DE4429398A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten

Info

Publication number
DE4429398A1
DE4429398A1 DE4429398A DE4429398A DE4429398A1 DE 4429398 A1 DE4429398 A1 DE 4429398A1 DE 4429398 A DE4429398 A DE 4429398A DE 4429398 A DE4429398 A DE 4429398A DE 4429398 A1 DE4429398 A1 DE 4429398A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
estra
hydroxy
trien
group
methylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE4429398A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4429398C2 (de
Inventor
Walter Dr Elger
Sigfrid Prof Dr Schwarz
Hans-Joachim Dr Siemann
Gudrun Reddersen
Birgitt Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jenapharm GmbH and Co KG
Original Assignee
Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenapharm GmbH and Co KG filed Critical Jenapharm GmbH and Co KG
Priority to DE4429398A priority Critical patent/DE4429398C2/de
Priority to DE4447714A priority patent/DE4447714C2/de
Priority to DE4447715A priority patent/DE4447715C2/de
Priority to UA97031027A priority patent/UA48143C2/uk
Priority to BR9508868A priority patent/BR9508868A/pt
Priority to SK162-97A priority patent/SK283644B6/sk
Priority to DK95925680T priority patent/DK0775156T3/da
Priority to EP95925680A priority patent/EP0775156B1/de
Priority to AU29742/95A priority patent/AU2974295A/en
Priority to CN95195001A priority patent/CN1160404A/zh
Priority to RU97104120/14A priority patent/RU2179442C2/ru
Priority to US08/750,930 priority patent/US6569844B1/en
Priority to AT95925680T priority patent/ATE248853T1/de
Priority to KR1019970700812A priority patent/KR100243537B1/ko
Priority to CA002196678A priority patent/CA2196678A1/en
Priority to JP50689996A priority patent/JP4023820B2/ja
Priority to PCT/DE1995/000879 priority patent/WO1996005217A1/de
Priority to ES95925680T priority patent/ES2206515T3/es
Priority to PT95925680T priority patent/PT775156E/pt
Priority to PL95318530A priority patent/PL181636B1/pl
Priority to CZ1997273A priority patent/CZ289452B6/cs
Priority to DE59510788T priority patent/DE59510788D1/de
Priority to SG1995000955A priority patent/SG33434A1/en
Priority to IL11478095A priority patent/IL114780A0/xx
Priority to MYPI95002212A priority patent/MY114394A/en
Publication of DE4429398A1 publication Critical patent/DE4429398A1/de
Priority to BG101190A priority patent/BG63273B1/bg
Priority to NO970569A priority patent/NO970569L/no
Application granted granted Critical
Publication of DE4429398C2 publication Critical patent/DE4429398C2/de
Priority to US09/999,087 priority patent/US6841548B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusam­ mensetzung, welche als Wirkstoffe Estra-1,3,5(10)-trien- Derivate enthalten, die am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppe tragen.
Estrogene spielen in der hormonalen Kontrazeption und in der klimakterischen Hormon-Replacement-Therapie (HRT) so­ wie bei der Behandlung gynäkologischer (z. B. Mammacar­ cinom) und andrologischer (z. B. Prostatacarcinom) Krank­ heitsbilder eine wesentliche Rolle.
In der HRT und für die Kontrazeption werden Estrogene ganz überwiegend in Kombination mit einem Gestagen einge­ setzt, z. B. Levonorgestrel, Desogestrel, Gestoden, Dro­ spirorenon, Norethisteron, Cyproteronazetat, Chlormadino­ azetat, Dienogest.
Im Falle der Kontrazeption werden Estrogene einmal dazu benötigt, um Follikelreifung und Ovulation sicher zu un­ terdrücken, andererseits substituieren sie dann die weit­ gehend unterdrückte endogene, ovarielle Sekretion von Estradiol. Diese Substitution ist wesentlich für die Er­ haltung eines artifiziellen Menstruationszyklus und ande­ rer Funktionen der Sexualorgane, die mit einem Gestagen allein nicht befriedigend gelingt.
Daneben haben endogene Estrogene wichtige zentralnervöse und metabolische Funktionen im weiblichen Organismus.
Normale Estrogenspiegel tragen zum Wohlbefinden entschei­ dend bei (L. Zichella; Clinical Management of the Meno­ pausal Woman; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), 15-22). Ihre Anwesenheit wirkt dem Ent­ stehen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen über verschiedene Mechanismen entgegen, nämlich durch Erzeugung von "günstigen" Lipoproteinmustern im Blut (G. Samsioe; Hor­ mone Replacement Therapy and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), 23-29), Hemmung der Lipideinlagerung in der Gefäßwand (T. B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestins on Arterial Wall; Gynecol. Endocrinol., 6: Suppl. 1 (1992), 15), Senkung des Blutdrucks durch gün­ stige Beeinflussung des Gefäßtonus (R. A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann. New York Acad. Sciences, 592 (1990), 286-294), Reduktion des Perfusionswiderstan­ des in wichtigen Gefäßgebieten, Dämpfung kontraktiler Reize am Gefäßmuskel (C. Jiang et al.; Acute effect of 17β-estradiol on rabbit coronary artery contractile re­ sponses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 (1992), H271-H275). Unter der Wirkung von Estrogenen setzen die Gefäßinnenwände Faktoren (Prostacyclin) frei, die der Entstehung von Blutgerinnseln entgegen wirken.
Estrogene sind bei der Frau zur Erhaltung der Knochen­ struktur unerläßlich. Ihr Verlust kann die Entwicklung eines Knochenabbaus (Osteoporose) bewirken (C. Christian­ sen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormo­ ne Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), 45-54) . Die letztgenannten "zentralnervösen" und "metabolischen" Effekte der Estro­ gene sind ein wesentlicher Gesichtspunkt der HRT.
Bei allen positiven Aspekten der Estrogentherapie gibt es ungelöste Probleme, welche die therapeutische Anwendung von Estrogenen einschränken oder unerwünschte Wirkungen beinhalten.
Natürliche Estrogene (Estradiol, Estron, Estronsulfat, Ester von Estradiol, Estriol) werden bei oraler Anwendung nur zum geringsten Teil bioverfügbar (K. B. Lokind et al.; Oral bioavailability of 17β-estradiol and various ester prodrugs in the rat; Int. J. Pharmaceutics, 76 (1991), 177-182) . Dieser Anteil ist individuell so varia­ bel, daß generelle Dosisempfehlungen nicht möglich sind. Eine Verwendung natürlicher Estrogene (Estradiol) für hormonale Kontrazeption wurde wegen dieser pharmakokine­ tischen Gegebenheiten negativ beurteilt (W. Kuhnz et al.; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral Admini­ stration of 17β-Estradiol; Arzneimittel-Forschung/Drug Res., 43(II), 9, (1993), 966-973). Problematisch ist auch die rasche Eliminierung der Substanzen aus dem Blut. Die Estrogensubstitution in der HRT muß sehr oft individuell angepaßt werden. Die Entwicklung von Estradiolprodrugs mit dem Ziel, die orale Bioverfügbarkeit zu verbessern, führte zu negativen Ergebnissen (K. B. Lokind et al.; siehe oben).
Synthetische Estrogene weisen gleichfalls erhebliche Nachteile auf. Das wichtigste synthetisch abgewandelte estrogene Steroid ist das Ethinylestradiol (EE). Dieses Estrogen ist beherrschend in der oralen hormonalen Kon­ trazeption. Neben EE wird in wenigen Fällen das Mestranol eingesetzt, welches ein "Prodrug" ist und im Organismus zu EE verstoffwechselt wird (J. W. Goldzieher; Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am. J. Obstet. Gynecol., 163 (1990), 318-322). EE ist bei oraler Appli­ kation (Mensch) viel besser bioverfügbar als die o. g. natürlichen Estrogene, allerdings variiert die orale Bio­ verfügbarkeit individuell außerordentlich stark. Goldzie­ her betonte unter pharmakodynamischen Gesichtspunkten die negative Bedeutung der Variation der Fläche unter der Kurve (AUC, area under the curve), der Halbwertszeit und der Zeit bis zu maximalen Blutspiegeln. Die höchste in dieser Studie gefundene AUC von 0-24 Stunden nach der Applikation war 2121 pg × h/ml. Der niedrigste AUC war 284 pg × h/ml. Eine ähnliche Streubreite der AUC um den Faktor 6 bis 7 ist auch in der Arbeit von Hümpel et al. beschrieben (M. Hümpel et al.; Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, Sex-Hormone-Binding Globulin, cor­ ticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives; Horm. Res., 33 (1990), 35-39).
Bei oraler Anwendung gelangen Wirkstoffe nach Resorption aus dem Darmlumen über die Leber in den Organismus. Für estrogene Wirkstoffe ist diese Tatsache von besonderer Bedeutung, da die Leber ein Erfolgsorgan für Estrogene ist und deren orale Gabe zu starken Estrogeneffekten in der Leber führt. Zu den Sekretionsaktivitäten, die in der menschlichen Leber durch Estrogene reguliert werden, ge­ hören u. a. die Synthesen der Transportproteine CBG, SHBG, TBG, das Angiotensinogen, verschiedene Faktoren, die in der Physiologie der Blutgerinnung eine wichtige Rolle spielen und Lipoproteine.
Werden dem weiblichen Organismus natürliche Estrogene un­ ter Umgehung der Leberpassage zugeführt, z. B. durch transdermale Applikation, so bleiben die genannten Leber­ funktionen praktisch unverändert (U. Larsson-Cohn et al.; Some biochemical consequences of post-menopausal hormone replacement treatment; in: The Controversial Climacteric, Ed: P. A. van Keep et al.; MTP Press Ltd. (1982)). Thera­ peutisch äquivalente Dosen natürlicher Estrogene führen bei oraler Applikation zu deutlichen Reaktionen hepati­ scher Parameter: Anstieg von SHBG, CBG, Angiotensinogen, HDL (high density lipoproteins) (J. C. Stevenson et al.; Oral Versus Transdermal Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), 30-35). Deutlich stärker ausgeprägt als bei natürlichen Estrogenen sind entsprechende hepatische Estrogeneffekte bei equinen Estrogenmischungen (sog. konjugierte Estro­ gene) (c. A. Mashchak et al.; Comparison of pharmacodyna­ mic properties of various estrogen formulations; Am. J. Obstet. Gynecol., 144 (1982) 511-518). Noch stärkere he­ patische Estrogenität besitzen das Ethinyl-Estradiol und das DES. Bezogen auf antigonadotrope Eigenschaften ist das EE in der Leber ca. 8-10mal stärker estrogen wirksam als oral verabreichte natürliche Estrogene. Es liegt also eine sehr ungünstige Dissoziation von Eigenschaften vor (B. von Schoultz et al.; Estrogen Therapy and Liver Fun­ ction - Metabolic Effects of Oral and Parenteral Admini­ stration; The Prostate, 14 (1989), 389-395).
Folgende Beobachtung zeigt, daß unerwünschte hepatische Estrogeneffekte nicht durch Dosisreduktion von EE in Kon­ trazeptiva vermeidbar sind. Die Reduktion von 30 µg auf 20 µg EE jeweils in Kombination mit 150 µg des gleichen Gestagens ergab nach 3 Monaten keine Reduktion der erheb­ lich gestiegenen Angiotensinspiegel und allenfalls margi­ nal reduzierte Werte nach 6 Monaten (A. Basdevant et al.; Hemostatic and metabolic effects of lowering the ethinyl­ estradiol dose from 30 mcg to 20 mcg in oral contracepti­ ves containing desogestrel; Contraception, 48 (1993), 193-204).
Im Falle der Estrogentherapie mit hoch dosierten Estroge­ nen bei Männern, die an Prostatacarcinom erkrankt sind, sind thromboembolische Komplikationen mit tödlichem Aus­ gang eine bekannte Komplikation (B. von Schoultz et al.; siehe oben).
In abgeschwächter Form bestimmt das Nebenwirkungspotenti­ al des EE in der Leber die Strategie der oralen hormona­ len Kontrazeption.
Im Hinblick auf erwünschte kontrazeptive Effekte sowie die Erhaltung des monatlichen Menstruationsgeschehens ei­ nerseits und die Beachtung eines erheblichen Potentials von Nebenwirkungen andererseits, ist die schwere Steuer­ barkeit der erwünschten Blutspiegel von EE ein großes Problem im Sinne einer Gratwanderung. Möglicherweise kann ein erheblicher Prozentsatz von Frauen orale Kontrazep­ tiva nicht anwenden, weil entweder Blutungsanomalien oder estrogenbedingte Nebenwirkungen die Akzeptanzgrenze über­ schreiten.
Unter hormonalen Kontrazeptiva steigt das Risiko, be­ stimmte kardiovaskuläre Erkrankungen zu erleiden und zu sterben, deutlich an (V. Wynn; Oral contraceptives and coronary disease; J. Reprod. Med., 36, Suppl. 3, (1991), 219-225). Da entsprechende Risiken altersabhängig sind (J. I. Mann; Oral contraceptives and myocardial infarc­ tion in young women; Pharmacol. steroid. Contracept. Drugs, Editors S. Garrattini und H. W . Berendes, Raven Press, New York, (1977), 289-296), haben verschiedene Ge­ sundheitsbehörden davor gewarnt, hormonale Kontrazeptiva bei Frauen einzusetzen, die älter sind als 35 Jahre. Eklatante kardiovaskuläre Risiken bestehen bei Raucherin­ nen oberhalb von 35 Jahren, die hormonale Kontrazeptiva anwenden (F. A. Leidenberger; Klinische Endokrinologie für Frauenärzte, 382-383; J. I. Mann, siehe oben). Im Vergleich zu Kontrollpopulationen ist das Risiko tödli­ cher Kreislauferkrankungen bei Anwenderinnen oraler Kon­ trazeptiva um den Faktor 5-6 erhöht F.A. (Leidenberger, siehe oben). Diese Daten belegen, daß bei erheblichen Un­ tergruppen geschlechtsreifer Frauen, herkömmliche hormo­ nale Kontrazeptiva nicht oder nur mit unvertretbar hohem Risiko angewandt werden können.
Nach dem Stand der Wissenschaft ist die geschilderte Pro­ blematik dem Estrogenanteil in hormonalen Kontrazeptiva, nicht dem Gestagenanteil zuzuordnen (Skouby et al.; J. Obstet. Gynekol.; (1990), 1535-1537). Ein "Consens­ meeting" kam zu der Feststellung, daß das Risiko von töd­ lichen Myokardinfarkten unabhängig von der Dauer der An­ wendung besteht. Diese Feststellung belegt, daß die zum Tode führende Gerinnselbildung nicht etwa durch chroni­ sche Schädigungen der Arterienwände im Herzen erfolgt (Arteriosklerose), sondern durch akute Einflüsse auf Hae­ mostasefunktionen in der Leber (R. A. Lobo, siehe oben). Die Reduktion von Estrogenwirkungen in der Leber er­ scheint daher geeignet, die geschilderten Risiken der hormonalen Kontrazeption und die geschilderten Anwen­ dungsbeschränkungen zu eliminieren. Für natürliche Estro­ gene, d. h. Estrogene mit im Vergleich zu EE geringerer hepatischer Estrogenität, werden die für EE beschriebenen Risiken ausdrücklich ausgeschlossen (R. A. Lobo, siehe oben).
Die HRT mit natürlichen Hormonen erfordert mit der heuti­ gen Technologie durchweg individuelle Dosisanpassungen. Entsprechende Behandlungen sind mit großen Unsicherheiten behaftet und beinhalten konkret die Gefahr von Über- und Unterdosierung.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zu­ grunde, pharmazeutische Zusammensetzungen zu schaffen, welche die genannten nachteiligen Effekte und Nebenwir­ kungen nicht zeigen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt werden, die als Wirkstoffe Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate enthalten, am C-Atom 3 eine Gruppierung der allgemeinen Formel
R-SO₂-O-
tragen, worin
R eine R¹R²N-Gruppe ist,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoff­ atom, einen C₁-C₅-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei­ nen Morpholinorest bedeuten.
Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset­ zungen enthaltenen Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls weitere Doppelbindungen zwischen den C-Atomen 6 und 7, 7 und 8, 8 und 9, 9 und 11, 8 und 14, 14 und 15 und/oder 15 und 16 enthalten.
Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset­ zungen enthaltenen Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls Oxogruppen an den C-Atomen 6, 7, 11, 15, 16 und/oder 17 tragen.
Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset­ zungen enthaltenen Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können weitere Hy­ droxygruppen an den C-Atomen 6, 7, 9, 11, 14, 16 und/oder 17 tragen, wobei diese Hydroxygruppen gegebenenfalls ver­ estert oder verethert sein können. Die Veresterung erfolgt dabei mittels üblicher Derivate physiologisch verträglicher anorganischer und organischer Säuren. Diese sind beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Va­ leriansäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere ver­ wendbare Säuren sind beispielsweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Phar­ maceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrie­ ben.
Die Veretherung erfolgt mittels üblicher Derivate aliphatischer Alkohole mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset­ zungen enthaltenen Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls an den C-Atomen 6, 7, 11, 14, 15, 16 und/oder 17 durch Alkyl-Reste, Alkyliden-Reste, Alkenyl-Reste und Alkinyl- Reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein, wobei diese Reste ihrerseits in gleicher Weise oder mit einem Halogen substituiert sein können.
Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset­ zungen enthaltenen Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls durch Alkylen-Reste oder Alkinylen-Reste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen zwischen den C-Atomen 14 und 15 oder 14 und 17 substituiert sein.
Erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltene 3-Amidosulfonat-Estra-1,3,5(10)-trien-Deriva­ te, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, sind bei­ spielsweise
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamido­ sulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylami­ dosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl N,N-diethyl­ amidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosul­ fonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosul­ fonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosul­ fonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-die­ thylamidosulfonat,
2,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
2-Methoxy-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-die­ thylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N-methylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl morpholinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N-methylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen- 3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),6,8-pen­ taen-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen- 3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
11β-Chlormethyl-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,17α-vinylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
14α,17α-Ethylen-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonat,
16α,17β-Diydroxy-14α,17α-ethylen-estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-7α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,11β-diyl 3- N,N-dimethylamidosulfonat-11-nitrat und
17β-Hydroxy-11β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat.
Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammenset­ zungen enthalten Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate der all­ gemeinen Formel I
worin
R eine R¹R²N-Gruppe ist,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoff­ atom, einen C₁-C₅-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei­ nen Morpholinorest bedeuten,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alk­ oxygruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest dar­ stellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine ver­ esterte Hydroxygruppe, eine Halogenalkyl- oder Alkoxy­ gruppe mit 1-5 C-Atomen ist,
R⁶ und R⁷ Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Me­ thylengruppe darstellen,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten
und der Ring B gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbin­ dungen enthält
oder gegebenenfalls
R⁹ ein Alkinylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist oder
R⁹ und R¹⁰ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen oder
R⁶ und R⁹ eine Vinylen- oder Ethylengruppe darstellen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zu­ sammensetzungen enthalten Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate der allgemeinen Formel I, wobei R⁵ und R⁶ Hydroxygruppen bedeuten.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zu­ sammensetzungen enthalten ferner Estra-1,3,5(10)-trien- Derivate der allgemeinen Formel I, wobei R³ und R⁴ zusam­ men eine Methylengruppe darstellen.
Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammenset­ zungen enthaltend
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamido­ sulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-yl N,N-diethylamidosul­ fonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
und
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethyl­ amidosulfonat.
Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammen­ setzungen als Wirkstoffe enthaltenen Estra-1,3,5(10)- trien-Derivate, werden in an sich bekannter Weise herge­ stellt, in dem man ein Estra-1,3,5(10)-trien-Derivat mit einem entsprechend substituierten Amidosulfonylchlorid unter Veresterung der 3-OH-Gruppe des Estra-1,3,5(10)- trien-Derivats umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem 2-Phasen- System in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes als Phasen-Transfer-Katalysator. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C. Als Lö­ sungsmittel werden übliche 2-Phasen-Systeme, wie Chloro­ form-Wasser, Dichlormethan-Wasser, Toluol-Wasser u. a. verwendet.
Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalte­ nen Verbindungen sind zum Teil bekannt.
So beschreibt WO 93/05064 die Verwendung von Estron-3-Sul­ famaten als Steroidsulfatase-Inhibitoren.
In der DD 2 07 447 wird die Verwendung von N,N-Dialkylsul­ famat-Derivaten des Ethinylestradiols als Mittel zur Bekämpfung von schädlichen Nagetieren beschrieben.
Die DE-OS 24 26 779, DE-OS 24 26 778 und DE-OS 24 26 777 be­ schreiben ferner 3-Sulfamat-Derivate von Estratrienen, welche in der 1-Position eine weitere Hydroxylgruppe tra­ gen.
Darüber hinaus beschreiben u. a. DD 77 709 und DD 1 14 806 die Darstellung der in den erfindungsgemäßen pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen enthaltenen Wirkstoffe.
Bisher sind aber keine pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt, welche als Wirkstoff 3-Amidosulfonate von Estra- 1,3,5(10)-trien-Derivaten enthalten und zur Kontrazep­ tion, zur HRT und zur Carcinomtherapie eingesetzt werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten, die am C-Atom 3 eine Gruppierung der allgemeinen Formel
R-SO₂-O-
tragen, worin
R eine R¹R²N-Gruppe ist,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoff­ atom, einen C₁-C₅-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei­ nen Morpholinorest bedeuten,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur hormonalen Kontra­ zeption, klimakterischen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer und andrologischer Krank­ heitsbilder wie Mammacarcinomen und Prostatacarcinomen.
Bevorzugt sind Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate der allge­ meinen Formel I
worin
R eine R¹R²N-Gruppe ist,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoff­ atom, einen C₁-C₅-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei­ nen Morpholinorest bedeuten,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alk­ oxygruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest dar­ stellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine ver­ esterte Hydroxygruppe, eine Halogenalkyl- oder Alkoxy­ gruppe mit 1-5 C-Atomen ist,
R⁶ und R⁷ Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Me­ thylengruppe darstellen,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten
und der Ring B gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbin­ dungen enthält
oder gegebenenfalls
R⁹ ein Alkinylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist oder
R⁹ und R¹⁰ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen oder
R⁶ und R⁹ eine Vinylen- oder Ethylengruppe darstellen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur hormonalen Kontra­ zeption, klimakterischen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer und andrologischer Krank­ heitsbilder wie Mammacarcinomen und Prostatacarcinomen.
Erfindungsgemäß werden beispielsweise
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamido­ sulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylami­ dosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl N,N-diethyl­ amidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosul­ fonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosul­ fonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosul­ fonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-die­ thylamidosulfonat,
2,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
2-Methoxy-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-die­ thylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N-methylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl morpholinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N-methylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen- 3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),6,8-pen­ taen-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen- 3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
11β-Chlormethyl-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,17α-vinylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
14α,17α-Ethylen-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonat,
16α,17β-Diydroxy-14α,17α-ethylen-estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-7α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,11β-diyl 3- N,N-dimethylamidosulfonat-11-nitrat und
17β-Hydroxy-11β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur hormonalen Kontra­ zeption, klimakterischen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer und andrologischer Krank­ heitsbilder wie Mammacarcinomen und Prostatacarcinomen verwendet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten gegebenenfalls zusätzlich eines oder mehrere der bereits erwähnten Gestagene, wie z. B. Levonorge­ strel, Desogestrel, Gestoden, Drospirorenon, Norethi­ steron, Cyproteronazetat, Chlormadinoazetat, Dienogest.
Ferner können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen in Form von Mehrstufen- oder Kombinati­ onspräparaten vorliegen.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat zur Kontrazep­ tion besteht beispielsweise aus einer ersten Stufe, die eine Kombination mehrerer Komponenten, nämlich einem biogenen Estrogen, einem synthetischen Estrogen, einem Gestagen und/oder einem Estra-1,3,5(10)-trien-Derivat, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, enthält, sowie gegebenenfalls einer oder mehreren weiteren Stufen, die aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Placebo oder ei­ nem biogenen oder synthetischen Gestagen oder einem bio­ genen oder synthetischen Estrogen oder einem Estra- 1,3,5(10)-trien-Derivat, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O- Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeu­ tung hat, oder aus einer Kombination aus mehreren Kompo­ nenten, nämlich einem biogenen Estrogen, einem syntheti­ schen Estrogen, einem Gestagen, einem Estra-1,3,5(10)- trien-Derivat, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppie­ rung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einer Kombination aus synthetischen Estrogenen oder einem Estra-1,3,5(10)-trien-Derivat, welche am C- Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und einem Gestagen beste­ hen.
Das biogene Estrogen weist beispielsweise einen Bestand­ teil aus der Gruppe Estradiol, Estron, Estran, Estriol und anderen biogenen Estrogenen oder mindestens eine Ver­ bindung, die einen der vorgenannten Estrogenbestandteile nach Einnahme schnell abspaltet, auf.
Das synthetische Estrogen weist erfindungsgemäß minde­ stens einen Bestandteil aus der Gruppe Ethinylestradiol, Mestranol und anderen synthetischen Estrogenen oder mindestens eine Verbindung, die einen der vorgenannten Estrogenbestandteile nach Einnahme schnell abspaltet, auf.
Das Gestagen weist erfindungsgemäß mindestens einen Be­ standteil aus der Gruppe Levonorgestrel, Desogestrel, Dienogest, Progesteron, Norethisteronacetat, Chlormadi­ nonacetat, Gestoden, Cyproteronacetat und anderen natür­ lichen und/oder synthetischen Gestagenen oder mindestens eine Verbindung, die einen der vorgenannten Gestagen­ bestandteile nach Einnahme schnell abspaltet, auf.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, welche zur hormonalen Kontrazeption, klimakteri­ schen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gy­ näkologischer und andrologischer Krankheitsbilder wie Mammacarcinomen und Prostatacarcinomen eingesetzt werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, Dragees, Pil­ len, Kapseln, Filmtabletten und Filmtabletten mit kon­ trollierter Freisetzung.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit­ teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch­ technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekann­ ter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen be­ stehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applika­ tion geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind bei­ spielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver oder Depotformen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi­ schen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, bei­ spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu­ loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten beste­ hen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly­ vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Ti­ tandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wo­ bei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe ver­ wendet werden können.
Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise her­ gestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem iner­ ten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Ge­ latinekapseln einkapselt.
Wegen der schwerwiegenden Nachteile dem herkömmlichen auf medizinischem Gebiet eingesetzten Estrogenderivate be­ steht jedoch ein dringendes Bedürfnis nach geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die oben ge­ nannten Nachteile nicht aufweisen.
Obwohl die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zu­ sammensetzungen enthaltenen Wirkstoffe zum Teil schon lange bekannt sind und pharmakologisch gut untersucht wurden, sind deren günstige Eigenschaften im Hinblick auf hepatische Funktionen bisher nicht beschrieben worden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsge­ mäß verwendeten Wirkstoffe, welche EE hinsichtlich estro­ gener Wirksamkeit übertreffen, aber bei maximalen genita­ len Estrogeneffekten im Uterus, hepatisch nicht stärker estrogen sind als das natürliche Estrogen Estradiol. Durch diese Konstellation werden mit den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen die therapeutischen Eigenschaften im Vergleich zu natürlichen und synthetischen Estrogenen entscheidend verbessert.
Kontrazeptiva, welche erfindungsgemäß Estra-1,3,5(10)- trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppie­ rung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, enthalten, sind geeignet, Anwendungsbeschränkungen für hormonale Kontrazeption völlig neu zu definieren, da sie weniger oder keine Wirkung auf das Haemostasesystem haben.
Kontrazeptiva, welche erfindungsgemäß Estra-1,3,5(10)- trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppie­ rung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, enthalten, können wegen dramatisch gesenkter Estro­ geneffekte so hoch dosiert werden, daß auch eine bessere Zykluskontrolle als mit herkömmlichen EE-Kontrazeptiva möglich ist.
Die Anwendung von Ethinylestradiol (EE) für die Hormon­ substituions-Therapie wird wegen der Nebenwirkungspro­ blematik z. Z. strikt abgelehnt. Mit den erfindungsgemäß verwendeten Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten, welche am C- Atom 3 eine R-SO₂-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, bestehen die für die nicht natürlichen (biogenen) Estrogene bestehenden Risiken nicht mehr. Im Vergleich zu den heute in der Hormon­ substituions-Therapie dominierenden natürlichen Estroge­ nen besteht der Vorteil einer weit überlegenen Steuerbar­ keit, da die orale Bioverfügbarkeit definiert ist und nicht wie bei den biogenen Estrogenen individuell stark unterschiedlich ist.
Der Nachweis der hepatischen Estrogenität erfolgte an ovariektomierten Ratten. Die Versuchstiere, adulte weib­ liche Ratten (Züchter: HSD/WIN:WU), werden ovariektomiert (Tag -14). Zwei Wochen später beginnt die Behandlung durch 1mal tägliche orale Applikation der jeweiligen Testsubstanzen. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich bei Estern auf den Steroidanteil der Substanzen. Die Ver­ suchsgruppen und die jeweiligen Tierzahlen sind in Tabel­ le 1 dargestellt. Die Versuche wurden in drei Gruppen A, B und C zu verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt. Da­ durch ergibt sich die jeweilige Abweichung in den Werten der Kontrollgruppen. Die Versuche der Versuchsreihen A, B und C sind somit unter Berücksichtigung der Werte der je­ weiligen Kontrollgruppen miteinander vergleichbar.
Tabelle 1
Übersicht der Versuche, der geprüften Substanzen, der Tierzahlen und der Dosierungen
Die Zuordnung der einzelnen Tiere zu ihren Gruppen er­ folgte durch Randomisierung. Der Versuch wurde als Block­ versuch durchgeführt. Die Tiere wurden vor Versuchsbeginn und bei Versuchsende gewogen.
Behandlungsbeginn ist definiert als Tag 1(=d1), Behand­ lungsende ist Tag 7 (=d7), am Tag 8 wurden die Tiere ge­ tötet, verschiedene Organe (Uteri, Nebennieren, Leber) entnommen, gewogen und für weitere Untersuchungen tiefge­ kühlt (-196°C) weitergegeben.
Blut wurde in Ethernarkose vor der Behandlung (d0) bzw. (d4) und (d8) aus dem retrobulbären Plexus entnommen. Im gewonnenen Serum wurden IGF₁, Angiotensin I, Cholesterin und HDL-Cholesterin bestimmt.
Bestimmungsmethoden:
IGF₁ - RIA Firma bioM´rieux;
Angiotensin - Modifizierter RIA für Reninaktivität, Firma Sorin;
Cholesterin/HDL - enzymatische Tests, photometrische Be­ stimmung, Reagentien Firma Dr. Bruno Lange GmbH.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in den folgenden Tabellen 2 bis 7b dargestellt:
Effekte auf Uteruswachstum (vgl. Tabelle 2)
Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 2 hat bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Tier/Tag oral ein Plateau er­ reicht. Es besteht eine deutliche Überlegenheit vs EE und eine starke Überlegenheit gegenüber Estradiol.
Tabelle 2
Orale Estrogeneffekte
Beeinflussung der Sexualfunktion
Uterusgewichte (mg, Mittelwert + Standardabweichung) in Abhän­ gigkeit von der Dosierung
Tabelle 3
Orale Estrogeneffekte
Beeinflussung der Nebennierenfunktion
Nebennierengewichte (mg, Mittelwert ± Standardabweichung) in Ab­ hängigkeit von der Dosierung
Effekte auf Nebennierengewicht (vgl. Tabelle 3)
Dosisabhängig sind Gewichtssteigerungen der Nebennieren zu beobachten. Ausnahme: Estradiol, deutlich geringere Steigerung vs EE.
Effekte auf IGF₁ (vgl. Tabelle 4)
Bei einer Dosis von 100 µg/Tier reduzieren alle geteste­ ten Substanzen im Verlauf des Versuchs das IGF₁. Ausnah­ me: Estradiol.
Tabelle 4
Orale Estrogenbehandlung
IGF₁ (=Somatomedin C) als Ausdruck der hypophysären Se­ kretion von Wachstumshormonen nach R. Krattenmacher et al. (J. Steroid. Biochem. Molec. Biol.; 48 (23), 207-214 (1994))
Angiotensin I (AI) (vgl. Tabellen 5a und 5b)
Verläufe der AI-Werte unter verschiedenen Dosierungen (1,0 bzw. 10,0 bzw. 100,0 µg/Tier/Tag, ausgewählte Sub­ stanzen):
Bei der geringsten Dosis sind nur unter J 824 erhöhte AI- Werte erkennbar. Estradiol hat bei keiner Dosis erkenn­ bare Effekte bei Versuchsende. EE und J 824 führen bei Dosierungen von 10 bzw. 100 µg zu starken Erhöhungen des AI, die bereits am Tag 4 der Behandlung erkennbar sind J271 hat bei einer Dosis von 10 µg/Tag noch keine deutli­ chen Effekte auf AI. Bei einer Dosis von 100 µg/Tag kommt es auch unter dieser Substanz zu Anstiegen von AI, diese sind aber deutlich geringer als unter EE oder J 824 bei dieser Dosis.
Tabelle 5a
Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parame­ ter
Angiotensin I - Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 4
Tabelle 5b
Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parameter
Angiotensin I - Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 8
Tabelle 6a
Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parameter
Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab­ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 4
Tabelle 6b
Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parameter
Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab­ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 8
Tabelle 7a
Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parameter
HDL-Cholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab­ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 4
Tabelle 7b
Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parameter
HDL-Cholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab­ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 8
Dosis-Wirkungs-Beziehungen am Tag 4 und Tag 8 für Angio­ tensin I, Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin (vgl. Ta­ bellen 5a, 5b, 6a, 6b, 7a und 7b):
Angiotensin I (vgl. Tabellen 5a und 5b):
Estradiol hat allenfalls marginal stimulierende Effekte auf Angiotensin I-Spiegel. Die Werte unter der Verbindung nach Beispiel 2 liegen deutlich unter denen von EE.
Gesamtcholesterinspiegel (vgl. Tabellen 6a und 6b) so­ wie HDL-Cholesterinspiegel (vgl. Tabellen 7a und 7b):
Bei der Ratte senken Estrogene die Blutcholesterinspiegel dosisabhängig sehr stark. Die beobachteten Trends sind unter der Behandlung für HDL-Cholesterol und Gesamtchole­ sterol gleichsinnig. Dosierungen von 10 und 100 µg führen bei den meisten geprüften Substanzen zu sehr niedrigen Cholesterolblutwerten. Verschiedene Substanzen führen be­ reits bei Dosen von 1 µg/Tier zu deutlichen Veränderun­ gen. Lediglich Estradiol (alle Dosierungen) und die Ver­ bindung nach Beispiel 2 bis inclusive 10 µg führen nicht zur Senkung der Cholesterinwerte. Auch die höchste Dosis der Verbindung nach Beispiel 2 führt noch zu erkennbar geringerem Abfall von Gesamtcholesterin und HDL-Chole­ sterol im Blut als EE.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 Allgemeine Herstellungsvorschrift für die Darstellung von 3-Amidosulfonyloxy-Derivaten von Estra-1,3,5(10)-Deriva­ ten
Zu einem Gemisch eines geeigneten organischen Lösungsmit­ tels und Wasser gibt man unter heftigem Rühren das zu veresternde Estra-1,3,5(10)-Derivat, Alkali- oder Erdal­ kalihydroxid und quartäres Ammoniumsalz als Phasentrans­ fer-Katalysator.
Man rührt so lange weiter, bis der analytische Nachweis (Dünnschicht-Chromatographie) einen vollständigen Verlauf der Veresterung anzeigt, wobei gegebenenfalls zwecks Ver­ kürzung der Reaktionszeit bei Temperaturen von 50°C bis 100°C gearbeitet werden kann.
Danach werden die beiden Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäu­ re, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Anschließend wird der Extrakt über wasserfreiem Natrium­ sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trock­ ne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lö­ sungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 2 (= J 271) Herstellung von 17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-20-in-3-yl N,N-diethylamidosulfonat
1 g 17α-Ethinylestradiol, 0,4 g Natriumhydroxid, 0,08 g Benzyltriethylammoniumchlorid und 1,16 g N,N-Diethylami­ dosulfonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 2,5 ml Wasser zur Reaktion gebracht.
Nach Aufarbeitung und Umkristallisation des Rohproduktes aus Diisopropylether erhält man die Titelverbindung.
Fp.: 113-115 °C; [α]D: +3° (Chloroform, c=1)
Beispiel 3 (= J 272) Herstellung von 17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat
1 g 17α-Ethinylestradiol, 0,57 g Kaliumhydroxid, 0,08 g Benzyltriethylammoniumchlorid und 1,15 g Pyrrolidinosul­ fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in ei­ nem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 2,5 ml Wasser zur Reaktion gebracht.
Nach Aufarbeitung und Umkristallisation des Rohproduktes aus Diethylether erhält man die Titelverbindung.
Fp.: 121-122 °C; [α]D: +10° (Chloroform, c=1)
Beispiel 4 (= J 981) Herstellung von 17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat
0,92 g Estradiol, 0,4 g Natriumhydroxid, 0,08 g Benzyl­ triethylammoniumchlorid und 1,16 g N,N-Diethylamidosul­ fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in ei­ nem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 2,5 ml Wasser zur Reaktion gebracht.
Nach Aufarbeitung und Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhält man die Titelverbindung.
Fp.: 175-176°C; [α]D: +57° (Chloroform, c=1)
Beispiel 5 (= J 983) Herstellung von 17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat
2 g 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden mit 30 ml Toluol, 4 ml Wasser, 0,32 g Benzyl­ triethylammoniumchlorid, 2,94 ml N,N-Diethylamidosul­ fonylchlorid und 2,1 ml 40%iger Natronlauge suspendiert und unter Rühren zwei Stunden lang auf eine Innentempera­ tur von 80°C erwärmt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) chromatogra­ phiert. Nach Elution mit Chloroform/Ethylacetat 9 : 1 und Umkristallisation aus Methanol erhält man die Titelver­ bindung.
Fp.: 68-73°C; [α]D: +98° (Chloroform, c=1)
Beispiel 6 (= J 989) Herstellung von 16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl N,N-dimethylamidosulfonat
Zu einer Lösung von 2 g Estriol in 800 ml Toluol bei ei­ ner Temperatur von 80°C gibt man unter Rühren 120 ml Was­ ser, 1,58 g Benzyltriethylammoniumchlorid, 7,44 ml N,N- Dimethylamidosulfonylchlorid und 4 ml 40%ige Natronlauge. Man erwärmt weiter auf 80°C. Während dieser Zeit wird der pH-Wert 10 der Reaktionslösung durch Zugabe von 40%iger Natronlauge aufrechterhalten. Nach vollständiger Umset­ zung der Ausgangsverbindungen kühlt man auf Raumtempera­ tur ab und arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben auf. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkri­ stallisiert und ergibt die Titelverbindung.
Fp.: 180-181°C; [α]D: +48° (Chloroform, c=1)
Beispiel 7 (= J 804) Herstellung von Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-yl N,N- diethylamidosulfonat
0,91 g Estron, 1,73 g Bariumhydroxid, 0,089 g Cyclohexyl­ triethylammoniumbromid und 1,16 g N,N-Diethylamidosul­ fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 angegeben in einem Gemisch von 5 ml tert.Amylalkohol und 2,5 ml Wasser zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Umkristallisa­ tion des Rohproduktes aus Methanol erhält man die Titel­ verbindung.
Fp. : 176-180°C; [α]D: +109° (Chloroform, c=1)
Beispiel 8 (= J 665) Herstellung von 17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat
1 g 17α-Ethinylestradiol, 2,4 g Natriumhydroxid, 0,24 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 3,6 ml N,N-Dimethylami­ dosulfonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 6,6 ml Wasser zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung, chromatographi­ scher Reinigung und Umkristallisation des Reaktionspro­ duktes aus Aceton/n-Hexan erhält man die Titelverbindung.
Fp.: 157-160 °C; [α]D: +4° (Chloroform, c=1)
Beispiel 9 (= J 982) Herstellung von 17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat
1 g 17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien, 2,4 g Natriumhydroxid, 0,24 g Triethylbenzylammoniumchlo­ rid und 3,6 ml N,N-Dimethylamidosulfonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 6,6 ml Wasser zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung, chromatographischer Reinigung und Um­ kristallisation des Reaktionsproduktes aus Aceton erhält man die Titelverbindung.
Fp. : 193-196°C; [α]D: +108° (Chloroform, c=1)
Beispiel 10 (= J 984) Herstellung von 16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl N,N-diethylamidosulfonat
2 g Estriol, 5,2 g Natriumhydroxid, 1,72 g Triethylben­ zylammoniumchlorid und 9,75 ml N,N-Diethylamidosul­ fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in ei­ nem Gemisch aus 800 ml Toluol und 128 ml Wasser zur Reak­ tion gebracht. Nach Aufarbeitung, chromatographischer Reinigung und Umkristallisation aus Aceton erhält man die Titelverbindung.
Fp.: 121-124°C; [α]D: +44° (Chloroform, c=1)

Claims (5)

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate enthalten, die am C- Atom 3 eine Gruppierung der allgemeinen Formel R-SO₂-O-tragen, worin
R eine R¹R²N-Gruppe ist,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasser­ stoffatom, einen C₁-C₅-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I enthalten, worin
R eine R¹R²N-Gruppe ist,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasser­ stoffatom, einen C₁-C₅-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest dar­ stellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine ver­ esterte Hydroxygruppe, eine Halogenalkyl- oder Alkoxy­ gruppe mit 1-5 C-Atomen ist,
R⁶ und R⁷ Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Me­ thylengruppe darstellen,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ein Wasserstoff­ atom oder eine Hydroxygruppe bedeuten
und der Ring B gegebenenfalls eine oder zwei Doppel­ bindungen enthält
oder gegebenenfalls
R⁹ ein Alkinylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist oder
R⁹ und R¹⁰ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen oder
R⁶ und R⁹ eine Vinylen- oder Ethylengruppe darstellen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2, enthaltend
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethyl­ amidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl­ amidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl N,N- diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosulfonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamido­ sulfonat,
17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamido­ sulfonat,
16α, 17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl amidosul­ fonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
16α,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-die­ thylamidosulfonat,
2,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dime­ thylamidosulfonat,
2-Methoxy-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N- diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3- yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3- yl N-methylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3- yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3- yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3- yl pyrrolidinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl pyrrolidinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl morpholinosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl N-methylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl amidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),7- tetraen-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),6,8-pen­ taen-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8- tetraen-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
11β-Chlormethyl-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-14α, 17α-vinylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
14α,17α-Ethylen-17β-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonat,
16α,17β-Diydroxy-14α,17α-ethylen-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,
17β-Hydroxy-7α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,11β-diyl 3-N,N-dimethylamidosulfonat-11-nitrat und
17β-Hydroxy-11β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend ein Estra-1,3,5(10)-trien-Derivat nach Anspruch 1 bis 3 in Form von Tabletten, Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, Dragees, Pillen, Kapseln, Filmtabletten und Filmtabletten mit kontrollierter Freisetzung.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der vor­ anstehenden Ansprüche, zur hormonalen Kontrazeption, klimakterischen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer und andrologischer Krank­ heitsbilder wie Mammacarcinomen und Prostatacarcinomen.
DE4429398A 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption Expired - Fee Related DE4429398C2 (de)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4429398A DE4429398C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption
DE4447714A DE4447714C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie
DE4447715A DE4447715C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Behandlung von Prostatakarzinomen
UA97031027A UA48143C2 (uk) 1994-08-09 1995-03-07 Фармацевтична композиція, що містить похідні естра-1,3,5(10)-трієну
PL95318530A PL181636B1 (pl) 1994-08-09 1995-07-03 Srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
DK95925680T DK0775156T3 (da) 1994-08-09 1995-07-03 Farmaceutiske sammensætninger med estra-1,3,5(19)-trien-derivater
EP95925680A EP0775156B1 (de) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten
AU29742/95A AU2974295A (en) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmaceutical compositions containing estra-1,3,5(10)-triene derivatives
CN95195001A CN1160404A (zh) 1994-08-09 1995-07-03 含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的药物制剂
RU97104120/14A RU2179442C2 (ru) 1994-08-09 1995-07-03 Фармацевтические композиции, содержащие производные эстра-1,3,5(10)-триена
US08/750,930 US6569844B1 (en) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmaceutical preparations containing estra-1,3,5(10)-triene derivatives
AT95925680T ATE248853T1 (de) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3, 5(10)-trien-derivaten
KR1019970700812A KR100243537B1 (ko) 1994-08-09 1995-07-03 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 약제학적 조성물
CA002196678A CA2196678A1 (en) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmaceutical preparations containing estra-1,3,5(10)-triene derivatives
BR9508868A BR9508868A (pt) 1994-08-09 1995-07-03 Preparações farmacêuticas contendo derivados de estra 1,3,5,(10)-trieno e preparação farmacêutica
PCT/DE1995/000879 WO1996005217A1 (de) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten
ES95925680T ES2206515T3 (es) 1994-08-09 1995-07-03 Composiciones farmaceuticas con derivados de estra-1,3,5(10)-trieno.
PT95925680T PT775156E (pt) 1994-08-09 1995-07-03 Preparacoes farmaceuticas contendo derivados de estra-1,3,5(10)-trieno
SK162-97A SK283644B6 (sk) 1994-08-09 1995-07-03 Deriváty estra-1,3,5(10)-triénu a ich použitie
CZ1997273A CZ289452B6 (cs) 1994-08-09 1995-07-03 Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu a jejich pouľití
DE59510788T DE59510788D1 (de) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten
JP50689996A JP4023820B2 (ja) 1994-08-09 1995-07-03 エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を含有する医薬製剤
SG1995000955A SG33434A1 (en) 1994-08-09 1995-07-27 Pharmaceutical preparation containing estra-1,3,5(10)-triene-derivatives
IL11478095A IL114780A0 (en) 1994-08-09 1995-07-30 Pharmaceutical compositions containing estra-1,3,5(10)-triene derivatives
MYPI95002212A MY114394A (en) 1994-08-09 1995-07-31 Estra-1,3,5 (10)-trien derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
BG101190A BG63273B1 (bg) 1994-08-09 1997-02-04 Фармацевтичен препарат съдържащ естра-1,3,5(10)-tриенови производни
NO970569A NO970569L (no) 1994-08-09 1997-02-07 Farmsöytiske sammensetninger inneholdende östra-1,3,5(10)-trienderivater
US09/999,087 US6841548B2 (en) 1994-08-09 2001-11-21 Pharmaceutical preparations containing estra-1,3,5(10)-triene derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4429398A DE4429398C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4429398A1 true DE4429398A1 (de) 1996-02-15
DE4429398C2 DE4429398C2 (de) 1997-09-11

Family

ID=6526061

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4447715A Expired - Fee Related DE4447715C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Behandlung von Prostatakarzinomen
DE4447714A Expired - Fee Related DE4447714C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie
DE4429398A Expired - Fee Related DE4429398C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption
DE59510788T Expired - Lifetime DE59510788D1 (de) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4447715A Expired - Fee Related DE4447715C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Behandlung von Prostatakarzinomen
DE4447714A Expired - Fee Related DE4447714C2 (de) 1994-08-09 1994-08-09 Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59510788T Expired - Lifetime DE59510788D1 (de) 1994-08-09 1995-07-03 Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6569844B1 (de)
EP (1) EP0775156B1 (de)
JP (1) JP4023820B2 (de)
KR (1) KR100243537B1 (de)
CN (1) CN1160404A (de)
AT (1) ATE248853T1 (de)
AU (1) AU2974295A (de)
BG (1) BG63273B1 (de)
BR (1) BR9508868A (de)
CA (1) CA2196678A1 (de)
CZ (1) CZ289452B6 (de)
DE (4) DE4447715C2 (de)
DK (1) DK0775156T3 (de)
ES (1) ES2206515T3 (de)
IL (1) IL114780A0 (de)
MY (1) MY114394A (de)
NO (1) NO970569L (de)
PL (1) PL181636B1 (de)
PT (1) PT775156E (de)
RU (1) RU2179442C2 (de)
SK (1) SK283644B6 (de)
UA (1) UA48143C2 (de)
WO (1) WO1996005217A1 (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998024802A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Imperial College Of Science Technology And Medicine Compound
DE19712488A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Knoell Hans Forschung Ev Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben
WO1999028337A1 (de) * 1997-12-02 1999-06-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 15-methyl-cyclopropanosteroide und verfharen zu ihrer herstellung
DE19821831A1 (de) * 1998-05-15 1999-11-18 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem
WO2002032409A2 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Sterix Limited Use of compound in the manufacture of a pharmaceutical for inhibiting steroid sulphatase and steroid dehydrogenase activity
WO2003006027A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Schering Aktiengesellschaft Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt
LT5001B (lt) 1999-08-31 2003-03-25 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Mezoprogestinai (progesterono receptoriaus moduliatoriai) kaip moterų kontraceptikų komponentas
US6642220B1 (en) 1996-12-05 2003-11-04 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same
US6902741B1 (en) 1999-02-10 2005-06-07 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Laminates containing an active substance transdermal system

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3567699A (en) * 1998-04-17 1999-11-08 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
DE19834931A1 (de) * 1998-07-28 2000-02-24 Jenapharm Gmbh Verwendung von biogenen Estrogenen zur Hormonsubstitutionstherapie
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10139494A1 (de) * 2001-08-13 2003-03-06 Jenapharm Gmbh Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate
US8026229B2 (en) 2001-08-13 2011-09-27 Sterix Limited Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates
TWI252111B (en) * 2001-12-14 2006-04-01 Solvay Pharm Gmbh Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens
EP1358882A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-05 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Prodrogue von Estriol sulfamate zur Behandlung von autoimmunischen Erkrankungen
DE10307104A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-23 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307103A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307105A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
EP1603933A2 (de) * 2003-03-13 2005-12-14 Nitromed, Inc. Nitrosierte und nitrosylierte verbindungen, zusammensetzungen und deren anwendungen
US7534780B2 (en) * 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
US20050277625A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-15 Ralf Wyrwa Estriol and estetrol prodrugs
US20070123500A1 (en) * 2005-11-29 2007-05-31 Gerd Mueller Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US20070197488A1 (en) * 2005-11-29 2007-08-23 Olaf Peters Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds
US20070135399A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Ralf Wyrwa Heteroaromatic sulphonamide prodrugs
US20070135375A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Ralf Wyrwa Sulfamoyl sulfonate prodrugs
EP3019172B1 (de) 2013-07-11 2019-09-25 Evestra, Inc. Verbindungen zur herstellung von prodrugs
CN105753924B (zh) * 2016-02-03 2017-11-10 中国药科大学 新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途
WO2019078983A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Evestra, Inc. CONTRACEPTIVES OF PROGESTINE PRODRANT WITH EXTENDED ACTION

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2426777A1 (de) * 1974-05-31 1975-12-18 Schering Ag 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
WO1993005064A1 (en) * 1991-08-29 1993-03-18 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Steroid sulphatase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE114806C (de) *
DE207447C (de) *
FR2133484A2 (en) * 1969-04-29 1972-12-01 Jenapharm Veb 3-17 and 21-sulphonyloxy-steroids - with androgenic anabolic progestogenic and oestrogen activity of long duration
GB1317373A (en) * 1971-03-11 1973-05-16 Jenapharm Veb Steroid esters
GB1398026A (en) * 1972-11-10 1975-06-18 Jenapharm Veb Steroid esters
US3911841A (en) * 1974-07-24 1975-10-14 Singer Co Looptaker drive for a sewing machine
DD114806A1 (de) * 1974-10-11 1975-08-20
DD145919B1 (de) * 1978-06-28 1982-06-30 Kurt Ponsold Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe
DD201143B1 (de) * 1981-11-17 1986-12-17 Jenapharm Veb Verfahren zur herstellung von 9,11-tritiummarkierten gonatriensulfonaten
DD207447A3 (de) * 1982-04-02 1984-02-29 Jenapharm Veb Mittel zur chemosterilisation von schadnagetieren
RU2087479C1 (ru) * 1989-11-29 1997-08-20 Шеринг Аг Эстратриены, содержащие мостик
JP2700595B2 (ja) * 1992-05-21 1998-01-21 呉羽化学工業株式会社 アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
DE4222316A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2426777A1 (de) * 1974-05-31 1975-12-18 Schering Ag 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
WO1993005064A1 (en) * 1991-08-29 1993-03-18 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Steroid sulphatase inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts 111:192613 *
SCHWARZ, S., et.al.: Sulfamate des 17alpha-Äthinyl- östradiols, In: Z. Chem. 10 (1970), S. 299-300 *
STÖLZNER, W., und OETTEL, M.: Untersuchungen zur Dissoziation zwischen antigonadotropen und interzeptiven Aktivitäten ausgewählter Öst- ratrienderivate, In: Pharmazie 30 (1975), S. 52-53 und 17-21 *
STRECKE, J., et.al.: Antifertility Activities of Newly Synthesized Steroids... In: Pharma- zie 35 (1980), S. 45-47 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1310508A2 (de) * 1996-12-05 2003-05-14 Sterix Limited Oestrogen-Sulfamate als Sulfataseinhibitoren
WO1998024802A3 (en) * 1996-12-05 1998-08-27 Imperial College Compound
EP1310508A3 (de) * 1996-12-05 2004-12-08 Sterix Limited Oestrogen-Sulfamate als Sulfataseinhibitoren
US6642220B1 (en) 1996-12-05 2003-11-04 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same
WO1998024802A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Imperial College Of Science Technology And Medicine Compound
DE19712488A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Knoell Hans Forschung Ev Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben
US6339079B1 (en) 1997-03-25 2002-01-15 Id Pharma Gmbh Steroid sulfamates, method for the production and use thereof
WO1999028337A1 (de) * 1997-12-02 1999-06-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 15-methyl-cyclopropanosteroide und verfharen zu ihrer herstellung
DE19821831A1 (de) * 1998-05-15 1999-11-18 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem
US6902741B1 (en) 1999-02-10 2005-06-07 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Laminates containing an active substance transdermal system
LT5001B (lt) 1999-08-31 2003-03-25 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Mezoprogestinai (progesterono receptoriaus moduliatoriai) kaip moterų kontraceptikų komponentas
WO2002032409A3 (en) * 2000-10-20 2002-08-08 Sterix Ltd Use of compound in the manufacture of a pharmaceutical for inhibiting steroid sulphatase and steroid dehydrogenase activity
WO2002032409A2 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Sterix Limited Use of compound in the manufacture of a pharmaceutical for inhibiting steroid sulphatase and steroid dehydrogenase activity
WO2003006027A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Schering Aktiengesellschaft Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt
US6869941B2 (en) 2001-07-13 2005-03-22 Schering Ag Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for HRT

Also Published As

Publication number Publication date
DK0775156T3 (da) 2003-12-29
US20020061868A1 (en) 2002-05-23
EP0775156A1 (de) 1997-05-28
JPH10507741A (ja) 1998-07-28
CZ27397A3 (en) 1997-08-13
KR970704771A (ko) 1997-09-06
IL114780A0 (en) 1995-11-27
JP4023820B2 (ja) 2007-12-19
ATE248853T1 (de) 2003-09-15
UA48143C2 (uk) 2002-08-15
PT775156E (pt) 2004-01-30
US6569844B1 (en) 2003-05-27
RU2179442C2 (ru) 2002-02-20
NO970569D0 (no) 1997-02-07
MY114394A (en) 2002-10-31
DE59510788D1 (de) 2003-10-09
CZ289452B6 (cs) 2002-01-16
AU2974295A (en) 1996-03-07
PL181636B1 (pl) 2001-08-31
BG63273B1 (bg) 2001-08-31
EP0775156B1 (de) 2003-09-03
CN1160404A (zh) 1997-09-24
BG101190A (en) 1998-03-31
BR9508868A (pt) 1997-10-28
CA2196678A1 (en) 1996-02-22
ES2206515T3 (es) 2004-05-16
DE4429398C2 (de) 1997-09-11
DE4447714C2 (de) 1998-02-05
WO1996005217A1 (de) 1996-02-22
SK283644B6 (sk) 2003-11-04
US6841548B2 (en) 2005-01-11
SK16297A3 (en) 1997-08-06
DE4447715C2 (de) 1998-02-05
PL318530A1 (en) 1997-06-23
KR100243537B1 (ko) 2000-02-01
NO970569L (no) 1997-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0775156B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten
DE4429397C2 (de) Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1011682B1 (de) Mittel zur hormonalen kontrazeption
DE69532894T2 (de) Verfahren zur empfängnisverhütung
EP1100509B1 (de) Verwendung von biogenen estrogensulfamaten zur hormonsubstitutionstherapie
WO1998035682A1 (de) Mittel zur hormonalen kontrazeption und/oder behandlung und/oder prophylaxe von tumoren der brustdrüsen mit drei hormonkomponente
WO1995011013A2 (de) Kombination von progesteronantagonisten und antiöstrogenen mit partialer agonistischer wirkung für die hormonsubstitutions-therapie für peri- und postmenopausale frauen
EP0862577B1 (de) Sulfamat-derivate von 1,3,5(10)-estratrien-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0707593B1 (de) Oral estrogen wirksame ester des 14 alpha,15 alpha-methylen-estradiols

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: JENAPHARM GMBH & CO. KG, 07745 JENA, DE

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 4447714

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 4447714

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 4447715

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 4447715

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 4447714

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 4447715

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 4447715

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 4447714

Format of ref document f/p: P

8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: STERIX LTD., SLOUGH, BERKSHIRE, GB

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: ANWALTSKANZLEI GULDE HENGELHAUPT ZIEBIG & SCHNEIDE

8339 Ceased/non-payment of the annual fee