb> calcium nitrate <SEP> 0.5 <SEP> galactose <SEP> 2
<tb> Magnesium chloride <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> Ribose <SEP> 1
<tb> Strontium chloride <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> lactose <SEP> 1
<tb> barium acetate <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> lactose <SEP> 1
<tb> Cuprinitrat <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> Maltose <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> zinc sulphate <SEP> 0.01 <SEP> maltose <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> ferric chloride <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> arabinose <SEP> 2.0
<tb> calcium chloride <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> glucose <SEP> 1.0
<tb> chromium chloride <SEP> 0.01 <SEP> fructose <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> Cuprinitrate <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> Fructose <SEP> 0.9
<tb> zinc sulfate <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> glucose <SEP> 0, <SEP> 9
<tb>
Example 13:
An aqueous solution with about an O. The molar concentration of magnesium ions is treated with fructose by adding the latter compound in an amount such that the solution is 0.9 molar with respect to fructose and the pH is controlled at 8 or higher.
The complex obtained keeps practically all of the magnesium ions in solution and lowers the concentration of these ions to a very low level.
Example 14: To an alkaline solution with a pH of about 11 to 12, which contains precipitated trivalent iron as hydroxide in a concentration of about 0.1 molar with respect to trivalent iron, fructose is added in an amount which makes the solution about 2 molar Makes fructose. The precipitate gradually dissolves and gives a practically clear solution with a very low concentration of ferric ions.
Example 15: A solid composition is produced by precipitating the chelate according to Example 1 with alcohol and drying the precipitate obtained. This material can be administered to plants, preferably by application to the leaves, as an iron supplement to reduce yellowing of leaf growth or poor growth due to iron deficiency.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the production of a water-soluble metal complex, consisting of one or more reducing sugars and one or more calcium, magnesium, strontium, barium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, Nickel, copper or zinc metal ions, as well as salts of the complex, characterized in that one or more of the aforementioned metal salts with one or more reducing sugars such as fructose, glucose, galactose, mannose or invert sugar in a molar ratio of reducing sugar to metal of at least 2: 1, then optionally adding an alkaline reaction component and optionally isolating the reaction product from the solution, expediently by precipitation with an organic solvent.