DE552244C

DE552244C - Process for the preparation of 1-phenyl-2-aminoalcohol- (1) hydroxylated in the phenyl nucleus

Info

Publication number: DE552244C
Application number: DE1930552244D
Authority: DE
Inventors: Dr Max Bockmuehl; Dr Gustav Ehrhart; Dr Leonhard Stein
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1930-06-01
Filing date: 1930-06-01
Publication date: 1932-06-13

Description

Verfahren zur Darstellung von im Phenylkern hydroxylierten 1-Phenyl-2-aminoalkoholen-(1) Es wurde gefunden, daß man zu den therapeutisch wertvollen, im Phenylkern hydroxylierten i-Phenyl-2-aminoalkoholen-(i) dadurch gelangen kann, daß man in im Phenyll:ern hydroxylierten aliphatisch-aromatischen Ketonen die Hydroxylgruppen veräthert oder verestert, durch Einwirkung von salpetriger Säure oder deren Estern die entsprechenden Isonitrosoverbindüngen herstellt, diese reduziert und die Acyl- oder Alkylgruppe abspaltet, sofern diese nicht bereits bei der Reduktion abgespalten werden.Process for the preparation of 1-phenyl-2-aminoalcohol- (1) hydroxylated in the phenyl nucleus It has been found that the therapeutically valuable ones are hydroxylated in the phenyl nucleus i-Phenyl-2-aminoalkoholen- (i) can be obtained by hydroxylating in phenyl: ern aliphatic-aromatic ketones etherifies or esterifies the hydroxyl groups Exposure to nitrous acid or its esters causes the corresponding isonitroso compounds produces, reduces this and splits off the acyl or alkyl group, provided this are not split off during the reduction.

Beispiele i. Zu einer Lösung von 6,9 g Natrium in 23o ccm Alkohol werden ,15 g o-Oxypropiophenon gegeben und mit 5$ g Benzylbromid i Stunde unter Rückruß gekocht. Nachdem Abfiltrieren des gebildeten Natriumbromids wird die alkoholische Lösung auf dem V4lasserbade eingedampft und der verbleibende Rückstand in Äther aufgenommen. Man schüttelt nun mit Wasser aus. trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und dampft ein. Das gebildete o-Benzyloxypropiophenon destilliert im Vakuum unter i mm bei 158°. Die Ausbeute beträgt 8 g.Examples i. To a solution of 6.9 g of sodium in 23o cc of alcohol are given, 15 g of o-oxypropiophenone and with 5 $ g of benzyl bromide for one hour Cooked back soot. After the sodium bromide formed has been filtered off, the alcoholic Solution evaporated on the V4lasserbad and the remaining residue in ether recorded. You shake out with water. the essential solution dries over Sodium sulfate and evaporated. The o-benzyloxypropiophenone formed is distilled in a vacuum below i mm at 158 °. The yield is 8 g.

2o g o-Benzyloxypropiophenon löst man in der 8fachen 'Menge Äther auf und tropft innerhalb 2o 'Minuten und unter Einleiten von Salzsäuregas 9 g Butylnitrit zu. Nachdem das Ganze über Nacht gestanden hat, wird die ätherische Lösung eingeengt und der gebildete Rückstand in Natronlauge aufgenommen. Auf Zusatz von verdünnter Salzsäure fällt aus der alkalischen Lösung das o-Benzyloxyisonitrosopropiophenon aus, das nach dem Umkristallisieren aus Xylol bei 89° schmilzt.20 g of o-benzyloxypropiophenone are dissolved in eight times the amount of ether on and added dropwise within 20 minutes and while passing in hydrochloric acid gas 9 g of butyl nitrite to. After the whole thing has stood overnight, the essential solution is concentrated and the residue formed was taken up in sodium hydroxide solution. On the addition of diluted Hydrochloric acid precipitates o-Benzyloxyisonitrosopropiophenon from the alkaline solution from, which melts after recrystallization from xylene at 89 °.

7,5 g o-Benzyloxyisonitrosopropiophenon werden in alkoholischer Salzsäure aufgelöst und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten -Menge wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. 'Man erhält aus dem Rückstand durch Umkristallisieren aus Butvlalkohol das o - Oxyphenylpropanolaminhydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2i7° in einer Ausbeute von etwa 95 % der Theorie.7.5 g of o-benzyloxyisonitrosopropiophenone are dissolved in alcoholic hydrochloric acid dissolved and hydrogenated with palladium and hydrogen. After recording the calculated Amount is suctioned off from the catalyst and the filtrate is concentrated in vacuo. 'Man the o-oxyphenylpropanolamine hydrochloride is obtained from the residue by recrystallization from butyl alcohol from a decomposition point of 27 ° in a yield of about 95% of theory.

2. 240 g m-Benzyloxypropiophenon «-erden in 1,2 1 Äther gelöst und unter Einleiten von Salzsäuregas bei Siedetemperatur i io g Butylnitrit zugetropft. Das Benzyloxyisonitrosopropiophenon, das wie in Beispiel i abgetrennt wird, schmilzt bei 85°. Die Ausbeute beträgt 8o %.2. 240 g of m-benzyloxypropiophenone «earths dissolved in 1.2 liters of ether and while passing in hydrochloric acid gas at the boiling point, io g of butyl nitrite were added dropwise. The benzyloxyisonitrosopropiophenone, which is separated off as in Example i, melts at 85 °. The yield is 80%.

i oo g m-Benzyloxyisonitrosopropiophenon werden in Zoo ccm Alkohol gelöst und mit Nickelkatalysator und Wasserstoff bei 50° so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit trockenem Äther zersetzt, wobei sich das m-Benzylo,-vphenvlpropanolamin fest abscheidet: F. i25'. .i oo g m-Benzyloxyisonitrosopropiophenon become in zoo cc alcohol dissolved and hydrogenated with nickel catalyst and hydrogen at 50 ° until the hydrogen uptake has stopped. The alcohol is in vacuum distilled off and the residue is decomposed with dry ether, the m-benzylo, -vphenvlpropanolamine firmly separates: F. i25 '. .

5 o g m-Benzyloxyphenylpropanolamin werden in i 5o ccm Alkohol gelöst und mit Palladium und Wasserstoff bei 4o bis 5o' und leichtem Überdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist rasch beendet. Man saugt dann vom Katalysator ab. destilliert den Alkohol ab und verse;zt den Rückstand mit alkoholischer Salzsäure. -Nach kurzer Zeit kristallisiert das m-Oxyphenvlpropanolaminhydrochlorid aus. Schmelzpunkt i So'. Die Ausbeute beträgt 75 C' J. Das als Ausgangsstoff verwendete m-Benzvloxvpropiophenonwird aus m-Benzyloxybenzaldehvd durch mit Äthylmagnesiumbromid erfol-ende Umsetzung zu m-Benzyloxvphenvläthylcarbinol und dessen Oxydation mit Chromsäure dargestellt.50 g of m-benzyloxyphenylpropanolamine are dissolved in 150 cc of alcohol and hydrogenated with palladium and hydrogen at 4o to 5o 'and slightly overpressure. The hydrogen uptake ceases quickly. The catalyst is then suctioned off. distilled Remove the alcohol and sift the residue with alcoholic hydrochloric acid. -After short The m-oxyphenyl propanolamine hydrochloride crystallizes out over time. Melting point i So'. The yield is 75 ° C. The m-Benzvloxvpropiophenon used as the starting material is from m-Benzyloxybenzaldehvd by taking place with ethylmagnesium bromide conversion to m-Benzyloxvphenvläthylcarbinol and its oxidation with chromic acid shown.

@. s4o g p-Benzvloxypropiophenon löst man in 2..11 Äther auf und versetzt innerhalb Stunde unter Einleiten von Salzsäuregas die Lösung mit i o8 g Butvlnitrit. -Nach mehrstündigem Stehen wird die Flüssigkeit eingedampft und der verbleibende Rückstand mit Petroläther angerührt. Das kristallisierende p-Benzyloxvisonitrosopropiophenon wird abgesaugt, mit Petroläther gut nachgewaschen und aus Benzol umkristallisiert, F. i35'. Die Ausbeute beträgt 22o g.@. s4o g of p-Benzvloxypropiophenon are dissolved in 2..11 ether and added within an hour while passing in hydrochloric acid gas, the solution with 108 g of butyl nitrite. -After standing for several hours, the liquid is evaporated and the remaining one The residue is stirred up with petroleum ether. The crystallizing p-benzyloxvisonitrosopropiophenone is suctioned off, washed well with petroleum ether and recrystallized from benzene, F. i35 '. The yield is 220 g.

Zur Darstellung des p-Oxyphenylpropanolaminhvdrochlorids löst man die dargestellte Isonitrosoverbindung in Alkohol auf und reduziert vorerst mit N ickelkatalysator und Wasserstoff. -Man dampft nun die erhaltene Flüssigkeit vollständig ein. nimmt in Äther auf und fällt durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas das p-Benzvloxvphenyipropanolaminhvdrochlorid aus. Durch erneutes Auflösen in Alkohol und Zugabe von Palladium wird die Verbindung mit Wasserstoff fertig hydriert. Man erhält aus der alkoholischen Lösung nach erfolgter Wasserstoffaufnahme durch Eindampfen das kristallisierte p-Oxyphenylpropanolaminhydrochlorid in einer Ausbeute von 9o 0`o der Theorie. das nach dem Umkristallisieren aus Alkoholäther den Zersetzungspunkt 207' zeigt.To prepare the p-oxyphenylpropanolamine hydrochloride one dissolves the isonitroso compound shown in alcohol and initially reduced with N nickel catalyst and hydrogen. -The resulting liquid is now completely evaporated a. absorbs in ether and falls through the introduction of dry hydrochloric acid gas p-Benzvloxvphenyipropanolamine hydrochloride from. By redissolving in alcohol and addition of palladium, the compound is completely hydrogenated with hydrogen. Man obtained from the alcoholic solution after hydrogen absorption by evaporation the crystallized p-oxyphenylpropanolamine hydrochloride in a yield of 90 0`o the theory. the decomposition point after recrystallization from alcohol ether 207 'shows.

Das erforderliche p-Benzyloxypropiophenon wird in der gleichen Weise. wie in Beispiel i angegeben. erhalten. Es zeigt nach dem Um-'_.cristallisieren aus verdünntem Alkohol den F. IoI-.The required p-benzyloxypropiophenone is made in the same way. as indicated in example i. obtain. After crystallizing from dilute alcohol, it shows the F. IoI-.

T. 6.1 g 3, .1-Dibenzyloxypropiophenon (dargestellt aus 3, 4-Dioxypropiophenon durch Umsetzung mit Benzylbromid in Gegenwart von alkoholischer halilau,#e'% in 50o ccm Benzol werden lan-sam und unter Einleiten von Salzsäuregas mit 18.7 g Butvlnitrit versetzt. -Nachdem die Flüssigkeit mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gestanden hat. destil. liert man das überschüssige Benzol im Vakuum ab. Der kristallinische Rückstand wird nach dem Waschen mit Hexahydrobenzol aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das 3,:1-Dibenzyloxyisonitrosopropiophenon (55g) schmilzt bei 117'.T. 6.1 g 3, .1-dibenzyloxypropiophenone (prepared from 3, 4-dioxypropiophenone by reaction with benzyl bromide in the presence of alcoholic halilau, # e '% in 50o cc of benzene are slowly added to 18.7 g of butyl nitrite with the introduction of hydrochloric acid gas offset. -After the liquid has stood for several hours at room temperature Has. destil. the excess benzene is removed in vacuo. The crystalline one After washing with hexahydrobenzene, the residue is recrystallized from dilute alcohol. The 3,: 1-dibenzyloxyisonitrosopropiophenone (55g) melts at 117 '.

35 g der erhaltenen Isonitrosoverbindung werden in 25o ccm Alkohol gelöst und mit Nickel und Wasserstoff katalytisch hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird in trockenem Äther aufgenommen und daraus durch .Einleiten von Salzsäuregas das 3, 4-Dibenzyloxyplienylpropanolaminhydrochlorid ausgefällt. 1Ian löst alsdann das erhaltene salzsaure Salz ohne weitere Reinigung in der 6- bis 7fachen Menge absolutem Alkohol auf und reduziert mit Palladium und Wasserst6ff zu Ende. Sobald die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man vom Katalysator ab und dampft die alkoholische Lösung im Vakuum vollständig zur Trockne. :aus dem erhaltenen Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Methanol und unter Zugabe von Aceton das 3, .1-Dioxyphenylpropanolaminhy drochlorid in einer Ausbeute von 9o o% der Theorie erhalten. Die wasserfreie Verbindung schmilzt bei 178'. 35 g of the isonitroso compound obtained are dissolved in 250 cc of alcohol and catalytically hydrogenated with nickel and hydrogen. The catalyst is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The remaining residue is taken up in dry ether and the 3,4-dibenzyloxyplienylpropanolamine hydrochloride is precipitated therefrom by introducing hydrochloric acid gas. 1Ian then dissolves the hydrochloric acid salt obtained without further purification in 6 to 7 times the amount of absolute alcohol and reduces it to the end with palladium and hydrogen. As soon as the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off and the alcoholic solution is completely evaporated to dryness in vacuo. : The 3, .1-Dioxyphenylpropanolaminhy hydrochloride is obtained from the residue obtained by recrystallization from methanol and with the addition of acetone in a yield of 90 o% of theory. The anhydrous compound melts at 178 '.

5. 75 g p-Benzyloxybutyrophenon (erhalten aus p-Oxybutyrophenon durch Umsetzung mit Benzylbromid) werden in .15o ccm Benzol gelöst und unter Rühren und Einleiten von Salzsäuregas mit 3o g Butvlnitrit versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird das überschüssige Benzol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Hexahydrobenzol angerührt und der entstandene Kristallbrei abgesaugt. Durch Umkristallisieren aus 70%igem Alkohol erhält man das p-Benzyloxyisonitrosobutvrophenon (70 g) vom F. 123 bis 12.1°. Die weitere Verarbeitung erfolgt, wie in _ den obigen Beispielen angegeben, und führt zu dem p-Oxyphenylaminobutanolhy drocblorid; F. 2 11' unter Zersetzung.5. 75 g of p-benzyloxybutyrophenone (obtained from p-oxybutyrophenone by reaction with benzyl bromide) are dissolved in 150 cc of benzene and, with stirring and introduction of hydrochloric acid gas, 30 g of butyl nitrite are added. After standing for several hours, the excess benzene is removed in vacuo, the residue is stirred up with hexahydrobenzene and the resulting crystal slurry is filtered off with suction. Recrystallization from 70% alcohol gives p-benzyloxyisonitrosobutvrophenone (70 g) with a melting point of 123 to 12.1 °. The further processing takes place as indicated in the above examples, and leads to the p-Oxyphenylaminobutanolhy drocblorid; F. 2 11 'with decomposition.

6. i20 g m-Benzyloxypropiophenon werden in 1 1 Äther gelöst und innerhalb einer halben Stunde unter Einleiten von Salzsäuregas und unter Rühren mit .15g Propylnitrit versetzt. Die Aufarbeitung geschieht, wie in Beispiel i angegeben. Das in einer Ausbeute von 8o % der Theorie erhaltene in-Benzyloxyisonitrosopropiophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dekahydronaphthalin bei 85' und führt durch Reduktion zu dem in Beispiel ? beschriebenen Aminoalkohol.6. 20 g of m-benzyloxypropiophenone are dissolved in 1 liter of ether and within half an hour while passing in hydrochloric acid gas and stirring with .15g propyl nitrite offset. The work-up is carried out as indicated in Example i. That in one Yield of 80% of theory obtained in-benzyloxyisonitrosopropiophenone melts after recrystallization from decahydronaphthalene at 85 'and leads by reduction to the example? described amino alcohol.

7. 23,9 g m-Benzvloxy-propiopheiion werden in 25ö ccm Äther aufgelöst, mit 6,8g fein gepulvertem Natriumnitrit versetzt und etwa eine halbe Stunde unter Rühren gasförmige Salzsäure eingeleitet. Nach mehrstündigem Kochen wird vom gebildeten \atr,#inclilorid abfiltriert, die Flüssigkeit auf dem Wasserbad eingeengt und der verbleibende Rückstand in verdünnter Natronlauge aufgenommen. Aus der alkalischen Lösung fällt konzentrierte Salzsäure das m-Benzylo"yisonitrosopropiophenon (=z g) aus, das nach dem L'mkristallisieren aus Dekahydronaphthalin bei S5° schmilzt. Die «eitere @-erarbeitung kann. wie in Beispie12 angegeben, erfolgen.7. 23.9 g of m-Benzvloxy-propiopheiion are dissolved in 256 ccm of ether, mixed with 6.8g of finely powdered sodium nitrite and added for about half an hour Stirring gaseous Hydrochloric acid initiated. After several hours of cooking is filtered off from the formed \ atr, # inclilorid, the liquid on the water bath concentrated and the remaining residue taken up in dilute sodium hydroxide solution. Concentrated hydrochloric acid, the m-benzylo-yisonitrosopropiophenone, precipitates from the alkaline solution (= z g) which, after crystallizing from decahydronaphthalene, melts at S5 °. The "more @ -processing can. as indicated in Example12.

S. 35,4 g p Aceiyloxypropiophenon «-erden in 300 ccm Äther gelöst und nach Zusatz von 26g 3o0.oiger ätherischer Salzsäure tropfenweise mit 2o,6 g Butylnitrit versetzt. Nach mehrstündigem Erhitzen auf dem Wasserbad ,ist die Nitrosierun- beendet. Die ätherische Lösung wird alsdann mehrmals mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt und die vereinigten alkalischen Flüssigkeiten mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende p-Acetylo@yisonitrosopropiophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 12o bis 121° und wird in einer Ausbeute von 85 0,ö der Theorie erhalten. Zwecks Abspaltung der Acetyigruppe werden io g der erhaltenen Isonitro_overbindung mit 2oooiger Salzsäure kurz aufgekocht und aus der Lösung nach dem Erkalten mit Salzsäure das p-Otyisonitrosopropiophenon vom F. 17S2 ausgefällt. efällt. io g p-Oxyisonitrosopropiophenon werden in i 5o ccm Alkohol, der S g Salzsäure enthält. gelöst und mit Palladium und «Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei das p-Oxyphenylpropanolaminhydrocblorid vom F. 207' auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 9o 4o der Theorie.S. 35.4 gp aciyloxypropiophenone earths dissolved in 300 cc of ether and after addition of 26 g of 3o0.oiger ethereal hydrochloric acid, 2o.6 g of butyl nitrite are added dropwise. After several hours of heating on the water bath, the nitrosation is over. The ethereal solution is then extracted several times with dilute sodium hydroxide solution and the combined alkaline liquids are acidified with hydrochloric acid. The p-Acetylo @ yisonitrosopropiophenone which separates out melts after recrystallization from alcohol at 12 ° to 121 ° and is obtained in a yield of 85% theoretical. For the purpose of splitting off the acetyl group, 10 g of the isonitro compound obtained are briefly boiled with 2,000 hydrochloric acid, and the p-Otyisonitrosopropiophenone of F. 17S2 is precipitated from the solution after cooling with hydrochloric acid. not applicable. 10 g of p-oxyisonitrosopropiophenone are dissolved in 15o cc of alcohol which contains 5 g of hydrochloric acid. dissolved and hydrogenated with palladium and hydrogen. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is suctioned off and the filtrate is concentrated in vacuo, the p-oxyphenylpropanolamine hydrochloride having a melting point of 207 ' crystallizing out. The yield is 90 40 of theory.

Das als Ausgangsstoff benutzte p Acetyloxy propiophenon wird in der «'eise erhalten, daß man ioo g p-Otypropiophenon in 2oog Essigsäureanhydrid löst, alsdann 2 Stunden unter Rückfluß kocht und nach dem Abdestillieren des überschüssigen Essigsäureanhydrids den Rückstand im Vakuum destilliert. Das p Acetylowpropiophenon geht bei i bo bis i 62" und S mm über.The used as starting material p acetyloxy propiophenone is in the It is obtained by dissolving 100 g of p-otypropiophenone in 20 og acetic anhydride, then boils under reflux for 2 hours and after the excess has been distilled off Acetic anhydride, the residue is distilled in vacuo. The p Acetylowpropiophenon goes over at i bo to i 62 "and S mm.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of hydroxylated in the phenyl nucleus i-Phenyl-2-aminoalkoholen- (i), characterized in that one in the phenyl nucleus hydrosylated aliphatic-aromatic ketones etherifies or esterifies the hydroxyl groups, the corresponding isonitroso compounds are formed by the action of nitrous acid or its esters produces, these subjected to the reduction and optionally the acyl or alkyl group splits off.