DE4329279C2

DE4329279C2 - Antimikrobielles Material

Info

Publication number: DE4329279C2
Application number: DE19934329279
Authority: DE
Inventors: Horst Prof Dipl Chem Boettcher; Karl-Heinz Kallies; Christoph Dr Roth
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1993-08-31
Publication date: 1996-05-30
Anticipated expiration: 2013-09-01
Also published as: DE4329279A1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein antimikrobielles Material mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, das vorzugsweise zur Konservierung von Lebensmitteln sowie zur Desinfizierung eingesetzt werden kann.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Der Einsatz von antimikrobiell wirkenden Substanzen wird derzeit in großem Umfange z. B. zur Konservierung von Lebensmitteln ge nutzt, um pflanzliche und tierische Produkte mit unverminderter Qualität zu erhalten und schädigende Einflüsse auszuschalten. Hierbei werden chemische Substanzen mit bakterizider oder fungi zider Wirkung verwendet, wobei die antimikrobielle Wirkung durch zahlreiche Faktoren (z. B. Konzentration, Umgebungsbedin gungen) beeinflußt werden (vgl. z. B. G. Müller, Grundlagen der Lebensmittelmikrobiologie, Fachbuchverlag Leipzig 1974). Zur Konservierung erfolgt je nach Art des Nahrungsmittels und des Konservierungsstoffes eine direkte Behandlung des Lebensmittels mit dem Konservierungsstoff oder die Lagerung in imprägniertem Verpackungsmaterial. Derartige Verpackungsmittel erhält man z. B. durch Tränken in gelösten Konservierungsstoffen; diese Methode ist allerdings nur für saugfähige Materialien wie Papier geeignet. Beide Verfahren haben den Nachteil, daß die Konservierung des Lebensmittels nur durch eine Überdosierung erreicht wird, was aus ökonomischen und gesundheitlichen Gründen als Mangel angesehen werden muß. Wird imprägniertes Trägermaterial verwendet, so kommt auch das Trägermaterial selbst und seine Bestandteile (z. B. Weich macher) mit dem zu schützenden Stoff direkt in Kontakt, was zu einer unkontrollierten Diffusion von Hilfsstoffen in das zu schützende Gut führt. Eine universelle Methode zur Lebensmittel konservierung, die ökonomisch vorteilhaft, gesundheitlich unbe denklich, eine Überdosierung vermeidet, Wirkstoff und Schicht träger trennt und den Wirkstoff über einen langen Zeitraum in kleinen Dosierungen freisetzt, steht derzeit nicht zur Verfügung. Gleiches gilt für den Einsatz von Desinfektionsmitteln.

In DE-OS 43 08 146 (nachveröffentlichtes, älteres Recht) wird eine modifizierte Metalloxidschicht als Träger von Wirkstoffen und Reagenzien beschrieben, bei der durch den gezielten Ein satz von Penetrierungsstoffen in der Metalloxidmatrix deren Porosität und Trägerverhalten modifiziert werden soll. Die dabei eingesetzten Wirkstoffe umfassen nicht antimikrobielle Substanzen.

Die Druckschrift EP-A-0 439 318 beschreibt die Bildung von dotierten Sol-Gel-Gläsern, die als festes Trägermaterial reak tive Substanzen für Analysezwecke aufnehmen, und insbesondere den Einbau von Enzymen in anorganische Matrizen mit dem Ziel der Enzymmolekül-Immobilisierung, um in der Matrix chemische Wechselwirkungen zu erzielen. Dabei besteht das Ziel des Ma trixeinbaus in der festen Verankerung der zugesetzten Stoffe in dem Trägermaterial.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein antimikrobielles Material mit verzögerter Freisetzung von antimikrobiell wirkenden Substanzen zu entwickeln, das die Belastung von Lebensmitteln und anderen Objekten mit antimikrobiell wirkenden Substanzen verringert, die Diffusion von Bestandteilen oder Hilfsstoffen des Trägermaterials ver hindert und die Langzeit-Verfügbarkeit der Wirkstoffe sichert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, antimikrobielle Materia lien mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung zu entwickeln, die die Belastung von Lebensmitteln und anderen Objekten mit antimikro biell wirkenden Substanzen verringern, die Diffusion von Bestand teilen oder Hilfsstoffen des Trägermaterials verhindern und die Langzeit-Verfügbarkeit der Wirkstoffe sichern.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß antimikro biell wirkende Substanzen in diffusionshemmende Metalloxid schichten inkorporiert werden, wodurch eine stark verzögerte Freisetzung in das umgebende Milieu erreicht wird.

Im Falle sehr großer Moleküle, z. B. Antibiotika, erreicht man eine vollständige Fixierung in der Matrix; aufgrund der hohen Porosität der Schichten und der gezielten Zugabe von Penetrierungsmittel bleibt die antimikrobielle Wirksamkeit trotzdem an der Kontakt fläche erhalten, hingegen verhindert die vollständige Fixierung in vorteilhafter Weise die Diffusion des Wirkstoffs, z. B. eines Anti biotikums, in den zu schützenden Gegenstand. Dieser Vorteil gilt auch für die anderen beschriebenen Konservierungs- und Desinfek tionsmittel, da deren Diffusion von den Bedingungen der Schicht herstellung und von der Art des Metalloxids abhängt und durch den Zusatz unterschiedlicher Penetrierungsmittel in geeigneten Konzentrationen steuerbar wird. Bild 1 zeigt die verzögerte Freisetzung bekannter Lebensmittelkonservierungsstoffe in eine benachbarte wäßrige Phase nach Inkorporierung in eine SiO₂-Gel- Schicht anhand des pH-Abfalls. Durch Penetrierungsmittel wie Natriumformiat oder Polystyrensulfonsäure (PSS, als Natriumsalz) erfolgt eine verstärkte Diffusion aus der Metalloxid-Schicht, durch Anwendung einer aufgedampften SiO₂-Schicht eine stark verzögerte Diffusion, d. h. man kann das Diffusionsverhalten der antimikrobiellen Substanz durch die Wahl des Metalloxides, der Herstellungstechnologie, der Konzentrationsverhältnisse und durch den Zusatz von Penetrierungsmitteln steuern.

Damit kann gegenüber herkömmlichen Systemen und Verfahren die Belastung der Nahrungsmittel oder anderer Objekte mit antimi krobiell wirkenden Fremdsubstanzen drastisch verringert werden. Zur Fixierung der antimikrobiell wirkenden Substanzen in den diffusionshemmenden Metalloxid-Schichten kann das bekannte Sol- Gel-Verfahren (vgl. J. C. Brinker, G. W. Scherer, Sol-gel science, Academic Press, London 1990) oder die physikalische bzw. chemische Gasphasenabscheidung (vgl. M. Ohring, The Materials Science of Thin Films, Academic Press, London 1992) genutzt werden.

Im Falle der Sol-Gel-Technik werden Metall-alkoxide (vorzugsweise Silicium-, Aluminium- und Titan-alkoxide oder deren Gemische) durch verdünnte Säuren zu Metalloxid-Solen hydrolysiert, die beim Vergießen dünne Gel-Filme bilden. Die antimikrobiell wirkenden Substanzen können in einem weiten Konzentrationsbereich (Metall oxid : Konservierungsmittel = 1 : 0 . . . 1 Gewichtsanteile) vor, während oder nach der Herstellung des Metalloxidsols zugesetzt werden. Als antimikrobiell wirkende Substanzen werden Carbon säuren und deren Salze und Ester, vorzugsweise der Ameisensäure, Sorbinsäure, Benzoesäure und p-Hydroxybenzoesäure, Wasserstoff peroxid (in Gegenwart von Stabilisatoren wie Harnsäure oder Barbitursäure) oder wasserstoffperoxidbildende Systeme wie Perborate, Persäuren, H₂O₂-Additionsverbindungen (Peroxyhydrate oder Addukte z. B. mit Harnstoff) bzw. Enzym-Substrat-Kombina tionen wie Glucoseoxidase/Glucose, Sulfitverbindungen (Alkalisul fite, -bisulfite oder -pyrosulfite), Formalinderivate wie Urotropin, Rongalit, Taurolidin oder N-Methylolverbindungen, quarternäre Ammonium- und Phosphoniumverbindungen mit Tensid charakter, Amphotenside (z. B. Dodecyl-di-(aminoethyl)-glycin), Chlorhexidin, Phenole wie Thymol, Eugenol, Salicylsäure, substi tuierte Chlorphenole oder 8-Oxychinolin-derivate, Diphenyle wie ortho-Phenyl-phenol oder Hexachlorophen, Antibiotika wie Chlor- bzw. Oxy-tetracyclin, Neomycin oder Gentamycin oder spezielle heterocyclische Verbindungen wie 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol, Hexetidin, Ethacridin bzw. Chinoloncarbonsäuren, bzw. Mischungen der genannten Verbindungen eingesetzt.

Zur beschleunigten Freisetzung der Wirkstoffe können vor oder während der Herstellung der Metalloxid-Schicht sog. Penetrie rungsmittel in Gewichtanteilen bis zu 100% bezogen auf das Metalloxid zugesetzt werden. Die Penetrierungsmittel beschleunigen wie in Bild 1 gezeigt die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Metalloxid-Schicht. Als besonders geeignete Penetrierungsmittel können Alkalisalze von Monocarbonsäuren bzw. Polycarbon- oder Polysulfonsäuren eingesetzt werden.

Im Falle der durch physikalische oder chemische Gasphasenabschei dung hergestellten Metalloxid-Schichten erfolgt die Inkorporation der antimikrobiell wirkenden Substanzen durch gleichzeitige Ver dampfung mit speziellen Metalloxiden (oder entsprechenden Precur soren, z. B. leichter verdampfbaren Suboxiden) im Hochvakuum aus separaten Verdampferquellen mit separater Ratenregelung, mit deren Hilfe das Mischungsverhältnis reguliert wird.

Zur Abscheidung der Metalloxide (vorrangig SiO₂, Al₂O₃ oder TiO₂) können neben der thermischen Verdampfung übliche Spezialtechniken wie Reaktivverdampfung (leichter verdampfbare Suboxide + O₂) oder Elektronenstrahlverdampfung genutzt werden. Im Gegensatz zur Sol- Gel-Technik ist die Gasphasenabscheidung dann empfehlenswert, wenn die antimikrobiell wirksamen Substanzen eine geringe Löslichkeit besitzen und wenn hohe Gewichtsanteile des Wirkstoffs in der Metalloxid-Matrix angestrebt werden. Aus Bild 1 ist ersichtlich, daß durch die Mischverdampfung die Wirkstoffe stärker in der Metalloxid-Matrix fixiert werden als durch die alternative Sol- Gel-Technik.

Als Trägermaterial für die antimikrobiell wirksamen Schichten kann man Materialien aus Papier, Karton, Textilien, Holz, Kunststoff, Keramik, Glas, Metall oder organisches Material beliebiger Dicke und geometrischer Gestalt verwenden. Im Falle der Sol-Gel-Technik kann das mit Konservierungsstoffen beladene Metalloxid-Sol auch zur direkten Beschichtung von Lebensmitteln oder, mit desinfizie renden Substanzen beladen, zur direkten Desinfizierung bestimmter tierischer oder humaner Objekte eingesetzt werden.

Der antimikrobielle Effekt der erfindungsgemäß hergestellten Materialien konnte durch unterschiedliche Methoden nachgewiesen werden (vgl. Ausführungsbeispiele), d. h. trotz der geringen Konzentrationen des Wirkstoffs in der Metalloxid-Schicht wird eine deutliche antimikrobielle Wirkung erzielt. Das zeigt, daß das erfindungsgemäße Material sich durch eine gesteuerte Frei setzung von antimikrobiellen Wirkstoffen auszeichnet. Gleichzeitig schützt die homogene Metalloxid-Schicht das zu schützende Gut vor dem Eindiffundieren von Bestandteilen oder Hilfsstoffen des Trä germaterials. Das erfindungsgemäße Material eignet sich darum besonders als Verpackungsmaterial mit konservierender Wirkung und für desinfizierende Zwecke. Es ermöglicht, z. B. die Lagerzeit von verderblichen Lebensmitteln zu erhöhen und die Konzentration von Konservierungsstoffen in den Lebensmitteln zu senken.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Allgemeine Herstellung antimikrobieller Materialien nach dem Sol-Gel-Verfahren

50 g eines reinen oder gemischten Metallalkoxides (A) werden mit 200 ml Ethanol und 100 ml 0,01 M Salzsäure gemischt und 12 Std. gerührt. Nach Stehen über Nacht wird die Metalloxidsol-Lösung von evtl. vorhandenem weißem Niederschlag abfiltriert. Die Sol-Lösung wird dann mit einer Lösung gemischt, die in 70 ml Alkohol die antimikrobiell wirkende Substanz (B) sowie ggf. ein Penetrie rungsmittel (C) enthält, und anschließend auf einen Schichtträger (D) vergossen.

Die alkoholische Lösung von (B) und ggf. (C) kann auch bereits vor oder während der Metallalkoxid-Hydrolyse zugefügt werden. Der antimikrobielle Effekt, der durch langsame Diffusion des Wirkstoffs aus der Metalloxid-Schicht erzielt wird, kann am Beispiel einer Lebensmittelkonservierung nachgewiesen werden: Frische Brühwurst wurde in Polyethylenfolien, die erfindungsgemäß durch Sol-Gel-Technik oder Aufdampftechnik mit Konservierungs mittel-Metalloxid-Gemischen beschichtet wurden, im Brutschrank gelagert (24 Stunden, 37°C); anschließend wurde die Folie auf einen Nährboden (Cled/McConkey) abgeklatscht und 24 Std. bebrütet. Nach 24 Std. wurde die Reduzierung des Keimwachstums (Mikrokokken) bestimmt und mit den Ergebnissen einer unbeschichteten Folie verglichen, vgl. Tabelle 1.

Beispiel 2 Antimikrobielle Materialien durch physikalische oder chemische Dampfphasenabscheidung

Die Metalloxide (A) wurden in einer kommerziellen Hochvakuum bedampfungsanlage bei einem Druck von p <10^-3 Pa auf Cellit- Folie oder Glas abgeschieden. Die Anlage ist mit einem Elek tronenstrahlverdampfer (EV) bzw. thermischen Verdampfer (TV) sowie einer zusätzlichen, separat steuerbaren Verdampferquelle ausgerüstet, mit deren Hilfe die antimikrobiell wirkenden Sub stanzen (B) coverdampft werden. Die Anlage ist weiterhin mit Schichtdickenmeßgeräten, Substratheizung und Einrichtungen zur Zudosierung von Sauerstoff im Falle der Reaktivverdampfung (RV) ausgerüstet.

Die so präparierten antimikrobiellen Schichten werden in Tabelle 2 beschrieben.

Beispiel 3 Allgemeine Herstellung desinfizierend wirkender Materialien nach dem Sol-Gel-Verfahren

1 g der in Tabelle 3 aufgeführten Wirkstoffe (B) werden in 10 ml Alkohol bzw. Wasser (oder deren Mischung) gelöst und ggf. unter Zugabe von Penetrierungsmitteln (C) mit 50 ml Metalloxid-Sol (A) entsprechend Beispiel 1 gemischt. Die klare Lösung wird auf einen Schichtträger (D) aufgetragen und an der Luft getrocknet. Die desinfizierende Wirkung der Schichtsysteme wurde durch Vergleich der Desinfektionsrate von E. coli-Keimen (nach RUBBO und GARDNER) abgeschätzt, vgl. J. Schmidt, G. Naumann, W. Horsch, Sterilisieren, Desinfektion und Entwesung, Georg Thieme Verlag, Leipzig 1968, S. 201 ff; vgl. Tabelle 3.

Tabelle 1 (vgl. Beispiel 1)

Tabelle 2 (vgl. Beispiel 2)

Tabelle 3 (vgl. Beispiel 3)

Claims

1. Antimikrobielles Material mit verzögerter Wirkstoff- Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß auf einem Träger material mindestens eine Schicht aufgebracht ist, die mindestens eine antimikrobiell wirkende Substanz in einer diffusions hemmenden Metalloxidschicht enthält.

2. Antimikrobielles Material gemäß Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß als diffusionshemmende Metalloxide SiO₂, Al₂O₃, TiO₂ oder deren Gemische verwendet werden.

3. Antimikrobielles Material gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Trägermaterial Papier, Karton, Textilien, Holz, Kunststoffe, Keramik, Glas, Metalle oder or ganisches Material beliebiger Dicke und geometrischer Gestalt verwendet werden.

4. Antimikrobielles Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als antimikrobiell wirkende Substanz Carbonsäuren und deren Salze und Ester, Wasserstoff peroxid und wasserstoffperoxidbildende Systeme, Sulfitverbin dungen, Formalin-Derivate, quarternäre Ammonium- oder Phosphoniumverbindungen, Phenole, Diphenyle, Antibiotika oder spezielle heterocyclische Verbindungen oder deren Gemische eingesetzt werden.

5. Antimikrobielles Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als antimikrobielle Carbonsäuren Ameisensäure, Sorbinsäure, Benzoesäure oder p- Hydroxybenzoesäure eingesetzt werden.

6. Antimikrobielles Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Freisetzung modi fiziert werden kann, indem der Schicht Penetrierungsmittel zugesetzt werden.

7. Antimikrobielles Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Penetrierungsmittel Alkali salze von Monocarbonsäuren oder Polycarbonsäuren oder Polysulfonsäuren eingesetzt werden.