DE659085C

DE659085C - Process for the preparation of compounds of the type of ergot alkaloids

Info

Publication number: DE659085C
Application number: DEC52207D
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Hofmann; Dr Arthur Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1936-06-20
Filing date: 1936-11-27
Publication date: 1938-04-28

Description

Verfahren zur Darstellung von Verbindungen von der Art der Mutterkornalkaloide I DurchdieUntersucliungenvonW.A.Jacobs und seinen Mitarbeitern (J.Biol.Cliem.io8, 5-95 [19351, 110, 521 [19351; Science 81, 256 [19351; J, Am. Chern. SOc- 57, 96o [19351) sind vor kurzem Bausteine,'aus denen sich die Ilutterkornalkaloide zusammensetzen, bekanntgeworden.. Allenbisher rein dargestellten Alkaloi den ist die Lysergsäure eigen, mit der je nach dem Alkaloid Phenylalan in und Prolin und Isobutyrvlarneisensäure oder Brenztraubensäure, beim Ergobasin als basischer Rest auch nur 2-Amiitopropanol-i säureamidartig verbunden sind. Es ist bis heute noch kein Verfahren bekanntgeworden, das erlaubt hätte, durch Verknüpfen der an und für sich praktisch unwirksamen Lvsergsäure mit einem basischen Rest, z. B. Aminoalkohol oder Aminosäure, zu Verbindungen von der Art der Nfutterkornallzaloide zu gelangen. Ein Grund hierfür liegt darin, (laß die Lysergsäure nur schwer zugänglich ist; ihre Konstitution ist noch unbekannt, und sie ist bisher nur als Spaltprodukt der natürlichen Mutterkornalkaloide #.erhalten. worden. Wie "(Iiese selbst ist die Lysergsäure,schr empfindlich und erleidet schon durch Licht oder Luftsauerstoff, ebenso durch Säuren Zersetzung. Selbst in organischen, an und für sich indifferenten Lösungsmitteln, wie Alkohol, verharzt sie bei längerem Stehen selbst in der Kälte rasch beim Erwärmen.Process for the preparation of compounds of the type of ergot alkaloids I by the investigations of W.A. Jacob and his coworkers (J.Biol.Cliem.io8, 5-95 [19351, 110, 521 [19351; Science 81, 256 [19351; J, Am . Chern. SOC 57, 96o [19351) are made which make up the Ilutterkornalkaloide recently blocks, 'famous .. Allenbisher pure shown Alkaloi the inherent to the lysergic acid, with the j e after the alkaloid Phenylalan in and proline and Isobutyrvlarneisensäure or pyruvic acid, in the case of Ergobasin, only 2-amiitopropanol-i are connected in an acid amide-like manner as a basic residue. To date, no process has become known which would have made it possible, by linking the solubilizing acid, which is practically ineffective in itself, to a basic residue, e.g. B. amino alcohol or amino acid, to arrive at compounds of the type of feed grain alcaloid. One reason for this is that (let lysergic acid be difficult to access; its constitution is still unknown, and it has hitherto only been obtained as a breakdown product of the natural ergot alkaloids. How "(lysergic acid itself is extremely sensitive and suffers Decomposition by light or atmospheric oxygen, as well as by acids. Even in organic, intrinsically indifferent solvents such as alcohol, it quickly becomes resinous when standing for a long time, even in the cold, when heated.

Die üblichen Verfahren zur Darstellunvon Säureamiden versagen bei der Lysergsäure. Bei Versuchen, auf irgendeine Weise ihr Säurehalogenid zu bilden, verliarzte Sieb Lysergsäureinethylester kann mit Hilfe vort Diazomethan gewonnen werden, doch kommt er nicht für die Herstellung von'Säureamiden in Frage, weil das Lysergsäuremolekül bei den für die Amidbildung notwendigen Bedingungen Zersetzung erleidet.The usual procedures for the preparation of acid amides fail of lysergic acid. When trying to form their acid halide in any way, resinated sieve Lysergic acid ethyl ester can be obtained with the help of diazomethane but it is not suitable for the production of 'acid amides because that Lysergic acid molecule decomposes under the conditions necessary for amide formation suffers.

Es wurde nun gefunden, daß Lvsergsäureazid, das man aus dem gemäß Patent 656 741 herstellbaren Lysergsäurehydrazid gewinnen kann, sehr leicht mit organischen Basen, oft schon bei o', unter Bildung der entsprechenden Säureamide reagiert, wobei für die Neutralisation der frei werdenden Stickstoffwasserstoffsäure zweckmäßig dadurch gesorgt wird, daß in Gegenwart eines Überschusses der Base odei unter Zusatz von Alkali gearbeitet wird. Bei der Herstellung des Lvsergsäureazids verfährt nian 7. B. folg#iiderinaßen: . In eine auf o' gekühlte Lösung, von io,pg Hydrazid in 355ccm o,iii-Salzsäure werden in einem Guß 35,5 CCM I "-Natriuninitritlösun- von o' g gegeben und hierauf unter kräftigem Rühren 365 ccrn 0,1 11-kalte Salzsäure langsam zufließen gelassen. Die Lösung reagiert jetzt sauer auf Kongopapier. Zur Vervollständigung der Azidbildung wird 5 Minuten bei o' stehengelassen.It has now been found that solubilizing acid, which can be obtained from the lysergic acid hydrazide which can be prepared according to patent 656 741, reacts very easily with organic bases, often at o ', to form the corresponding acid amides, which is useful for neutralizing the hydrazoic acid released it is ensured that the operation is carried out in the presence of an excess of the base or with the addition of alkali. In preparing the Lvsergsäureazids nian 7. B. success # iiderinaßen moves. In one on o'-cooled solution of io, pg hydrazide in 355ccm o, III-hydrochloric acid in one portion 35.5 CCM I "-Natriuninitritlösun- of o ', where g and then CCRN with vigorous stirring 365 0.1 11- cold hydrochloric acid is allowed to flow in slowly. The solution now reacts acidic to Congo paper. To complete the azide formation, it is left to stand for 5 minutes at o '.

Durch Neutralisation mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung wird das Lyserg# säureazid in hellgelben voluminösen Flocken gefällt. Für die weitere Verwendung kann es abgenutscht, mit Wasser gewaschen und vorsichtig getrocknet werden, oder man kann sieh durch Aufnehmen mit Äther eine ätherische Azidlösung bereiten.By neutralization with excess sodium bicarbonate solution Lyserg # acid azide is precipitated in light yellow voluminous flakes. For the further Use it can be suction filtered, washed with water and carefully dried, or one can prepare an ethereal azide solution by ingestion with ether.

Es hat sich bei den L-ntersuchungen gezeigt, daß die hochwirksamen Alkaloide, wie Ergotamin, Ergotoxin und Ergobasin, bei der Hydrolyse mit Alkali oder mit Hydrazin vorerst in ihre viel weniger wirksamen lsomeren Ergotaminin bzw. Ergotinin bzw. Ergobasinin übergehen. Erst dann erfolgt die Spaltung der Säureamidbindung. Bei der Verwendung der Lysergsäure als Baustein beim Aufbau von säureamidartigen Verbindungen gelangt man in entsprechender Weise zu Verbindungen von der Art des Ergotaininins, Ergotinins oder Ergobasinins. Doch besitzt man, wie im folgenden gezeigt wird, bereits Mittel und Wege, um doch. zu hochwirk-samen Alkaloiden, z. B. dem auf den Uterus am schnellsten und am stärksten wirksamen ;Lller bisher abgetrennten .L%Iutterkornalkaloide, zu dem natürlichen Ergobasin, zu gelangen. Die Umwandlung von Ergotaminin in Ergotaniiii, von Ergotinin in Ergotoxin und von Ergobasinin in Ergobasin, also die Rückverwandlung der wenig wirksamen in äie hochwirksamen Mutterkornalkaloide ist nämlich bereits bekwmt. Die entsprechende Unilagerung kann auch schon mit dem im vorlidgenden Verfahren als Ausgangsstoff dienenden Lvsergsäurehydrazid vorgenommen werden: man gelangt dann sofort ;Zu Erzeugnissen der hochwirksamen Reihe.The investigations have shown that the highly effective Alkaloids, such as ergotamine, ergotoxin and ergobasin, when hydrolyzed with alkali or with hydrazine for the time being into their much less effective isomeric ergotaminine or Skip Ergotinin or Ergobasinin. Only then does the acid amide bond break. When using lysergic acid as a building block in the construction of acid amide-like Connections lead to connections of the type in a corresponding manner Ergotaininins, Ergotinins or Ergobasinins. But one has, as in the following is shown already ways and means to achieve it. to highly effective alkaloids, e.g. B. the fastest and most effective on the uterus; previously separated .L% Iutter grain alkaloids to get to the natural Ergobasin. The transformation of ergotaminine in ergotaniiii, of ergotinine in ergotoxin and of ergobasinine in Ergobasin, i.e. the reconversion of the less effective to the highly effective ergot alkaloids is already worried. The corresponding university storage can also be done with the Solvsergic acid hydrazide used as the starting material in the present process are: one arrives immediately; to products of the highly effective series.

Die Bildung des Lysergsäurehydrazids verläuft, wie im Patent 05t)74i beschrieben, unter Razemisierung, gleichviel ob man z. B. vom optisch aktiven Lysergsäuremethylester' oder von natürlichen Nlutterk-ortialkaloiden ausgeht-. Die optischen Isorneren können, wie in den Beispielen 3 und _; gezei-t wird, getrennt, werden; die Arbeitsweise ist dabei natürlich den bei der Säureamidbildung jeweils erhaltenen Stoffgemischen anzupassen. ' Die nach. an sich bekannten Spaltungsverfahreii gewonnenen, optisch aktiven Lvsergsäurehv(Irazide führen über die entsprechenden .Azide unmittelbar zu den optisch. alti#-cii Säureainiden. Beispiel i Rac. 1.vsergs#'-iureiqtliatiolaiiii(1 3,0 g rae. Lysergsäurehydrazid werden auf bekannte Weise in verdünnter Salzsäure in das Azid übergeführt. Das gebildete Lysergsäureazid wird durch Einrühren von überschüssiger Natriumbicarbonatlösung in voltiminüsen hellgelben Flocken gefällt, scharf abgesaugt und sogleich in eine auf -5' gekühlte Lösung von 6 ccm Äthanolamin in 36 ccin Alkohol eingetragen, wobei sich das Azid rasch löst. Die hellrotbraune Lösung wird langsam auf 30' erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Beim Aufnehmen des sirupartigen Rückstandes mit 2o ccin Wasser entsteht eine klebrige Fältung, die nach eintägigem Stehen im Eisschrank kristallinisch wird. Ausbeute an robeni L#lsergsäureätlianolamid- 2,3 bis 2,6 g. Zur Reinigung wird die Verbindung zuerst aus wenig Aceton, in dem sie leicht löslich ist, umkristallisiert. Man löst das jetzt hellgraue Erzeugnis in 1,51 heißem Benzol und filtriert es nach Zusatz von wenig Tierkohle durch Talk. Das Äthanolamid kristallisiert aus Benzol manchmal in haarfeinen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 152 bis 155' (korr.), aus anderen Ansätzen in, derben. rhombischen Klötzen vom Schmelzpunkt 165 bis 175' (k-orr.). Es handelt sich um polymorphe Modifikationen ein und derselben Verbindung, denn die beiden Formen unterscheiden sich nur durch Kristallform und Schmelzpunkt und sind durch Impfeil ihrer Lösungen ineinander überführbar. - Aus heißern Wasser, in dem das Lysergsäure*zithanolaniid mäßig löslich ist, kristallisiert die Verbindung in einheitlichen hexagonalen Blättchen. In verdünnten wässerigen Säureii ist die Verbindung leicht löslich, unlöslich dagegen in wässeriger Lauge.The formation of lysergic acid hydrazide proceeds, as described in patent 05t) 74i, with racemization, regardless of whether one z. B. from the optically active methyl lysergic acid or from natural Nlutterk-ortialkaloiden. The optical isomers can, as in Examples 3 and _; to be drawn, to be separated; the method of operation is of course to be adapted to the mixtures of substances obtained in each case during the acid amide formation. ' The after. obtained in a conventional Spaltungsverfahreii optically active Lvsergsäurehv (Irazide lead via the corresponding .Azide directly to the optically alti # -cii Säureainiden Example i Rac 1.vsergs # '-... are iureiqtliatiolaiiii (1 3.0 g rae Lysergsäurehydrazid on. The lysergic acid azide formed is precipitated into light yellow flakes by stirring in excess sodium bicarbonate solution, sucked off sharply and immediately added to a solution of 6 cc of ethanolamine in 36 cc of alcohol, which is cooled to -5 ' solves azide rapidly. the hellrotbraune solution is slowly heated to 30 'and then evaporated in vacuo. upon receiving the syrupy residue with 2o CCIN water a tacky Fältung which is crystalline after one-day standing in a refrigerator is formed. yield of robeni L # lsergsäureätlianolamid- 2 , 3 to 2.6 g. For cleaning, the compound is first made up of a little acetone, in which it is slightly l is soluble, recrystallized. The now light gray product is dissolved in 1.5 liters of hot benzene and, after adding a little animal charcoal, it is filtered through talc. The ethanolamide crystallizes from benzene sometimes in hair-thin needles with a melting point of 152 to 155 '(corr.), From other approaches in, coarse. rhombic blocks with a melting point of 165 to 175 ' (k-orr.). It is a matter of polymorphic modifications of one and the same compound, because the two forms differ only in crystal form and melting point and can be converted into one another by means of the inoculation of their solutions. - From hot water, in which the lysergic acid * zithanolaniid is moderately soluble, the compound crystallizes in uniform hexagonal flakes. The compound is easily soluble in dilute aqueous acids, but insoluble in aqueous lye.

Die Verbindung gibt in Eisessig, der eine Spur Eisenchlorid enthält, wie die natürlichen Alk-aloide mit konz. Schwefelsäure eine kriftig blaue Färbung (Kellersche Farbreaktion).The compound gives in glacial acetic acid, which contains a trace of ferric chloride, like the natural alk-aloids with conc. Sulfuric acid a bright blue color (Keller's color reaction).

Die Eleinetitaranalyse lieferte folgende Werte: . C 68,gi # 68,#K) 0/0; H 7, 1 o; 6,95 %; N 13.54, 13,580i0. Für Lysergsäureäthanolamid C",H!?10.,Ns berechnen sich C 69,41; li 0,8o und N 13,50 'fo.The Eleinetitaranalyse gave the following values:. C 68, gi # 68, # K) 0/0; H 7.1 o; 6.95%; N 13.54, 13.580i0. For lysergic acid ethanolamide C ", H !? 10., Ns, C 69.41; li 0.8o and N 13.50 'fo.

Beispiel 2 Rac. I,vsorgsaureisoproi)aiiolaiiiid 3.og rac. Lysergsäurehydrazid werden auf bekannte #N'eit.;e in (las Azid übergeführt und dieses in eine alkoholische Lösung N-011 2 tr rac. :2-Aminoprol)anol-i in 5o ccm bei - 5' eingetragen und dann weiter wie in Beispiel i aufgearbeitet. Ausbeute: 2,8 g rohes Lysergsiureisopropaiiolainid. Zur Reinigung wird zuerst aus Benzol, dann aus DichlorätlivIen und dann wieder aus Benzol umkristallisiert. Die reine Verbindung kristallisiert aus Benzol wie das Äthanolamid in zwei Modifikationen, in hauchdünnen rhombischen Blättchen und in derben sechseckigen Kriställchen, die beide bei 220 lJiS 225' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Das Lysergsäureisopropanolamid ist in Wasser etwas schwerer, in Benzol etwas leichter löslich als das Äthanolamid. Es gibt die Kellersche Farbreaktion. Bei der Elementaranalvse wurden gefunden: C 70,41; 70,62 0/" H 7,29-, 7,42 '/"; N 12,69; 12,761/0. Für Lysergs.#ureisopropanolarnid C,9 H23 02.NLS berechnen sich: C 70,1 1 '/o; H 7,13 0/, und N 12,92 %.Example 2 Rac. I, vsorgsaureisoproi) aiiolaiiiid 3.og rac. Anol-i in 5o cc at - entered 5 'and continue as in: e (2-Aminoprol converted las azide which is N-011 rac tr in an alcohol solution. 2) in; be Lysergsäurehydrazid known # N'eit. Example i worked up. Yield: 2.8 g of crude lysergic acid isopropaiiolainide. For purification, recrystallization is carried out first from benzene, then from dichloroethylene and then again from benzene. The pure compound crystallizes from benzene like ethanolamide in two modifications, in wafer-thin rhombic flakes and in coarse hexagonal crystals, both of which melt with decomposition at 220 lJiS 225 ' (corr.). Isopropanolamide lysergic acid is somewhat more difficult in water and somewhat more readily soluble in benzene than ethanolamide. There is the Keller color reaction. The elemental analysis found: C 70.41; 70.62 0 / " H 7.29-, 7.42 '/"; N 12.69; 12.761 / 0. For Lyserg. # Ureisopropanolamide C.9 H23 02.NLS: C 70.1 1%; H 7.13 %, and N 12.92%.

Beispiel 3 d-Lyser#säure-d-isopropanolarnid (Ergobasinin)-'Wird, wie in Beispie12 beschrieben, das rac. Lysergsäureazid anstatt mit rac. 2-Amino-1)iopanol-i mit d-2-Aminopropanol-i umgesetzt, so wird ein Isomerengemisch erhalten, das vorerst nicht kristallisiert. Mit Hil fe der Adsorptionsanalyse lassen sich jedoch die beiden Isomeren auf bekannte Weise trennen.Example 3 d-Lyser acid-d-isopropanol amide (Ergobasinin) - 'If, as described in Example 12, the rac. Lysergic acid azide instead of rac. Reacted 2-amino-1) iopanol-i with d-2-aminopropanol-i, an isomer mixture is obtained which does not initially crystallize. However, with the aid of adsorption analysis, the two isomers can be separated in a known manner.

Das Filtrat, das den rechtsdrehenden Anteil enthält, wird im Vakuum zum Sirup eingeengt, mit wenig Aceton aufgenommen und der Kristallisation überlassen. Beim Kratzen oder Impfen mit einem Kriställchen Ergobasinin kristallisiert das d-Lysergsäure-d-iso-,propanolamid in derben, klaren, zugespitzten Prismen aus. Nach Umkristallisieren aus Aceton oder aus Benzol ist die Verbindung rein.- Schmelzpunkt unter Zersetzung: 195 bis 196' (korr.). Polarisation: 0,0130 9 Substanz, gelöst zu 5,Occm Chloroform, drehten bei 2o1 im' 0,25-dm-Rohr beim Licht der D-Linie um +0,28', bei der Wellengänge 5463 um +0,34'. (2) + 431' ; (12) = + 523>. .Die Elementaranalyse lieferte folgende Werte: C70,58; 70,5011"; H7,43; 7,15'/,); N 13,00; 12,88 'Yo. Für d-Lvsergsäure-d-isopropanolamid C1,H"0-N, berechnen sich C 70,11 ; H 7,13 und NL 12,92 "/#.The filtrate, which contains the clockwise portion, is concentrated in vacuo to a syrup, taken up with a little acetone and left to crystallize. When scratching or inoculating with a crystal of Ergobasinin, the d-lysergic acid-d-iso-, propanolamide crystallizes out in coarse, clear, pointed prisms. After recrystallization from acetone or from benzene, the compound is pure. Melting point with decomposition: 195 to 196 '(corr.). Polarization: 0.0130 9 substance, dissolved to 5, Occm chloroform, rotated at 2o1 in the '0.25-dm-tube by +0.28' in the light of the D-line, with the waves 5463 by +0.34 ' . (2) + 431 '; (12) = + 523>. The elemental analysis gave the following values: C70.58; 70.5011 ";H7.43; 7.15 '/,); N 13.00; 12.88' Yo. For d-solubilic acid-d-isopropanolamide C1, H" 0-N, calculates C 70.11 ; H 7.13 and NL 1 2.92 "/ #.

Die Verbindung ist identisch mit Ergobasinin, dem Ergombtrinin von S. Smith und G. M. Timmis, die ihr Präparat unter dieser Bezeichnung zuerst aus Mutterkornextrakten abgetrennt haben (Nature, 136, 259 [1935]). Das so gewonnene synthetische Ergobasinin kann auf bekannte Weise in (las hochwirksame' Ergobasin (Ergometrin) umgewandelt werden, wobei man z. B. folgenderweise verfahren kann: i,og Ergobasinin wird in 15cci-n Eisessig gelöst und unter Stickstoff im Dunkeln bei Raunitemperatur 48 Stunden stehengelassen. Man dampft hierauf das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den zurückbleibenden Sirup in -eoccm Wasser, Iiiacht sodaalkalisch. und zieht das Alkaloidgernisch mit Ätlier aus. Der Rückstand des Ätherauszuges besteht aus einem Gemisch von Ergobaisin und Ergobasinin. Man verreibt mit 15 ccm Chloroform, in welchem das Ergobasin schwer löslich ist. Es bleiben d,2 bis o,4g lZ',ohergobasin ungelöst zurück. Der Rückstand der Chloroformlösung, der aus unverändertem Ergobasinin besteht, wird erneut der Eisessiguinlagerung unterworfen.The compound is identical to Ergobasinin, the Ergombtrinin by S. Smith and G. M. Timmis, who first separated their preparation from ergot extracts under this name (Nature, 136, 259 [1935]). The synthetic ergobasinin obtained in this way can be converted in a known manner into (las highly effective 'ergobasin (ergometrin), whereby the following procedure can be used, e.g. The solvent is then evaporated in vacuo, the remaining syrup is dissolved in -eoccm of water, made alkaline with soda, and the alkaloid mixture is extracted with ether. The residue of the ether extract consists of a mixture of ergobaisin and ergobasinin. It is triturated with 15 ccm Chloroform, in which the ergobasin is sparingly soluble. D, 2 to 0.4 g of lZ ', ohergobasin remain undissolved. The residue of the chloroform solution, which consists of unchanged ergobasin, is again subjected to glacial acetic acid storage.

Das Roliergobasin kana zur Reinigung aus licifi"fiii Benzol umkristallisiert werden. Beispiel 4 Lysergsäur-etyramid 3,og rac. Lysergsäuretiv<Irazid werden itt das Azid übergeführt und dieses in einer Lösung von i.5g Tyramin in' iioccin o,-f n-Natronlauge bei o'N eingetragen. Die Suspensioti wird geschüttelt, bis praktisch alles Azid in Lösung gegangen ist, Die klar filtrierte Lösung wird bei o' mit Kohlensäure gesättigt, wobei sich das Tyranlid der Lysergsäure kristallinisch abscheidet.The Roliergobasin kana recrystallized from licifi "fiii benzene for cleaning will. Example 4 Lysergic acid etyramid 3, og rac. Lysergic acid active <Irazid itt transferred the azide and this in a solution of 1.5 g of tyramine in 'iioccin o, -f n-caustic soda entered at o'N. The suspensioti is shaken until practical all azide has gone into solution, the clear filtered solution is carbonated at o ' saturated, whereby the tyranlide of lysergic acid separates out in crystalline form.

Es läßt sich durch Umkristallisieren aus wenig Aceton in analysenreinen Zustand bringen und kristallisier-t aus diesem Lösungsmittel in deerben, schräg abgeschnittenen Prismen, die sich bei 2o5 bis :2io' (korr.) zer- i setzen.- Beim Umkristallisieren aus Aceton werden oftmals an Stelle der schräg abgeschnittenen Prismen viereckige dünne Platten erhalten, welche schwerer löslich sind und sich erst bei 240' (kojrr.) zersetzen. Die i Verbindung vermag also in zwei polymorphen Modifikationen aufzutreten und ist sowohl in verd. Säure wie in verd. Lauge (phenolisches I-lydroxylj leicht löslich. Sie gibt die unveränderte blaue Kellersche Farbreaktion. j Elementaranalyse. C 74,22; 74,03 1/0; H 6,72; 6,8o'/, und N io,96; io,830/". Für Lysergsäuretyramid C-.4H.5022,%, berechnen sich C 74,3 7 0/.; H 6,5 1 "/" und N 10"950/,.It can be brought into an analytically pure state by recrystallization from a little acetone and crystallizes from this solvent in disintegrated, obliquely cut prisms which decompose at 2o5 to: 2io '(corr.) Instead of the obliquely cut prisms, square thin plates are obtained, which are more difficult to dissolve and only decompose at 240 '(kojrr.). The i compound can therefore appear in two polymorphic modifications and is easily soluble in both dilute acid and dilute lye (phenolic hydroxyl. It gives the unchanged blue Keller color reaction. Elemental analysis. C 74.22; 74.03 1 / 0; H, 6.72; 6,8o '/, and N io, 96;. io, 830 / "For Lysergsäuretyramid C-.4H.5022,% C is 74.3 7 0 / H .; calculate 6 , 5 1 "/" and N 10 "950 / ,.

Beispiel 5. d-Lysergsäure-17norepliedrid und 1-L),sergsäure-l-iiorepliedrid ig frisch hergestelltes rac. Lysergsäureazid wird in eine Lösung von i g 1-Nore- i pliedrin in 2occm Alkohol bei o-- eingetragen. Beim Verreiben tritt rasch Lösung ein. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und zur Entfernung von überschüssigem Norepliedrin der klebrige Rückstand mehrere Male mit je 2o ccm Wasser ausgezogen. Dann wird der trockene arriorplie lZückstand in 5 ccrn abs. Alkohol gelöst und mit 4o cem Uher verdünnt. 1-Lvsergsäure-1-norephedrid scheidet sich sogleicliinglitzern-(leii Kristallen in Form der Ätheradditionsverbindung ab. Ausbeute o,4 gl - Die Mutterlauge wird abgedampft, der Rückstand in io ccin Alkohol gelöst und tropfenweise, bis keine weitere Fällung mehr eintritt, alkoliolische Phosphorsäure zugegeben. Der Niederschlag besteht aus dem Phosphat von (1-1,vsergs;iure-l-norephedrid, während Spuren von 1-Lysergsäure-l-nore-1)hedridphosphat in Lösung bleiben. Das Phospliat wird abgenutscht, in 30 ccm Wasser gelöst und durch Zusatz von Natriumbicarbonat das Alkaloid in Freiheit gesetzt. Es scheidet sich als in Wasser praktisch unlösliche. weiße, - körnige Flocken ab. Ausbeute o,5 g. Example 5. d-Lysergic acid-17norepliedrid and 1-L), sergic acid-l-iiorepliedrid ig freshly prepared rac. Lysergsäureazid g is in a solution of i-1 i Nore- pliedrin in 2occm alcohol registered with o--. When rubbed in, it dissolves quickly. The solvent is evaporated off in vacuo and the sticky residue is extracted several times with 20 cc of water each time to remove excess norepliedrin. Then the dry arriorplie residue in 5 ccrn abs. Alcohol dissolved and diluted with 4o cem Uher. 1-Solvent-1-norephedride separates out sogleicliinglitzern- (leii crystals in the form of the ether addition compound. Yield 0.4 gl - The mother liquor is evaporated, the residue is dissolved in alcohol and, drop by drop, until no further precipitation occurs, alcoholic phosphoric acid The precipitate consists of the phosphate of (1-1, vsergs; iure-l-norephedrid, while traces of 1-lysergic acid-l-nore-1) hedride phosphate remain in solution. The phosphate is filtered off with suction and dissolved in 30 cc of water and set the alkaloid liberated by addition of sodium bicarbonate, it is deposited as a substantially water-insoluble white, -. o granular flakes from yield 5 g...

Das 1-Lvsergsäure-l-norel)hedrid wird durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol und Zusatz von Äther analysenrein erhalten. Die derben Prismen schmelzen bei 12-5 bis- 130' (korr.). Die Analvsenwerte entsprechen der Bruttoformel C, 11., 0-, N, - (C, H5),C).- Polarisation:, o,o845 g kristallösungsmittelfreie Substa-r#z zu io,o ccm Aceton gelöst, drehten im i-dm-Rohr bei 20' um 2,25' nach links. [al li) = - 2672. The 1-solubilizing acid-l-norel) hedride is obtained in analytically pure form by recrystallization from a little alcohol and the addition of ether. The coarse prisms melt at 12-5 to -130 '(corr.). The analysis values correspond to the gross formula C, 11., 0-, N, - (C, H5), C) .- Polarization:, 0.0845 g crystalline solvent-free substance dissolved to 10.0 cc of acetone, turned in the i -dm pipe at 20 'by 2.25' to the left. [al li) = - 2672.

d-Lysergsäure-l-norephedrid kann durch Umlösen aus Benzol -weitergereinigt werden. Es schmilzt unscharf zwischen iio bis i3o' (korr.)# - Zusammensetzung C, H.7 0. N3. Polaiisation: 0,023,3 g der Verbindung zu. i o,o ccm Aceton gelöst -. drehten im i-dm-Rohr bei 2o' um o,690 nach rechts. [aj '" = + 296'. d-Lysergic acid-l-norephedrid can be further purified by dissolving it from benzene. It melts fuzzy between iio to i3o '(corr.) # - composition C, H.7 0. N3. Polarization: 0.023.3 g of the compound. i o, o ccm acetone dissolved -. turned o.690 to the right in the i-dm tube at 2o '. [aj '" = + 296'.

Die neuen Verbindungen geben die blaue Kellersche Farbreaktion, welche für Mutterkor.nalkaloide charakteristisch ist. - Beispiel 6 Rae. Lysergsäurediäthylithyleiidiamid Zu einer frisch hergestellten Lösung von. i g Lvsergsäureazid in 2oo ccm Äther wird eine ätherische Lösung von i g asvmi-n. 1)i*#itli#-1-äthylendiamin und der Ansatz einen Tag vor Licht geschützt bei Raumteniperatur aufbewahrt. "Zach dieser Zeit hat sich ein Teil des Reaktionsproduktes in derben hellgelben Kristallkrustün an der Kolbenwand abgeschieden. Die übe-rstehende Lösung wird ab,#Zedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen, wobei der Rest des Lvser ", . uredi- thyl-itlivlenclianii(ls, welches in 9 il a 'Wasser sehr schwer löslich ist, zurückbleibt. Ausbeute o,9 bis i,o g rohe Verbindung.The new compounds give the blue cellar color reaction, which is characteristic of mother grain alkaloids. - Example 6 Rae. Lysergsäurediäthylithyleiidiamid To a freshly prepared solution of. i g solubilizing acid azide in 2oo ccm ether becomes an ethereal solution of i g asvmi-n. 1) i * # itli # -1-ethylenediamine and the batch is stored at room temperature for one day, protected from light. "Zach this time has deposited a portion of the reaction product in crude light yellow Kristallkrustün on the bulb wall. UEBE-rstehende solution is washed off, and the residue # Zedampft with water, with the remainder of Lvser". uredithyl-itlivlenclianii (ls, which is very sparingly soluble in 9 % of water, remains. Yield 0.9 to 1.0 g of crude compound.

Zur Reinigung wird in der 2sfa:clien.NL1eirge heißem Alkohol gelöst, aus welchem sich beim Lrkalten das neue Alkaloid iii klaren, derben, sechsseitig begrenzten- Platten abscheidet. Schmelzpunkt 194' (korr.) unter Zersetzung. Die Verbindung ist in Chloroform sehr leicht, in Alkoliol, Aceton und Benzol mäßig lÖslicli, in Wasser praktisch unlöslich. Die Analvsenwerte entsprechen der Bruttoformel C.. H" ON,. Lyser,-"säurediätliyl#'itliyieiidi-#tniid gii)t die blaue Kellersche Farbreaktion.For cleaning purposes, hot alcohol is dissolved in the 2sfa: clien.NL1eirge, from which the new alkaloid, clear, coarse, six-sided plates, separates out when it is cold. Melting point 194 '(corr.) With decomposition. The compound is very easily soluble in chloroform, moderately soluble in alcohol, acetone and benzene, and practically insoluble in water. The analysis values correspond to the gross formula C .. H " ON ,. Lyser, -" säurediätliyl # 'itliyieiidi- # tniid gii) t the blue cellar color reaction.

Beispiel 7 Rac. Lysergsäuredimethylainid iog frisch bereitetes z' Lvsergsäureazid in 2ooccm Äther und 5ccni 5n-alkoholische Dimethvlaminlösung werden bei o' gemischt und dann bei Raumtemperatur lichtgeschützt einen Tag stehengelassen. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verreibt den öligen Rückstand mit wenig Wasser, bis er pulverig wird. Das getrocknete Rohprodukt extrahiert man mit ioo ccm kochendem Benzol, filtriert von unlöslichen Verunreinigungen ab und kristallisiert den Rückstand der Benzollösung aus wenig Aceton. 'Um die Verbindung analvsenrein zu erhalten, -wird hier-auf noch aus heißem Benzol uinkristallisiert, aus dem sie sich in sechsseitig begrenzten dünnen Platten abscheidet, welche bei 198' (korr.) unter Dunkelfärbung schmelzen. Ausbeute 0,3 g. Die Verbindung hält ein halbes Mol Kristallbenzot hartnäckig zurück, welches erst im Hochvaku-um bei 100' langsam entweicht. Die Analvsen-,verte entsprechen der Zusammensetzung C,8 H., ON, Rac. Lvsergsäuredimetliylarnid ist in Alkohol und Äceton leicht löslich, ziemlich schwer' löslich in Benzol und praktisch unlöslich in Wasser. Das neue Alkaloid gibt die blaue Kellers-che Farbreaktion.Example 7 Rac. Lysergic acid dimethylainide and freshly prepared z 'Lvsergsäureazid in 2ooccm ether and 5ccn. The solvent is then evaporated off in vacuo and the oily residue is triturated with a little water until it becomes powdery. The dried crude product is extracted with 100 cc of boiling benzene, insoluble impurities are filtered off and the residue of the benzene solution is crystallized from a little acetone. In order to keep the compound analgesic pure, it is crystallized from hot benzene, from which it is deposited in six-sided thin plates, which melt at 198 '(corr.) With a dark color. Yield 0.3g. The compound stubbornly holds back half a mole of crystal benzene, which only slowly escapes in a high vacuum at 100 '. The analysis values correspond to the composition C, 8 H., ON, Rac. Solvent dimethyl amide is readily soluble in alcohol and acetone, rather sparingly soluble in benzene, and practically insoluble in water. The new alkaloid gives the blue Kellers-like color reaction.

Beispiel 8 Rac. Lysergsäureanilid Zu einer frisch bereiteten Lösung von i g Lvsergsäureazid in 2ooccin Äther werden 5ccm Anilin gegeben. Der #Uher wird im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende Anilinlösung unter Stickstoff i Stunde auf (lern Wasserbad erwärmt. Dann destilliert man die Hauptmenge des überschüssigen Anilins im N-akuum ab und gibt den Rückstand in wenig Benzot gelöst auf eine Säule aus Aluminiumoxyd. Beim Durchwascheil mit Benzol wandern die'Anilinreste rasch ins Filtrat, während das Lysergsäureanilid sich nur langsam in einer schmalen Zone in die Säule vorschiebt. Am oberen Rande der Säule bleiben dunkle Verunreinigungen liaften. Nachdem diese mechanisch entfernt #vorden silld, eluiert inan das 1,vsergsi-*Lureaiiilid mit 1 % Alkohol enthaltendem Ben7ol. Der Rückstand des Eltiates kristallisiert leicht aus Alkohol in derben stumpfen Prismen, welche bei 192' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute o,6g. Die F',lementaranalyse stimmt auf die Bruttoformel C..H.,0N3.Example 8 Rac. Lysergic acid anilide 5ccm aniline are added to a freshly prepared solution of 1 g of solubilizing acid azide in 2ooccin ether. The urine is evaporated in vacuo and the remaining aniline solution is warmed up under nitrogen for one hour in a water bath With benzene, the aniline residues migrate rapidly into the filtrate, while the lysergic anilide only slowly advances into the column in a narrow zone. Dark impurities remain at the upper edge of the column. After these are mechanically removed, it elutes to the 1, vsergsi- * Lureaiiilid with 1% alcohol containing Ben7ol. The residue of the Eltiate crystallizes easily from alcohol in coarse, blunt prisms, which melt at 192 '(corr.) With decomposition. Yield 0.6g. .H., 0N3.

Rac. Lysergsäureanilid ist in Chloroform sehr leicht, in Aceton und Alkohol mäßig und in Benzol sclim,er löslich, praktisch unlöslich ist die Verbindun- in Wasser. Das neue Al- Iz;11()i(1 Z-Iibt die blaue KellerscheFarbreaktion' Nvt#Iche für -.\ltitterkorn-#ilkaloi(le charakte- ristisch ist. Rac. Lysergic anilide is very light in chloroform, moderate in acetone and alcohol, and slim in benzene, it is soluble, the compound is practically insoluble in water. The new al- Iz; 11 () i (1 Z-Iibt the blue cellar color reaction ' Nvt # Iche for -. \ Ltitterkorn- # ilkaloi (le charakte- is ristic.

Claims

PATEXTANSPRUCII:% method for the representation of connections of of the type of 'ergot alkaloids, characterized in that known per se Assign lysergic acid azide obtained from solubilizing acid hydrazide with organic bases acid amide-like compounds is implemented. el