DE4315664C2 - Galenische Zubereitungen von Molsidomin - Google Patents
Galenische Zubereitungen von MolsidominInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
Polyethylenglykolen zur Stabilisierung von Molsidomin in
Tabletten.
Molsidomin (N-Ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimin) ist
ein wertvoller pharmakologischer Wirkstoff zur Behandlung
koronarer Herzerkrankungen und seit vielen Jahren im
Handel.
Nachteilig ist allerdings, daß Molsidomin relativ insta
bil, insbesondere photoinstabil, ist. Bereits 1971 konn
ten Glykolsäure, Chloressigsäure, Morpholin, Ammonium
chlorid, Ethanol, Kohlendioxid und Stickstoff als Zer
setzungsprodukte identifiziert werden (Asahi et al, Chem.
Pharm. Bull. 19, 1079 (1971)). Die genannte Instabilität
führt zu erheblichen Gehaltsminderungen entsprechender
galenischer Zubereitungen, die beispielsweise bei Tablet
ten nach einer 72stündigen Bestrahlung mit Metallhalo
genid-Strahlern (entspricht einer Lagerung von etwa 4 bis
6 Wochen am Tageslicht) bis zu 60% betragen kann (Thoma,
Kerker, Pharm.Ind. 54, Nr.7, 630 (1992)).
Es hat deshalb nicht an Versuchen gefehlt, Molsidomin in
Tabletten, beispielsweise durch entsprechende Verpackun
gen oder den Zusatz von Stabilisatoren, wie Farbstoffen
und UV-Absorbern, zu stabilisieren. Allerdings ist eine
überzeugende und endgültige Lösung des Problems noch
nicht vorgeschlagen worden.
Es ist bereits bekannt, daß Polyethylenglykole bei der
Tablettenherstellung verwendet werden können. Sie wirken
dabei als Binde-, Gleit-, Schmier- und Antibackmittel
(Firmenbroschüre Polyethylenglykole der Hoechst AG, Seite
32). Ihr hohes Bindevermögen kann zu einer Verlängerung
der Zerfallszeit der Tablette führen. Entsprechend werden
Polyethylenglykole auch bereits als Steuerungsmittel zur
Molsidominfreisetzung in retard-Tabletten eingesetzt.
Aus Thoma, Kerker, Pharm.Ind. 54, Nr.7, 630 (1992) ist
bekannt, daß Molsidomin in Polyethylenglykol gelöst be
sonders photoinstabil ist. Zur Lösung des oben genannten
Problems scheint Polyethylenglykol somit nicht geeignet
zu sein. Um so überraschender ist es, daß nun gefunden
wurde, daß Polyethylenglykole die Zersetzung von Molsi
domin in Tabletten in erheblichem Ausmaß unterbinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung
von festen Polyethylenglykolen zur Stabilisierung von
Molsidomin gegen Temperatur- und Feuchtigkeitseinflüsse
in Tabletten.
Die festen Polyethylenglykole werden dabei bevorzugt in
Mengen von 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis
30 Gew.-%, bezogen auf das Tablettengewicht, eingesetzt.
Es kommen alle festen, pharmazeutisch unbedenklichen
Polyethylenglykole in Frage. Ihr Molekulargewicht beträgt
bevorzugt 1000 bis 35 000, besonders bevorzugt 6000 bis
8000.
Die anspruchsgemäßen Tabletten enthalten Molsidomin be
vorzugt in Mengen von 0,5 bis 30 mg/Tablette, besonders
bevorzugt in Mengen von 1 bis 15 mg/Tablette und ganz be
sonders bevorzugt in Mengen von 2 bis 8 mg/Tablette.
Daneben können die anspruchsgemäßen Tabletten die in
schnell zerfallenden Tabletten üblichen Hilfs- und Träger
stoffe enthalten. Dazu gehören beispielsweise: Füllstof
fe, wie Lactose, insbesondere Lactose-Monohydrat, Mannit,
Stärke, insbesondere Maisstärke oder modifizierte Mais
stärke, Cellulose oder Lactose-Cellulose-Kombinationen.
Sprengmittel, wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
Natriumstärkeglycolat oder quervernetzte Carboxymethyl
cellulose. Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumstearylfumarat oder hydriertes Rizinusöl. Binde
mittel, wie Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellu
lose oder Cellulosepulver. Weitere Stabilisatoren, wie
beispielsweise die in EP-B 147811 und EP-B 206219 genann
ten, wobei Troxerutin bevorzugt ist.
Außerdem können die anspruchsgemäßen Tabletten auch noch
übliche Geschmacks-, Süß- und Aromamittel enthalten.
Die anspruchsgemäßen Tabletten können nach üblichen, dem
Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung schnell zer
fallender Tabletten hergestellt werden. Geeignete Metho
den sind beispielsweise Feuchtgranulierung, Schmelzgranu
lierung, Trockengranulierung und Direktverpressung (siehe
beispielsweise: Bauer, Frömming, Führer, Pharmazeutische
Technologie, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1986,
Seite 363 ff).
Durch Direktverpressung mit Tablettose® (Tablettose® ist
ein eingetragenes Warenzeichen der Firma Meggle, Bundes
republik Deutschland) hergestellte Tablette von 160 mg
Gewicht, enthaltend:
2,0 mg Molsidomin
130,0 mg Tablettose®
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
130,0 mg Tablettose®
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
(Polyplasdone® ist ein eingetragenes Warenzeichen der
Firma GAF Chemicals, USA)
Durch Trockengranulierung mit Lactose GK hergestellte
Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
2,0 mg Molsidomin
130,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
130,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellt
Tablette von 160 mg Gewicht, zusammengesetzt wie die
Tablette gemäß Beispiel 2.
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte
Tablette von 320 mg Gewicht, enthaltend:
4,0 mg Molsidomin
260,0 mg Lactose GK
6,4 mg Polyplasdone® XL
48,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
1,6 mg Magnesiumstearat
320,0 mg
260,0 mg Lactose GK
6,4 mg Polyplasdone® XL
48,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
1,6 mg Magnesiumstearat
320,0 mg
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte
Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
2,0 mg Molsidomin
2,0 mg Troxerutin
128,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
2,0 mg Troxerutin
128,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte
Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
2,0 mg Molsidomin
4,0 mg Troxerutin
126,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
4,0 mg Troxerutin
126,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte
Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend:
2,0 mg Molsidomin
8,0 mg Troxerutin
122,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
8,0 mg Troxerutin
122,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 plv.
0,8 mg Magnesiumstearat
160,0 mg
Die stabilisierende Wirkung des Polyglykols auf das Mol
sidomin wurde durch Bestimmung des Morpholingehalts von
anspruchsgemäßen schnell zerfallenden Tabletten nach je
weils dreimonatiger Lagerung bei einer bestimmten Tempe
ratur bzw. relativen Luftfeuchte in einer bestimmten Ver
packung bestimmt. Dabei wurde der Morpholingehalt wie
folgt bestimmt:
Die Tablette wird pulverisiert und mit Wasser extrahiert.
Die so erhaltene wäßrige Lösung wird durch Flüssigchroma
tographie (LC) gemäß Pharm. Eur. 2 (V.6.20.4) analysiert.
Es wird eine Zweisäulentechnik (Suppressor-Technik) ange
wendet, wobei eine Dionex-CS-10-Säule und als mobile
Phase eine Lösung von 7 ml 37% Salzsäure und 1000 mg
DL-2,3-Diaminopropionsäure in 2000 ml doppelt destil
liertem Wasser zur Anwendung kommt. Zur Regenerierung des
Suppressors wird eine Lösung von 300 ml 40%igem Tetra
butylammoniumhydroxid in 5000 ml doppelt destilliertem
Wasser verwendet. Die Detektion erfolgt über eine Leit
fähigkeitsmessung. Die Bestimmungsgrenze dieser Methode
liegt bei 100 mg Morpholin/kg Molsidomin.
Als Vergleich wurden folgende Tabletten herangezogen:
- A) Vergleichstablette von 160 mg Gewicht gemäß Stand der
Technik ohne Polyglykolgehalt folgender Zusammensetzung:
2,0 mg Molsidomin
80,0 mg Mannit
44,3 mg Maisstärke
27,8 mg Lactose 1H₂O
2,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose
2,0 mg Pfefferminzaroma
1,2 mg Magnesiumstearat
0,5 mg hochdisperses Siliciumdioxid
0,2 mg Gelborange S, wasserunlöslich
160,0 mg - B) Vergleichstablette von 320 mg Gewicht gemäß Stand der
Technik ohne Polyglykolgehalt folgender Zusammensetzung:
4,0 mg Molsidomin
160,0 mg Mannit
92,6 mg Maisstärke
56,0 mg Lactose 1H₂O
4,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose
2,4 mg Magnesiumstearat
1,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid
320,0 mg
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Claims (3)
1. Verwendung von festen Polyethylenglykolen zur Stabili
sierung von Molsidomin gegen Temperatur- und Feuchtig
keitseinflüsse in Tabletten.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß feste Polyethylenglykole in Mengen von 1 bis 40
Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf
das Tablettengewicht, eingesetzt werden.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge
kennzeichnet, daß feste Polyethylenglykole vom Molekular
gewicht 1000 bis 35 000, besonders bevorzugt 6000 bis
8000, eingesetzt werden.
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AU9432498A (en) * | 1997-10-02 | 1999-04-27 | H. Lundbeck A/S | Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2(h)-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine |
-
1993
- 1993-05-11 DE DE19934315664 patent/DE4315664C2/de not_active Expired - Lifetime
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