DE4404018A1 - Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat - Google Patents

Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Clindamycin-Palmitat zur Her­ stellung pharmazeutischer Darreichungsformen mit protrahierter Freiset­ zung des antibiotischen Wirkstoffes Clindamycin sowie entsprechende Darreichungsformen, insbesondere in Form von Implantat-Formkörpern.
Clindamycin ist ein Antibiotikum von allgemein anerkanntem Wert. Es ent­ faltet besondere Effektivität gegen gram-positive Organismen wie Staphy­ lokokken und Streptokokken sowie gegen gram-negative Anaerobier. Da­ her wird dieses Antibiotikum zur Behandlung eines weiten Krankheitsspek­ trums verwendet, wie z. B. bei der Bekämpfung von Infektionen des Ver­ dauungstraktes, der Haut und der Weichgewebe sowie bei Osteomyelitis und bei gynäkologischen Infektionen. Weiterhin ist Clindamycin erfolgreich bei Prophylaxe und Therapie bakterieller Endokarditis eingesetzt worden.
Bei den genannten Indikationen kommt dieses Antibiotikum in Form phy­ siologisch akzeptabler Salze wie beispielsweise Clindamycin. HCl, des Clindamycin-Phosphatesters oder auch in Form der freien Clindamycin- Base zur Anwendung.
Clindamycin ist auch in Form des Palmitat-Esters bekannt. Clindamycin- Palmitat selbst ist mikrobiologisch inaktiv. Allerdings wird es durch Enzy­ me des Dünndarmes leicht hydrolysiert und aus dieser Form die aktive Clindamycin-Base freigesetzt. Die Plasmahalbwertzeit des aktiven Wirk­ stoffes beträgt hierbei ca. 2 Stunden. Clindamycin-Palmitat hat aufgrund dieser Eigenschaft in Form des leicht in wäßrigem Medium löslichen HCl- Salzes Anwendung als rasch und kurzzeitig wirkendes Antibiotikum in Therapieformen mit oraler Verabreichung des Wirkstoffes gefunden. Der freie Clindamycin-Palmitat-Ester (also nicht in Form des HCl-Salzes) ist in wäßrigen Medien praktisch unlöslich und blieb daher bislang pharmakolo­ gisch unbedeutsam.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Hydrolyse von Clindamycin- Palmitat in das aktive Clindamycin nicht nur im Gastrointestinaltrakt, son­ dern auch an anderen Stellen des Körpers unter dem Einfluß von Körper­ flüssigkeiten wie Serum und Blut erfolgen kann. Mittels in-vitro-Experimen­ ten konnte festgestellt werden, daß in Serum oder Vollblut oder unter dem Einfluß von Makrophagen aus Clindamycin-Palmitat die aktive Clinda­ mycin-Base langsam, über einen Zeitraum von Tagen bis Wochen hinweg, mit in etwa konstanter Rate freigesetzt wird. Aufgrund dieser Befunde ergibt sich die grundsätzliche Eignung von Clindamycin-Palmitat an sich als lokal, beispielsweise an Operationswunden, zur Prophylaxe und Therapie von Infektionen einzusetzendes Depot-Antibiotikum mit pro­ trahierter Freisetzung des Wirkstoffes Clindamycin.
Im besonderen Maße eignet sich Clindamycin-Palmitat für die Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen mit protrahierter Freisetzung des antibiotischen Wirkstoffes Clindamycin.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Clindamycin- Palmitat zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen mit pro­ trahierter Freisetzung des antibiotischen Wirkstoffes Clindamycin.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Darreichungs­ formen mit protrahierter Freisetzung des antibiotischen Wirkstoffes Clinda­ mycin, wobei diese Clindamycin-Palmitat enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere derartige pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Implantat-Formkörpern.
Die erfindungsgemäße Eignung von Clindamycin-Palmitat als Depot-Anti­ biotikum für die Herstellung von Darreichungsformen mit protrahierter Wirkstofffreisetzung ergibt sich einerseits aus dessen geringer Löslichkeit in wäßrigen bzw. physiologischen Medien und andererseits aus der bis­ lang nicht entdeckten Zugänglichkeit durch metabolisierende Vorgänge in Körperflüssigkeiten, durch die die aktive Clindamycin-Base freigesetzt wird und ihre antibiotische Wirkung entfalten kann. So ergibt sich beispielswei­ se aus in-vitro-Untersuchungen in Rattenblut nach einer Inkubationszeit von 4 Stunden eine Hydrolyse von Clindamycin-Palmitat zu 70% und nach 24 Stunden zu 100%. In Humanserum und in Pferdeserum sind nach diesem Zeitraum 35% des Esters in die aktive Clindamycin-Base gespaltet. In-vivo-Experimente an Ratten, denen mit Clindamycin-Palmitat imprägnierte PTFE-Vliesstücke in den Oberschenkelmuskel implantiert wurden, zeigten über einen Zeitraum von 14 Tagen hinweg eine konstante bis leicht ansteigende Ausscheidung von Clindamycin-Base im Urin der Tiere, während Clindamycin-Palmitat nicht gefunden werden konnte. Außerdem konnte Clindamycin-Base, in dem das Implantat umgebenden Muskelgewebe, nachgewiesen werden.
Erfindungsgemäß kann demnach Clindamycin-Palmitat vorteilhaft in phar­ mazeutischen Darreichungsformen mit protrahierter Freisetzung des Wirk­ stoffes Clindamycin eingesetzt werden. Derartige Darreichungsformen werden vorzugsweise in Gestalt von Implantat-Formkörpern realisiert. Vor­ nehmlich dienen diese Implantat-Formkörper dem Knochenersatz bei der Behandlung bzw. Rekonstitution von unfall- oder krankheitsbedingten Knochendefekten. Weiterhin können entsprechende Implantat-Formkörper auch für den Ersatz anderer Organteile dienen, wie etwa als künstliche Herzklappen, Herzklappen-Nahtringe, künstliche Blutgefäße oder sonsti­ ges chirurgisches Nahtmaterial. Implantat-Formkörper können aber auch nur als Depot-Implantate zur lokalen Wirkstofffreisetzung bei der Bekämp­ fung oder Prophylaxe von Infektionen dienen.
Zweckmäßigerweise enthalten derartige Implantat-Formkörper 5 bis 250 mg/cm³ an Clindamycin-Palmitat. In diesem Konzentrationsbereich ist für die gängigen Indikationen eine über einen ausreichenden Zeitraum anhaltende Freisetzung wirksamer Mengen an Clindamycin gewährleistet.
Vorteilhaft ist die Kombination von Clindamycin-Palmitat mit einem oder mehreren weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere solchen mit ebenfalls antibiotischer Wirkung. Hierbei können das Wirkungsspek­ trum ausgeweitet und/oder zeitlich und mengenmäßig unterschiedliche Freisetzungsraten der verschiedenen Antibiotika kombiniert werden.
Beispiele für derartige mit Clindamycin-Palmitat kombinierbare weitere Antibiotika sind Gentamicin-Sulfat und insbesondere das Salz von Genta­ micin mit 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4′-methoxyflavanon-6-phos­ phat. Letzteres Gentamicin-Salz ist schwerlöslich und stellt daher eine Depotform von Gentamicin mit protrahierter Freisetzung.
Der erfindungsgemäße Einsatz von Clindamycin-Palmitat zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen mit protrahierter Freisetzung kann zweckmäßigerweise in der Art erfolgen, daß man ein geeignetes Trägermaterial, das in Gestalt eines Implantat-Formkörpers vorliegt oder zu einem solchen weiter verarbeitet werden kann, mit Clindamycin-Palmi­ tat imprägniert, so daß dessen freie äußere und gegebenenfalls innere Oberfläche und/oder das Matrixmaterial selbst möglichst gleichmäßig mit dem Wirkstoff beladen wird. Zweckmäßigerweise erfolgt diese Impräg­ nierung mit einer flüssigen, den Implantat-Formkörper gut benetzenden bzw. durchdringenden Präparation von Clindamycin-Palmitat. Eine solche flüssige Präparation kann eine Suspension oder vorzugsweise eine Lösung des Wirkstoffes sein.
Es hat sich herausgestellt, daß ein Gemisch aus 7 bis 9 Volumenteilen Tetrahydrofuran und 3 bis 1 Volumenteilen Wasser ein besonders gutes Lösungsmittel für Clindamycin-Palmitat darstellt. In derartigen Tetrahydro­ furan-Wasser-Gemischen läßt sich Clindamycin bis zu etwa 33 Gew.-% lösen. Derartige Lösungsmittelgemische sind auch besonders vorteilhaft, wenn Clindamycin-Palmitat in Kombination mit der vorgenannten Depot­ form von Gentamicin eingesetzt werden soll. Gemäß der Deutschen Patentanmeldung P 43 14 871 sind derartige Gemische vorzügliche Lösungsmittel für dieses ansonsten nur schwerlösliche Gentamicin-Salz.
Als Trägermaterialien für Clindamycin-Palmitat und eventuelle weitere pharmazeutische Wirkstoffe kommen in erster Linie poröse Materialien in Frage, die die Wirkstofflösung gut aufsaugen können. Bevorzugt sind bio­ aktive und insbesondere bioresorbierbare Materialien, die vorzugsweise in Form von Implantat-Formkörpern vorliegen oder zu solchen verarbeitet werden können. Typische poröse Biomaterialien für Implantat-Formkörper sind Calciumphosphate wie insbesondere Calciumphosphatkeramiken. In der Regel bestehen diese aus Hydroxylapatit synthetischen oder natürli­ chen Ursprungs. Bevorzugt sind Knochenkeramiken, die aus natürlichen Knochen durch Entfernung des organischen Anteils und Sintern der Mine­ ralphase zur Keramik gewonnen werden können. Besonders geeignet für die Imprägnierung mit Wirkstoff ist Spongiosakeramik aufgrund der natur­ bedingten hohen Porosität. Weitere Calciumphosphatmaterialien sind Tri­ calciumphosphat und Tetracalciumphosphat, die sinngemäß eingesetzt werden.
Poröse Implantat-Formkörper aus bioinierten Polymermaterialien wie bei­ spielsweise Polytetrafluorethylen ("Teflon") oder aus Biopolymeren wie Kollagen, Gelatine, Chitin, Chitosan, Polylactiden oder Polyglykoliden können ebenfalls in erfindungsgemäßer Weise mit Clindamycin-Palmitat imprägniert werden. Vorzugsweise liegen diese Materialien in Form von saugfähigen Gebilden mit schwammartiger, vliesartiger oder Gewebe­ struktur oder als Gele bzw. wachsartige Massen vor. Poröse Verbund­ materialien aus Biokeramiken und Biopolymeren eignen sich ebenfalls als Wirkstoffträger.
Die Beladung der porösen Wirkstoffträger mit Clindamycin-Palmitat erfolgt zweckmäßigerweise in der Art, daß man den Träger mit der Wirkstofflö­ sung durch vollständiges Eintauchen oder Betropfen behandelt bis das aufnahmefähige Volumen vollständig mit der Lösung gefüllt ist. Danach wird der Träger getrocknet, vorzugsweise in einem warmen Luftstrom. Die Trocknung erfolgt relativ rasch, da das Tetrahydrofuran, das den Hauptan­ teil des Lösungsmittelgemisches ausmacht, schnell verdunstet. Hierdurch erhalten die inneren und äußeren Oberflächen der Formkörper eine wei­ testgehend gleichmäßige Beschichtung mit dem Wirkstoff. Nach einer ge­ gebenenfalls erforderlichen Sterilisation und Sterilverpackung sind die mit dem Wirkstoff beladenen Implantat-Formkörper gebrauchsfertig.
Durch eine sinngemäße Behandlung mit der Clindamycin-Palmitat-Lösung können auch unporöse oder nur oberflächenrauhe Implantate mit einer Wirkstoffschicht überzogen werden. Eine derartige antibiotische Beschich­ tung mit protrahierter Wirkstofffreisetzung kann vorteilhaft für viele Arten von Endoprothesen aus Metall, Keramik oder Kunststoff sein. Neben der hohen Wirkstoffkonzentration der Lösung zeigt diese hierbei noch den Vorteil, daß sie diese Materialien gut benetzt und gleichmäßig überzieht. Vorteilhaft ist beispielsweise die antibiotische Beschichtung des Femur­ schaftes von Hüftendoprothesen sowie die antibiotische Imprägnierung von Herzklappen-Nahtringen.
In-vitro und in-in-vivo-Experimente mit Implantat-Formkörpern die Clinda­ mycin-Palmitat enthalten, zeigen eine langanhaltende, gleichmäßige Ab­ gabe der antibiotisch wirksamen Clindamycin-Base, während eine Abgabe des unwirksamen Clindamycin-Palmitat nicht oder nur in geringem Umfang zu verzeichnen ist.
Beispiel 1
Aus einer Lösung von 1 g Clindamycin-Palmitat-HCl (Firma Upjohn, USA) in 25 ml Wasser wird durch Zugabe von 10 ml einer 0,1% normalen NAOH-Lösung der Clindamycin-Palmitat-Ester ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 2
0,1 g des Clindamycin-Palmitat-Esters nach Beispiel 1 werden in 100 ml einer 1,5%igen flüssigen Agar-Lösung suspendiert. Nach Verfestigung werden aus der Masse Formkörper von ca. 0,725 cm³ geschnitten.
Diese Formkörper werden in frischem, aktivem Humanserum eluiert. Die Clindamycin-Aktivitäten in den Eluaten werden mikrobiologisch bestimmt. Die Ergebnisse zeigen über mehr als 20 Tage eine Freisetzung nullter Ordnung bei einer Konzentration von ca. 10 µg/ml.
Beispiel 3
Clindamycin-Palmitat-Ester nach Beispiel 1 wird in einem Gemisch aus 9 Volumenteilen THF und 1 Volumenteil H₂O unter Rühren bei 25°C zu einer Lösung enthaltend 0,33 g/ml aufgelöst.
Beispiel 4
Blöcke von aus natürlicher Spongiosa hergestellten porösen Hydroxylapa­ titkeramiken der Abmessungen 12,5×12,5×10 mm werden durch Ein­ tauchen mit der Lösung nach Beispiel 3 getränkt. Die mit Lösung vollge­ sogenen Keramikblöcke werden entnommen und innerhalb von 2 Stunden im warmen Luftstrom getrocknet. Die gebrauchsfertigen Blöcke enthalten ca. 120 mg an Clindamycin-Palmitat.
Beispiel 5
Kreisförmige Teflonvliese mit Durchmesser 0,5 cm und Dicke 0,2 cm wer­ den in die Lösung nach Beispiel 3 eingetaucht bis sie sich vollständig voll­ gesogen haben. Danach werden sie entnommen und ca. 30 Minuten im warmen Luftstrom getrocknet. Die gebrauchsfertigen Vliese enthalten 25 mg Clindamycin-Palmitat.
Beispiel 6
Teflonvliese nach Beispiel 5 werden in die Oberschenkelmuskel von 6 Ratten implantiert. Die Tiere werden in Metabolitenkäfigen gehalten. Die Freisetzung von Antibiotikum wird täglich innerhalb eines 2-Wochen-Zeit­ raumes im gesammelten Urin bestimmt.
Fig. 1 zeigt das Ergebnis.
Über den Versuchszeitraum wurde kein Clindamycin-Palmitat im Urin nachgewiesen, jedoch ein von 16 bis 32 µg/ml leicht ansteigender Gehalt an antibiotisch wirksamen Clindamycin.
Beispiel 7
Segmente von Herzklappen-Nahtringen (Firma Sorin, Italien) werden zu­ nächst mit einer Lösung aus 9 Volumenteilen THF und 1 Volumenteil H₂O enthaltend 0,33 g/ml Clindamycin-Palmitat und 0,1 g/ml des Salzes von Gentamicin mit 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4′-methoxyflavanon-6- phosphat getränkt und getrocknet. Die Segmente werden dann in einer wäßrigen Lösung enthaltend 0,03 g/ml Gentamicin-Sulfat getaucht und erneut getrocknet. Man erhält auf diese Weise Nahtringsegmente, die 20 mg Clindamycin-Palmitat, 14 mg des schwerlöslichen Gentamicin- Salzes und 4 mg Gentamicin-Sulfat enthalten.
Diese Segmente werden in die Oberschenkelmuskel von 5 Ratten implan­ tiert. Die Tiere werden in Metabolitenkäfigen gehalten. Die Freisetzung von Antibiotikum wird täglich innerhalb eines 2-Wochen-Zeitraumes im gesammelten Urin bestimmt.
Fig. 2 zeigt das Ergebnis.
Über den Versuchszeitraum wurde kein Clindamycin-Palmitat im Urin nachgewiesen, jedoch ein konstanter Gehalt von ca. 14 µg/ml an Clinda­ mycin. Die Freisetzungskurve für Gentamicin zeigt innerhalb der ersten 24 Stunden einen initialen Spitzenwert von 290 µmg/ml, der von einer pro­ trahierten von 38 auf 3,5 µg/ml abfallenden Freisetzung gefolgt ist.

Claims (10)

1. Verwendung von Clindamycin-Palmitat zur Herstellung pharma­ zeutischer Darreichungsformen mit protrahierter Freisetzung des antibiotischen Wirkstoffes Clindamycin.
2. Pharmazeutische Darreichungsform mit protrahierter Freisetzung des antibiotischen Wirkstoffes Clindamycin, dadurch gekennzeichnet, daß sie Clindamycin-Palmitat enthält.
3. Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Implantat-Formkörper handelt.
4. Implantat-Formkörper nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß dieser 5 bis 250 mg/cm³ an Clindamycin-Palmitat enthält.
5. Implantat-Formkörper nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß dieser Clindamycin-Palmitat in Kombination mit einem oder mehreren weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen, insbeson­ dere mit antibiotischer Wirkung, enthält.
6. Implantat-Formkörper nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet daß dieser Clindamycin-Palmitat in Kombination mit Gentamicin- Sulfat und/oder mit dem Salz von Gentamicin mit 3-p-Methoxy­ benzyliden-6-hydroxy-4′-methoxyflavanon-6-phosphat enthält.
7. Implantat-Formkörper nach den Ansprüchen 3-6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß dieser aus einem Wirkstoffträger besteht, der mit Clindamycin-Palmitat imprägniert ist.
8. Implantat-Formkörper nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffträger aus einem bioinierten oder aus einem biore­ sorbierbaren Polymermaterial mit schwammartiger, vließartiger oder Gewebestruktur besteht.
9. Implantat-Formkörper nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffträger aus einem porösen keramischen Material, insbesondere auf Basis von Calciumphosphat, besteht.
10. Verfahren zur Herstellung von implantierbaren Darreichungsformen mit protrahierter Freisetzung des antibiotischen Wirkstoffes Clinda­ mycin, dadurch gekennzeichnet, daß man Clindamycin-Palmitat und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe in einem Ge­ misch aus 7-9 Volumenteilen Tetrahydrofuran und 3-1 Volumenteilen Wasser löst, mit dieser Lösung einen Wirkstoffträger behandelt, und dann das Lösungsmittel durch Trocknung entfernt.
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