DE444587C

DE444587C - Process for the preparation of phenolic bases of the alkaloid series

Info

Publication number: DE444587C
Application number: DEM90546D
Authority: DE
Inventors: Dr Max Oberlin
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1925-07-16
Filing date: 1925-07-16
Publication date: 1927-05-23

Description

Verfahren zur Darstellung von Phenolbasen der Alkaloidreihe. Phenolbasen aus Alkaloiden mit Alkoxygruppen sind durch Verseifung mittels Jodwasserstoffs bereits hergestellt worden (vgl. J. W e r n e r, Monatshefte für Chemie 6, 966 [1885]). Diese Darstellungsweise liefert aber infolge Zersetzung der Alkaloide geringe Ausbeuten.Process for the preparation of phenolic bases of the alkaloid series. Phenol bases from alkaloids with alkoxy groups have already been produced by saponification using hydrogen iodide (cf. J. Werner, MONTHS FOR CHEMISTRY 6, 966 [1885]). However, this method of representation gives low yields due to the decomposition of the alkaloids.

Bekannt ist. auch die Darstellung von Phenolen aus Phenoläthern durch Verseifung mittels Aluminiumchlorid, wobei gute Ausbeuten erhalten werden.Is known. also the representation of phenols from phenol ethers Saponification using aluminum chloride, good yields being obtained.

Es wurde nun gefunden, daß man Phenolbasen der Alkaloidreihe in sehr guten Ausbeuten und unmittelbar in fast reinem Zustande erhalten kann, wenn man Alkaloide mit Alkoxygruppen oder substituierten Alkoxygruppen mit einem Mehrfachen ihrer Gewichtsmenge an wasserfreiem, sublimiertem Aluminiumchlorid innig mischt oder in einem geeigneten Lösungsmittel löst und das ,Gemisch oder die Lösung unter Feuchtigkeitsausschluß auf Temperaturen zwischen i2o bis 2oo° erhitzt, das Reaktionsgut nach dem Erkalten auf Wasser gießt, ansäuert und, gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels, das entsprechende Salz der gebildeten Phenolbase entweder unmittelbar nach kurzem Erwärmen auskristallisieren läßt oder dieses nach bekannten Methoden abtrennt und es einer besonderen Reinigung unterwirft. Ein solch günstiges Ergebnis war ohne weiteres nicht vorauszusehen, weil aus dem Verhalten der neutral reagierenden und gegen Zersetzung unempfindlichen Phenoläther gegenüber dem Aluminiumchlorid nicht zu entnehmen war, ob diese Verseifungsmethode wegen der basischen Eigenschaften und der Empfindlichkeit der Alkaloide gegen Verseifungsmittel zu technisch brauchbaren Ergebnissen führen werde. Man mußte erwarten, daß das Aluminiumchlorid in fast gleicher Weise wie Jodwasserstoff die Alkaloide zerstören und man daher geringe Ausbeuten erhalten würde. Das günstige Ergebnis ist daher überraschend.It has now been found that phenol bases of the alkaloid series are very much good yields and can be obtained immediately in an almost pure state if one Alkaloids with alkoxy groups or substituted alkoxy groups with a multiple their amount by weight of anhydrous, sublimated aluminum chloride mixes intimately or dissolves in a suitable solvent and the mixture or the solution under Exclusion of moisture heated to temperatures between 12 and 200 °, the reaction mixture After cooling, pour on water, acidify and, if necessary, after removal of the solvent, the corresponding salt of the phenol base formed either directly can crystallize after brief heating or this by known methods separates and subjects it to a special purification. Such a favorable result could not be foreseen without further ado, because of the behavior of the neutrally reacting and phenol ethers, which are insensitive to decomposition, compared to aluminum chloride it was not possible to determine whether this saponification method was used because of its basic properties and the sensitivity of the alkaloids to saponifying agents too technically useful Results. One had to expect that the aluminum chloride would be almost the same Way how hydrogen iodide destroy the alkaloids and one therefore low yields would receive. The favorable result is therefore surprising.

Methylimidgruppen werden durch die Aluminiumchloridbehandlung nicht angegriffen, wie aus dem Verbacken des Laudanosins und Cotarriins hervorgeht. Die erhaltenen Phenolbasen sind ihrer chemischen Natur entsprechend mehr oder weniger leicht alkali-, bicarbonat- oder ammoniaklöslich, je nach Zahl der vorhandenen Phenolgruppen; diejenigen mit vier Phenolgruppen sind äußerst sauerstoffempfindlich.Methylimide groups are not removed by the aluminum chloride treatment attacked, as can be seen from the baking of the laudanosine and cotarriine. the The resulting phenol bases are more or less according to their chemical nature slightly soluble in alkali, bicarbonate or ammonia, depending on the number of phenol groups present; those with four phenolic groups are extremely sensitive to oxygen.

Beispiele. i. 3,8 g scharf getrocknetes Papaveraldin «-erden unter Feuchtigkeitsausschluß mit 3o g wasserfreien Aluminiumchlorids gründlich verrieben; dieses Gemenge wird rasch in ein weites, trockenes Reagenzglas gefüllt, dessen Boden bereits mit etwa o,2 g Aluminiumchlorid bedeckt ist. Das -mit einem Chlorcalciumrohr verschlossene Reagenzglas wird dann in ein -Bad eingetaucht und dieses erhitzt. Bei ioo bis i2o° tritt Rotfärbung des Gemenges ein. Unter öfterem Umrühren mit einem in das Reagenzglas eingeschlossenen spitzen Glasstab, womit die Masse im Falle des Zusammenbackens zerteilt werden muß, wird das Gemisch eine Stunde lang bei einer Badtemperatur von iq.o bis i5o° belassen. Nach dem Erkalten, wobei der Inhalt des Reagenzrohres meist völlig pulverig ist, wird dieser auf 5oo ccm kaltes, neutrales Wasser gegossen. Die so erhaltene dunkelgefärbte -Flüssigkeit, worin sich die bröckelig-pulverige Misse nicht löst, wird rasch mit etwa 2o ccm kalter, im Verhältnis i : i verdünnter Schwefelsäure versetzt, worauf sofort Farbumschlag in reine Gelbfärbung unter teilweiser Lösung eintritt; durch nicht zu starkes Erwürmen auf dem Wasserbad wird die gesamte Masse in Lösung gebracht, die alsdann ein völlig klares, tiefgelbes Aussehen besitzt. Vongeringen Schmutzteilchen.filtriert man warm ab und läßt, womöglich im Eisschrank, über _@T4cht stehen. Dann saugt man die reichliche kristalline Abscheidung ab, wäscht mit etwas ;schwefelsäurehaltigem Wasser und trocknet sie unter dein Lufttrichter. Nach vorsichtigem Einengen auf dem Wasserbad wird aus dem Filtrat oft noch eine weitere Kristallisation in geringer Menge erhalten. Gewonnen wurden 3,6 g lufttrockenes,. reines Sulfat des völlig entmethylierten Papaveraldins von der Zusammensetzung Cg2H240"N,S -j- 6 H20. In Anlehnung an das Papaverolin genannte, völlig entmethylierte Papaverin soll diese Base den Namen Papaveraldolin erhalten. Die Ausbeute beträgt 84 Prozent.Examples. i. 3.8 g of hot dried papaveraline earth under Exclusion of moisture thoroughly rubbed with 30 g of anhydrous aluminum chloride; this mixture quickly turns into one wide, dry test tube filled, the bottom of which is already covered with about 0.2 g of aluminum chloride. That -with one Calcium chloride tube sealed test tube is then immersed in a -bath and this heated. At ioo to i2o ° the mixture turns red. Under more often Stir with a pointed glass rod enclosed in the test tube, with which the Mass must be broken up in the event of caking, the mixture will take an hour leave for a long time at a bath temperature of iq.o to i5o °. After cooling down, whereby the content of the reagent tube is mostly completely powdery, it is 500 ccm poured cold neutral water. The dark-colored liquid obtained in this way, where the crumbly, powdery miss does not dissolve, it quickly becomes about 20 ccm cold sulfuric acid diluted in the ratio i: i is added, whereupon the color changes immediately turns into a pure yellow color with partial solution; by not too strong worming on the water bath the entire mass is brought into solution, which then becomes a completely has a clear, deep yellow appearance. Vongeringen dirt particles are filtered warm and leaves, possibly in the refrigerator, over _ @ T4cht. Then you suck the ample crystalline deposit, washes with a little water containing sulfuric acid and dries them under your air funnel. After carefully concentrating on the water bath, it will turn off the filtrate often received a further crystallization in a small amount. Won were 3.6 g air-dry. pure sulphate of the completely demethylated papaveraldin of the composition Cg2H240 "N, S -j- 6 H20. Based on the papaverolin called, completely demethylated papaverine, this base is said to be given the name papaveraldolin. The yield is 84 percent.

2. 5,o g trocknes Papaverin werden, wie unter i beschrieben, mit 5o g wasserfreiem Aluminiumchlorid verbacken. Die Temperatur wird unter Rühren sogleich auf 17o bis 175' gesteigert, wobei das Gemisch bald teigig wird und zusammengeht; schließlich wird die Reaktionsmasse ziemlich dünnflüssig und nimmt eine graugelbe Färbung an. Man hält die Temperatur während 2o Minuten bei 17o bis i75° und läßt sie dann während 5 Minuten auf i5o° sinken, wobei das Gemenge bereits zähe wird. Hiernach läßt man erkalten, wodurch der Reagenzglasinhalt zu einer steinharten Masse erstarrt. Diese wird iri zerbröckelten Zustande auf 5oo ccm kaltes, neutrales Wasser gegossen, das sich dabei dunkel färbt. Nach Ansäuern mit etwa 25 ccm starker Schwefelsäure (i : i) tritt sofortige Aufhellung der Flüssigkeit, aber nicht Lösung der Reaktionsmasse ein. Man. erwärmt einige Minuten auf dem Wasserbad, um die vollständige Bildung des Sulfates zu bewirken, kühlt dann und saugt den körnigflockigen Rückstand ab. Dieser wird sogleich mit so viel fünfprozentiger Schwefelsäure behandelt, daß sich darin bis zu einer Temperatur von etwa 9o° alles löst, worauf man heiß filtriert und die Lösung der Kristallisation überläßt. Das Sulfat kristallisiert rasch in feinen, langen, weißen, zu Büscheln angeordneten Nadeln, die abgesaugt und mit wenig schwefelsäurehaltigem Wasser kalt gewaschen werden. Erhalten werden 5,6 g lufttrockenes Papaverolinsulfat von der Zusammensetzung C32H"0"NZS -i- ioH20. Infolge der ziemlichen Schwerlöslichkeit des Sulfates wird aus der Kristallisationsmutterlauge fäst nichts mehr erhalten. Ausbeute 9o Prozent.2. 5 og dry papaverine are, as described under i, baked with 50 g anhydrous aluminum chloride. The temperature is immediately increased to 170 to 175 ' with stirring, the mixture soon becoming doughy and merging; finally the reaction mass becomes rather thin and takes on a gray-yellow color. The temperature is kept at 170 to 175 ° for 20 minutes and then allowed to drop to 150 ° for 5 minutes, the mixture already becoming viscous. It is then allowed to cool, causing the contents of the test tube to solidify to a rock-hard mass. In a crumbled state, this is poured onto 500 cc. Of cold, neutral water, which turns dark in the process. After acidification with about 25 ccm strong sulfuric acid (i: i), the liquid immediately lightened, but the reaction mass did not dissolve. Man. heated for a few minutes on the water bath to bring about the complete formation of the sulfate, then cools and sucks off the granular, flaky residue. This is immediately treated with so much five percent sulfuric acid that everything dissolves in it up to a temperature of about 90 °, whereupon it is filtered hot and the solution is left to crystallize. The sulfate quickly crystallizes in fine, long, white needles arranged in clusters, which are suctioned off and washed cold with water containing little sulfuric acid. 5.6 g of air-dry papaveroline sulfate with the composition C32H "0" NZS-ioH20 are obtained. As a result of the rather poor solubility of the sulfate, almost nothing is obtained from the crystallization mother liquor. Yield 90 percent.

3. i,o g reines, trockenes Brompapaverin wird mit 7,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid, wie unter i angegeben, 2o Minuten lang bei einer Außenbadtemperatur von 166 bis 17o° unter öfterem Rühren verbacken. Nach dieser Zeit ist die Masse klebrig geworden und besitzt bräunliches Aussehen. Das erkaltete und zerkleinerte Gemenge wird auf Zoo ccm Wasser gegossen, dem rasch 5 ccm starke Schwefelsäure (i : z) zugesetzt werden. Die . saure- Flüssigkeit wird etwa '/. Stunde auf .dem Wasserbad erwärmt, bis die eingegossene Masse durchweg körnig geworden ist. Dann wird nach dem Erkalten abgesaugt. Das so erhaltene Sulfat stellt eine graue, sandige Masse dar, die sich in allen sauren Lösungsmitteln nicht oder nur außerordentlich schwer löst; aus großen Mengen -verdünnter Schwefelsäure ist das Sulfat-wohl umzukristallisieren - für i g werden mehrere Liter benötigt -,. es besitzt dann aber fast denselben unreinen Zuptand wie zu Beginn der Maßnahme. Man stellt deshalb das in Alkohol gut lösliche Pikrat her. Man fügt zu diesem Zwecke das rohe. Sulfat, das in Alkohol allein nicht löslich- ist, zu einer kalt gesättigten, alkoholischen Pikrinsäurelösung, wovon schon etwa 5o bis roo ccul genügen, um i g Sulfat nach kurzem Kochen völlig in Lösung zu bringen. Beim Erkalten kristallisiert dann das reine Pikrat in feinen, gelben Nadeln aus, ohne daB ihm noch Sulfat beigemengt ist. Man erhält auf diese Weise 1,49 lufttrockenes, reines Brompapaverolinpikrat der Formel CZZH"O11N@Br -(- 3H20, was einer Ausbeute von 9i Prozent entspricht.3. The above-mentioned pure, dry bromopapaverine is baked with 7.5 g of anhydrous aluminum chloride, as indicated under i, for 20 minutes at an external bath temperature of 166 ° to 170 ° with frequent stirring. After this time the mass has become sticky and has a brownish appearance. The cooled and crushed mixture is poured into zoo cc water, to which 5 cc strong sulfuric acid (i: z) are quickly added. The . acidic liquid becomes about '/. Heated on the water bath for an hour until the poured mass has become granular throughout. Then it is sucked off after cooling. The sulfate obtained in this way is a gray, sandy mass which does not dissolve in all acidic solvents, or only dissolves with great difficulty; The sulphate must be recrystallized from large quantities of diluted sulfuric acid - several liters are required for ig. but then it has almost the same impure state as at the beginning of the measure. The picrate, which is readily soluble in alcohol, is therefore produced. For this purpose one adds the raw. Sulphate, which is not soluble in alcohol alone, to a cold, saturated, alcoholic picric acid solution, of which about 50 to 10000 cubic feet are enough to completely dissolve ig sulfate after a short boil. When it cools, the pure picrate then crystallizes out in fine, yellow needles without sulfate being added to it. This gives 1.49 air-dry, pure bromopapaveroline picrate of the formula CZZH "O11N @ Br - (- 3H20, which corresponds to a yield of 91 percent.

q.. i Gewichtsteil Chinin wird in 30 Raumteilen trockenem Nitrobenzol bei 6o bis 70° gelöst und hierzu 5 Gewichtsteile wasserfreies Aluminiumchlorid hinzugefügt, das sich ebenfalls klar löst. Die Lösung wird unter Chorcalciumverschluß und öfteremUmrühren während :25 Minuten auf einer Temperatur von 13o bis 135' erhalten und dann erkalten gelassen. Hiernach gießt man die braune Reaktionsflüssigkeit in 15o Teile Wasser, säuert mit 5 Raumteilen verdünnter Schwefelsäure (i : i) an und entfernt das Nitrobenzol durch Ausschütteln. Die Aufarbeitung kann nun derart erfolgen, daß man die Phenolbase aus der sauren wässerigen Lösung, gegebenenfalls nach kurzem Schütteln derselben mit Tierkohle, als Pikrat fällt und dieses auf bekannte Weise zerlegt. Die Phenolbase wird aus der anfallenden salzsauren Lösung, gegebenenfalls nach dem Entfärben mit Tierkohle, 'durch vorsichtigen Ammoniakzusatz in Form reinweißer Flocken gefällt. Ihre alkoholische Lösung ist linksdrehend. An Hand ihrer Eigenschaften und Reaktionen gibt sie sich als das bekannte Apochinin zu erkennen. Ausbeute 9o bis 95 Prozent der Theorie.q .. i part by weight of quinine is dissolved in 30 parts by volume of dry nitrobenzene at 60 ° to 70 ° and 5 parts by weight of anhydrous aluminum chloride is added, which also dissolves clearly. The solution is kept at a temperature of 130 to 135 ° for 25 minutes with a calcium seal and frequent stirring and then allowed to cool. The brown reaction liquid is then poured into 150 parts of water, acidified with 5 parts by volume of dilute sulfuric acid (i: i) and the nitrobenzene is removed by shaking. The work-up can now be carried out in such a way that the phenol base is precipitated as picrate from the acidic aqueous solution, optionally after briefly shaking it with animal charcoal, and this is broken down in a known manner. The phenol base is precipitated in the form of pure white flakes from the resulting hydrochloric acid solution, if necessary after decolorization with animal charcoal, by carefully adding ammonia. Your alcoholic solution is counterclockwise. Based on its properties and reactions, it reveals itself as the well-known apochinin. Yield 90 to 95 percent of theory.

5. Die Verseifung von Hydrochinin geht unter Verwendung der beim Chinin angegebenen Mengenverhältnisse und Arbeitsweise analog vor sich. Wird hier die Reindarstellung der Phenolbase ebenfalls über das Pikrat vorgenommen, so ist beim Zerlegen desselben infolge der Schwerlöslichkeit des Chlorhydrats mehr Wasser zu verwenden. Die erhaltene Phenolbase ist in alkoholischer Lösung ebenfalls linksdrehend und zeigt die Reaktionen des bekannten Hydrocupreins. Ausbeute 75 bis 8o Prozent der Theorie.5. The saponification of hydroquinine is carried out using that of quinine given proportions and working method analogously before itself. Here is the pure representation If the phenol base is also made via the picrate, it is when it is broken down to use more water due to the poor solubility of the chlorohydrate. The received Phenol base is also left-rotating in alcoholic solution and shows the reactions of the well-known Hydrocupreine. Yield 75 to 80 percent of theory.

6. 6,o g trockenes Laudanosin werden mit 45 g wasserfreiem Aluminiumchlorid, wie unter i angegeben, 2o Minuten lang bei 16o bis 165° (Außenbadtemperatur) unter öfterem Rühren verbacken. Die Reaktionsmasse klebt zusammen und färbt sich braun; beim Abkühlen wird sie hart. Nach dem Erkalten gießt man vorsichtig auf i8o ccm Eiswasser und säuert gleichzeitig mit i8 ccm verdünnter Schwefelsäure (i : i) an. Man erwärmt etwas, wobei das Sulfat zum Teil in Lösung geht, sich aber beim Erkalten wieder abscheidet und dann kristallinisch und von grauer Farbe ist. Das Sulfat wird aus heißer fünfprozentiger Schwefelsäure evtl. unter Ver-Wendung von Tierkohle umkristallisiert, wodurch es in kompakten, harten, weißen Kristallkrusten gewonnen wird. In etwa 85prozentiger Ausbeute erhält man so das Sulfat des völlig entrnethylierten Laudanosins, das als Laudanosolinsulfat zu bezeichnen ist und die Zusammensetzung C34H4oO121\2S -j- 4H20 besitzt.6. 6, o g of dry laudanosine are mixed with 45 g of anhydrous aluminum chloride, as indicated under i, for 20 minutes at 16o to 165 ° (outside bath temperature) below bake with frequent stirring. The reaction mass sticks together and turns brown; it becomes hard as it cools. After cooling, it is carefully poured onto 180 cc Ice water and acidify at the same time with 18 cc dilute sulfuric acid (i: i). It is warmed up a little, some of the sulphate dissolves, but when it cools, it dissolves redeposits and is then crystalline and gray in color. The sulfate will recrystallized from hot five percent sulfuric acid, possibly using animal charcoal, whereby it is obtained in compact, hard, white crystal crusts. In about 85 percent Yield is obtained in this way the sulfate of the completely demethylated laudanosine, which is used as Laudanosoline sulfate is to be designated and the composition C34H4oO121 \ 2S -j- 4H20 owns.

7. 1 Gewichtsteil getrocknetes, salzsaures Cotarnin wird mit 7 Gewichtsteilen Aluminiumchlorid feinst zerrieben und das Gemenge 25 Minuten lang auf 135 bis 14o° erhitzt, wobei die Masse braun und klebrig wird, um bei nachherigem Abkühlen völlig zu erstarren. Sie wird hiernach auf 3o Teile Eiswasser gegossen, das dabei mit 6 Raumteilen verdünnter Schwefelsäure i : i angesäuert wird, wonach man kurz erwärmt und das Gemisch sich selbst überläßt. Das Sulfat der Phenolbase scheidet sich als heller Schlamm ab, der abgesaugt und aus fünfprozentiger Schwefelsäure umkristallisiert wird. Das Sulfat des völlig entalkylierten Cotarnins, das in Anlehnung an die vorhergehenden Phenolbasen als Cotarnolinsulfat zu bezeichnen ist, kristallisiert aus der schwefelsauren Lösung beim Erkalten in feinen, dichten und hellgelben Nadeln von der Zusammensetzung CZ@H"01oN2S + 2H20, die sich zwischen 265 bis 27o° unter Sehwärzung zersetzen. Die Ausbeute beträgt 75 bis 8o Prozent der Theorie.7. 1 part by weight of dried, hydrochloric cotarnine is mixed with 7 parts by weight Aluminum chloride finely ground and the mixture at 135 to 14o ° for 25 minutes heated, whereby the mass becomes brown and sticky, to completely when cooled afterwards to freeze. It is then poured onto 3o parts of ice water, with 6 Volume parts of dilute sulfuric acid i: i is acidified, after which it is briefly heated and leaves the mixture to itself. The sulfate of the phenolic base separates as pale sludge, which is sucked off and recrystallized from five percent sulfuric acid will. The sulfate of the completely dealkylated cotarnine, which is based on the previous Phenol bases to be designated as Cotarnoline Sulphate, crystallizes from the sulfuric acid Solution when cooling in fine, dense and light yellow needles of the composition CZ @ H "01oN2S + 2H20, which decompose between 265 and 27o ° with blackening of the eyes Yield is 75 to 80 percent of theory.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of phenolic bases of the alkaloid series. characterized in that alkaloids with alkoxy groups or substituted alkoxy groups with a multiple of their weight amount of anhydrous, sublimed aluminum chloride are intimately mixed or dissolved in a suitable solvent, this mixture or the. The solution is heated to about 12 to 200 ° C with the exclusion of moisture and the phenol bases are then deposited using known methods.