DE4315664C2 - Galenische Zubereitungen von Molsidomin - Google Patents

Galenische Zubereitungen von Molsidomin

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Polyethylenglykolen zur Stabilisierung von Molsidomin in Tabletten.
Molsidomin (N-Ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimin) ist ein wertvoller pharmakologischer Wirkstoff zur Behandlung koronarer Herzerkrankungen und seit vielen Jahren im Handel.
Nachteilig ist allerdings, daß Molsidomin relativ insta­ bil, insbesondere photoinstabil, ist. Bereits 1971 konn­ ten Glykolsäure, Chloressigsäure, Morpholin, Ammonium­ chlorid, Ethanol, Kohlendioxid und Stickstoff als Zer­ setzungsprodukte identifiziert werden (Asahi et al, Chem. Pharm. Bull. 19, 1079 (1971)). Die genannte Instabilität führt zu erheblichen Gehaltsminderungen entsprechender galenischer Zubereitungen, die beispielsweise bei Tablet­ ten nach einer 72stündigen Bestrahlung mit Metallhalo­ genid-Strahlern (entspricht einer Lagerung von etwa 4 bis 6 Wochen am Tageslicht) bis zu 60% betragen kann (Thoma, Kerker, Pharm.Ind. 54, Nr.7, 630 (1992)).
Es hat deshalb nicht an Versuchen gefehlt, Molsidomin in Tabletten, beispielsweise durch entsprechende Verpackun­ gen oder den Zusatz von Stabilisatoren, wie Farbstoffen und UV-Absorbern, zu stabilisieren. Allerdings ist eine überzeugende und endgültige Lösung des Problems noch nicht vorgeschlagen worden.
Es ist bereits bekannt, daß Polyethylenglykole bei der Tablettenherstellung verwendet werden können. Sie wirken dabei als Binde-, Gleit-, Schmier- und Antibackmittel (Firmenbroschüre Polyethylenglykole der Hoechst AG, Seite 32). Ihr hohes Bindevermögen kann zu einer Verlängerung der Zerfallszeit der Tablette führen. Entsprechend werden Polyethylenglykole auch bereits als Steuerungsmittel zur Molsidominfreisetzung in retard-Tabletten eingesetzt.
Aus Thoma, Kerker, Pharm.Ind. 54, Nr.7, 630 (1992) ist bekannt, daß Molsidomin in Polyethylenglykol gelöst be­ sonders photoinstabil ist. Zur Lösung des oben genannten Problems scheint Polyethylenglykol somit nicht geeignet zu sein. Um so überraschender ist es, daß nun gefunden wurde, daß Polyethylenglykole die Zersetzung von Molsi­ domin in Tabletten in erheblichem Ausmaß unterbinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von festen Polyethylenglykolen zur Stabilisierung von Molsidomin gegen Temperatur- und Feuchtigkeitseinflüsse in Tabletten.
Die festen Polyethylenglykole werden dabei bevorzugt in Mengen von 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Tablettengewicht, eingesetzt.
Es kommen alle festen, pharmazeutisch unbedenklichen Polyethylenglykole in Frage. Ihr Molekulargewicht beträgt bevorzugt 1000 bis 35 000, besonders bevorzugt 6000 bis 8000.
Die anspruchsgemäßen Tabletten enthalten Molsidomin be­ vorzugt in Mengen von 0,5 bis 30 mg/Tablette, besonders bevorzugt in Mengen von 1 bis 15 mg/Tablette und ganz be­ sonders bevorzugt in Mengen von 2 bis 8 mg/Tablette.
Daneben können die anspruchsgemäßen Tabletten die in schnell zerfallenden Tabletten üblichen Hilfs- und Träger­ stoffe enthalten. Dazu gehören beispielsweise: Füllstof­ fe, wie Lactose, insbesondere Lactose-Monohydrat, Mannit, Stärke, insbesondere Maisstärke oder modifizierte Mais­ stärke, Cellulose oder Lactose-Cellulose-Kombinationen. Sprengmittel, wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder quervernetzte Carboxymethyl­ cellulose. Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat oder hydriertes Rizinusöl. Binde­ mittel, wie Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellu­ lose oder Cellulosepulver. Weitere Stabilisatoren, wie beispielsweise die in EP-B 147811 und EP-B 206219 genann­ ten, wobei Troxerutin bevorzugt ist.
Außerdem können die anspruchsgemäßen Tabletten auch noch übliche Geschmacks-, Süß- und Aromamittel enthalten.
Die anspruchsgemäßen Tabletten können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung schnell zer­ fallender Tabletten hergestellt werden. Geeignete Metho­ den sind beispielsweise Feuchtgranulierung, Schmelzgranu­ lierung, Trockengranulierung und Direktverpressung (siehe beispielsweise: Bauer, Frömming, Führer, Pharmazeutische Technologie, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1986, Seite 363 ff).
Beispiel 1
Durch Direktverpressung mit Tablettose® (Tablettose® ist ein eingetragenes Warenzeichen der Firma Meggle, Bundes­ republik Deutschland) hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
  2,0 mg Molsidomin
130,0 mg Tablettose®
  3,2 mg Polyplasdone® XL
 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
  0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
(Polyplasdone® ist ein eingetragenes Warenzeichen der Firma GAF Chemicals, USA)
Beispiel 2
Durch Trockengranulierung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
  2,0 mg Molsidomin
130,0 mg Lactose GK
  3,2 mg Polyplasdone® XL
 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
  0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Beispiel 3
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellt Tablette von 160 mg Gewicht, zusammengesetzt wie die Tablette gemäß Beispiel 2.
Beispiel 4
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 320 mg Gewicht, enthaltend:
  4,0 mg Molsidomin
260,0 mg Lactose GK
  6,4 mg Polyplasdone® XL
 48,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
  1,6 mg Magnesiumstearat
320,0 mg
Beispiel 5
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
  2,0 mg Molsidomin
  2,0 mg Troxerutin
128,0 mg Lactose GK
  3,2 mg Polyplasdone® XL
 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
  0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Beispiel 6
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
  2,0 mg Molsidomin
  4,0 mg Troxerutin
126,0 mg Lactose GK
  3,2 mg Polyplasdone® XL
 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
  0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Beispiel 7
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
  2,0 mg Molsidomin
  8,0 mg Troxerutin
122,0 mg Lactose GK
  3,2 mg Polyplasdone® XL
 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
  0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Die stabilisierende Wirkung des Polyglykols auf das Mol­ sidomin wurde durch Bestimmung des Morpholingehalts von anspruchsgemäßen schnell zerfallenden Tabletten nach je­ weils dreimonatiger Lagerung bei einer bestimmten Tempe­ ratur bzw. relativen Luftfeuchte in einer bestimmten Ver­ packung bestimmt. Dabei wurde der Morpholingehalt wie folgt bestimmt:
Die Tablette wird pulverisiert und mit Wasser extrahiert. Die so erhaltene wäßrige Lösung wird durch Flüssigchroma­ tographie (LC) gemäß Pharm. Eur. 2 (V.6.20.4) analysiert. Es wird eine Zweisäulentechnik (Suppressor-Technik) ange­ wendet, wobei eine Dionex-CS-10-Säule und als mobile Phase eine Lösung von 7 ml 37% Salzsäure und 1000 mg DL-2,3-Diaminopropionsäure in 2000 ml doppelt destil­ liertem Wasser zur Anwendung kommt. Zur Regenerierung des Suppressors wird eine Lösung von 300 ml 40%igem Tetra­ butylammoniumhydroxid in 5000 ml doppelt destilliertem Wasser verwendet. Die Detektion erfolgt über eine Leit­ fähigkeitsmessung. Die Bestimmungsgrenze dieser Methode liegt bei 100 mg Morpholin/kg Molsidomin.
Als Vergleich wurden folgende Tabletten herangezogen:
  • A) Vergleichstablette von 160 mg Gewicht gemäß Stand der Technik ohne Polyglykolgehalt folgender Zusammensetzung:   2,0 mg Molsidomin
     80,0 mg Mannit
     44,3 mg Maisstärke
     27,8 mg Lactose 1H₂O
      2,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose
      2,0 mg Pfefferminzaroma
      1,2 mg Magnesiumstearat
      0,5 mg hochdisperses Siliciumdioxid
      0,2 mg Gelborange S, wasserunlöslich
    160,0 mg
  • B) Vergleichstablette von 320 mg Gewicht gemäß Stand der Technik ohne Polyglykolgehalt folgender Zusammensetzung:   4,0 mg Molsidomin
    160,0 mg Mannit
     92,6 mg Maisstärke
     56,0 mg Lactose 1H₂O
      4,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose
      2,4 mg Magnesiumstearat
      1,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid
    320,0 mg
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Claims (3)

1. Verwendung von festen Polyethylenglykolen zur Stabili­ sierung von Molsidomin gegen Temperatur- und Feuchtig­ keitseinflüsse in Tabletten.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß feste Polyethylenglykole in Mengen von 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Tablettengewicht, eingesetzt werden.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß feste Polyethylenglykole vom Molekular­ gewicht 1000 bis 35 000, besonders bevorzugt 6000 bis 8000, eingesetzt werden.
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