Verfahren zur Darstellung von 4-Oxy-3-acetylaminobenzol-l-arsinsäuren
Es wurde gefunden, daß man die therapeutisch wertvollen 4-Oxy-3-acetaminobenzoli-arsinsräuren
auf einfache Weise erhalten kann, indem man i-Nitro-3-acetamino-4-oxybenzole reduziert
und die entstehenden Monoacetdiaminophenole nach der Methode von B a r t h in -die
Arsinsäuren überführt.Process for the preparation of 4-oxy-3-acetylaminobenzene-1-arsinic acids
It has been found that the therapeutically valuable 4-oxy-3-acetaminobenzoli-arsinic acids can be used
can be obtained in a simple manner by reducing i-nitro-3-acetamino-4-oxybenzenes
and the resulting monoacetdiaminophenols by the method of B a r t h in -die
Arsinic acids transferred.
Die Ausgangsmaterialien des vorliegenden Verfahrens, z. B. z-Acetan=o-4-amino-
i-phenol, z-Acetamino-4-amino-6-chlor-i-phenol, a-Acetamino-4-amino-6-@nethyl-i-phenol
usw., sind bisher nicht beschrieben. Ihr- Verhalten beim Diazotieren und ihre überführbarkeit
in Arsinsäuren konnte daher nicht vorausgesagt werden. Da erfahrungsgemäß Paraaminophenol
und seine Derivate schwache Diazoverbindungen und diese beim Behandeln nach B a
r t h unter Bildung von Harzen und Schmieren nur geringe Ausbeuten an Arsinsäuren
liefern, so war anzunehmen, daß auch die neuen Verbindungen sich so verhalten würden.
Daß das Gegenteil hier eingetreten ist, daß nämlich in glätter Reaktion ohne jede
Bildung von störenden Nebenprodukten. in vorzüglicher Ausbeute und Reinheit die
therapeutisch außerordentlich wertvollen, zum Teil auf anderem Wege überhaupt nicht
herstellbaren Acetylaminophenolarsinsäuren hier entstehen, war durchaus überraschend.
Nicht vorauszusehen war auch, daß bei der Reduktion 'der Nitroacetaminov erbindungen
. ohne partiell eintretende Verseifung;die Monoacetyldiaminokörper sich bilden.
Auch dies ist technisch besonders wertvoll, da die nicht acetylierten Diaminophenole
außerordentlich oxydabel sind und durch ihre Anwesenheit die Weiterverarbeitung
der Zwischenprodukte außerordentlich erschwert, wenn nicht unmöglich gemacht worden
wäre.The starting materials of the present process, e.g. E.g. z-acetane = o-4-amino-
i-phenol, z-acetamino-4-amino-6-chloro-i-phenol, a-acetamino-4-amino-6- @ methyl-i-phenol
etc., have not yet been described. Your behavior when diazotizing and their transferability
in arsinic acids could therefore not be predicted. Experience has shown that paraaminophenol
and its derivatives are weak diazo compounds and these when treated according to B a
r t h with formation of resins and smearing only low yields of arsinic acids
deliver, it was to be assumed that the new connections would also behave in the same way.
That the opposite has occurred here, that is, in a smooth reaction without any
Formation of disruptive by-products. in excellent yield and purity the
therapeutically extraordinarily valuable, partly not at all in any other way
The acetylaminophenolar acids that can be produced here were quite surprising.
It was also not foreseeable that the nitroacetaminov compounds would be reduced in the course of the reduction
. without partial saponification; the monoacetyl diamino bodies are formed.
This is also particularly valuable from a technical point of view, since the non-acetylated diaminophenols
are extraordinarily oxidizable and their further processing is possible due to their presence
the intermediate products have been made extremely difficult, if not impossible
were.
Das vorliegende Verfahren bedeutet also zweifellos einen technischen.
Fortschritt, da es die einfache glatte Darstellung von wertvollen, zum Teil neuen
Verbindungen ermöglicht. Beispiel i a) i-Amino-3-acetylaminophenol 9okg i-Nitro-3-acetylatninophenol
werden allmählich in eine siedende Aufschlämmung von i z 5 kg Eisenspänen in 4oo
1 Wasser und io 1 Eisessig eingetragen. Nach beendigter Reduktion wird mit etwa
cool doppeltnormaler Sodalösung die Säure abgestumpft, bis die Lösung eisenfrei
ist, und abgesaugt. Durch Zufügen von Kochsalz und vorsichtiges Ansäuern mit Salzsäure
wird das Chlorhydrat des Acetyldiaminophenols abgeschieden.The present process is therefore undoubtedly a technical one.
Progress as it is the simple smooth presentation of valuable, partly new
Connections enabled. Example i a) i-Amino-3-acetylaminophenol 9okg i-Nitro-3-acetylaminophenol
are gradually turned into a boiling slurry of i z 5 kg of iron filings in 400
1 water and io 1 glacial acetic acid entered. When the reduction is complete, approx
cool double normal soda solution blunted the acid until the solution is iron free
is, and sucked off. By adding table salt and carefully acidifying with hydrochloric acid
the chlorohydrate of acetyldiaminophenol is deposited.
Es bildet schwach violette Kristalle, die in Wasser, verdünnten Säuren
und Alkalien spielend leicht löslich sind und eine zitronengelbe Diazolösung liefein,
die mit Resorcin
sehr stark blaustichigrot, mit R-Salz zögernd schmutzigviolett
kuppelt.It forms pale purple crystals that, in water, have acids diluted
and alkalis are easily soluble and a lemon-yellow diazo solution ran in,
those with resorcinol
very strong bluish red, with R-salt hesitantly dirty purple
clutch.
b) 4-Oxy-3-acetylamino-i-arsinsäuxe 22 kg Acetyldiaminophenolchlorhydrat
werden in 501 Wasser gelöst, nacheinander 7 1 reine Salzsäure und 5okg Eis zugegeben
und dann mit 13 1 Nitritlösung, von der i3occm= ioooNitrit sind, diazotiert. Dann
fügt man unter lebhaftem Rühren 32 kg Natriumarsenit zu und stellt durch ganz allmählichen
Zusatz von etwa 25 kg Soda schwach alkalisch. Sobald die Diazolösung verbraucht
ist, wird mit etwa 48 1 reiner Salzsäure angesäuert und die abgeschiedene Arsinsäure
abgesaugt. Bei längerem Stehen liefert das Filtrat noch weitere Mengen. der rohen
Säure, die aus Acetat umgelöst wird und nach dem Reinigen die Eigenschaften der
bekannten 4-Ogy-3-acetylamino-i-arsinsäure zeigt. Beispiel 2 5-Chlor,4-oxy-3-acetylaminobenzol
i-arsinsäure a) 5-Chlor- i-nitro-3-acetamino-4 Phenol 88,5 kg 5 -Chlor -i- nitro
- 3 - aminophenol (Fp. 16o°; vgl. A. io9 [i859], 291, A.173
[i874] 315, Beilstein,
3. Aufl., Bd. II, S.736) werden mit 20001 Wasser und i25 kg Natronlauge (4o° B6)
gelöst, dann unter stärkstem Rühren mit i i o kg Essigsäureanhydrid versetzt. Man
läßt hierauf so lange rühren, bis keine diazotierbare Substanz mehr nachweisbar
ist und saugt nach dem Erkalten 'die abgeschiedenen Kristalle ab. Das so erhaltene
5-Chlor-i-nitro-,3-acetainino-4-phenol bildet fast weiße Kristalle vom Fp. 192 bis
i93'; es ist leicht löslich in-oirganischen: Lösungsmitteln, ziemlich schwer in
heißem Wasser, sehr wenig löslich in kaltem Wasser, dagegen leicht in Alkali- und
Alkalicarbonatlösungen mit gelber Farbe. b) 5-Chlor-i-amino-3-acetamino-4-phenol
Das 5 -Chlor - i- nitro-3-acetamino-4-phenol wird mit Eisen und Essigsäure reduziert;
die Reduktionslösung wird filtriert und mit Salzsäure deutlich sauer gestellt. Das
durch Zusatz von Kochsalz abgeschiedene Pmduktwird aus wenig Wasser umkristallisiert
Es stellt flache Nadeln vom Fp.222 bis 224° dar; es ist leicht löslich in Wasser
und bildet eine Diazoverbindung, welche mit Resorcin einen rötlichen Farbstoff gibt.
Die freie Base ist sehr oxydabel. c) 5-Chlor-4-oxy-3-acetaminobenzoli-arsinsäure
16o kg salzsaures 5-Chlor-i-amino-3-acetamino-4-phenol werden mit i i 5 kg Salzsäure
(D 415) und 2ooo 1 Eiswasser gelöst, dann mit der berechneten Menge Nitrit (gelöst
in wenig Wasser) diazotiert.* Die fertige Diazolösung fließt in eine Mischung von
i so kg Natriumarsenit, 22o kg Soda und 2ooo1 Wasser, wobei durch äußere Kühlung
die Temperatur auf 15 bis 20° gehalten wird. Hierauf läßt man 2oo1 Lauge
(9o° B6) ganz langsam zufließen, dann nach einer Viertelstunde nochmals dieselbe
Menge Natronlauge. Wenn keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist, säuert mäh schwach
an (auf Lackmus; Papier euer), filtriert, salzt auf 24° B6 aus und stellt mit Salzsäure
deutlich sauer. Das ausgefallene Produkt wird in Natriumacetat und Wasser gelöst
und nach dem Filtrieren der Lösung wieder mit Salzsäure gefällt, schließlich durch
Umkristallisieren aus Wasser gereinigt. --Es-ist identisch mit dem Produkt, welches
man durch Acetylieren von 5-Chlor-4-oxy-3-acetanvnobenzolarsinsäure erhält.
Beispiel 3
5-Methyl-q-oxy-3-aceta@ninobenzol-
i-arsinsä,ure
a) 5=Methyl-i-nitro-3-acetamino-4-phenol 168 kg 5-Methyl-i-nitro-@3-amino-4-phenol
werden mit 15001 Wasser und i25kg Natronlauge (4o° Be) in Lösung gebracht,
Nach Zusatz von i i o kg Essigsä.ureanhydrid läßt man so lange rühren, bis keine
diazotierbare Substanz mehr nachweisbar ist. Das ausgefallene Produkt wird nach
dem Abfiltrieren mit Wasser gewaschen. Es bildet schwach gelbliche Kristalle vom
Fp. 2Q7 bis. 2Q8', ist schwer löslich in kaltem Wasser, leicht löslich in heißem
Wasser und organischen Lösungsmitteln.
b) 5-Methyl-i-amino-3-acetamino-4-phen(>l
5-Methyl- i-nitro-,3-acetamino-4 Phenol wird mit Eisen und Essigsäure reduziert.
Die erhaltene Reduktionslösung wird auf 24.° B6 ausgesalzen. Das so erhaltene salzsaure
5-Methyl-i-amino-3-acetamino-4-Phenol bildet fast farblose Kristalle, die sich an
der Luft rasch dunkel färben und im Wasser sehr leicht löslich sind. Die freie Base
ist sehr oxydabel. ' c) 5-Methyl-4-oxy-3-acetaminobenwli-arsinsäure 108,5
kg salzsaures 5-Methyl- i-anaino-3-acetamino-4-phenol werden in 3ooo 1 Eiswasser
und i i 5 kg konzentrierter Salzsäure gelöst und mit der berechneten Menge Nitrit
rliazotiert. Die fertige Diazotierung fließt bei etwa 25° in eine Lösung von i6okg
Natriumarsenit, Zoo kg Soda und i 6oo 1 Wasser unter sehr starkem Rühren. Die Reaktion
wird
durch allmählichen Zusatz von 300 kg Natronlauge (q.0°
B6) zu Ende gebracht. Sobald keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist, stellt
man mit Salzsäure schwach sauer (auf Lackmuspapier), filtriert, säuert durch weiteren
Zusatz von Salzsäure stark an und salzt aus. Die Reinigung des so ausgefällten Produkts
geschieht durch Auflösen in verdünnter Acetatlösung, Filtrieren und. Wiederausfällen
mit Salzsäure, schließlich durch Umkristallisieren aus heißem Wasser. Die neue Verbindung
ist schön kristallisiert, löst sich in heißem Wasser und Alkohol leicht auf, fällt
aber beim Abkühlen der Lösungen wieder aus. Sie ist nicht löslich in Äther und Benzol,
dagegen leicht in Lösungen von Natriumacetat, Alkalicarbonaten und Alkalien.b) 4-Oxy-3-acetylamino-i-arsinsäuxe 22 kg of acetyldiaminophenol chlorohydrate are dissolved in 50 liters of water, 7 liters of pure hydrochloric acid and 5okg of ice are added one after the other and then diazotized with 13 liters of nitrite solution, of which 130cm = 100nitrite. Then 32 kg of sodium arsenite are added with vigorous stirring and the mixture is made slightly alkaline by the very gradual addition of about 25 kg of soda. As soon as the diazo solution is used up, it is acidified with about 48 liters of pure hydrochloric acid and the separated arsinic acid is filtered off with suction. If left standing for a longer period of time, the filtrate yields even more quantities. the crude acid, which is redissolved from acetate and, after cleaning, shows the properties of the well-known 4-Ogy-3-acetylamino-i-arsic acid. Example 2 5-chloro, 4-oxy-3-acetylaminobenzene i-arsinic acid a) 5-chloro-i-nitro-3-acetamino-4-phenol 88.5 kg 5-chloro-i-nitro-3-aminophenol (mp. 16o °; see A. io9 [i859], 291, A.173 [i874] 315, Beilstein, 3rd edition, vol. II, p.736) are mixed with 20001 of water and i25 kg of sodium hydroxide solution (40 ° B6) dissolved, then mixed with vigorous stirring with iio kg of acetic anhydride. The mixture is then stirred until no more diazotizable substance can be detected and, after cooling, the crystals which have separated out are filtered off with suction. The 5-chloro-i-nitro-, 3-acetainino-4-phenol thus obtained forms almost white crystals with a melting point of 192 to 193 '; it is easily soluble in organic solvents, fairly difficult in hot water, very little soluble in cold water, on the other hand easily in alkali and alkali carbonate solutions with a yellow color. b) 5-chloro-i-amino-3-acetamino-4-phenol The 5-chloro-i-nitro-3-acetamino-4-phenol is reduced with iron and acetic acid; the reducing solution is filtered and made clearly acidic with hydrochloric acid. The product separated by the addition of common salt is recrystallized from a little water. It is flat needles with a melting point of 222 to 224 °; it is easily soluble in water and forms a diazo compound which, together with resorcinol, gives it a reddish color. The free base is very oxidizable. c) 5-chloro-4-oxy-3-acetaminobenzoliarsinic acid 160 kg of hydrochloric acid 5-chloro-i-amino-3-acetamino-4-phenol are dissolved with ii 5 kg of hydrochloric acid (D 415) and 2ooo 1 of ice water, then diazotized with the calculated amount of nitrite (dissolved in a little water). * The finished diazo solution flows into a mixture of 1 kg sodium arsenite, 220 kg soda and 2ooo1 water, the temperature being kept at 15 to 20 ° by external cooling. Then 2oo1 lye (90 ° B6) is allowed to flow in very slowly, then after a quarter of an hour the same amount of caustic soda is again added. If no more diazo compound can be detected, acidify slightly (on litmus; paper yours), filter, salt out to 24 ° B6 and make it clearly acidic with hydrochloric acid. The precipitated product is dissolved in sodium acetate and water and, after filtering the solution, precipitated again with hydrochloric acid and finally purified by recrystallization from water. It is identical to the product obtained by acetylating 5-chloro-4-oxy-3-acetanobenzolaric acid. Example 3
5-methyl-q-oxy-3-aceta @ ninobenzene-
i-arsinsä, ure
a) 5 = methyl-i-nitro-3-acetamino-4-phenol 168 kg 5-methyl-i-nitro- @ 3-amino-4-phenol are 15001 with water and i25kg sodium hydroxide solution (4o ° Be) brought into solution After adding 100 kg of acetic anhydride, the mixture is stirred until no more diazotizable substance can be detected. The precipitated product is filtered off and washed with water. It forms pale yellowish crystals with a melting point of 2Q7 bis. 2Q8 ', is sparingly soluble in cold water, easily soluble in hot water and organic solvents. b) 5-methyl-i-amino-3-acetamino-4-phen (> l
5-methyl- i-nitro-, 3-acetamino-4 phenol is reduced with iron and acetic acid. The reducing solution obtained is salted out to 24 ° B6. The hydrochloric acid 5-methyl-i-amino-3-acetamino-4-phenol thus obtained forms almost colorless crystals which quickly turn dark in air and are very easily soluble in water. The free base is very oxidizable. 'c) 5-Methyl-4-oxy-3-acetaminobenwli-arsinsäure 108.5 kg hydrochloric acid 5-methyl-i-anaino-3-acetamino-4-phenol are dissolved in 3ooo 1 ice water and ii 5 kg concentrated hydrochloric acid and with the calculated amount of nitrite rliazotized. The finished diazotization flows at about 25 ° into a solution of 160 g sodium arsenite, zoo kg soda and 100 l water with very vigorous stirring. The reaction is brought to an end by the gradual addition of 300 kg of sodium hydroxide solution (q.0 ° B6). As soon as the diazo compound is no longer detectable, it is made weakly acidic with hydrochloric acid (on litmus paper), filtered, acidified strongly by adding more hydrochloric acid and salted out. The product precipitated in this way is purified by dissolving it in dilute acetate solution, filtering and. Reprecipitation with hydrochloric acid, finally by recrystallization from hot water. The new compound is nicely crystallized, dissolves easily in hot water and alcohol, but precipitates again when the solutions cool down. It is not soluble in ether and benzene, but easily in solutions of sodium acetate, alkali carbonates and alkalis.