DE4342846A1 - Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide - Google Patents
Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende PeptideInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Peptide oder Peptidderivate, die spezifisch an den
humanen Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF α) oder dessen Rezeptoren
binden. Weiterhin umfaßt die Erfindung auch die Verwendung dieser Peptide
oder Peptidderivate als TNF α-Antagonisten und Diagnostika für TNF α.
Der humane Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF α) ist ein Protein aus der
Gruppe der Zytokine. Er wird vornehmlich als Antwort auf
Gewebeschädigungen, bakterielle Endotoxine, Viren und andere Zytokine von
aktivierten Makrophagen produziert. Er ist ein bedeutender Regulator in der
Immunabwehr und bei Entzündungsprozessen, indem er den Organismus vor
Gewebeabbau und Infektionen schützt. Weiterhin fördert er den Wiederaufbau
von geschädigtem Gewebe. TNF α wurde von E. CARSWELL et al. (1975)
Proc Natl Acad Sci USA 72 : 3666-3700 im Serum von Mäusen entdeckt.
Dort zeigt der Faktor bei bestimmten Tumoren zytostatische und zytotoxische
Wirkungen, die eine Funktion als endogener, tumorizidaler Faktor vermuten
lassen.
Die Struktur des humanen TNF α und die Expression der TNF α kodierenden
DNA ist beschrieben in den Publikationen von PENNICA et al. (1984) Nature
312 : 724-729; von MARMENOUT et al. (1985) Europ J Biochem 152 : 515-
522; von WANN et al. (1985) Science 228 : 149-154; und von SHIRAI et al.
(1985) Nature 313 : 803-806.
Neben den schützenden Funktionen ist TNF α in einer Vielzahl von
pathologischen Prozessen involviert, bei denen ein erhöhter TNF α-Spiegel
zum Teil lebensbedrohliche Zustände hervorruft. So spielt TNF α bei
folgenden Krankheitsbildern eine wesentliche Rolle: Septischer Schock,
Kachexie, cerebrale Malaria, Graft-versus-host-Reaktion (Transplantat gegen
Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose und multiple Sklerose. (Für
einen Überblick ist aufschlußreich: BEUTLER and CERAMI (1989) Ann Rev
Immunol 7 : 625-655; und BONAVISTA and GRANGER (eds) (1990) "Tumor
Necrosis Factor: Structure, Mechanism of Action, Role in Disease and
Therapy", Kerger, Basel).
Da TNF α bei einer Vielzahl von pathogenen Zuständen beteiligt ist, sind TNF α-
Antagonisten von großer therapeutischer Bedeutung. TNF α wirkt über zwei
Membranrezeptoren mit 55 kD und 75 kD (kD = Kilo-Dalton = Molekularmasse)
auf seine Zielzellen ein (HOHMANN et al. (1989) J Biol Chem 264 : 14927-
14934).
Über die Mechanismen der Signalweiterleitung im Zellinneren ist wenig
bekannt. Die bisherigen Versuche, die Wirkung von TNF α zu inhibieren,
konzentrieren sich auf die Blockierung der Interaktion von TNF α und seinen
Rezeptoren. Dies kann entweder über eine Bindung eines Inhibitors an TNF α
oder an die Rezeptoren geschehen. Für beide Strategien gibt es Beispiele.
Die Inhibierung der toxischen Effekte von TNF α wird durch Bindung von nicht
toxischen TNF α-Mutanten und monoklonalen Antikörpern an die TNF α-
Rezeptoren erreicht (J.-I. YAMAGISHI et al. (1990) Prot Engin 3 : 713-719
und T. ESPEVIK et al. (1990) J Exp Med 171 : 415-426).
Die TNF α-Mutanten und die monoklonalen Antikörper sind relativ große
Moleküle und daher für den therapeutischen Einsatz nur bedingt geeignet, da
sie Gewebe nur schwer durchdringen und zudem eine hohe biologische
Halbwertszeit besitzen. Antikörper bilden weiterhin über ihren Fc-Teil oft
störende Immunkomplexe aus. Ebenfalls treten anti-Idiotyp-Antikörper auf.
Kreuzreaktionen mit "Selbst"-Strukturen können zu einer Autoimmunkrankheit
führen.
Kleinere Moleküle, wie Antikörperfragmente oder Peptide sind daher
therapeutisch weit besser geeignet (R. SUTHERLAND et al. (1987) Cancer Res
47 : 1627-1633 und M. WITLOW and D. FIPULA (1991) Methods 2 : 97-105).
Daneben sind wirksame niedermolekulare TNF α-Antagonisten nicht bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung und der Einsatz von Peptiden oder
deren Derivaten, die nicht zur Gruppe der Antikörper oder Antikörperfragmente
und TNF α-Mutanten zählen. Insbesondere sind kleine Moleküle von
Interesse, die leicht herstellbar sind und gute Verträglichkeit für den Menschen
oder das Tier aufweisen. Eine Wirkung als Antigen soll möglichst vollständig
ausgeschlossen sein.
Die Aufgabe wird durch Peptide oder Peptidderivate gelöst, die die folgende
Formel besitzen:
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ ·Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R₂
dabei steht
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, VaI oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, VaI oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Bevorzugt ist dabei, daß eine der Aminosäuren-Typen Tryptophan oder
Phenylalanin höchstens an zwei unterschiedlichen Positionen in der Sequenz
der Formel auftritt.
Die im Text verwendeten Abkürzungen sind durch die Regeln bestimmt, die
von der IUPAC-IUB Kommision für biochemische Nomenklatur festgelegt
worden sind (Biochemistry 11 : 1726 (1972) und Biochem. J. 219 : 345 (1984)).
Folgende übliche Abkürzungen werden verwendet: Ala = Alanin; Arg = Arginin;
His = Histidin; Ile = Isoleucin; Leu = Leucin; Lys = Lysin; Met = Methionin; Phe
= Phenylalanin; Pro = Prolin; Ser = Serin; Trp = Tryptophan; Tyr = Tyrosin und
Val = Valin.
Die Schutzgruppe des Restes R₁ kann bestehen aus:
Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Aralkyl-, Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt sind Naphthoyl-, Naphthylacetyl-, Naphthylpropionyl-, Benzoylgruppe oder einer Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Aralkyl-, Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt sind Naphthoyl-, Naphthylacetyl-, Naphthylpropionyl-, Benzoylgruppe oder einer Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Die Schutzgruppe des Restes R₂ kann bestehen aus:
Eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder aus einer Aminogruppe.
Eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder aus einer Aminogruppe.
Weitere Schutzgruppen - sowohl für R₁ und R₂ - sind in Houben-Weyl (1974)
Georg Thieme Verlag, 4. Auflage beschrieben. Die Beschreibung der
Schutzgruppen in der zitierten Literaturangabe ist Teil der Offenbarung.
Die Sequenz des erfindungsgemäßen Peptids oder Peptidderivates kann am N-
terminalen und/oder C-terminalen Ende an Stelle einer Schutzgruppe mit
weiteren Rahmen-Aminosäure-Sequenzen verbunden sein. Diese weiteren
Rahmen-Aminosäure-Sequenzen sind für die Bindung des erfindungsgemäßen
Peptids oder Peptidderivates nicht wesentlich, sie können jedoch Träger von
anderen Funktionen sein, so zum Beispiel Chelate oder auch zytostatische oder
zytotoxische Sequenzen umfassen. Derartige Rahmen-Aminosäure-
Sequenzen treten in der Natur auf. Es kann sich dabei zum Beispiel um die
zwischen den hypervariablen Bereichen angeordneten Sequenzen des
variablen Bereichs eines Antikörper handeln. Diese Sequenzen werden als
"Frame-Work" (Rahmensequenzen) bezeichnet. Als Rahmen-Aminosäure-
Sequenzen sind weiterhin nicht abgespaltene Signalsequenzen eines
sezernierten eukaryontischen Proteins bekannt, wobei das Protein in einem
Bakterium exprimiert wird. Derartige Signalsequenzen haben bisweilen keinen
Einfluß auf die Funktion des nachfolgenden Proteins. Ebenfalls ist es möglich,
erfindungsgemäße Peptide oder Peptidderivate hintereinander zu koppeln,
wobei Rahmen-Aminosäure-Sequenzen zwischen den Einzelsequenzen
angeordnet sind.
Um im Einzelfall zu entscheiden, ob ein bestimmtes erfindungsgemäßes Peptid
oder Peptidderivat mit wenigstens einer Rahmen-Aminosäure-Sequenz
und/oder wenigstens einer Schutzgruppe zum Gegenstand der Erfindung
zählt, ist ein Vergleich zwischen
- (i) diesem Peptide oder Peptidderivat mit Rahmen-Aminosäure- Sequenz und/oder mit Schutzgruppe und
- (ii) demselben Peptid ohne Rahmen-Aminosäure-Sequenz und ohne Schutzgruppe
anzustellen. Dabei sollten beide Moleküle im wesentlichen dieselben
Funktionen bei der Bindung (vgl. Beispiel 2.1.) und der Inhibierung (vgl. Beispiel
2.2.) aufweisen.
Die aufgeführten Aminosäuren sind L-Aminosäuren mit Ausnahme der
ausdrücklich kenntlich gemachten D-Aminosäure D-Alanin.
Der Ausdruck: "Bevorzugt ist dabei, daß eine der Aminosäuren-Typen
Tryptophan oder Phenylalanin höchstens an zwei unterschiedlichen Positionen
in der Sequenz der Formel auftritt." besagt, daß sich in dem
erfindungsgemäßen Peptid oder Peptidderivat über die Sequenz Xaa₁ bis Xaa₇
der Aminosäure-Typ Tryprophan, Phenylalanin oder Thyrosin höchstens an
zwei Position der Sequenz 1 bis 7 befindet.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate haben gegenüber
herkömmlichen TNF α-Bindungsmolekülen und TNF α-Antagonisten einige
Vorteile. Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate sind kleine
Moleküle, die geringe bis keine Antigenaktivität besitzen. Es entfällt die Bildung
von Fc-Komplexen, wie sie sonst bei Antikörpern zu beobachten ist. Ebenfalls
wird das Complement-System nicht aktiviert. Da die große Immunkomplexe
nicht entstehen können, bleiben die Zielmoleküle und die erfindungsgemäßen
Peptide oder Peptidderivate löslich, sofern das Zielmolekül zuvor in gelöster
Form vorgelegen hat.
Die Peptide oder Peptidderivate sind leicht an andere Moleküle, wie Diagnostika
oder zytotoxische Moleküle koppelbar. So sind Chelatbildner mit zentralem
Metallatom (zum Beispiel Gadolinium) als Diagnostika und cis-
Diamindichlorplatin als zytotoxische Substanzen bekannt. Weitere
Verwendungen ergeben sich auch aus den Publikationen: EP-Publikation 0 502 595;
DE-Offenlegungsschriften DE-OS 40 25 788 und DE-OS 41 07 570; weiterhin
R. SUTHERLAND (1987) Cancer Res 47 : 1627-1633; und M. WHITLOW and
D. FlLPULA (1991), Methods 2 : 97-105; und Römpps Chemie-Lexikon/Otto-
Albrecht Neumüller, Band 2, Seiten 855 bis 856, 8. Auflage, 1981, Stuttgart,
(ISBN 3-440-04512-9). Aufgrund der Molekülgröße der Peptide oder
Peptidderivate ist eine gezielte Reaktion mit einer der funktionellen Gruppen
des erfindungsgemäßen Peptids oder Peptidderivates möglich.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate leicht
herstellbar. Derart kurze Peptide oder Peptidderivate können mittels einer
Technik hergestellt werden, die den Fachleuten im Bereich der Peptidsynthese
bekannt ist. Eine Zusammenfassung vieler dieser Techniken können bei J.M.
STEWART and J.D. YOUNG, San Francisco, 1969; und J. MEIERHOFER,
Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 2 p 46, Academic Press (New York),
1973 für die Festphasen-Methode und E. SCHRODER and K.LUBKE, The
Peptides, Vol. 1, Academic Press (New York) 1965 für die Flüssigphasen-
Methode nachgelesen werden. Die Schritte der Synthese sind in den EP-OS 0
097 031 beschrieben. Die allgemeinen Verfahrensschritte aus den
europäischen Publikationen lassen sich analog auf die Synthese der hier
beschriebenen erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate übertragen.
Weitere Literatur zu der Festphasensynthese sind: Solid Phase Synthesis, E.
ATHERTON and R.C. SHEPPARD (1989) IRL Press, ISBN 1-85221-133-4 and
Amino Acid and Peptide Synthesis, J. JONES, Oxdford Science Publication
(1992) ISBN 0-19-855668-3.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate lassen sich gemäß dem
Beispiel 1.4. herstellen.
Weitere Vorteile gegenüber Antikörpern oder deren Fragmenten bestehen in
der besseren Lagerfähigkeit. Die Moleküle sind stabiler und benötigen keine
weiteren Proteine, um stabilisiert zu werden.
Weiterhin besitzen die Peptide oder Peptidderivate eine bessere
Gewebegängigkeit als Antikörper oder deren Fragmente. Dadurch eignen sie
sich besonders als Therapeutikum.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Peptidderivate , die die
folgende Formel umfassen:
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆· Xaa₇-R₂
dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys, L-Ala, D-Ala, Pro oder His
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp, Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met, Ile, Leu, Phe, Cys oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys, L-Ala, D-Ala, Pro oder His
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp, Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met, Ile, Leu, Phe, Cys oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Bevorzugt ist dabei, daß eine der Aminosäuren-Typen Tryptophan oder
Phenylalanin höchstens an zwei unterschiedlichen Positionen in der Sequenz
der Formel auftritt.
Bevorzugter sind erfindungsgemäße Peptide oder Peptidderivate, die die
folgende Formel umfassen:
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R2,
dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala;
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala;
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Mehr bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptidderivate mit der Formel
dabei steht
Aus der Gruppe der zuvor genannten Peptidderivate ist die im SEQ ID NO 1
genannte Verbindung die bevorzugteste, nämlich:
CH₃-CO-Ala₁ · Lys₂ · Arg₃ · Pro₄ · Trp₅ · Trp₆ · Tyr₇-NH₂.
Neben der Abwandlung der Aminosäure-Sequenz der erfindungsgemäßen
Peptide oder Peptidderivate ist auch eine Variation der Reste R₁ und R₂
möglich. Die Reste brauchen jedoch die Bindungsfähigkeit und die Inhibierung
der Wirkung von TNF α nicht zu beeinflussen. Dennoch lassen sich durch
Schutzgruppen Parameter wie Stabilität, Halbwertszeit, Bioverfügbarkeit und
Durchdringung von Matrix oder Membranen deutlich beeinflussen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Peptidderivate, bei denen die
Reste stehen:
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe.
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe.
Mehr bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Peptidderivate, bei denen
die Reste stehen:
R₁ für -H oder eine Acylgruppe und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
R₁ für -H oder eine Acylgruppe und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Peptidderivate, bei
denen die Reste stehen für:
R₁ für CH₃-CO- und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
R₁ für CH₃-CO- und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Herstellung der erfindungsgemäßen Peptide
oder Peptidderivate, wobei eine N-α geschützte ω-Amino-α-aminosäure mit
einem Dialdehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt und
anschließend die Schutzgruppen der Seitenketten und gegebenenfalls die
Schutzgruppen des N-Terminus und/oder des C-Terminus abgespalten werden.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung ein Verfahren, bei dem die erfindungsgemäßen
Peptide oder Peptidderivate hergestellt werden, indem die Aminosäuren in einer
homogenen Phase oder nach der Festphasen-Methode kondensiert werden,
wobei das Carboxyl-Ende einer zu koppelnden Aminosäure, deren
Aminogruppen und gegebenenfalls funktionellen Gruppen der Seitenkette eine
Schutzgruppe tragen, mit dem freien Amino-Ende der zu koppelnden
Aminosäure oder des zu koppelnden Peptidfragments in Gegenwart eines
Kondensationsreagenzes reagiert,
und
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen beiden Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Peptidderivat von der Festphase abgespalten wird.
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen beiden Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Peptidderivat von der Festphase abgespalten wird.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate können aufgrund ihrer
Bindungsfähigkeit als Diagnostikum verwendet werden. Analoge
Verwendungen von Bindungsmolekülen sind in den Publikationen EP-
Publikation 0 502 595; DE-Offenlegungsschriften 40 25 788 und 41 07 570
beschrieben.
Ebenso besitzen die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate
pharmakologische Effekte, wenn sie mit einem pharmakologisch wirksamen
weiteren Molekülteil verbunden sind (R. SUTHERLAND (1987) Cancer Res 47:
1627-1633; und M. WHITLOW and D. FlLPULA (1991), Methods 2 : 97-105;
und Römpps Chemie-Lexicon/Otto-Albrecht Neumüller, Band 2, Seiten 855 bis
856, 8. Auflage, 1981, Stuttgart, (ISBN 3-440-04512-9)).
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate besitzen
pharmakologische Eigenschaften und sind deshalb als pharmazeutische
Wirkstoffe verwendbar. Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Arzneimittel, das
eines der erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate oder ein Gemisch
davon enthält. Weiterhin gehört zur Erfindung eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die eines der erfindungsgemäßen Peptide oder
Peptidderivate oder ein Gemisch erfindungsgemäßer Peptide oder
Peptidderivate enthält, in Gegenwart von pharmazeutisch verträglichen und
annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der pharmazeutisch aktiven,
erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate oder deren Gemisch und
ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfs-
und Trägerstoffe enthält.
Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Peptidderivate gemäß der
Sequenzprotokolle Nr. 1 bis 6 eine Inhibierung der TNF α-Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate zeigen eine Inhibierung
(IC₅₀-Wert) der Zytotoxizität, die von TNF α induziert wird, bei Konzentrationen
von 20 bis 80 µmol/l. Höhere Konzentrationen sind anwendbar, ohne das
Testsystem zu stören. Somit sind die erfindungsgemäßen Peptide oder
Peptidderivate in Konzentrationen von 10 bis 1000 µmol/l einsetzbar.
Die Versuchsergebnisse dieses in vitro Tests zeigen, daß die
erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate als Arzneimittel oder zur
medizinischen Behandlung verwendet werden können. Diese
Versuchsergebnisse lassen sich von dem in vitro Testsystem auf ein in vivo
System problemlos übertragen, da es sich bei dem Zytotoxizitätstest um eine
etablierte Versuchsanordnung handelt, die zum Nachweis der TNF α-Aktivität
dient (SECKINGER et al. (1990) J Biol Chem 264 : 11966-11973).
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate können deshalb zur
Behandlung und Prävention von septischem Schock, Kachexie, cerebraler
Malaria, Graft-versus-host-Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion),
Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler
Sklerose dienen. Die Peptide oder Peptidderivate der Erfindung können als
ein TNF α-Inhibitor bei Säugern, insbesondere bei Menschen, zur Behandlung
der zuvor genannten Erkrankungen eingesetzt werden.
Die Erfindung liefert weiterhin
- (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock, Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host- Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose;
- (ii) ein Verfahren zur Behandlung von septischem Schock, Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host-Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose, welches Verfahren eine Verabreichung einer Peptid(derivat)menge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Peptid(derivat)menge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
- (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von septischem Schock, Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host-Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Für die therapeutische Wirkung sind unterschiedliche Dosen geeignet. Sie
hängen beispielsweise von den verwendeten Peptiden oder Peptidderivaten,
vom Wirt, von der Art der Verabreichung und von der Art und der Schwere der
zu behandelnden Zustände ab.
Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu
erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 100 µg bis 100 000 µg
pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise
dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 100 bis
100 000 µg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 300 bis 30 000
µg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 1000 bis 10 000 µg
pro kg Körpergewicht, am meisten bevorzugt eine Dosis von 2000 bis 5000 µg
pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise in
Teildosen bis zu viermal täglich verabreicht. Zufriedenstellende Resultate sind
zu erwarten, wenn die Peptide oder Peptidderivate der Erfindung subkutan oder
intra-venös verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur
Verfügung, die eines der erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate
oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen
Träger oder Zusatz umfassen. Solche Zusammensetzungen können nach
bekannten Verfahren hergestellt werden. Dabei ist auf Remington′s
Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East
Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die Fmoc-geschützen Aminosäuren sind von Novabiochem (Schweiz) und
Bachem (Bubendorf; Schweiz) beziehbar. Ihre Herstellung ist Stand der
Technik. Bei der Synthese von Peptiden an Polystyrolharz werden die
Aminosäuren in situ mit PyBOP (Benzotriatol-1-yl-oxy
tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) und NMM (N-Methyl-Morpholin)
aktiviert.
Die Herstellung des TNF α ist in K. ASHMAN et al. (1989) Prot Engin 5 : 387-
391 beschrieben. Das humane ¹²⁵I-markierte TNF α ist von der Firma
Amersham (Braunschweig) mit einer spezifischen Aktivität von 800 Ci/mmol
beziehbar.
Die extrazellulären Domänen der löslichen humanen 55 kD und 75 kD TNF α-
Rezeptoren sp55 und sp75 werden ebenfalls in der Publikation von ASHMAN
beschrieben. Die Markierung mit ¹²⁵I ist in der Publikation L. HUSAON and
F.C. HAY (1980) Practical Immunology, second ed. Oxford, page 96.
beschrieben.
Die murine Fibroblasten-Tumor Zell-Linie L929 wird ausführlich in der
Publikation: Seckinger et al. (1990) J Biol Chem 264 : 11966-11973
beschrieben.
Die Synthese von löslichen Peptidgemischen und Peptiden oder
Peptidderivaten ist an einem Multiplen Peptidsynthesizer (MPS) AMS 422 von
ABIMED (Langenfeld) ausführbar (H. GAUSEPOHL et al. (1992) Peptide
Research 5/6 : 315-320).
Die Peptidsynthese, bei der das Peptid oder Peptidderivat über eine
Ankergruppe fixiert ist und erst am Ende der Synthese abgespalten wird, erfolgt
an Polystyrolharz (Ansatzgröße 50 µmol). Als Lösungsmittel wird DMF
verwendet. Es werden stets Doppelkopplungen durchgeführt. Der
Synthesezyklus des Automaten besteht aus der Abspaltung der Fmoc-
Schutzgruppe mit 20%-igem Piperidin (zweimal 15 Minuten) und einer
anschließenden sechsmaligen Waschprozedur mit DMF, bevor die
Aminosäuren gekoppelt werden (zweimal 15 Minuten). Vor der nächsten
Fmoc-Abspaltung wird wiederum sechsmal mit DMF gewaschen.
Bei der Reaktion aktiviert der Automat 200 µmol Aminosäure in 400 µl DMF
durch Zugabe von 200 µmol PyBOP in 220 µl DMF und 400 µmol NMM in 100
µl DMF.
Der N-Terminus der Peptide oder Peptidderivate wird durch Zugabe von
DMF/Acetanhydrid/DIPA im Volumenverhältnis 7 : 2 : 1 acetyliert (30 Minuten
rühren).
Zur Abspaltung des Peptids oder Peptidderivates vom Harz und zur Abspaltung
der Seitenschutzgruppen wird 2 bis 3 ml 90% TFA, 5% Triisobytylsiolan, 5%
Wasser und 5% Phenol eingesetzt. Nach fünfstündiger Inkubation werden die
Peptide oder Peptidderivate mit ca. 35 ml eiskaltem Ether ausgefällt. Der
Niederschlag wird abzentrifugiert, das Pellet (Sediment) mit 15 bis 20 ml
eiskaltem Ether resuspendiert und gewaschen. Das Zentrifugieren und
Waschen wird fünfmal wiederholt, bevor die Peptide oder Peptidderivate in
einem möglichst geringen Volumen 5%-iger Essigsäure gelöst werden.
Anschließend werden die Peptide oder Peptidderivate gefriergetrocknet. Die
Peptide oder Peptidderivate liegen nach der Abspaltung C-terminal als Amid
vor.
DIPA Diisopropylethylamin
DMF Dimethylformamid
Fmoc o-Fluorenylmethoxycarbonyl
PyBOP Benzotriatol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluor phosphat
NMM N-Methyl-Morpholin
TFA Trifluoressigsäure
DMF Dimethylformamid
Fmoc o-Fluorenylmethoxycarbonyl
PyBOP Benzotriatol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluor phosphat
NMM N-Methyl-Morpholin
TFA Trifluoressigsäure
Die im zytotoxische Test ermittelten Peptide oder Peptidderivate werden in
einem Kompetitionstest darauf getestet, ob ihre TNF α-neutralisierende
Wirkung auf einer Wechselwirkung mit den TNF-Rezeptoren zurückzuführen
ist. Dazu werden 10 ng/Reaktionsgefäß (well) des löslichen, rekombinanten
Teils des 55 kD- beziehungsweise 75 kD-Rezeptors (in 50 µl 0,1 mol/l NaHCO₃,
pH 9,6) an eine Mikrotiterplatte (Dynateck) gebunden (4°C über Nacht). Nach
einmaligem Waschen (3 Minuten mit 200 µl PBS/0,1% Tween 80) werden die
noch freien Bindungsstellen durch dreistündige Blockierung bei
Raumtemperatur mit Inkubationspuffer (200 µl 6% Gelifundol®S der Firma
Biotest (Dreieich; Kat-Nr. 1056061), 0,1 Tween 80 in PBS) abgesättigt. Nach
einmaligem Waschen werden 0,5 ng ¹²⁵I-TNF α und der jeweilige Kompetitor
(Peptid oder Peptidderivat) (nach 10-minütiger Vorinkubation) in 50 µl
Inkubationspuffer zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert.
Die Reaktionsgefäße werden dreimal gewaschen und die gebundene Aktivität
im γ-Counter gemessen (Zählrate 73,1%). Zur Auswertung werden die beim
Kontrollpuffer (ohne Kompetitor) gemessenen cpm-Werte (cpm = Zählimpulse
pro Minute) gleich 100% gesetzt.
PBS = Phosphate Buffered Saline
Tween = Polyoxyethylen Sorbitan Monooleat.
PBS = Phosphate Buffered Saline
Tween = Polyoxyethylen Sorbitan Monooleat.
Um zu zeigen, daß die TNF α-Bindung auch funktionell wirksam ist, wird
gemessen, ob der zytotoxische Effekt von TNF α auf TNF α-sensitive L929-
Zellen durch die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate gehemmt wird
(Seckinger et al. (1990) J Biol Chem 264 : 11966-11973). Folgende IC₅₀-
Werte werden erzielt:
Claims (15)
1. Peptide oder Peptidderivate mit der Formel
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ ·Xaa₇-R2,dabei steht
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, Val oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, Val oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
2. Peptide oder Peptidderivate nach Anspruch 1 mit der Formel
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R2,dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys, L-Ala, D-Ala, Pro oder His;
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp, Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met, Ile, Leu, Phe, Cys oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys, L-Ala, D-Ala, Pro oder His;
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp, Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met, Ile, Leu, Phe, Cys oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
3. Peptide oder Peptidderivate nach Anspruch 1 oder 2 mit der
Formel
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R₂dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala;
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala;
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
4. Peptidderivate nach einem der vorherigen Ansprüche mit der
Formel:
dabei steht
5. Peptidderivat nach Anspruch 4 mit der Formel
CH₃-CO-Ala₁ 3 · Lys₂ · Arg₃ · Pro₄ · Trp₅ · Trp₆ · Tyr₇-NH₂.
6. Peptide oder Peptidderivate nach einem der vorherigen Ansprüche
1 bis 3, wobei
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht.
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht.
7. Peptide oder Peptidderivate nach Anspruch 6, wobei die Reste
stehen:
R₁ für -H oder eine Acylgruppe und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
R₁ für -H oder eine Acylgruppe und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
8. Peptidderivate nach Anspruch 7, wobei die Reste stehen:
R₁ für CH₃-CO- und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
R₁ für CH₃-CO- und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
9. Verfahren zur Herstellung von Peptiden oder Peptidderivaten nach
einem der vorherigen Ansprüche, wobei eine N-α geschützte ω-Amino-α-
aminosäure mit einem Dialdehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels
umgesetzt und anschließend die Schutzgruppen der Seitenketten und
gegebenenfalls die Schutzgruppe des N-Terminus und/oder des C-Terminus
abgespalten werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Aminosäuren in einer
homogenen Phase oder nach der Festphasen-Methode kondensiert werden,
wobei das Carboxyl-Ende einer zu koppelnden Aminosäure, deren
Aminogruppen und gegebenenfalls funktionellen Gruppen der Seitenkette eine
Schutzgruppe tragen, mit dem freien Amino-Ende der zu koppelnden
Aminosäure oder des zu koppelnden Peptidfragments in Gegenwart eines
Kondensationsreagenzes reagiert,
und
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen beiden Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Peptidderivat von der Festphase abgespalten wird.
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen beiden Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Peptidderivat von der Festphase abgespalten wird.
11. Peptide oder Peptidderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8
oder hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10 als Diagnostikum.
12. Peptide oder Peptidderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8
oder hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10 als Medikament, wobei die
Peptide oder Peptidderivate mit einem pharmakologisch wirksamen weiteren
Molekülteil verbunden sind.
13. Peptide oder Peptidderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8
oder hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10 als Arzneimittel.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der Peptide oder
Peptidderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder hergestellt nach einem
der Ansprüche 9 und 10 oder ein Gemisch davon enthält, in Gegenwart von
pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen.
15. Verwendung eines der Peptide oder Peptidderivate nach einem
der Ansprüche 1 bis 8 oder hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock,
Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host-Reaktion, Arthritis, Frühgeburt,
Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342846A DE4342846A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342846A DE4342846A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4342846A1 true DE4342846A1 (de) | 1995-06-14 |
Family
ID=6505124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4342846A Ceased DE4342846A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4342846A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010840A1 (en) * | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Anti-inflammatory antisense drug |
| WO2000021981A3 (de) * | 1998-10-09 | 2000-07-20 | Bioserv Ag | TNFα BINDENDE PEPTIDE UND IHRE ANWENDUNG FÜR DIE DETEKTION, INAKTIVIERUNG UND/ODER ENTFERNUNG VON TNFα AUS BIOLOGISCHEN FLÜSSIGKEITEN |
| EP1605963B1 (de) * | 2003-02-14 | 2011-11-16 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Hemmer der antigenpräsentation über mhc-klasse-ii-moleküle und verwendungsverfahren dafür |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE4342846A patent/DE4342846A1/de not_active Ceased
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010840A1 (en) * | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Anti-inflammatory antisense drug |
| WO2000021981A3 (de) * | 1998-10-09 | 2000-07-20 | Bioserv Ag | TNFα BINDENDE PEPTIDE UND IHRE ANWENDUNG FÜR DIE DETEKTION, INAKTIVIERUNG UND/ODER ENTFERNUNG VON TNFα AUS BIOLOGISCHEN FLÜSSIGKEITEN |
| EP1605963B1 (de) * | 2003-02-14 | 2011-11-16 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Hemmer der antigenpräsentation über mhc-klasse-ii-moleküle und verwendungsverfahren dafür |
| US8222215B2 (en) | 2003-02-14 | 2012-07-17 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the use of inhibitors of antigen presentation by MHC class II molecules |
| US8598312B2 (en) | 2003-02-14 | 2013-12-03 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of antigen presentation by MHC class II molecules |
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|---|---|---|---|
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