DE4420926A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzthiophenderivaten - Google Patents

Description

Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I)

wobei
R¹ NH-C₁-C₂₀-Alkyl, NH-Aryl, NH-Benzyl und
R² H, Methyl oder Halogen bedeutet.

Die Benzthiophenderivate der Formel (I) sind bekannt und finden Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten Pharmaka, Pflanzen- und Materialschutzmittel.

Wege zur Herstellung von Benzthiophenderivaten sind ebenfalls bekannt und werden z. B. in EP 568 289, Tetrahedron Lett. 33 7499 (1992), Tetrahedron 39 4153 (1983), J. Org. Chem., 37 3224 (1972), US-S 169 961, EP 572 712 und J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984, 385 beschrieben. Sie zeichnen sich alle durch nicht befriedigende Ausbeuten und/oder schlechte Zugänglichkeit der Edukte sowie durch besondere Anforderungen an die Apparatur aus.

Alkyl steht hier und im folgenden vorzugsweise für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoffatome unterbrochen ist, z. B. für Methyl, Ethyl, n-, i-Propyl, n-, i-, s-, t-Butyl, n-, i-, s-, t- Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl oder ihren ver­ zweigten Strukturisomeren sowie für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclododecyl.

Es wurde gefunden, daß es möglich ist Benzthiophencarbonsäureamide der Formel (I) über die Zwischenstufen der Formeln (III) und (V)

ohne Isolierung oder Reinigung derselben aus Zimtsäuren der allgemeinen Formel (II)

in einem sogenannten Eintopfverfahren herzustellen, und die so erhaltenen Verbin­ dungen der Formel (I) anschließend, gegebenenfalls auch ohne Zwischenisolierung, d. h. in Form einer Eintopfreaktion zu den bekannten Sulfonen der Formel (Ia)

zu oxidieren.

Die Herstellung der 3-Chlor-benzthiophen-2-carbonsäurechloride der Formel (III) ist im Prinzip bekannt [T. Higa, J. Org. Chem. 40 3037 (1975); A.J. Krubsack, Tetrahedron Letters, 5149 (1968); S. Nakagawa, Tetrahedron Letters, 3719 (1970); T. Higa, J. Org. Chem. 41 3399 (1976)]. Man setzt hierzu die Zimtsäuren mit Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln um.

Im allgemeinen wird das Thionylchlorid in Überschüssen eingesetzt, bevorzugt setzt man 3 bis 10 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 3 bis 6 Äquivalente ein.

Hierbei ist es sowohl möglich, Thionylchlorid vorzulegen und dann die Zimtsäuren zuzudosieren, als auch die Zimtsäuren vorzulegen und das Thionylchlorid zuzutropfen. Es ist aber auch möglich, zunächst einen Teil des Thionylchlorids vorzulegen, dann die Zimtsäuren zuzugeben, um dann anschließend den Rest des Thionylchlorids zuzudosieren. Bevorzugt wird ein Teil des eingesetzten Thionylchlorid vorgelegt, die Zimtsäuren zugegeben und dann das restliche Thionylchlorid zugetropft. Ganz besonders bevorzugt legt man zunächst 1 bis 3 Äquivalente Thionylchlorid vor, gibt die Zimtsäuren zu und tropft dann 2 bis 5 Äquivalente Thionylchlorid zu.

Die Reaktionstemperaturen können über einen großen Bereich variieren. Bevorzugt fährt man die Reaktion bei Temperaturen von 0°C bis 200°C, ganz besonders bevorzugt von 70°C bis 160°C, wobei aber am Anfang des Zudosierens entweder der Zimtsäuren oder des Thionylchlorids Temperaturen von 0°C bis 70°C bevor­ zugt gehalten werden.

Gegebenenfalls können bei dieser Reaktion auch Basen zugesetzt werden, bevorzugt setzt man hier Basen wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Chinolin, Dimethylaminopyridin oder andere substituierte Pyridine ein.

Die Reaktion kann ohne Verdünnungsmittel aber gegebenenfalls auch in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man ohne Verdünnungsmittel oder mit Verdünnungsmitteln wie beispielsweise Kohlen­ wasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenwasserstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Ether wie Diethyl­ ether, Dipropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydro­ furan, außerdem Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO oder Mischungen aus diesen Lösungsmitteln.

Zur Entfernung nach Abschluß dieses Schrittes gegebenenfalls noch vorhandenen Thionylchlorids setzt man gegebenenfalls entweder einen "Schlepper" zu und destilliert ein- bis mehrfach ab oder man zieht im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid ab.

Als Schlepper eignen sich alle Lösungsmittel, die in der Lage sind, Thionylchlorid beim Destillieren mitzureißen. Bevorzugt verwendet man hierzu hochsiedende organische Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Hexan, Heptan, Oktan, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoff, Ether wie Dibutylether, Methyl-tert.-butylether sowie Nitromethan, Dimethylformamid oder DMSO. Es ist aber auch möglich, die Lösungsmittel des nächsten Teilschritts als Schlepper zu verwenden.

Die Zwischenstufe der 3-Chlor-benzthiophen-2-carbonsäureamide der Formel (V) erhält man, wenn man die oben hergestellten 3-Chlor-benzthiophen-2-carbonsäure­ amide gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Aminen R¹-NH₂ der Formel (IV) um­ setzt.

Bei der Durchführung dosiert man das Amin (IV), sowie gegebenenfalls einge­ setztes Säurebindemittel, gegebenenfalls gelöst in einem Verdünnungsmittel, zu dem oben beschriebenen "rohen" 3-Chlorbenzthiophen-2-carbonsäurechlorid der Formel (III), welches gegebenenfalls auch mit einem Verdünnungsmittel versetzt wurde. Die Reaktionstemperaturen können bei diesem Teilschritt in einem größeren Temperaturbereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -10°C bis +100°C, vorzugsweise von 0°C bis 60°C. Bei der Durchführung ist die zugegebene Aminmenge und gegebenenfalls zugegebene Säurebindemittelmenge etwa äquimolar zur vorhandenen 3-Chlorbenzthiophen-2- carbonsäurechloridmenge. Ein Überschuß an Amin und Säurebindemitteln schadet im allgemeinen nicht.

Als Säurebindemittel können alle üblichen säurebindenden Mittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin und Pyridin; Alkalihydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid; Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, sowie die Amine der allgemeinen Formel (IV) selbst.

Als gegebenenfalls verwendete Verdünnungsmittel eignen sich alle Lösungsmittel, die nicht selbst mit der 3-Chlorbenzthiophen-2-carbonsäure reagieren, vorzugs­ weise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Ether wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, außerdem Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO.

Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, gegebenenfalls nach Wechsel des Verdünnungsmittels und gegebenenfalls nach vorherigem Ausrühren mit Wasser in Gegenwart von HCl-Fängern, unter Druck oder drucklos zu Benzthiophen-2- carbonsäureamiden der Formel (I) umgesetzt.

Zur Erzielung einer hohen Raum-Zeit-Ausbeute und damit einer besonderen Wirtschaftlichkeit des Verfahrens ist es vorteilhaft bei erhöhtem Druck und Temperatur zu arbeiten. Im Sinne der Erfindung vorteilhafte Temperaturen liegen zwischen 50°C und 200°C, besonders vorteilhaft sind Temperaturen zwischen 70°C und 150°C, ganz besonders vorteilhaft sind Temperaturen zwischen 80°C und 120°C. Im allgemeinen arbeitet man unter erhöhtem Druck zwischen 5 und 300 bar, besonders vorteilhaft ist ein Druck zwischen 50 und 200 bar, ganz besonders vorteilhaft zwischen 80 und 120 bar.

Als gegebenenfalls eingesetzte Verdünnungsmittel eignen sich alle Lösungsmittel, die eine ausreichende Löslichkeit für Wasserstoff und die 3-Chlorbenzthiophen-2- carbonsäureamide haben, wie beispielsweise Alkohole, Ether, Aromaten, Pyrroli­ done. Geeignete Alkohole sind geradkettige oder verzweigte, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole bis C₁₀. Besonders geeignete Alkohole sind z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, iso-Butanole sowie n- und iso- Pentanole, sowie Mischungen hieraus. Ganz besonders geeignet sind Methanol, Ethanol, n-Propanol und iso-Propanol. Als geeignete Ether erweisen sich symmetrische und unsymmetrische Alkyl-Alkyl- und Alkyl-Arylether bis C₁₀. Besonders geeignete Ether sind Dimethylether, Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Als geeignete Aromaten erweisen sich Benzol, Toluol und Xylole. Als Pyrrolidone geeignet sind z. B. N- Methylpyrrolidon, N-Octylpyrrolidon.

An den Katalysator werden keine besonderen Anforderungen gestellt. Im Sinne der Erfindung können insbesondere alle dem Stand der Technik entsprechenden Hydrochlorierungs-Katalysatoren in Frage. Besonders vorteilhaft werden S- resistente Systeme eingesetzt. In diesem Sinne geeignete Katalysatoren sind Raney-Nickel, Raney-Cobalt, Pd, Pt, Ru, Rh auf Aktivkohle-Trägern, Pd, Pt, Ru, Rh auf Erdalkali-Trägern. Besonders vorteilhaft sind Raney-Nickel, Raney-Cobalt und stabilisierte Pc, Pt, Ru, Rh-Katalysatoren auf Aktivkohle.

Die Hydrodechlorierung wird gegebenenfalls durch Zusatz eines HCl-Fängers, welcher das entstandene HCl bindet oder komplexiert, durchgeführt. Hierbei können alle bekannten zur HCl-Bindung oder HCl-Komplexierung befähigten HCl- Fänger eingesetzt werden. Besonders geeignete Basen im Sinne der Erfindung sind NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Ba(OH)₂ und Pyridin.

Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator und von anorganischen Stoffen abfiltriert und das Filtrat auf übliche Weise durch Destillation, Chromatographie oder Kristallisation gereinigt.

Erfindungsgemäß wird das oben genannte rohe Filtrat (Benzthiophen-2-carbon­ säureamide enthaltend) gegebenenfalls nach Eindampfen des Lösungsmittels und gegebenenfalls nach Zugabe eines anderen Verdünnungsmittels ohne Reinigung zu den Benzthiophen-2-carboxamid-S,S-dioxiden der allgemeinen Formel (VI) oxidiert.

Als Oxidationsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen alle üblicherweise für Schwefeloxidationen verwendbaren Oxidations­ mittel in Frage. Vorzugsweise verwendet man Wasserstoffperoxid oder organische Persäuren, wie beispielsweise Peressigsäure, 4-Nitroperbenzoesäure oder 3-Chlor­ perbenzoesäure oder auch anorganische Oxidationsmittel, wie Periodsäure, Kaliumpermanganat, Chromsäure oder Oxone.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen in Abhängigkeit vom verwendeten Oxidationsmittel anorganische oder organische Lösungsmittel in Frage. Vorzugsweise verwendet man Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser; Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Acetanhydrid oder Propionsäure oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid sowie auch gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels durchgeführt werden. Als solche kommen alle üblicherweise verwendbaren organischen oder anorganischen Säurebindemittel in Frage. Vorzugsweise verwendet man Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide, -acetate oder -carbonate, wie beispielsweise Calciumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumacetat oder Natriumcarbonat.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls auch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Als solche kommen alle üblicherweise für derartige Schwefeloxidationen verwendbaren Katalysatoren in Frage. Vorzugsweise verwendet man Schwermetallkatalysatoren; beispielhaft genannt sei in diesem Zusammenhang Ammoniummolybdat.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -30°C bis +200°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis +140°C.

Im allgemeinen werden 2,0 bis 10 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol an Oxidationsmitteln, 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,3 Mol als Reaktionshilfe verwendeter Base und gegebenenfalls 0,001 bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,005 bis 0,05 Mol an Katalysator eingesetzt.

Die Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt nach bekannten Verfahren.

Beispiele Beispiel 1a 3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurechlorid

240 g Thionylchlorid und 19 g Pyridin werden vorgelegt und portionsweise mit 296 g (2 mol) Zimtsäure innerhalb einer Minute versetzt. Man erhitzt auf 125°C und tropft innerhalb von 7 Stunden 712 g Thionylchlorid zu und rührt noch eine Stunde bei 120°C nach. Anschließend wird dreimal mit je 600 ml n-Hexan ausgekocht und die abgekühlten Hexanphasen abgesaugt. Die erhaltene Mutterlau­ ge wird auf 1/3 eingedampft und erneut abgesaugt. Man erhält insgesamt 315,5 g ( 68% der Theorie), Reinheit: 98% (GC), Fp. = 112°C.

Beispiel 1b 3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamid

258 g (2,6 mol) Cyclohexylamin werden in 1,2 l Methylenchlorid gelöst und innerhalb von 3 Stunden unter Kühlung (T < 10°C) mit 301 g (1,3 mol) der Verbindung aus Beispiel 1a) gelöst in 5,8 l Methylen, versetzt. Man rührt 10 Stunden bei dieser Temperatur nach, wäscht anschließend dreimal mit je 3 l Wasser und dampft ein. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 372 g ( 97% der Theorie), Fp. = 156°C.

Beispiel 2 3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamid

30 g Thionylchlorid und 2,4 g Pyridin werden vorgelegt und portionsweise mit 37 g (0,25 mol) Zimtsäure versetzt. Man erhitzt auf 125°C, innerhalb von 7 Stunden 89 g Thionylchlorid zu und rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur nach. Anschließend gibt man 2 × jeweils 250 ml Toluol zu und dampft bis auf 1/5 ein. Der Rückstand wird dann in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit 60 g (0,6 mol) Cyclohexylamin, gelöst in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Man rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur nach, wäscht 3 mal mit je 500 ml Wasser, dampft ein, kocht den Rückstand mit 150 ml Ethanol, kühlt ab und saugt ab. Ausbeute: 58 g ( 79% der Theorie), Fp. = 155,5°C.

Beispiel 3 Benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamid

In einem Rührautoklaven werden 5,0 g wasserfeuchter Raney-Nickel-Katalysator, 50 g (0, 17 mol) 3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamid, 7,0 g (0,178 mol) NaOH in 350 ml Isopropanol vorgelegt. Man preßt 50 bar Wasserstoff auf und erwärmt den Reaktionsaussatz auf 80°C. Durch Nachdrücken von Wasserstoff wird der Reaktionsdruck für einen Zeitraum von 5 h auf 100 bar gehalten. Man nimmt den Reaktionsansatz mit heißem Toluol auf und filtriert heiß vom Katalysator und anorganischen Bestandteilen ab. Nach Abziehen des Löse­ mittels erhält man 83% der Theorie (36,5 g) Benzothiophen-2-carbonsäurecyclo­ hexylamid. Fp. = 150°C.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I) wobei
R¹ NH-Aryl, NH-Benzyl und
R² H, Methyl oder Halogen bedeutet,
durch Umsetzung von Zimtsäurederivaten der Formel (II) mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (III) mit Aminen der Formel (IV)R¹-NH₂ (IV)und anschließender Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (V) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Reaktionsstufen ohne Zwischenisolierung als Eintopf­ verfahren durchgeführt werden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ohne Zwischenisolierung die Verbindungen der Formel (I) zu den Sulfonen der Formel (Ia) oxidiert.