Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dimercapto-5- amino-pyrimidinen der Formel
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worin R für Wasserstoff, eine Amino- oder eine Mercaptogruppe steht.
Die neuen Verbindungen, in erster Linie das 4,6- Dimercapto-2,5-diamino-pyrimidin, besitzen eine be sondere Wirkung auf den Zellstoffwechsel und kön nen bei dessen Störungen als Heilmittel Verwendung finden. Sie lassen sich ferner als Zwischenprodukte zum Beispiel zur Herstellung von 7-Mercapto-thia- zolo[5,4-d]pyrimidinen der Formel
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verwenden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 4,6-Dioxy-5-amino-pyrimi- dine der Formel
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worin R für Wasserstoff, eine Amino- oder eine Mer- captogruppe steht, mit Mitteln behandelt, die eine Oxygruppe durch eine Mercaptogruppe ersetzen kön nen, z. B. Phosphorpentasulfid, zweckmässig in Ver dünnungsmitteln, besonders Pyridin.
Je nach der Ausführungsform des Verfahrens er hält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen gewinnen; freie Basen können nach bekannten Methoden in ihre Salze ab gewandelt werden. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen solche mit anorganischen Säuren, wie z. B. mit Halogenwasser stoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Phosphor säuren, Rhodanwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren, wie z.
B. mit Essigsäure, Propionsäure, Oxal- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Me- thansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfon- säure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organi schen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.
<I>Beispiel 1</I> 5 g 4,6-Dioxy-5-amino-pyrimidin werden mit 15 g feinverriebenem Phosphorpentasulfid in 250 cm3 über Kaliumhydroxyd getrocknetem Pyridin 6 Stun den unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man die heisse Lösung in etwa 1 Liter kaltes Wasser. Nach mehr stündigem Stehen wird vom entstandenen feinen, grauen Niederschlag filtriert, das Filtrat mit Schwe felsäure stark sauer gestellt und von der flockigen, geringen Abscheidüng filtriert.
Man engt das nun klare braune Filtrat im Vakuum auf etwa die Hälfte ein, lässt 24 Stunden bei 0 stehen, wobei sich 4,7 g 4,6-Dimercapto-5-amino-pyrimidin in feinen, inten siv gelben Nadeln abscheiden. Durch nochmalige Umkristallisation aus Wasser erhält man lange orangegelbe Nadeln, die sich oberhalb 180 zersetzen und an der Luft langsam rot werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4,6-Dioxy-5- amino-pyrimidin lässt sich zum Beispiel auf folgende Weise erhalten: Die Lösung von 50 g 2-Mercapto-4,6-dioxy-pyri- midin in 104 cm3 2-n. Natronlauge wird mit Wasser auf etwa 400 cm3 verdünnt. Man gibt 27 g Natrium nitrit zu, kühlt auf 5 und lässt unter gutem Rühren 300 cm-3 2-n. Schwefelsäure einlaufen.
Die Lösung wird zunächst tiefviolett, dann beginnt sich ein roter kristalliner Niederschlag abzuscheiden, der bei wei terer Schwefelsäurezugabe heller wird. Man lässt ab sitzen, filtriert und wäscht mit Wasser. Zur weiteren Reinigung löst man den fleischfarbenen Niederschlag in wenig Natronlauge, verdünnt auf etwa 500 cm3, erwärmt auf 60-70 und fällt mit 2-n. Schwefel säure, wobei sich intensiv gelbe Kristalle abscheiden. Man erhält 52 g 2-Mercapto-4,6-dioxy-5-nitroso- pyrimidin, das bei etwa 2l0 unter Zersetzung schmilzt.
20 g davon löst man in 60 cm3 2-n. Natronlauge und verdünnt mit Wasser auf 1 Liter. Man gibt 80 g frisch bereiteten Raney-Nickel (aus 160 g Legierung) zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Die Lösung wird nach etwa 10 Minuten hellgrün, dann allmählich fast farblos. Man filtriert die heisse Lösung rasch vom Raney-Nickel ab und wäscht mit heissem Wasser nach. Das heisse, leicht violett getönte Filtrat wird mit 2-n. Schwefelsäure auf pH 5 eingestellt. Es schei den sich sofort Schwaden eines feinen, farblosen Niederschlages, nach 12stündigem Stehen noch Mass grüne Kristalle ab.
Diese werden durch Dekantieren von der Lösung getrennt und mit Wasser gewaschen. Der feine farblose Niederschlag wird abfiltriert und die klare Mutterlauge auf etwa 1/3 eingeengt. Beim Abkühlen scheidet sich eine weitere Menge blassgrü- ner Kristalle ab. Man erhält so 7,2 g (50 %)
des kri- stallinen blassgrünen 4,6-Dioxy-5-amino-pyrimidins. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Wasser (1 : 100) erhält man blassgelbe Stäbchen, die bei 205 sublimieren und sich ab 208 langsam zersetzen.
<I>Beispiel 2</I> 10 g 2-Mercapto-4,6-dioxy-5-amino-pyrimidin und 30 g Phosphorpentasulfid werden in 250 cm3 über Kaliumhydroxyd getrocknetem Pyridin 5 Stun den unter Rückfluss erhitzt. Man giesst dann das heisse Gemisch in etwa 1 Liter kaltes Wasser und lässt über Nacht stehen. Vom entstandenen graugel ben Niederschlag wird filtriert und das klare braune Filtrat mit Schwefelsäure stark angesäuert, wobei es unter Ausscheidung eines ziegelroten Niederschlages hellgelb wird.
Der in Wasser und andern Lösungs mitteln unlösliche Niederschlag wird zweimal in Natronlauge gelöst, mit Tierkohle in der Hitze be- handelt und mit Schwefelsäure wieder gefällt. Man erhält so 8 g 2,4,6-Trimercapto-5-amino-pyrimidin als intensiv gelbe, feine Kristalle. Sie bleiben bis 300 unzersetzt. Beim Erwärmen in Wasser und Am moniak tritt keine Murexid'reaktion ein.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Mercapto- 4,6-dioxy-5-amino-pyrimidin lässt sich zum Beispiel auf folgende Weise erhalten: Die Lösung von 25 g 2-Mercapto-4,6-dioxy-5- nitroso-pyrimidin in verdünnter Natronlauge wird mit Wasser auf etwa 500 cm3 verdünnt. Man er wärmt die klare, intensiv violette Lösung auf dem Wasserbad und gibt portionenweise unter gutem Rüh ren Natriumdithionit zu. Es tritt allmählich ein hell grüner Niederschlag auf, der durch Zugabe von wei terer NaOH wieder gelöst wird.
Die nun hellorange gefärbte Lösung ändert die Farbe auch bei weiterer Zugabe des Reduktionsmittels nicht mehr. Man er wärmt noch kurze Zeit weiter, filtriert heiss von wenig Trübung ab und säuert das klare Filtrat mit Schwefelsäure stark an, wobei ein blassgelbes, fein kristallines Produkt ausfällt. Es wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser gut gewaschen und getrock net. Man erhält so 12 g des Massgelben 2-Mercapto- 4,6-dioxy-5-amino-pyrimidins, das bei etwa 265 sublimiert und sich bis 300 nicht zersetzt.
Die Sub stanz ist sehr schwer löslich in Wasser und allen übli chen Lösungsmitteln, unlöslich in Säuren, sehr gut löslich in verdünnter NaOH. Beim Erwärmen mit Wasser gibt sie die für Uramile charakteristische rote Färbung (Murexidreaktion).
Zur weiteren Reinigung wird die Substanz in Natronlauge gelöst, mit Wasser stark verdünnt, mit Tierkohle behandelt und aus dem heissen Filtrat mit Schwefelsäure wieder ausgefällt. Nach zweimaliger Reinigung liegt das Produkt in feinen orangegelben Nadeln vor.
<I>Beispiel 3</I> 10 g 4,6-Dioxy-2,5-diamino-pyrimidin werden mit 30 g Phosphorpentasulfid fein verrieben und in 200 em3 über Kaliumhydroxyd getrockneten Pyridin 6 Stundenunter Rückfluss erhitzt. Man giesst sodann das Gemisch heiss in 1 Liter kaltes Wasser und lässt einige Stunden stehen. Es setzt sich ein grauer, schmieriger Niederschlag ab, die darüber stehende Lösung wird braun. Man filtriert ab und säuert das Filtrat mit Schwefelsäure stark an, filtriert von wenig braunem amorphem Niederschlag und engt das braune, klare Filtrat im Vakuum auf etwa 1/3 ein.
Nach längerem Stehen bei 0 kristallisiert das Sulfat des 4,6-Dimercapto-2,5-diamino-pyrimidins in feinen gelben Nadeln aus. Man filtriert und wäscht mit Was ser, Alkohol und Äther aus. Ausbeute 12 g.
Nach dem Umkristallisieren aus 2-n. Schwefel säure erhält man grosse, kurze Nadeln von orange gelber Farbe, die sich oberhalb 200 allmählich zer setzen.
Process for the preparation of new pyrimidines The present invention relates to a process for the preparation of 4,6-dimercapto-5-aminopyrimidines of the formula
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wherein R is hydrogen, an amino or a mercapto group.
The new compounds, primarily 4,6-dimercapto-2,5-diamino-pyrimidine, have a special effect on cell metabolism and can be used as a remedy for disorders. They can also be used as intermediates, for example for the preparation of 7-mercapto-thiazolo [5,4-d] pyrimidines of the formula
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use.
The process according to the invention is characterized in that 4,6-dioxy-5-aminopyrimidines of the formula
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wherein R is hydrogen, an amino or a mercapto group, treated with agents which can replace an oxy group with a mercapto group, z. B. phosphorus pentasulfide, useful in United diluents, especially pyridine.
Depending on the embodiment of the process, the new compounds are kept in the form of the free bases or their salts. The bases can be obtained from the salts in the usual way; Free bases can be converted into their salts by known methods. For the formation of therapeutically useful salts, those with inorganic acids, such as. B. with hydrogen halide acidic acids, sulfuric acids, nitric acid, phosphoric acids, hydrofluoric acid or with organic acids, such as.
B. with acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, oxyethanesulphonic acid, benzene or toluenesulphonic acid.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, uses which they or their salts contain in a mixture with a pharmaceutical organic rule or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
<I> Example 1 </I> 5 g of 4,6-dioxy-5-aminopyrimidine are refluxed for 6 hours with 15 g of finely ground phosphorus pentasulfide in 250 cm3 of pyridine dried over potassium hydroxide. Then you pour the hot solution into about 1 liter of cold water. After more hours of standing, the resulting fine, gray precipitate is filtered off, the filtrate is made strongly acidic with sulfuric acid and the flaky, slight deposit is filtered off.
The now clear brown filtrate is concentrated in vacuo to about half, and left to stand for 24 hours at 0, 4.7 g of 4,6-dimercapto-5-aminopyrimidine separating out in fine, intensely yellow needles. Repeated recrystallization from water gives long orange-yellow needles which decompose above 180 and slowly turn red in the air.
The 4,6-dioxy-5-aminopyrimidine used as starting material can be obtained, for example, in the following way: The solution of 50 g of 2-mercapto-4,6-dioxy-pyrimidine in 104 cm3 of 2-n. Sodium hydroxide solution is diluted to about 400 cm3 with water. 27 g of sodium nitrite are added, the mixture is cooled to 5 and, with thorough stirring, 300 cm-3 2-n. Run in sulfuric acid.
The solution initially turns deep purple, then a red crystalline precipitate begins to separate out, which becomes lighter with further addition of sulfuric acid. It is left to sit, filtered and washed with water. For further cleaning, the flesh-colored precipitate is dissolved in a little sodium hydroxide solution, diluted to about 500 cm3, heated to 60-70 and precipitated with 2-n. Sulfuric acid, with intensive yellow crystals separating out. 52 g of 2-mercapto-4,6-dioxy-5-nitrosopyrimidine are obtained, which melts at about 20 with decomposition.
Dissolve 20 g of it in 60 cm3 2-n. Sodium hydroxide solution and diluted with water to 1 liter. 80 g of freshly prepared Raney nickel (made from 160 g of alloy) are added and the mixture is refluxed for 1 hour. The solution will turn light green after about 10 minutes, then gradually almost colorless. The hot solution is rapidly filtered off from the Raney nickel and washed with hot water. The hot, slightly purple tinted filtrate is treated with 2-n. Sulfuric acid adjusted to pH 5. Swaths of a fine, colorless precipitate immediately separate, and after standing for 12 hours still a measure of green crystals separate.
These are separated from the solution by decanting and washed with water. The fine colorless precipitate is filtered off and the clear mother liquor is concentrated to about 1/3. As it cools down, another amount of pale green crystals will deposit. 7.2 g (50%) are obtained
of the crystalline pale green 4,6-dioxy-5-aminopyrimidine. Repeated recrystallization from water (1: 100) gives pale yellow rods which sublime at 205 and slowly decompose from 208 on.
<I> Example 2 </I> 10 g of 2-mercapto-4,6-dioxy-5-aminopyrimidine and 30 g of phosphorus pentasulfide are heated under reflux for 5 hours in 250 cm3 of pyridine dried over potassium hydroxide. The hot mixture is then poured into about 1 liter of cold water and left to stand overnight. The resulting gray-yellow precipitate is filtered and the clear brown filtrate is strongly acidified with sulfuric acid, whereby it becomes light yellow with the separation of a brick-red precipitate.
The precipitate, which is insoluble in water and other solvents, is dissolved twice in sodium hydroxide solution, treated with animal charcoal in the heat and reprecipitated with sulfuric acid. This gives 8 g of 2,4,6-trimercapto-5-aminopyrimidine as intensely yellow, fine crystals. They remain undecomposed until 300. When heated in water and ammonia, no murexide reaction occurs.
The 2-mercapto-4,6-dioxy-5-aminopyrimidine used as starting material can be obtained, for example, in the following way: The solution of 25 g of 2-mercapto-4,6-dioxy-5-nitroso-pyrimidine in dilute Sodium hydroxide solution is diluted to about 500 cm3 with water. The clear, intensely purple solution is warmed up on the water bath and sodium dithionite is added in portions with good stirring. A light green precipitate gradually appears, which is redissolved by adding more NaOH.
The solution, which is now light orange, does not change color even with further addition of the reducing agent. It is warmed for a short time, filtered hot to remove a little turbidity and the clear filtrate is acidified strongly with sulfuric acid, a pale yellow, finely crystalline product precipitating out. It is filtered, the precipitate washed well with water and net getrock. This gives 12 g of the mass yellow 2-mercapto-4,6-dioxy-5-aminopyrimidine, which sublimes at about 265 and does not decompose up to 300.
The substance is very sparingly soluble in water and all common solvents, insoluble in acids, very soluble in dilute NaOH. When heated with water, it gives uramile its characteristic red color (murexide reaction).
For further purification, the substance is dissolved in sodium hydroxide solution, strongly diluted with water, treated with animal charcoal and precipitated from the hot filtrate with sulfuric acid. After cleaning twice, the product appears in fine orange-yellow needles.
<I> Example 3 </I> 10 g of 4,6-dioxy-2,5-diamino-pyrimidine are finely triturated with 30 g of phosphorus pentasulfide and heated under reflux for 6 hours in 200 cubic meters of pyridine dried over potassium hydroxide. The mixture is then poured hot into 1 liter of cold water and left to stand for a few hours. A gray, greasy precipitate is deposited and the solution above it turns brown. It is filtered off and the filtrate is strongly acidified with sulfuric acid, a little brown amorphous precipitate is filtered off and the brown, clear filtrate is concentrated to about 1/3 in vacuo.
After prolonged standing at 0, the sulfate of 4,6-dimercapto-2,5-diamino-pyrimidine crystallizes out in fine yellow needles. It is filtered and washed with water, alcohol and ether. Yield 12g.
After recrystallization from 2-n. Sulfuric acid results in large, short needles of orange-yellow color which gradually decompose above 200.